भाग 1: विकासात्मक मस्तिष्क की चोट के तंत्रिका जीव विज्ञान को जोड़ना: शिथिलता और संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के नियामक के रूप में न्यूरोनल आर्बराइजेशन

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ऐनी गोइकोलिया-वाइव्स और हेलेन बी. स्टोल्प *

तुलनात्मक जैव चिकित्सा विज्ञान विभाग, रॉयल वेटरनरी कॉलेज, लंदन NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* पत्राचार: hstolp@rvc.ac.uk

सार: न्यूरोडेवलपमेंटल विकार प्रमुख विकास प्रक्रियाओं पर आनुवंशिक भिन्नता और पर्यावरणीय दबाव के जटिल संयोजन से उत्पन्न हो सकते हैं। इस जटिल एटियलजि के बावजूद, और न्यूरोडेवलपमेंटल डिसऑर्डर के शीर्षक के तहत निदान किए गए सिंड्रोम और स्थितियों के समान रूप से जटिल सरणी के बावजूद, इन स्थितियों के न्यूरोपैथोलॉजी में समानताएं हैं जो सेलुलर चोट और शिथिलता के अतिव्यापी तंत्र का सुझाव देती हैं।neuronalआर्बराइजेशन डेंड्राइट और एक्सोन विस्तार की एक प्रक्रिया है जो सामान्य मस्तिष्क समारोह के तहत न्यूरॉन्स के बीच संपर्क के लिए आवश्यक है। आमतौर पर न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में बाधित आर्बराइजेशन और सिनैप्स गठन की सूचना दी जाती है। यहां, हम प्रशस्ति पत्र के लिए बाधित न्यूरोनल आर्बोरिस्ट-चेक के साक्ष्य को सारांशित करते हैं: गोइकोलिया-वाइव्स, ए।; स्टोलप, एचबी विकासात्मक मस्तिष्क की चोट के तंत्रिका जीव विज्ञान को जोड़ना:neuronalशिथिलता और संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के नियामक के रूप में आर्बराइजेशन। इंट. जे. मोल. विज्ञान 2021, 22, 8220। https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

अकादमिक संपादक:

ग्यूसेप लेज़रिनो

प्राप्त: 2 जुलाई 2021

स्वीकृत: 28 जुलाई 2021

प्रकाशित: 30 जुलाई 2021

प्रकाशक नोट: एमडीपीआई प्रकाशित नक्शों और संस्थागत संबद्धताओं में क्षेत्राधिकार संबंधी दावों के संबंध में तटस्थ रहता है।

कॉपीराइट: © 2021 लेखकों द्वारा। लाइसेंसधारी एमडीपीआई, बेसल, स्विट्ज़रलैंड। यह लेख शर्तों के तहत वितरित एक ओपन-एक्सेस लेख है और

क्रिएटिव कॉमन्स की शर्तें

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इन स्थितियों में मुख्य रूप से कोर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस पर ध्यान केंद्रित करते हैं। इसके अलावा, हम विकासात्मक रूप से विशिष्ट तंत्र का पता लगाते हैं जिसके द्वाराneuronalआर्बराइजेशन को विनियमित किया जाता है। अंत में, हम के प्रमुख नियामकों पर चर्चा करते हैंneuronalआर्बराइजेशन जो न्यूरोडेवलपमेंटल बीमारी से जुड़ा हो सकता है और आर्बराइजेशन के औषधीय संशोधन की क्षमता और सिनैप्टिक कनेक्शन का गठन जो भविष्य में चिकित्सीय लाभ प्रदान कर सकता है।

कीवर्ड: वृक्ष के समान वृक्षारोपण; वृक्ष के समान रीढ़; अन्तर्ग्रथन गठन; तंत्रिका विकास संबंधी विकार; प्रसवकालीन मस्तिष्क की चोट

1 परिचय

डेंड्राइटिक आर्बर्स, स्पाइनी न्यूरॉन्स में डेंड्राइटिक स्पाइन के साथ, न्यूरॉन द्वारा प्राप्त जानकारी और इस जानकारी को संसाधित और कार्य करने के तरीके दोनों को विनियमित करने में मौलिक हैं। नतीजतन, वृक्ष के समान वृक्षारोपण में परिवर्तन, या वृक्ष के समान रीढ़ के गठन, मस्तिष्क समारोह पर एक नाटकीय प्रभाव पड़ता है। यह न्यूरोडेवलपमेंटल, न्यूरोसाइकिएट्रिक और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी लक्षणों की गंभीरता के साथ डेंड्राइट्स और डेंड्राइटिक स्पाइन में सहसंबंधी परिवर्तनों के एक पर्याप्त निकाय द्वारा इसका सबूत है।

डेंड्राइट गठन एक अपेक्षाकृत देर से और विस्तारित विकासात्मक घटना है, प्रसार की लंबी अवधि के बाद, जो सभी न्यूरॉन्स के लिए व्यापक रूप से स्टीरियोटाइपिक पैटर्न का अनुसरण करता है। यह आंतरिक आनुवंशिक रूप से विनियमित प्रक्रियाओं के संयोजन द्वारा संचालित होता है, विशेष रूप से न्यूराइट विस्तार के शुरुआती चरणों के दौरान महत्वपूर्ण, जो तब गतिशील रूप से गतिविधि-निर्भर विनियमन [1-3] सहित बाहरी संकेतों की भीड़ से प्रभावित होते हैं। न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में बाधित आर्बराइजेशन और कनेक्टिविटी को ठीक करने के लिए संभावित उपचारों की पहचान के लिए, डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन पर आनुवंशिक और पर्यावरणीय घटनाओं के परिणामों, इन व्यवधानों की समय-निर्भरता और संरचनात्मक या कार्यात्मक मुआवजे की क्षमता को समझना आवश्यक है। सामान्य विकास के हिस्से के रूप में। जबकि इन क्षेत्रों में से कई के बारे में हमारी समझ में प्रगति हो रही है, फिर भी चिकित्सीय खोज में आवश्यक प्रगति करने के लिए आवश्यक जानकारी के अवलोकन और एकीकरण की कमी है। इस प्रगति को सुविधाजनक बनाने के लिए, हम तंत्रिका नेटवर्क के कामकाज के लिए व्यवधान के संभावित परिणामों पर विचार करते हुए, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों और बाधित डेंड्रिटिक विकास के बीच संबंधों की समीक्षा करेंगे। न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में डेंड्राइटिक और सिनैप्टिक घनत्व में अंतर्निहित परिवर्तनों का पता लगाया जाएगा, विशेष रूप से उन तंत्रों पर ध्यान केंद्रित करना जो चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए वादा दिखाते हैं।

2. न्यूरोडेवलपमेंटल डिसऑर्डर में बाधित न्यूरोनल आर्बराइजेशन

neuronalआकृति विज्ञान का एक प्रमुख निर्धारक हैneuronalकनेक्टिविटी और सामान्य मस्तिष्क कार्य [4,5]। वृक्ष के समान शाखाओं वाला पैटर्न, साथ ही वृक्ष के समान और रीढ़ की घनत्व, आकार और आकारिकी, अन्तर्ग्रथनी इनपुट संचरण, एकीकरण और प्रसंस्करण की प्रभावशीलता को निर्धारित करता है [5,6]। कई न्यूरोडेवलपमेंटल पैथोलॉजी डेंड्रिटिक और रीढ़ की असामान्यताओं को प्रदर्शित करती हैं, जिन्हें चित्र 1 [7–10] में संक्षेपित किया गया है। उदाहरण के लिए, ऑटिस्टिक रोगियों के मस्तिष्क के पोस्टमार्टम अध्ययनों ने हिप्पोकैम्पस CA1 और CA4 क्षेत्रों [11] में डेंड्राइटिक शाखाओं की जटिलता में कमी की सूचना दी, पृष्ठीय प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स [12] में डेंड्राइट्स की संख्या में कमी, और कॉर्टिकल पिरामिडल में रीढ़ की घनत्व में वृद्धि हुई। न्यूरॉन्स [13]। डेंड्रिटिक असामान्यताएं डाउन सिंड्रोम, रिट सिंड्रोम, नाजुक एक्स सिंड्रोम, और फेनिलकेटोनुरिया जैसे सिंड्रोम की मुख्य विशेषता हैं; रोगियों ने सेरेब्रल कॉर्टेक्स में डेंड्राइटिक आर्बर्स की घटी हुई संख्या और लंबाई के साथ-साथ असामान्य आकारिकी और डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या प्रदर्शित की ([14] में समीक्षा की गई)। मिर्गी और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट (टीबीआई) जैसे विकार, जिसमें एक्साइटोटॉक्सिसिटी शामिल है, को भी असमान वृक्ष के समान रीढ़ की संरचना और वितरण [15] से जोड़ा गया है। मिर्गी के रोगियों की पोस्टमार्टम रिपोर्ट में डेंड्राइटिक ब्रांचिंग की जटिलता, कम शाखाओं के साथ-साथ परत III कॉर्टिकल पिरामिडल न्यूरॉन्स [16] में रीढ़ की घनत्व और डेंड्राइटिक सूजन में कमी देखी गई। इन रोगियों के हिप्पोकैम्पस में डेंड्रिटिक वैरिकोसिटी और डेंड्राइटिक स्पाइन का नुकसान देखा गया है [17]। प्रसवकालीन हाइपोक्सिक / इस्केमिक मस्तिष्क की चोट के परिणामस्वरूप लंबे समय तक न्यूरोलॉजिक दोष या नवजात की मृत्यु हो सकती है ([18] में समीक्षा की गई)। पशु अध्ययनों से पता चला है कि हाइपोक्सिक-इस्केमिक घटनाओं से डेंड्राइटिक स्पाइन का नुकसान होता है, डेंड्रिटिक वैरिकोसिटीज की उपस्थिति, डेंड्राइटिक लंबाई कम हो जाती है, और चूहे के कॉर्टिकल पिरामिडल न्यूरॉन्स [19,20] और भेड़ कॉर्टिकल और सबकोर्टिकल न्यूरॉन्स [21-24] में डेंड्राइटिक ब्रांचिंग हो जाती है। .

चित्रा 1. वृक्ष के समान वृक्षारोपण और रीढ़ की हड्डी के गठन में रोग से जुड़े परिवर्तनों को सारांशित करने वाला योजनाबद्ध आरेख। एक विक्षिप्त न्यूरॉन जटिल शाखाओं में बंटी और लंबी और असंख्य डेंड्राइट्स को विस्तृत करता है। यह अपेक्षाकृत स्थिर और परिपक्व रीढ़ भी विकसित करता है। एएसडी वाले व्यक्ति अक्सर कम डेंड्रिटिक शाखाओं की जटिलता और अपरिपक्व / कांटेदार रीढ़ की उपस्थिति में वृद्धि और रीढ़ की घनत्व में वृद्धि दिखाते हैं। नाजुक एक्स और रिट सिंड्रोम के रोगियों के न्यूरॉन्स में छोटे और कम प्रचुर मात्रा में डेन्ड्राइट और बढ़े हुए घनत्व के असामान्य रूप से लंबे और पतले रीढ़ प्रदर्शित होते पाए गए हैं। मिर्गी के रोगियों में, न्यूरॉन्स को छोटे और कम शाखित मेहराब बनाने के लिए देखा गया है जो अक्सर वैरिकाज़ और विकृत रीढ़ प्रदर्शित करते हैं, और रीढ़ की घनत्व भी कम हो जाती है। स्किज़ोफ्रेनिक व्यक्तियों के न्यूरॉन्स रीढ़ की हड्डी के आकार में कमी और असामान्य रीढ़ की गर्दन, छोटे सोमा और डेंड्राइट्स की कम संख्या प्रदर्शित करते हैं। हाइपोक्सिया / इस्किमिया या टीबीआई वाले विषयों में, न्यूरॉन्स ने कम और छोटे डेंड्राइट्स को वैरिकोसिटी और कसना के साथ विस्तृत किया, और रीढ़ की घनत्व और असामान्य रीढ़ की उपस्थिति को कम दिखाया। एडी और पीडी के रोगियों के न्यूरॉन्स में डेंड्राइटिक लंबाई और शाखाओं में कमी के साथ-साथ रीढ़ की हानि देखी गई है। एडी-अल्जाइमर रोग, एएसडी-ऑटिज्म स्पेक्ट्रम विकार, पीडी-पार्किंसंस रोग, टीबीआई-अभिघातजन्य मस्तिष्क की चोट।

3. कॉर्टिकल सर्किट फॉर्मेशन के हिस्से के रूप में न्यूरोनल आर्बराइजेशन और सिनैप्स फॉर्मेशन

मनुष्यों में सबसे पहले कॉर्टिकल सर्किट गर्भकालीन सप्ताह 5 [25-28] तक प्रीलेट में बनते हैं। प्रीलेट के भीतर के न्यूरॉन्स आसन्न कोशिकाओं के साथ आदिम और अस्थायी सिनैप्टिक कनेक्शन बनाते हैं जो अनंतिम लक्ष्य की तरह काम करते हैं जब तक कि माइग्रेट करने वाले न्यूरॉन्स अधिक स्थिर कनेक्शन बनाने के लिए नहीं आते। ये प्रीप्लेट न्यूरॉन्स सेरेब्रल कॉर्टेक्स के बाहर प्रोजेक्ट करने वाले पहले न्यूरॉन्स भी हैं। जैसे ही कॉर्टिकल लैमिनाई विकसित होती है, न्यूरॉन्स स्थानीय और विश्व स्तर पर परस्पर जुड़े तंत्रिका नेटवर्क बनाने के लिए छोटी और लंबी दूरी के कनेक्शन उत्पन्न करते हैं। प्रवासन और विभेदीकरण के बाद विकासात्मक प्रक्रियाएं शुरू में अत्यधिक परिणाम देती हैंneuronalआर्बराइजेशन और सिनैप्टिक कनेक्टिविटी। परिपक्व तंत्रिका परिपथों को बनाने और स्थापित करने के लिए इन्हें पुनर्निमाण की आवश्यकता होती है, पहले सहज गतिविधि द्वारा और बाद में बाहरी उत्तेजना-निर्भर गतिविधि द्वारा। अविरलneuronalकनेक्टिविटी के प्रारंभिक विकास के लिए गतिविधि आवश्यक है, और यह कॉर्टिकल न्यूरॉन्स के रेडियल प्रवास के पूरा होने से पहले ही थैलामोकोर्टिकल मार्ग के माध्यम से सेरेब्रल कॉर्टेक्स तक पहुंचता है [30]। प्रसवपूर्व बिल्लियों की दृश्य प्रणाली में किए गए सेमिनल अध्ययनों से पता चला है कि आंख खोलने से पहले एक्शन पोटेंशिअल की सहज 'रिंग की रुकावट, रेटिना नाड़ीग्रन्थि कोशिकाओं [31] और थैलामोकॉर्टिकल पाथवे न्यूरॉन्स की सामान्य अक्षतंतु टर्मिनल शाखाओं में बंटी हुई है, जिसके कारण ओकुलर प्रभुत्व का अचानक गठन हुआ। प्राथमिक दृश्य प्रांतस्था में स्तंभ [32]। विकासशील माउस सोमैटोसेंसरी कॉर्टेक्स में, किसी भी संवेदी उत्तेजना को प्राप्त करने से पहले, थैलेमस से उत्पन्न होने वाली सहज गतिविधि की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप कॉर्टिकल हाइपरेन्क्विटेबल सर्किट और कार्यात्मक स्तंभ संरचनाओं का अचानक विकास होता है [33]।

जैसे-जैसे मस्तिष्क परिपक्व होता है और संवेदी इनपुट प्राप्त करना शुरू करता है, इसके परिणामस्वरूप सिनेप्स की संख्या, प्रकार और शक्ति भिन्न होती है।neuronalगतिविधि। यह न्यूरोनल गतिविधि न केवल न्यूरोनल पैटर्न में अनूठी जानकारी को जोड़ने में सक्षम बनाती है बल्कि सर्किट पुनर्रचना को भी बढ़ावा देती है और परिपक्व सर्किटरी के विकास में आवश्यक है। जन्म के बाद, डेंड्राइटिक मॉर्फोजेनेसिस गतिविधि-निर्भर इनपुट के लिए विशेष रूप से अतिसंवेदनशील होता है, और यह निर्धारित करना महत्वपूर्ण हैneuronalवृक्ष के समान संरचना और स्थापित करने के लिए कनेक्शन के प्रकार [34]। इसके अतिरिक्त, डेंड्रिटिक शाखाएं चोट या बीमारी से होने वाले नुकसान की प्रतिक्रिया में फिर से तैयार हो सकती हैं। परिवर्तन को फिर से आकार देने और अनुकूलित करने की क्षमता को प्लास्टिसिटी कहा जाता है, और यह पूरे वयस्क जीवन में मौजूद रहता है [35,36]।

जीवन के पहले 18 महीनों के दौरान, डेंड्रिटिक मॉर्फोजेनेसिस और सिनैप्टोजेनेसिस की दर बढ़ जाती है, और विकासात्मक प्रक्रियाएं जैसे कि अनुभव-निर्भर सिनैप्स रीमॉडेलिंग और प्रूनिंग एक महत्वपूर्ण अवधि तक पहुंचती है जिसमें कई न्यूरोडेवलपमेंटल के विकास के लिए गलत समय और दर का प्रस्ताव दिया गया है। विकार [26,37,38]। डेंड्रिटिक और सिनैप्टिक प्रूनिंग न्यूरॉन्स, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स [39] के परस्पर क्रिया द्वारा संचालित होता है। प्रूनिंग दो चरणों में होती है: जन्म के तुरंत बाद - बचपन से ही - संवेदी सर्किट के सही गठन को सुनिश्चित करने के लिए; और स्व-नियमन सहित उच्च संज्ञानात्मक कार्यों में शामिल बचपन, किशोरावस्था और वयस्कता से लेकर रीमॉडेल सर्किट में संक्रमण के दौरान [39,40]। असामान्य छंटाई से वृक्ष के समान वृक्षारोपण और अन्तर्ग्रथनी क्रिया होती है।

दिलचस्प बात यह है कि ऐसा प्रतीत होता है कि डेंड्राइट परिपक्वता और कुछ न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के व्यवहार संबंधी लक्षणों की अभिव्यक्ति अस्थायी रूप से सहसंबद्ध है [41]। उदाहरण के लिए, ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर (एएसडी) की शुरुआत बचपन के दौरान होने वाले डेंड्रिटिक ग्रोथ और आर्बराइजेशन से मेल खाती है [42], और मध्य और देर से बचपन में अटेंशन-डेसिट हाइपरएक्टिविटी डिसऑर्डर (एडीएचडी) के लक्षणों की अभिव्यक्ति और देर से किशोरावस्था के दौरान सिज़ोफ्रेनिया वृक्ष के समान और सिनैप्टिक प्रूनिंग [40,41]। एएसडी पैथोलॉजी बाधित उत्तेजक / निरोधात्मक संतुलन और उच्च-क्रम संघ क्षेत्रों की असामान्य कनेक्टिविटी से जुड़ी हुई है [43]। चूंकि एएसडी अक्सर जीवन के पहले 3 वर्षों के दौरान बढ़े हुए मस्तिष्क के आकार के साथ होता है, इसलिए यह माना गया है कि यह सामान्य कोशिका संख्या [42] की छंटाई और रखरखाव में एक वृक्ष के समान अतिवृद्धि या कमी के कारण हो सकता है। एडीएचडी और टॉरेट सिंड्रोम बचपन में देर से प्रकट होते हैं और स्व-नियमन और निरोधात्मक क्षमता से जुड़े तंत्रिका सर्किट में एक खराब कनेक्टिविटी की विशेषता है। एडीएचडी वाले मरीजों को उनके विक्षिप्त समकक्षों [44] की तुलना में बाद में चरम कॉर्टिकल मोटाई तक पहुंचने के लिए दिखाया गया है। सिज़ोफ्रेनिया की विशिष्ट शुरुआत किशोरावस्था या युवा वयस्कता के दौरान होती है। सिज़ोफ्रेनिक रोगियों में, यौवन के दौरान, कॉर्टिकल थिनिंग तेज गति से होता है और आयु-मिलान नियंत्रणों की तुलना में पड़ोसी क्षेत्रों तक फैलता है [45]। अत्यधिक पतले होने का कारण या तो डेंड्राइटिक ब्रांचिंग में कमी और सेल संख्या में कमी के कारण, या अधिक सामान्यतः अत्यधिक सिनैप्टिक प्रूनिंग या अनियमित सिनैप्टिक रीमॉडेलिंग [46,47] के कारण प्रस्तावित किया गया है। इस जानकारी से, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि सही वृक्ष के समान परिपक्वता बनाए रखने में विफलता असामान्य हो जाती हैneuronalकार्य और सर्किट स्थापना, जिसके परिणामस्वरूप अंततः न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से जुड़े असामान्य व्यवहार संबंधी लक्षणों का विकास होता है। इस संदर्भ में, अब डेंड्रिटिक परिपक्वता संबंधी घटनाओं के विशिष्ट समय और उन्हें रेखांकित करने वाले सिग्नलिंग तंत्र पर विचार करना महत्वपूर्ण है।

4. विकासात्मक समयरेखा और न्यूरोनल आर्बराइजेशन और सिनैप्स फॉर्मेशन का विनियमन

परिपक्व न्यूरॉन्स की आकृति विज्ञान की विशेषता अत्यधिक शाखित प्रक्रियाओं की भीड़ से होती है जो कोशिका शरीर से फैलती हैं। ये न्यूराइट्स शुरू में एक समान तरीके से विस्तार करते हैं, विशेषज्ञता से पहले, अक्षतंतु और डेंड्राइट्स में, रीढ़ की हड्डी के न्यूरॉन्स में देर से डेंड्राइटिक विशेषज्ञता के रीढ़ गठन भाग के साथ [2,3,8]। डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन के चरणों को संक्षेप में प्रस्तुत किया जा सकता है (i) विकास (एक प्रारंभिक धीमी चरण और बाद में तेजी से बढ़ाव की विशेषता), इसके बाद (ii) गतिशील विस्तार और पीछे हटना, (iii) डेंड्राइट स्थिरीकरण (चित्रा 2) की अंतिम अवधि में अग्रणी ) [2]। इन के अलावाneuronal-निर्भर प्रक्रियाएं, छंटाई की लंबी अवधि होती है जो विशेष रूप से पर्यावरणीय संकेतों पर निर्भर होती है ([1] में समीक्षा की गई)। इसलिए, वृक्ष के समान वृक्षारोपण का एक स्टीरियोटाइपिक तत्व है, हालांकि अलग-अलग सेल प्रकारों, मस्तिष्क क्षेत्रों और प्रजातियों के बीच की घटनाओं के समय में भिन्नता है।

चित्रा 2. तुलनात्मक समय सीमा को सारांशित करने वाला योजनाबद्ध आरेख जिसमें वृक्ष के समान वृक्षारोपण में महत्वपूर्ण घटनाएं होती हैं। डेंड्रिटिक ब्रांचिंग प्राथमिक शाखा गठन के साथ शुरू होती है, इसके तुरंत बादneuronalअपनी अंतिम स्थिति में प्रवास। शाखाओं की प्रक्रिया तब माध्यमिक और तृतीयक शाखाओं के साथ-साथ शाखा बढ़ाव के रूप में होती है। इस अवधि के दौरान, वृक्ष के समान रीढ़ का प्रारंभिक गठन होता है और बाद में, सिनेप्स का। वृक्ष के समान शाखाओं, रीढ़ और सिनेप्स का पुनर्गठन और स्थिरीकरण विकासात्मक प्रक्रियाओं में अपेक्षाकृत देर से होता है। इन घटनाओं की तुलनात्मक समय सीमा को माउस, भेड़, गैर-मानव प्राइमेट और मानव मस्तिष्क के लिए दिखाया गया है। ई-भ्रूण दिवस, GW- गर्भकालीन सप्ताह, P- प्रसवोत्तर दिन।

4.1. डेन्ड्राइट विकास की प्रगति और समय

कई प्रजातियों से एकत्र किए गए डेटा जीवन के प्रारंभिक वर्षों के दौरान वृक्ष के समान विस्तार का एक सामान्य पैटर्न दिखाते हैं, जहां वृक्ष के समान शाखाओं की लंबाई और बढ़ती शाखा जटिलता अन्तर्ग्रथनी गठन के साथ सहसंबद्ध होती है। प्रारंभिक किशोरावस्था के दौरान पुनर्गठन और सिनैप्टिक छंटाई की अवधि से पहले यह प्रक्रिया स्थिर हो जाती है क्योंकि आर्बराइजेशन और सिनैप्टिक कनेक्टिविटी के वयस्क पैटर्न स्थापित होते हैं (चित्र देखें।2) गोल्गी धुंधला के साथ देखे गए विशिष्ट प्रारंभिक-शाखा पैटर्न, 3-9 बेसल डेंड्राइट्स के साथ एक एकल प्राथमिक प्राथमिक डेंड्राइट दिखाते हैं [48]. ये प्रवास के पूरा होने के बाद विस्तारित होते हैं, इस बिंदु पर प्रमुख प्रवासी किनारे को प्राथमिक एपिकल न्यूराइट से संक्रमण के लिए सोचा जाता है। माइग्रेशन से डेंड्रिटिक एक्सटेंशन में स्विच, कम से कम माउस में, प्रारंभिक प्रसवोत्तर प्रांतस्था में Sox11 निषेध को हटाने से सुगम होने के लिए प्रकट होता है [49]. अक्षतंतु आम तौर पर एक बेसल न्यूराइट से माहिर होते हैं, जबकि बाकी वृक्ष के समान वृक्ष में योगदान करते हैं। मानव मस्तिष्क में, पहली डेंड्राइटिक शाखाएं गर्भधारण के 16-26 सप्ताह के बीच बताई गई हैं, जो 36 सप्ताह तक बढ़ रही हैं [50,51], और एक स्थापित, हालांकि अल्पविकसित, डेंड्रिटिक संरचना टर्म में मौजूद है, जिसमें कॉर्टिकल न्यूरॉन्स उनकी अधिकतम लंबाई का 30-55 प्रतिशत है [52]. गैर-मानव प्राइमेट के लिए एक समान रूप से स्थापित आर्बराइजेशन का वर्णन किया गया है [53]. कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में, बेसल डेंड्राइट्स एपिकल डेंड्राइट्स की तुलना में पहले अपनी जटिलता स्थापित करते दिखाई देते हैं, टर्म के बाद बेसल डेंड्राइट्स में पहचाने जाने वाले कोई नए शाखा ऑर्डर नहीं होते हैं [52]. चूहे के मस्तिष्क में, ये चरण बड़े पैमाने पर पहले प्रसवोत्तर सप्ताह में होते हैं, जिसमें व्यापक रूप से मानव शब्द के बराबर शाखा होती है, प्रसवोत्तर दिन (पी) के आसपास 7-10 (तुलनात्मक डेटा देखें [में]49,54–56] उदाहरण के रूप में)। भेड़ में, विकासात्मक मस्तिष्क की चोट के मॉडलिंग के लिए एक और आम जानवर, प्रांतस्था के भीतर वृक्ष के समान वृक्षारोपण लगभग {{0}} .7–0.85 गर्भ में शुरू होता है (में डेटा देखें [में]21,23,24]).

मानव प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में परत V न्यूरॉन्स के विश्लेषण से पता चलता है कि डेंड्राइटिक विस्तार और शाखाकरण का एक तीव्र चरण है जो 5 वर्ष की आयु तक जारी रहता है [57]. इसके बाद वृक्ष के समान शाखाओं के स्थानीय गतिशील पुनर्गठन की लंबी अवधि होती है। गतिशील पुनर्गठन की इस अवधि के बारे में अधिकांश डेटा कृंतक या सेल संस्कृति अध्ययनों से आता है जो डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन (नीचे चर्चा की गई) के इन चरणों को विनियमित करने वाले आणविक तंत्र की खोज करते हैं। zebrafish में काम का एक पर्याप्त निकाय भी मौजूद है, जो विशिष्ट विकासात्मक घटनाओं को अनपिक करने के लिए आनुवंशिक रूप से उन्नत समय चूक इमेजिंग की क्षमता का उपयोग करता है। हालांकि यह समीक्षा मुख्य रूप से स्तनधारी मस्तिष्क से प्राप्त निष्कर्षों पर केंद्रित है, ज़ेब्राश डेटा क्षेत्र के लिए एक महत्वपूर्ण अतिरिक्त है और इसकी समीक्षा की जाती है [58]. माउस मस्तिष्क से डेटा स्पष्ट रूप से P10 द्वारा प्राथमिक शाखाओं के गठन को दर्शाता है, लगभग P40 तक माध्यमिक और तृतीयक शाखाओं के निरंतर विस्तार के साथ [50]. नवजात मानव मस्तिष्क में कॉर्टिकल क्षेत्रों के बीच डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन में भिन्नता का पता लगाया जा सकता है, जिसमें प्राथमिक मोटर कॉर्टेक्स पहले विकसित होता है (लंबे डेंड्राइट्स की पहचान और अधिक संख्या में डेंड्राइटिक स्पाइन के आधार पर) [59]. दृश्य और श्रवण क्षेत्रों में सिनैप्टिक घनत्व भी अपेक्षाकृत जल्दी विकसित होता प्रतीत होता है [60]. दोनों उपायों में, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स कम जटिल डेंड्रिटिक शाखाओं के साथ अपनी परिपक्वता में पिछड़ता हुआ प्रतीत होता है [52] और प्रारंभिक जीवन में एक कम अन्तर्ग्रथन संख्या [60]. चिंपांजी के मस्तिष्क का डेटा परिपक्वता के समान पैटर्न को दर्शाता है: प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में न्यूरॉन्स किशोर छंटाई के बाद तक कम विस्तृत होते रहते हैं, हालांकि वे अंततः अन्य कॉर्टिकल क्षेत्रों में न्यूरॉन्स की तुलना में अपने ब्रांचिंग पैटर्न में अधिक जटिलता दिखाते हैं।53].

विवो और इन विट्रो अध्ययनों के मिश्रण से, डेंड्राइट आर्बराइजेशन में लिंग अंतर के साक्ष्य बढ़ने लगे हैं। ये अध्ययन P28 पर नर चूहों में हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स के डेंड्रिटिक आर्बर्स के भीतर स्पष्ट रूप से बढ़ी हुई जटिलता दिखाते हैं, उनकी महिला समकक्षों की तुलना में [61]. यह परिणाम प्राथमिक में दोहराया गया थान्यूरोनल-ग्लियालएक ही माउस स्ट्रेन में P0 हिप्पोकैम्पस ऊतक से संस्कृतियों और कम से कम आंशिक रूप से एस्ट्रोजन-निर्भर [61]. पुरुषों और महिलाओं के बीच डेंड्रिटिक आर्बर्स के गठन में ये अंतर न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों की प्रस्तुति और निदान में अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त सेक्स अंतर को समझाने में मदद कर सकते हैं। जबकि कील एट अल का अध्ययन। (2017) इन सेक्स अंतरों को एस्ट्रोजन रिसेप्टर की सक्रियता से जोड़ता है [61], प्राथमिक माउस मिडब्रेन डोपामिनर्जिक पर बेयर और करोलज़ाह (2000) द्वारा एक अध्ययनneuronalसंस्कृतियों से पता चलता है कि एस्ट्रोजन भी स्वतंत्र रूप से न्यूरॉन्स के विकास को प्रोत्साहित कर सकता है

एस्ट्रोजेन रिसेप्टर, सीएमपी- और सीआरईबी के पीकेए-व्युत्पन्न फॉस्फोराइलेशन पर निर्भर होने के बजाय [62]. इसके अतिरिक्त, माउस अध्ययनों से यह सुझाव देने के लिए कुछ सबूत हैं कि माइक्रोग्लियल विकास में लिंग अंतर (जन्मजात और निम्नलिखित सूजन) में देखे गए मतभेदों में योगदान कर सकते हैंneuronalआर्बराइजेशन और सिनैप्स नंबर [63].

4.2. वृक्ष के समान रीढ़ और सिनैप्टिक विकास

डेंड्रिटिक स्पाइन सूक्ष्म झिल्ली प्रोट्रूशियंस होते हैं जिनमें मस्तिष्क में सिनेप्स के ग्रहणशील पोस्टसिनेप्टिक कम्पार्टमेंट शामिल होते हैं [15]. रीढ़ में न्यूरोट्रांसमीटर, न्यूरोपैप्टाइड्स, रिसेप्टर्स, सिग्नलिंग अणु, आयन चैनल और अन्य प्रोटीन होते हैं जो सिनैप्टिक ट्रांसमिशन में भाग लेते हैं। नवगठित डेंड्राइट्स में सिनेप्स और स्पाइन की कमी होती है। स्पिनोजेनेसिस के दौरान, डेंड्राइटिक आर्बर से इलोपोडिया नामक पतली अंगुल जैसी गतिशील प्रोट्रूशियंस निकलती है। ये एलोपोडिया अक्षतंतु के संपर्क में अपरिपक्व सिनेप्स बना सकते हैं; सिनैप्स ऐलोपोडियम की पूरी लंबाई के साथ और उसके आधार पर हो सकते हैं और कई सिनेप्स प्राप्त कर सकते हैं [64]. जैसे-जैसे स्पिनोजेनेसिस आगे बढ़ता है, लोपोडिया की लंबाई और आवृत्ति कम हो जाती है, और डेंड्राइट पीछे हटने वाले एलोपोडिया से पतली, ठूंठदार और परिपक्व मशरूम के आकार की रीढ़ का उत्पादन करना शुरू कर देते हैं।65].

स्पाइनी न्यूरॉन्स पर डेंड्रिटिक स्पाइन का निर्माण प्राकृतिक देरी के बाद डेंड्राइटिक ब्रांचिंग के बाद होता है, जिसमें अपरिपक्व स्पाइन मानव हिप्पोकैम्पस में न्यूरॉन्स पर 36 सप्ताह के गर्भ में पता लगाने योग्य होते हैं, एक ऐसा समय जब कई डेंड्राइटिक शाखाएं मौजूद होती हैं [50]. कॉर्टेक्स में रीढ़ की हड्डी का निर्माण पहले भी होने की संभावना है, क्योंकि सिनेप्स का पता गर्भधारण के 27 सप्ताह बाद की उम्र से लगाया जा सकता है, जो कॉर्टिकल क्षेत्र के आधार पर 3-10 सिनेप्स/100 um से लेकर होता है।60]. लगभग 4 वर्ष की आयु में अन्तर्ग्रथनी घनत्व चरम (~ 60 सिनेप्स/100 um) तक बढ़ जाता है और फिर किशोरावस्था के दौरान लगभग 35 सिनेप्स/100 um के वयस्क घनत्व तक कम हो जाता है [60]. माउस कॉर्टेक्स में, स्पाइन P10 से पहले अपरिपक्व अवस्था में स्पष्ट रूप से मौजूद होते हैं और P20 द्वारा स्पष्ट रूप से परिपक्व होते हैं [54]. P5 से Synapses का पता लगाया जा सकता है, P10-17 के बीच एक बड़ी स्थिर संख्या में तेजी से बढ़ रहा है [66]. अन्तर्ग्रथन गठन के पैटर्न पूरे मस्तिष्क में भिन्न होते हैं, जो पहले आंतरिक कॉर्टिकल परतों (V, VI) में बाहरी लोगों (II, III) की तुलना में, प्रांतस्था के अंदर-बाहर विकास के बाद शुरू होते हैं [60].