उच्च श्रेणी के ग्लियोमास के लिए ऑनकोलिटिक इम्यूनोविरोथेरेपी: एक उपन्यास और एक विकसित चिकित्सीय विकल्प

ग्लियोब्लास्टोमा प्रबंधन के लिए सबसे चुनौतीपूर्ण ट्यूमर प्रकारों में से एक है, जिसमें उपलब्ध उपचारों (सर्जरी, रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी) के साथ उच्च रुग्णता और मृत्यु दर होती है। ऑन्कोलिटिक वायरस (ओवी), इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई), काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर) टी कोशिकाएं और नेचुरल किलर (एनके) सेल थेरेपी जैसे इम्यूनोथेराप्यूटिक एजेंट अब ग्लियोब्लास्टोमा के प्रबंधन में प्रयोगात्मक थेरेपी के रूप में बड़े पैमाने पर उपयोग किए जा रहे हैं।

ग्लियोब्लास्टोमा एक सामान्य मस्तिष्क ट्यूमर है जो अक्सर रोगियों के जीवन में असुविधा लाता है, खासकर जब यह हमला करता है, जिससे न्यूरोलॉजिकल लक्षणों की एक श्रृंखला होती है। इसलिए, ग्लियोब्लास्टोमा के उपचार के लिए हमें विभिन्न कारकों पर विचार करने की आवश्यकता है, जिनमें से एक प्रतिरक्षा है।

प्रतिरक्षा शरीर के रक्षा तंत्र को संदर्भित करती है, जो वायरस, बैक्टीरिया और ट्यूमर जैसे रोग संबंधी कारकों के आक्रमण का विरोध कर सकती है। ग्लियोब्लास्टोमा रोगियों के लिए, यदि शरीर की प्रतिरक्षा कमजोर है, तो यह उपचार प्रभाव और पुनर्प्राप्ति गति को प्रभावित कर सकता है। इसलिए, हमें विभिन्न तरीकों से रोगियों की प्रतिरक्षा में सुधार करने की आवश्यकता है ताकि वे बीमारी पर बेहतर ढंग से काबू पा सकें।

सबसे पहले, उचित आहार और संतुलित पोषण प्रतिरक्षा में सुधार के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। मरीजों को उच्च प्रोटीन सामग्री वाले खाद्य पदार्थों का चयन करना चाहिए, जैसे मछली, मांस, डेयरी उत्पाद, आदि, और शरीर में विटामिन और खनिजों की पर्याप्त मात्रा सुनिश्चित करने के लिए अधिक फल और सब्जियां खानी चाहिए।

दूसरा, पर्याप्त आराम और उचित शारीरिक गतिविधि भी प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने में मदद कर सकती है। मरीज़ शारीरिक थकान दूर करने और अपनी प्रतिरक्षा में सुधार करने के लिए कुछ हल्के व्यायाम, जैसे पैदल चलना, योग, ताई ची आदि में भाग ले सकते हैं।

अंत में, एक खुश मूड भी प्रतिरक्षा में सुधार करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मरीजों को शारीरिक तनाव कम करने और प्रतिरक्षा में सुधार करने के लिए चिंता और तनाव को कम करने, खुश मूड बनाए रखने और स्वाभाविक रूप से आराम करने का प्रयास करना चाहिए।

संक्षेप में, ग्लियोब्लास्टोमा एक सर्वव्यापी बीमारी है, और रोगियों को बीमारी से अधिक प्रभावी ढंग से लड़ने के लिए विभिन्न तरीकों से अपनी प्रतिरक्षा में सुधार करने की आवश्यकता है। हमें सकारात्मक रहना चाहिए और मरीजों को हर पहलू से सहायता और समर्थन प्रदान करना चाहिए ताकि वे जीवन की रोशनी से चमक सकें। देखा जा सकता है कि हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा प्रणाली में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि मांस विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों, जैसे विटामिन सी, कैरोटीनॉयड आदि से समृद्ध होता है। ये तत्व मुक्त कणों को खत्म कर सकते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं, प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध में सुधार कर सकते हैं।

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ऑन्कोलिटिक वायरोथेरेपी कैंसर-विरोधी थेरेपी का एक उभरता हुआ रूप है, जो ग्लियोमा कोशिकाओं को लक्षित करने और नष्ट करने के लिए प्रकृति के एजेंटों को नियोजित करता है। कई ऑनकोलिटिक वायरस ने एपोप्टोसिस को प्रेरित करके या एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करके ग्लियोमा कोशिकाओं को संक्रमित और नष्ट करने की क्षमता का प्रदर्शन किया है। इस लघु-समीक्षा में, हम घातक ग्लियोमास में ओवी थेरेपी (ओवीटी) की भूमिका पर चर्चा करते हैं, जो चल रहे और पूर्ण नैदानिक ​​​​परीक्षणों और आगामी अनुभागों में आने वाली चुनौतियों और दृष्टिकोणों पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

कीवर्ड:

इम्यूनोविरोथेरेपी, ऑन्कोलिटिक वायरस, हाई-ग्रेड, ग्लियोमास, एंटी-ट्यूमर इम्युनिटी।

परिचय

ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) सबसे आम वयस्क प्राथमिक मस्तिष्क ट्यूमर है जो सर्जरी, रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी (1) को शामिल करने वाली आक्रामक उपचार रणनीतियों के बावजूद अधिकांश रोगियों में आक्रामक व्यवहार, सर्वव्यापी प्रगति और घातक परिणामों की विशेषता है।

हाल के वर्षों में, ग्लियोब्लास्टोमा के खिलाफ शस्त्रागार में परिष्कृत, वैयक्तिकृत और लक्षित इम्युनोथेराप्यूटिक दृष्टिकोण उपन्यास चिकित्सा विज्ञान के रूप में उभरे हैं। यह एक प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त अंग (2) के रूप में मस्तिष्क की विहित धारणा के क्रमिक क्षरण के कारण हुआ है। व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले इम्यूनोथेरेपी उपचारों में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक, कैंसर टीके, दत्तक कोशिका स्थानांतरण, डेंड्राइटिक कोशिका टीके और सीएआर-टी कोशिकाएं शामिल हैं। हालाँकि, ग्लियोमा आम तौर पर सीमित प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ प्रतिरक्षात्मक रूप से ठंडे लक्षण प्रदर्शित करते हैं जो ट्यूमर पर प्रतिरक्षा हमले के लिए आवश्यक होते हैं (3)। नतीजतन, प्रारंभिक उत्साहजनक डेटा यादृच्छिक परीक्षणों (4) में जीवित रहने के लाभों में तब्दील नहीं हुआ है और प्रारंभिक आशावाद में काफी कमी आई है। ये असफलताएँ प्रभावकारिता और विषाक्तता के बीच सही संतुलन बनाते हुए नए इम्यूनोथेराप्यूटिक दृष्टिकोण के विकास को प्रेरित करती हैं। ऑन्कोलिटिक वायरोथेरेपी (ओवीटी) वैयक्तिकृत ग्लियोमा थेरेपी में क्षितिज पर एक ऐसा रोमांचक नया दृष्टिकोण है।

ओंकोलिटिक वायरस

ऑन्कोलिटिक वायरस प्रयोगशाला में विकसित क्षीण वायरस हैं जो प्राकृतिक विकास प्रक्रियाओं की नकल करते हुए ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित करने और नष्ट करने की क्षमता प्रदर्शित करते हैं। वायरस की आनुवंशिक संरचना की बेहतर समझ के साथ आणविक, सेलुलर और क्लोनिंग इंजीनियरिंग सहित आधुनिक रणनीतियों के संगम को लागू करके एक कृत्रिम रूप से क्षीण प्रतिकृति-सक्षम वायरस को संभव बनाया गया था (5)।

प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रोफाइल में निरंतर वृद्धि के साथ, वायरस का उपयोग कैंसर के इलाज के लिए किया जा सकता है। ये विशेष रूप से तैयार किए गए वायरस गैर-रोगजनक होने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं और रिसेप्टर्स के माध्यम से मेजबान वातावरण में प्रवेश कर सकते हैं और विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं को लक्षित कर सकते हैं। प्रवेश के बाद, कैंसर विरोधी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और ट्यूमर लसीका सक्रिय हो जाता है (चित्र 1)। ये वायरस चेतावनी संकेत भेज सकते हैं जो शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूमररोधी प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए प्रेरित करते हैं। इम्यूनोमॉड्यूलेशन की पूर्व-विवो प्रकृति, न्यूरोट्रोपिज्म के साथ उपयुक्त वैक्टर की उपलब्धता के साथ मिलकर ग्लियोमास को ओवीटी के लिए एक आकर्षक विकल्प बनाती है। इसके अलावा, ओवीटी के वर्तमान ग्लियोमा उपचारों पर अतिरिक्त लाभ हैं, जिसमें प्रत्यक्ष तंत्रिका कोशिका आक्रमण, एपोप्टोसिस-स्वतंत्र कोशिका लसीका, सक्रियण और मस्तिष्क में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती की क्षमता शामिल है। अगले अनुभागों में ओवीटी के कई पहलुओं और इस संबंध में वर्तमान और भविष्य के दृष्टिकोणों पर संक्षेप में चर्चा की जाएगी।

लक्षित एंटी-ग्लियोमा थेरेपी के लिए ऑन्कोलिटिक वायरस

प्रतिकृति-सक्षम वायरस को वर्तमान में एंटी-ग्लियोमा थेरेपी में नियोजित किया जा रहा है। प्रतिकृति-सक्षम वायरस ट्यूमर कोशिकाओं के विश्लेषण द्वारा प्रत्यक्ष कार्रवाई के माध्यम से या ग्लियोमा-संबंधित एपोप्टोटिक मार्गों (6) के मॉड्यूलेशन के माध्यम से अप्रत्यक्ष कार्रवाई के माध्यम से अपना चिकित्सीय प्रभाव डालते हैं। इसके अलावा, प्रतिकृति-सक्षम वायरस को सामान्य कोशिकाओं के उत्पादक संक्रमण के बिना केवल ट्यूमर कोशिका में सशर्त रूप से दोहराने और बढ़ाने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया जाता है (चित्रा 1 ए)। इसके अतिरिक्त, प्रतिकृति-सक्षम ओवी में उच्च पारगमन दक्षता (7) है।

ऑनकोलिटिक वायरस की मुख्य विशेषताएं उन्हें एंटी-ग्लियोमा इम्यूनोथेरेपी के लिए एक आकर्षक उम्मीदवार बनाती हैं

ऑन्कोलिटिक वायरस (ओवी) में कुछ अंतर्निहित विशेषताएं हैं जो उन्हें जीबीएम में डी-नोवो इम्यूनोथेरेपी के रूप में आकर्षक विकल्प प्रदान करती हैं। इन विशेषताओं में शामिल हैं:

1. आनुवंशिक संशोधन वेक्टर के रूप में अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ गैर-रोगजनक प्रकृति।

2. व्यापक ट्यूमर कोशिका संक्रामकता।

3. इंट्राट्यूमोरल प्रतिकृति के लिए उच्च क्षमता के साथ अच्छी रोगी सहनशीलता।

4. कई ट्यूमर प्रकारों में व्यापक प्रयोज्यता।

5. पारंपरिक और अन्य इम्यूनोथेराप्यूटिक दृष्टिकोण के साथ सहक्रियात्मक और संचयी प्रभाव।

5. चिकित्सीय सुधार के लिए संशोधन में आसानी।

6. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) का अनुकूल संशोधन।

7. स्थानीय और प्रणालीगत चिकित्सा दोनों के रूप में एकाधिक ट्यूमर फॉसी का एक साथ लक्ष्यीकरण।

ओवी का संश्लेषण और संवर्द्धन

प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले वायरस में डीएनए या आरएनए आनुवंशिक सामग्री के रूप में सिंगल या डबल स्ट्रैंड के साथ होते हैं। जीनोमिक सामग्री का आकार 2 से 300 केबीपीएस तक होता है जिसमें सकारात्मक या नकारात्मक भाव होते हैं। यह इसे अन्य प्रजातियों जैसे सूक्ष्मजीवों, मनुष्यों या म्यूरिन आदि से ट्रांसजेन को पकड़ने या एकीकृत करने में सक्षम बनाता है। ऑन्कोलॉजी के क्षेत्र में उनकी प्रयोज्यता में सुधार करने के लिए अतिरिक्त आकर्षक गुण प्रदान करने के लिए ट्रांसजीन बड़े पैमाने पर 100 बेस जोड़े से लेकर कई किलोबेस जोड़े तक आकार में भिन्न होता है।

मुख्य रूप से, ऑन्कोलिटिक वायरस आनुवंशिक रूप से इंजीनियर, संशोधित और पुन: प्रोग्राम किए जाते हैं ताकि ट्यूमर-विशिष्ट ट्रॉपिज़्म में सुधार किया जा सके और प्रतिरक्षा चोरी और एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता को बढ़ाया जा सके, जिसका लक्ष्य सामान्य दर्शक कोशिका आबादी को कोई नुकसान पहुंचाए बिना संक्रमित और असंक्रमित ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित करना है (8) ).

ओवी का कैंसर रोधी तंत्र

ओवी के कैंसररोधी तंत्र में प्रत्यक्ष ऑन्कोलिसिस और अप्रत्यक्ष ऑन्कोलिसिस दोनों शामिल हैं (आंकड़े 1बी, सी)। प्रत्यक्ष ऑन्कोलिसिस द्वारा, ऑन्कोलिटिक वायरस चुनिंदा रूप से कैंसर कोशिकाओं में प्रतिकृति बनाते हैं और कैंसर कोशिकाओं की सूजन और यहां तक ​​कि मृत्यु का कारण बनते हैं, जिससे कैंसर से जुड़े एंटीजन एक्सपोजर (9) (10) के कारण मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होती है। अप्रत्यक्ष एंटी-नियोप्लास्टिक तंत्र को रक्त वाहिकाओं के विनाश या ट्यूमर के भीतर प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन (चित्रा 2) (11) के कारण दर्शकों के प्रभाव से प्रेरित किया जा सकता है।

ग्लिओमा कोशिका लसीका द्वारा सीधी क्रिया

नियोप्लास्टिक कोशिकाओं में वायरस प्रतिकृति के लिए उपयुक्त वातावरण या विशेष परिस्थितियों की आवश्यकता होती है। एक बार जब वायरस ग्लियोमा कोशिका के भीतर एकीकृत हो जाते हैं, तो वे ट्यूमर कोशिका प्रोटीन फैक्ट्री पर कब्जा करके ट्यूमर कोशिका को उनके विकास पोषक तत्वों से वंचित कर देते हैं। इसके बाद, ट्यूमर कोशिका की सामान्य शारीरिक प्रक्रियाएं नष्ट हो जाती हैं। संक्रमित नियोप्लास्टिक कोशिकाओं की विशेषता निष्क्रिय प्रकार I IFN सिग्नलिंग तत्व और प्रोटीन किनेसेस आर (पीकेआर) का निम्न स्तर है। इन परिस्थितियों में, वायरस ट्यूमर कोशिकाओं में सबसे अधिक कुशलता से अपनी प्रतिकृति बनाता है। ट्यूमर कोशिका लसीका के दौरान, घुलनशील ट्यूमर एंटीजन और खतरे से जुड़े आणविक कारकों सहित विभिन्न अणु निकलते हैं। ये कारक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भड़काकर ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिरक्षा को और बढ़ाते हैं (12)।

अप्रत्यक्ष कार्रवाई: OVsमध्यस्थ मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को संशोधित करना

ऑन्कोलिटिक वायरस में प्रतिरक्षात्मक रूप से शांत या ठंडे ट्यूमर को गर्म ट्यूमर में बदलने की क्षमता होती है, जिससे उपचार रणनीतियों की संवेदनशीलता बढ़ जाती है (13)। इसे ऑन्कोलिटिक वायरस के लिटिक चक्र को कार्यात्मक रूप से सक्रिय करके प्राप्त किया जा सकता है जिसमें बाह्य मैट्रिक्स का विघटन, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट का विघटन, और ट्यूमर से जुड़े एंटीजन (टीएए) की रिहाई शामिल है, इसके बाद जन्मजात प्रतिरक्षा और अनुकूली सक्रियण होता है। प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएँ (चित्र 2)। रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न सेंसर और टोल-जैसे रिसेप्टर्स की सक्रियता प्राथमिक प्रतिक्रिया के रूप में प्राकृतिक किलर (एनके) कोशिकाओं, ग्रैन्यूलोसाइट्स, न्यूट्रोफिल और एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं (एपीसी) सहित जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं को उत्पन्न करती है। अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली भी TAAs से युक्त डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा सक्रिय हो जाती है। इसके अलावा, ट्यूमर में टी कोशिकाओं की घुसपैठ भी ट्यूमर-विशिष्ट एंटीजन (14, 15) की रिहाई से सुगम होती है। ओवी से प्रेरित परिगलन क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न (डीएएमपी) की रिहाई का कारण भी बन सकता है, जो डेंड्राइटिक कोशिकाओं को उत्तेजित करता है और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त करता है (16)।

ऑनकोलिटिक वायरस प्रतिरक्षादमनकारी ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में हेरफेर करते हैं, ट्यूमर कोशिकाओं के विनाश का कारण बनते हैं, डेंड्राइटिक कोशिकाओं में ट्यूमर से जुड़े एंटीजन प्रस्तुति में मदद करते हैं, और ट्यूमर साइट पर प्रभावकारी टी कोशिकाओं की तस्करी और अस्तित्व में रहते हैं, जिससे डी-नोवो एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया शुरू हो जाती है। टी कोशिकाएं और जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली को फिर से उत्तेजित करती हैं (17)। ओवी प्रतिरक्षा-दमनकारी वातावरण को नष्ट करने के लिए विभिन्न रणनीतियों का उपयोग करता है, जिसमें प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं के जीन एन्कोडिंग अवरोधक, ट्यूमर एंटीजन और काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं के लक्ष्य सहित प्रतिरक्षा-मॉड्यूलेटिंग जीन शामिल होते हैं, ताकि समग्र प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को और बेहतर बनाया जा सके, विशेष रूप से प्रतिरक्षाविज्ञानी के लिए " ठंडा" ट्यूमर। ओवी को मॉड्यूलेटरी अणुओं को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर किया जा सकता है जो ट्यूमर कोशिकाओं को नष्ट करने और ट्यूमर के विकास के लिए समर्थन को ख़राब करने के लिए ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट की संरचना को लक्षित करते हैं।

ट्रांसजीन अभिव्यक्ति द्वारा संवर्धन

1. इम्यूनोमॉड्यूलेटरी ट्रांसजेन जैसे आईएल -2 की अभिव्यक्ति, एंटीट्यूमर प्रभावकारिता और उत्तरजीविता को बढ़ाती है (18)। इसके अतिरिक्त, IL-12 में कैंसर-विरोधी गतिविधि भी होती है और यह ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को रोकता है। ऑनकोलिटिक वायरस-एन्कोडिंग साइटोकिन्स को उनके स्थानीय उत्पादन के लिए इंजीनियर किया जाता है, हालांकि, ये वायरस-व्यक्त करने वाले साइटोकिन्स मोनोथेरेपी के रूप में प्रभावी नहीं हैं। इसके अलावा, माउस मॉडल में, ओएचएसवी जी47डी का एक दोहरा संयोजन, जो प्रतिरक्षा चौकियों (सीटीएलए-4, पीडी{13}}, पीडी-एल1) के प्रति एंटीबॉडी के साथ-साथ म्यूरिन आईएल -12 (जी47डी-एमआईएल12) को व्यक्त करता है। ), चूहों में जीवित रहने के लाभ दिखाए गए। हालाँकि, G47D-mIL12 एंटी-CTLA -4 और एंटी-PD -1 के ट्रिपल संयोजन ने दो ग्लियोमा मॉडल में अधिकांश चूहों को ठीक कर दिया। इसलिए, एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता (19-21) में सुधार के लिए प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों सहित ओवी एन्कोडिंग साइटोकिन्स और इम्यूनोथेरेपी का उपयोग करके एक संयोजन दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है।

2. साइटोलिटिक और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी ट्रांसजेन की अभिव्यक्तिIL-15 का परिचय ट्यूमर कोशिका लसीका को मध्यस्थ करने, ट्यूमर के आकार को और कम करने और जन्मजात और अनुकूली प्रभावकारी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए किया जाता है (22)।

3. ट्यूमर के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए प्रतिरक्षा उत्तेजक OX40 और ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) की अभिव्यक्ति का उपयोग किया जाता है (23-25)।

अप्रत्यक्ष कार्रवाई: ग्लियोब्लास्टोमा में ट्यूमर वाहिका को लक्षित करना

ओवी ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को भी नष्ट कर सकते हैं, ट्यूमर रक्त आपूर्ति को कम या बाधित कर सकते हैं, जिससे ट्यूमर हाइपोक्सिया और पोषक तत्वों की कमी हो सकती है (26, 27)। ट्यूमर रक्त वाहिकाओं मुख्य रूप से नव वाहिका के साथ ओवी की सीधी बातचीत के परिणामस्वरूप बड़े पैमाने पर कोशिका मृत्यु होती है। ट्यूमर के भीतर परिणामी हत्या को न्यूट्रोफिल द्वारा ट्रिगर रक्त वाहिकाओं के भीतर फाइब्रिन संचय और माइक्रोथ्रोम्बी की शुरुआत के कारण होने वाली अपूरणीय ट्यूमर वाहिका क्षति की विशेषता है। थक्का बनने के कारण होने वाली व्यापक कोशिका मृत्यु ट्यूमर बेड तक ही सीमित है। एक अध्ययन ने ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस द्वारा और कम कोशिका प्रसार दर (28) के साथ मजबूत एंटीट्यूमर प्रभावकारिता शुरू करने में इंट्रावास्कुलर क्लॉट गठन की भूमिका का प्रदर्शन किया।

ओवी केमोकाइन को उत्तेजित करते हैं जो इंटरफेरॉन से प्रेरित होते हैं जो बदले में एंडोथेलियल कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को रक्त-मस्तिष्क बाधा में प्रवेश करने की अनुमति देते हैं (29)। कई एंटी-ट्यूमर मार्गों के तालमेल से पता चलता है कि ओवी प्रभावी रूप से एंटी-ग्लियोमा गतिविधि में संलग्न हो सकते हैं और गहन कॉम्बिनेटरियल एंटी-ग्लियोमा रणनीतियों का एक घटक बना सकते हैं।

ऑन्कोलिटिक वायरस ने उच्च श्रेणी के ग्लियोमा के उपचार के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों में मध्यस्थता की

प्रारंभिक उत्साहजनक परिणामों के साथ ठोस ट्यूमर, मुख्य रूप से ग्लियोब्लास्टोमा के इलाज के लिए ऑन्कोलिटिक वायरस को नियोजित किया गया है। जीबीएम उपचार के लिए नियोजित वायरस के प्रमुख वर्गों में एडेनोवायरस, हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस (एचएसवी), और पोलियोवायरस शामिल हैं। एडेनोवायरस, एचएसवी और पोलियोवायरस (तालिका 1) के लिए कई पूर्ण और चल रहे ऑनकोलिटिक वायरस थेरेपी परीक्षणों का उल्लेख किया गया है। प्रभावकारिता और एंटीट्यूमर गतिविधि को और बढ़ाने के लिए ओवी को मोनोथेरेपी के रूप में लागू किया जा रहा है और अन्य उपचारों के साथ संयोजन दृष्टिकोण के रूप में भी उपयोग किया जा रहा है। यहां, हम ग्लियोब्लास्टोमा के लिए कुछ दिलचस्प विशेषताओं, नैदानिक ​​स्थिति और कुछ ओवी के परिणामों पर संक्षेप में चर्चा करते हैं (तालिका 2)।

ऑन्कोलिटिक वायरोथेरेपी के प्रारंभिक उत्साहजनक परिणाम

डीएनएक्स-2401

यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन ने घातक ग्लियोमा वाले रोगियों के लिए DNX {0}} (D -24- RGD, या tasadenoturev) नामक एडेनोवायरस के विकास में तेजी लाई है, क्योंकि पुनरावृत्ति या प्रगतिशील में व्यवहार्य उपचार विकल्पों की कमी है। बीमारी। वायरस में एक महत्वपूर्ण जीन E1A में 24 बेस जोड़े का विलोपन होता है और वायरल कैप्सिड प्रोटीन में Arg-Gly-Asp (RGD) मोटिफ का सम्मिलन होता है, जिससे ट्यूमर सेल लक्ष्यीकरण की विशिष्टता बढ़ जाती है और aV इंटीग्रिन के लिए बेहतर आकर्षण होता है। DNX -2401 ने ट्यूमर सेल नेक्रोसिस (48) के वायरस-मध्यस्थ तंत्र का प्रदर्शन किया।

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >DNX2401 (49) के साथ उपचार के बाद दीर्घकालिक अस्तित्व के साथ ट्यूमर के आकार में 95 प्रतिशत की कमी। आईसीआई (50) के साथ संयोजन में भी उत्साहजनक प्रारंभिक परिणाम प्राप्त हुए हैं। रेडियोथेरेपी (आरटी) के साथ संयोजन में बाल चिकित्सा डिफ्यूज़ इंट्रिंसिक पोंटीन ग्लियोमा (डीआईपीजी) में उत्साहजनक परिणाम भी प्राप्त हुए हैं, जिसमें औसतन 17.8 महीने तक जीवित रहने की संभावना है, हालांकि एक उल्लेखनीय विषाक्तता बोझ के साथ जिसे कम करने की आवश्यकता होगी।

देखी गई सबसे आम प्रतिकूल घटनाओं में 9 रोगियों में से प्रत्येक में तंत्रिका संबंधी गिरावट, सिरदर्द और उल्टी, 8 रोगियों में थकान और 6 रोगियों में बुखार शामिल हैं। देखी गई अधिकांश घटनाएँ ग्रेड -1 गंभीरता की थीं (14/19 घटनाएँ), 4/19 घटनाएँ ग्रेड -2 गंभीरता की थीं जबकि ग्रेड -3 प्रतिकूल घटनाएँ केवल 1 रोगी में देखी गईं . अध्ययन में कोई ग्रेड नहीं -4 और 5 प्रतिकूल घटनाएं देखी गईं (51)। कई चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षण संयोजन उपचारों में इसकी प्रभावशीलता की खोज कर रहे हैं, और शोधकर्ता इस संबंध में बहुत आशावाद साझा करते हैं।

पीवीएसआरआईपीओ

ड्यूक यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं ने पीवीएसआरआईपीओ के चिकित्सीय मूल्य की जांच की, जो एक जीवित काइमेरिक एटेनुएटेड पोलियोवायरस टाइप 1 (साबिन) वैक्सीन है। पीवीएसआरआईपीओ को आवर्तक सुप्राटेंटोरियल ग्रेड IV मैलिग्नेंट ग्लियोमा के 61 रोगियों को दिया गया था और चरण 2 के परीक्षण से 5.{3}} x 107 टीसीआईडी50 की सुरक्षित खुराक निर्धारित की गई थी। ग्रेड -4 इंट्राक्रैनील रक्तस्राव को खुराक स्तर (1010 टीसीआईडी50) पर खुराक-सीमित प्रतिकूल घटना के रूप में देखा गया है। चरण II में इष्टतम खुराक प्राप्त करने के लिए, ट्यूमर की लोको-क्षेत्रीय सूजन को कम करने के लिए खुराक को कम कर दिया गया था। खुराक-विस्तार अवधि के दौरान 19 प्रतिशत रोगियों द्वारा ग्रेड 3 या उच्चतर पीवीएसआरआईपीओ-संबंधित प्रतिकूल घटना का अनुभव किया गया था। 24 महीनों के फॉलो-अप में, पीवीएसआरआईपीओ प्राप्त करने वाले रोगियों ने 21 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई {{20 }}) की समग्र उत्तरजीविता (ओएस) हासिल की, जो 36 महीनों तक बनी रही। जब पीवीएसआरआईपीओ को इंट्राट्यूमोरल रूप से डाला गया था, तो वायरल शेडिंग या न्यूरोपैथोजेनिक परिवर्तनों (52) की कोई रिपोर्ट नहीं थी।

G207

G207, एक आनुवंशिक रूप से इंजीनियर हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस (HSV) टाइप 1, RT की कम खुराक के साथ संयोजन में उत्साहजनक प्रतिक्रिया, प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ में वृद्धि, और आवर्तक या प्रगतिशील बाल चिकित्सा हाई-ग्रेड ग्लियोमा (PHGG) में अनुकूल विषाक्तता दिखाई दी। जी207 के प्रथम चरण के परीक्षण में बाल चिकित्सा और किशोर आयु वर्ग (7 से 18 वर्ष) के बारह रोगियों को बायोप्सी-सिद्ध आवर्तक और प्रगतिशील सुप्राटेंटोरियल ब्रेन ट्यूमर के साथ भर्ती किया गया। इस चरण-I अध्ययन में चार खुराक समूह थे। G207 (107 या 108 प्लाक बनाने वाली इकाइयाँ) को 6 घंटे की अवधि के लिए नियंत्रित जलसेक के माध्यम से इंट्राक्रैनील रूप से प्रशासित किया गया था। G207 प्रशासन के 24 घंटों के भीतर, समूह 3 और 4 को सकल ट्यूमर मात्रा तक रेडियोथेरेपी (5 Gy) प्राप्त हुई। अध्ययन के परिणामों ने G207 से संबंधित किसी भी खुराक-सीमित विषाक्तता या महत्वपूर्ण प्रतिकूल घटनाओं की अनुपस्थिति को प्रदर्शित किया। G207 के लिए जिम्मेदार बीस प्रतिकूल ग्रेड -1 घटनाओं का दस्तावेजीकरण किया गया था। वायरल शेडिंग का कोई लक्षण नहीं देखा गया। ग्यारह रोगियों ने रेडियोग्राफ़िक, न्यूरोपैथोलॉजिकल और नैदानिक ​​​​प्रतिक्रियाएँ प्रदर्शित कीं। औसत ओएस 12.2 महीने (95 प्रतिशत सीआई {{25 }}.4 महीने) था और 11 में से 4 मरीज़ जी207 थेरेपी (53) के बाद 18 महीने से अधिक समय तक जीवित थे।

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), एक ट्रिपल उत्परिवर्ती और तीसरी पीढ़ी का ऑनकोलिटिक वायरस, a47 जीन के विलोपन के साथ और पैतृक G207 से ओवरलैपिंग US11 प्रमोटर, दूसरी पीढ़ी का ऑनकोलिटिक HSV-1 की दोनों प्रतियों में विलोपन के साथ g34.5 जीन और ICP6 जीन का निष्क्रिय होना (54)। यह अवशिष्ट या आवर्ती ग्लियोब्लास्टोमा वाले रोगियों के लिए स्वीकृत होने वाला दुनिया का पहला ऑन्कोलिटिक वायरस बन गया। प्रीक्लिनिकल साक्ष्यों से पता चला है कि G47D दो अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से प्रभावी है: एक प्रत्यक्ष ऑनकोलिटिक प्रभाव, वायरस के गुणन के कारण होने वाला तत्काल प्रभाव, और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा दिखाने वाला विलंबित प्रभाव। प्रीक्लिनिकल परिणामों को प्रोत्साहित करने से जांचकर्ताओं ने बार-बार होने वाले ग्लियोब्लास्टोमा से पीड़ित रोगियों में G47D मल्टीपल इंट्राट्यूमोरल इन्फ्यूजन (दो सप्ताह के भीतर दो बार) का पहला मानव अध्ययन किया। सुरक्षा प्रोफ़ाइल का विश्लेषण किया गया और G47D OV को सुरक्षित माना गया। इसके बाद, एक अलग चरण के अध्ययन में, इस ऑन्कोलिटिक एचएसवी को अवशिष्ट या आवर्तक सुप्राटेंटोरियल ग्लियोब्लास्टोमा वाले 19 वयस्क रोगियों को दिया गया। विकिरण और टेमोज़ोलोमाइड उपचार के बाद, डेलीटैक्ट को छह चक्रों तक इंट्राट्यूमोरल रूप से प्रशासित किया गया था। चरण के परीक्षण के परिणामों ने 84 प्रतिशत रोगियों में 20.2 वर्ष की समग्र उत्तरजीविता और ओवीटी आरंभ (16.8-23.6) (55) के बाद 20.2 महीने की औसत समग्र उत्तरजीविता के साथ उत्कृष्ट प्रतिक्रिया दिखाई। उपचार एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल (56) से भी जुड़ा था।

अन्य आशाजनक एजेंट

ParvOryx

ParvOryx रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करके ट्यूमर में फैल सकता है। इसके अलावा, यह खुराक पर निर्भर तरीके से एंटीबॉडी निर्माण को सक्रिय करता है जिसके परिणामस्वरूप टी-सेल प्रतिक्रियाएं होती हैं। खुराक-बढ़ाने वाले चरण I/IIa परीक्षण में बार-बार होने वाले GBM वाले 18 रोगियों में ऑनकोलिटिक H-1 पार्वोवायरस (ParvOryx) का अध्ययन किया गया। समूह 1 और 3 सहित आर्म 1 में, ParvOryx को उपचार के लिए पहली खुराक के रूप में अंतःस्रावी रूप से इंजेक्ट किया गया था। समूह 2 वाले आर्म 2 में, रोगियों को जलसेक के 1 से 5 दिनों तक वायरस की पांच अंतःशिरा खुराकें दी गईं। सभी समूहों के मरीजों को 10वें दिन ट्यूमर का उच्छेदन किया गया और उसके बाद उच्छेदन गुहा के चारों ओर वायरस डाला गया। फार्माकोकाइनेटिक्स विश्लेषण ने रक्त में वायरल जीनोम (वीजी) और संक्रामक कणों की औसत दर्जे की सांद्रता में उपस्थिति दिखाई। प्रत्येक अंतःशिरा जलसेक के बाद रक्त वीजी के स्तर में लगातार वृद्धि देखी गई। जलसेक के 22 घंटे बाद, वीजी स्तर परिमाण के दो आदेशों तक कम हो गया। अंतःशिरा ParvOryx प्राप्त करने वाले 6 में से 4 रोगियों में कटे हुए ट्यूमर में ParvOryx प्रतिलेख पाए गए, जो रक्त-मस्तिष्क/ट्यूमर बाधा को पार करने की वायरस की क्षमता का सुझाव देते हैं। डिलीवरी के मार्ग की परवाह किए बिना 15.5 महीने का औसत ओएस देखा गया। इसके अतिरिक्त, जैसा कि 6 रोगियों (57) के बायोप्सी नमूनों में अध्ययन किया गया, सीडी8 प्लस और सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं ने ट्यूमर में सफलतापूर्वक घुसपैठ की।

टोका 511

Vocimagene amiretrorepvec, एक म्यूरिन ल्यूकेमिया वायरस एक यीस्ट जीन एन्कोडिंग साइटोसिन डेमिनमिनस को व्यक्त करता है जो एक एंटीफंगल दवा, {{0}फ्लोरोसाइटोसिन (5-FC) को 5-फ्लूरोरासिल, एक एंटीमेटाबोलाइट दवा में परिवर्तित करता है। मानक चिकित्सा प्राप्त करने के बाद दोबारा एचजीजी वाले मरीजों को टोका 511 (एनसीटी01470794) के इस आरोही-खुराक चरण I अध्ययन में सर्जिकल रिसेक्शन किया गया था। टोका 511 को स्नेहन गुहा की दीवार में इंजेक्ट किया गया था, और टोका एफसी चक्र को फिर मौखिक रूप से लिया गया था। 21 प्रतिशत रोगियों में टिकाऊ प्रतिक्रियाएं देखी गईं और टिकाऊ उत्तरदाताओं ने टोका 511 जलसेक (58) के बाद 33.9 से 52.2 महीने तक मजबूत अस्तित्व दिखाया। 58 केंद्रों पर आयोजित बहुकेंद्रित चरण II/III परीक्षणों के लिए, 403 रोगियों को प्रभावकारिता का अध्ययन करने के लिए नामांकित किया गया था, और 400 रोगियों को सुरक्षा अध्ययन के लिए नामांकित किया गया था। टोका 511 को अंतःक्रियात्मक रूप से रोगियों की रिसेक्शन कैविटी दीवार में इंजेक्ट किया गया, इसके बाद सर्जरी के बाद छह सप्ताह तक टोका एफसी की मौखिक खुराक दी गई। परीक्षण के बेहतर ओएस का प्राथमिक समापन बिंदु हासिल नहीं किया जा सका। ओएस 11.1 महीने का था. हालाँकि, सुरक्षा अध्ययनों ने इसकी सुरक्षा प्रोफ़ाइल का प्रदर्शन किया। इसने मानक देखभाल या उपचार (59) की तुलना में अतिरिक्त उत्तरजीविता लाभ प्रदान नहीं किया।

खसरा वायरस मानव कार्सिनोएम्ब्रायोनिक एंटीजन

खसरे के एडमोंस्टन स्ट्रेन को मानव कार्सिनोएम्ब्रायोनिक एंटीजन को एन्कोडिंग करने वाले रिपोर्टर ट्रांसजीन को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर किया गया है। एक चरण में, मैं 23 रोगियों पर अध्ययन करता हूं, एमवी सीईए को एन ब्लॉक ट्यूमर रिसेक्शन से पहले या रिसेक्शन कैविटी में इंट्राट्यूमोरल मार्ग के माध्यम से क्रमशः 11.4 और 11.8 महीने का औसत ओएस दिखाया गया था (60)।

उच्च श्रेणी के ग्लियोमास में ऑन्कोलिटिक वायरस थेरेपी के नैदानिक ​​कार्यान्वयन में बाधाएं

ग्लिओमास के लिए ऑन्कोलिटिक वायरस थेरेपी विकसित हो रही है, प्रीक्लिनिकल और चरण II नैदानिक ​​​​अध्ययन दोनों महत्वपूर्ण प्रभावकारिता और अनुकूल सुरक्षा प्रोफाइल दिखाते हैं। ग्लियोमास में ओवी के उपयोग की खोज करने वाले कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों के बावजूद, प्रारंभिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों में आशाजनक परिणामों का अनुवाद करने में अभी भी विशिष्ट मूलभूत चुनौतियाँ हैं। इन चुनौतियों में शामिल हैं;

1. ओवी-मध्यस्थता मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और लंबे समय तक चलने वाले एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया को संशोधित करना।

2. वास्तविक रोग प्रगति से ओवी थेरेपी-प्रेरित छद्म प्रगति के लिए रेडियोग्राफिक प्रतिक्रिया की समझदार विशेषताओं का अभाव।

3. चिकित्सीय प्रभावकारिता के लिए उपयुक्त मार्कर ढूँढना।

4. न्यूनतम आक्रामक प्रशासन के साथ ओवी वितरण में मौजूदा बाधाओं पर काबू पाना।

5. ट्यूमर के अंदर और उसके आस-पास मौजूद भौतिक बाधाएं ट्यूमर में वायरस की अप्रभावी प्रतिकृति को बाधित करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप ट्यूमर कोशिकाएं अकुशल रूप से नष्ट हो जाती हैं। परिवहन प्रोटीन और इम्यूनोस्टिम्युलेटरी कारक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकते हैं (69)।

ओवीटी और इम्यूनोथेरेपी के सहक्रियात्मक संयोजन सहित अच्छी तरह से डिजाइन किए गए नैदानिक ​​परीक्षण, प्रभावी और विशिष्ट ओवी ग्लियोमा उपचार का मार्ग प्रशस्त करेंगे।

निष्कर्ष

वायरस बहुआयामी ट्यूमर-हत्या तंत्र प्राप्त करने के लिए प्रकट हुए हैं। वे अब रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने की क्षमता वाले वायरस का उपयोग करने की रणनीतियों को लागू करके और/या सुरक्षा, ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिकृति को बढ़ाने के लिए सीधे ट्यूमर इंजेक्शन द्वारा ट्यूमर के भीतर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने के लिए आशाजनक एजेंट के रूप में उभर रहे हैं। विभिन्न जीन संपादन रणनीतियों का उपयोग करके प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ावा दें। संशोधनों की आवश्यकता न केवल प्रतिकूल प्रभावों और उपचार-संबंधी विषाक्तता को कम करने के लिए है, बल्कि ग्लियोमा रोगियों में छूट दर में सुधार करने के लिए भी है।

विभिन्न प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों को मोनोथेरेपी के रूप में या एक संयोजन दृष्टिकोण के रूप में ऑनकोलिटिक वायरस थेरेपी का उपयोग करके डिज़ाइन किया गया है, जिसमें प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक या दत्तक सेल थेरेपी, या साइटोकिन्स शामिल हैं। उच्च श्रेणी के ग्लियोमास में जीवित रहने के परिणामों को बेहतर बनाने के लिए विभिन्न नैदानिक ​​​​अध्ययनों में इन संयोजन रणनीतियों का पता लगाया जा रहा है। इस उपन्यास उपचार मंच को नियमित नैदानिक ​​​​अभ्यास में अनुवाद करने के लिए उच्च श्रेणी के ग्लियोमा में उनकी नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल के लिए ओवी के मोनोथेरेपी या कॉम्बिनेटोरियल थेरेपी के रूप में संभावित अनुप्रयोग को नैदानिक ​​​​परीक्षणों में सख्ती से खोजा जाना चाहिए।

लेखक का योगदान

एसए और एसी - संकल्पना की, लेख लिखा और लेख की समीक्षा की। जेजी - ने लेख की संकल्पना, लेखन और संपादन में महत्वपूर्ण योगदान दिया। एसवाई और जीसी ने तालिकाओं और आंकड़ों में योगदान दिया। आरपी ने लेख का पर्यवेक्षण, संकल्पना और संपादन किया। सभी लेखकों ने लेख में योगदान दिया और प्रस्तुत संस्करण को मंजूरी दी।

एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित हो

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