न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों के उपचार में लिथियम-प्रेरित मस्तिष्क प्लास्टिसिटी और न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए अनुवाद संबंधी साक्ष्य

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स्टेफ़ानो पुग्लिसी-एलेग्रा1 , स्टेफ़ानो रग्गिएरी1 और फ्रांसेस्को फ़ोर्नाई

बढ़ते साक्ष्य न्यूरोसाइकिएट्री में लिथियम (लिट) प्रभावकारिता को इंगित करते हैं, जो अलग-अलग न्यूरोनल आबादी के भीतर होने वाले अतिव्यापी तंत्र की ओर इशारा करते हैं। वास्तव में, एक ही मार्ग जिसके आधार पर सर्किटरी संचालित होती है, मनोरोग और / या न्यूरोलॉजिकल डोमेन में गिर सकती है, लाइरेस्टोर्स न्यूरोट्रांसमिशन और मस्तिष्क संरचना दोनों का खुलासा करते हैं कि मनोरोग और तंत्रिका संबंधी विकार सामान्य निष्क्रिय आणविक और रूपात्मक तंत्र साझा करते हैं, जिसमें अलग-अलग मस्तिष्क सर्किट शामिल हो सकते हैं, यहां चिकित्सीय/नयूरोप्रोटेक्टिवसामान्य आणविक तंत्र को उजागर करने के लिए विभिन्न न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों में लिट के प्रभाव जिसके माध्यम से ली अपने मूड-स्थिरीकरण प्रभाव पैदा करता है और किस हद तक ये अलग-अलग मस्तिष्क सर्किटरी में प्लास्टिसिटी के साथ ओवरलैप करते हैं। मूड-स्थिरीकरण प्रभाव विशिष्ट द्विध्रुवी विकार (बीडी) में स्पष्ट होते हैं, जो उन्माद या हाइपोमेनिया के चक्रीय पाठ्यक्रम की विशेषता होती है, जिसके बाद अवसादग्रस्तता के एपिसोड होते हैं, जबकि इसकी प्रभावकारिता विपरीत पैटर्न में कमजोर होती है। हम यहां तंत्रिका अनुकूलन पर ध्यान केंद्रित करते हैं जो संवेदीकरण प्रक्रिया के माध्यम से साइकोस्टिमुलेंट-प्रेरित मानसिक विकास और विच्छेदन को कम कर सकते हैं, जो कि बीडी और सिज़ोफ्रेनिया सहित अन्य मनोरोग विकारों में साझा किए जाते हैं। इसके असाधारण औषध विज्ञान को साबित करने के लिए ली के कई कार्यों पर प्रकाश डाला गया है, जो इसकी क्रिया के तंत्र को स्पष्ट करने में मदद कर सकता है। ये बहु-दवा रणनीति की दिशा में एक मार्गदर्शक के रूप में काम कर सकते हैं। हम प्रस्ताव करते हैं कि एक विशिष्ट बीडी उपप्रकार में संवेदीकरण की शुरुआत ली की चिकित्सीय प्रभावकारिता का अनुमान लगा सकती है। यह मॉडल बीडी में यह अनुमान लगाने में मदद कर सकता है कि कौन से आणविक तंत्र लिट की चिकित्सीय प्रभावकारिता के लिए प्रासंगिक हैं।

Cistanche का बहुत अच्छा न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है

परिचय

लिथियम (ली प्लस) टाइप I और टाइप II बाइपोलर डिसऑर्डर (BDs) दोनों में रिलैप्स के इलाज और रोकथाम के लिए "गोल्ड स्टैंडर्ड" फार्माकोलॉजिकल एजेंट बना हुआ है। यह प्रमुख अवसाद के दौरान आत्मघाती व्यवहार को रोकने में भी प्रभावी है। इसकी मजबूत प्रभावशीलता के बावजूद, पिछले वर्षों के दौरान, ली प्लस को विषाक्तता के कारण कम और कम प्रशासित किया गया था और सुरक्षित चिकित्सीय खुराक को सख्ती से बनाए रखने के लिए सीरम सांद्रता की निगरानी की आवश्यकता थी [1-5]। हालांकि, कम लेकिन प्रभावी चिकित्सीय ली प्लस खुराक को प्रशासित करने के वैकल्पिक तरीकों को विकसित किया गया है [6]। मानसिक विकारों के लक्षणों के उपचार और रोकथाम में इसकी प्रभावशीलता के अलावा, ली प्लस उत्पादन करता हैनयूरोप्रोटेक्टिवव्यवहार और मोटर-संबंधित सर्किटरी दोनों में शामिल न्यूरोनल आबादी की एक विस्तृत श्रृंखला पर प्रभाव।

वास्तव में, बढ़ते साक्ष्य पर बहस चल रही है, जो ली प्लस की प्रभावशीलता को दर्शाता हैन्यूरोडीजेनेरेटिवविकार, सामान्य इंट्रासेल्युलर तंत्र की ओर इशारा करते हैं, जो अलग-अलग न्यूरोनल आबादी के भीतर होते हैं। यह अल्जाइमर रोग (एडी), एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस/फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया (एएलएस/एफटीडी), और पार्किंसंस रोग (पीडी) [4, 7] का मामला है।

इन तंत्रों का ज्ञान विभिन्न मनोरोग और तंत्रिका संबंधी विकारों के रोगजनन और न्यूरोपैथोलॉजी पर प्रकाश डाल सकता है। ली प्लस की कार्रवाई के आणविक तंत्र में क्लासिक फार्माकोलॉजिकल लक्ष्य शामिल हैं, जैसे सेल सतह रिसेप्टर्स या न्यूरोट्रांसमीटर का मॉड्यूलेशन, दूसरा मैसेंजर सिस्टम, एंजाइम कैस्केड, और ट्रांसक्रिप्शनल कारक [1, 8]।

यहां चिकित्सीय सी/नयूरोप्रोटेक्टिवसामान्य आणविक तंत्र को उजागर करने के लिए विभिन्न न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों में ली प्लस के प्रभाव जिसके माध्यम से ली प्लस अपने मूड-स्थिर प्रभाव पैदा करता है और यह किस हद तक ओवरलैप होता हैतंत्रिका संरक्षणविभिन्न मस्तिष्क सर्किटरी में। वास्तव में, इसी तरह के सेल परिवर्तन, जिसके आधार पर सर्किट होते हैं, मनोरोग और / या न्यूरोलॉजिकल डोमेन में गिर सकते हैं।

एलआई प्लस के आणविक तंत्र का सामान्य अवलोकन

ली प्लस के कुछ प्रभाव सब्सट्रेट फास्फारिलीकरण में शामिल विशिष्ट उत्प्रेरक प्रोटीन डोमेन के भीतर मैग्नीशियम आयन (एमजी2 प्लस) के साथ भौतिक-रासायनिक प्रतिवर्ती प्रतिस्पर्धा से संबंधित हैं। साक्ष्य Mg2 प्लस को इसके बाध्यकारी स्थलों से विस्थापित करके Mg2 प्लस-निर्भर एंजाइमों को बाधित करने की ली प्लस की क्षमता को दर्शाता है, जिससे एंजाइम स्थिरता और गतिविधि कम हो जाती है [9]। इस प्रकार, ली प्लस की औषधीय क्रियाएं ज्यादातर पारस्परिक ली प्लस / एमजी 2 प्लस अनुपात [10] पर निर्भर करती हैं। कार्रवाई के ये तंत्र ली प्लस [11] के बहुआयामी औषध विज्ञान के साथ-साथ इसके कई लक्ष्यों को जोड़ते हैं।

सब्सट्रेट एंजाइम साइटों पर ली प्लस और एमजी2 प्लस के बीच बाध्यकारी प्रतिस्पर्धा जैव रासायनिक प्रभावों में शामिल इंट्रासेल्युलर मार्गों के भीतर कई एंजाइमों की गतिविधि को नियंत्रित करती है, जो न्यूरोसाइकिएट्रिक और दोनों के लिए प्रासंगिक हैं।न्यूरोडीजेनेरेटिवआदेश- आदेश। इनमें इनोसिटोल मोनोफॉस्फेट (इम्पेज़), एक्ट/-अरेस्टिन-2, और ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनसे-3 (जीएसके-3) शामिल हैं। वहाँ हैं

अंजीर। 1 विशिष्ट सेल लक्ष्यों पर लिथियम के आणविक तंत्र की विस्तृत ड्राइंग। लिथियम पीआई चक्र को रोकता है, जो जी-युग्मित न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स (जीपीसीआर) की उत्तेजना के बाद सक्रिय होता है। पीएलसी फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4, 5- बिसफ़ॉस्फ़ेट (पीआईपी2) के हाइड्रोलिसिस को सेकेंडरी मैसेंजर के डायसीलग्लिसरॉल (डीएजी) और इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (आईपी3) में मध्यस्थता करता है, जो प्रोटीन किनसे सी (पीकेसी) और आईपी3 सहित डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है। रिसेप्टर (आईपी3आर)/ईआर स्ट्रेस/अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पांस (यूपीआर)। विस्तार से, लिथियम (ए) इनोसिटोल (आई), साथ ही साथ इंपेज़ और आईपीपीस (बी) के पुन: प्रयास को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप आईपी 3 (सी) की समग्र कमी होती है। इस तरह, लिथियम ऑटोफैगी हानि और एपोप्टोसिस को रोकता है जो IP3R से संबंधित ईआर तनाव, ईआर से बड़े पैमाने पर सीए 2 प्लस रिलीज, असामान्य यूपीआर, साथ ही साथ मिसफॉल्ड / अनफोल्डेड प्रोटीन और क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया (डी) के संचय को रोकता है। उदाहरण के लिए, असामान्य UPR में TRAF/JNK और XBP1 का अपग्रेडेशन शामिल है, जो ऑटोफैगी को बिगाड़ते हुए एपोप्टोटिक घटनाओं को बढ़ावा देता है। उसी समय, पीकेसी और जीएसके3 (ई) के निषेध के माध्यम से, लिथियम इन पथों के डाउनस्ट्रीम ट्रिगर होने वाले संभावित हानिकारक प्रभावों को रोकता है। इनमें (एफ) क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया से लीक हुई प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के संचय के कारण ऑक्सीडेटिव तनाव और परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2 (एनएफई 2)-संबंधित कारक 2 (एनआरएफ 2) का डाउनरेगुलेशन शामिल है, जो इसके एंटीऑक्सीडेंट प्रभावों के अलावा, संबंधित भी है। माइटोफैगी और माइटोकॉन्ड्रियल-उत्पत्ति के लिए; (छ) न्यूरोट्रॉफिक का बिगड़ा हुआ प्रतिलेखन,नयूरोप्रोटेक्टिव, और एंटीऑक्सीडेंट जीन, जैसे कि BDNF, VEFG, Bcl-2, और NRF2, जिसे GPCRs के डाउनस्ट्रीम में रखे गए CREB ट्रांसक्रिप्शन कारक के GSK3 निषेध और सक्रियण दोनों के माध्यम से लिथियम द्वारा बहाल किया जाता है; (ज) एसटीएटी/इंटरफेरॉन-गामा (आईएनएफ)/न्यूक्लियर फैक्टर कप्पा-लाइट-चेन एन्हांसर ऑफ एक्टिवेटेड बी सेल्स (एनएफ-के) पाथवे की अंतर्निहित सक्रियता में प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन; और (i) हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ का संचय, जो साइटोस्केलेटल परिवर्तन और ऑटोफैगी हानि के लिए बाध्य है।

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 मानव प्रोटीनों का अनुमान लगाया गया है जो ली प्लस [17] से प्रभावित हो सकते हैं। अणुओं के ढेरों पर कार्य करने की यह क्षमता, प्रत्येक एक कार्यात्मक प्रासंगिकता का मालिक है, ली प्लस को एक शक्तिशाली औषधीय एजेंट और नैदानिक ​​और प्रीक्लिनिकल अनुसंधान में एक मूल्यवान उपकरण बनाता है।

पिछले दशकों के दौरान, सबूत प्रदान किए गए हैं कि ली प्लस एक अप्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक के रूप में कार्य करके कई फॉस्फेटेस को रोकता है। हालांकि ली प्लस-प्रेरित फॉस्फेट निषेध के तंत्र का अभी भी पूरी तरह से अनावरण नहीं किया गया है [18, 19], इम्पास और इनोसिटोल पॉलीफॉस्फेट 1-फॉस्फेट (आईपीपीस) का अप्रतिस्पर्धी निषेध हाल ही में प्रस्तावित किया गया है [19, 20]। IMPase और IPPase का निषेध स्पष्ट रूप से इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (IP3) के स्तर को कम करता है, जो बदले में कई इंट्रासेल्युलर पथों को नियंत्रित करता है जिन्हें न्यूरोसाइकिएट्रिक और अपक्षयी विकारों दोनों के लिए प्रासंगिक माना जाता है, जैसे कि ऑटोफैगी [1]।

डोपामाइन (डीए), नॉरपेनेफ्रिन और सेरोटोनिन सहित कई न्यूरोट्रांसमीटर जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं। इस प्रकार, इनोसिटोल चक्र पर ली प्लस का प्रभाव मोनोअमीन उत्तेजना के बाद परिवर्तित रिसेप्टर गतिविधि में तब्दील हो सकता है, जो बदले में न्यूरोट्रांसमीटर की प्रभावशीलता को कम कर सकता है, इस प्रकार सिनैप्टिक स्थिरीकरण को प्रेरित कर सकता है [10]।

उल्लेखनीय रूप से, ली प्लस मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) और संवहनी एंडोथेलियल सहित जीन अभिव्यक्ति को भी उत्तेजित करता है

वृद्धि कारक (वीईजीएफ)। द्विध्रुवी रोगियों [21] में अवसादग्रस्तता और उन्मत्त चरणों के दौरान बीडीएनएफ के निम्न स्तर को ली प्लस उपचार द्वारा उलट दिया गया है। इसके अनुरूप, ली प्लस और बीडीएनएफ प्लाज्मा स्तर परस्पर संबंधित हैं [22]। ली प्लस भड़काऊ प्रक्रियाओं को भी नियंत्रित करता है जो सूजन-रोधी प्रतिक्रिया को कुंद कर देता है। विस्तार से, यह ग्लियाल कोशिकाओं [23] में लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित सूजन को कम करता है और इंटरल्यूकिन -1 बीटा और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा के उत्पादन को कम करता है। सूजन को संशोधित करने के लिए ली प्लस की क्षमता इसके औषधीय प्रभावों के लिए प्रासंगिक है क्योंकि भड़काऊ प्रक्रियाएं दोनों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।न्यूरोडीजेनेरेशनऔर मनोदशा संबंधी विकार [24, 25]।

ली प्लस लक्ष्य प्रोटीन प्रतिक्रिया (यूपीआर) से संबंधित घटनाओं को प्रकट करता है, जैसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव, एक्साइटोटॉक्सिसिटी, और ऑटोफैगी डिसफंक्शन या तो सिनेप्स पर या सेल बॉडी के भीतर। यह न्यूरोप्लास्टी को प्रेरित करने की उम्मीद है, जो विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रों (छवि 1) में अतिव्यापी तंत्र के माध्यम से व्यवहार और मोटर गतिविधि को प्रभावित करता है।

यूपीआर सक्रियण ऑटोफैगी [26, 27] को प्रेरित करता है, जो क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया, परमाणु झिल्ली और ईआर सहित प्रोटीन समुच्चय और ऑर्गेनेल के क्षरण के माध्यम से ईआर तनाव का प्रतिकार करता है। इसके अलावा, ली प्लस ऑटोफैगी विफलता को बचाता है, जिसे अक्सर रिपोर्ट किया जाता हैन्यूरोडीजेनेरेटिवपीडी, एडी, टौपैथिस, एएलएस, और हंटिंगटन रोग [7, 12, 25, 28-42] सहित विकार। इसी तरह, ऑटोफैगी को अक्सर कई मानसिक विकारों में विकृत होने की सूचना दी जाती है।

ऑटोफैगी एक फ़ाइलोजेनेटिक रूप से संरक्षित यूकेरियोटिक सेल-क्लीयरिंग सिस्टम है जो सेल होमियोस्टेसिस [36] में एक मौलिक भूमिका निभाता है। यह मैक्रो-ऑटोफैगी, माइक्रो-ऑटोफैगी और चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी में प्रतिष्ठित है, जो सभी लाइसोसोम-निर्भर सब्सट्रेट गिरावट [37] को बढ़ावा देते हैं। ऑटोफैगी को कई कैस्केड द्वारा प्रेरित किया जा सकता है, जिनमें से रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी 1) के स्तनधारी लक्ष्य द्वारा नियंत्रित एक प्रासंगिक भूमिका निभाता है। एमटीओआर कॉम्प्लेक्स फॉस्फॉइनोसाइटाइड -3 किनेज/फॉस्फेट और टेंसिन होमोलोग/एक्ट पाथवे के डाउनस्ट्रीम सब्सट्रेट का प्रतिनिधित्व करता है।

5′ एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज का सक्रियण और जीएसके का निषेध 3- [8, 41] ऑटोफैगी दीक्षा को नियंत्रित करने वाले अन्य प्रसिद्ध मार्ग हैं।

ऑक्सीडाइज्ड/मिसफोल्डेड प्रोटीन और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को नीचा दिखाने के अलावा, ऑटोफैगी न्यूरल ट्यूब और सिनैप्स डेवलपमेंट से लेकर न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के साथ-साथ न्यूरोइन-अमेशन और इम्युनिटी [4, 43] तक के प्रमुख सेल कार्यों को नियंत्रित करता है।

हालांकि ली प्लस जीएसके -3 को रोकता है, जो एमटीओआर सक्रियण के माध्यम से स्वरभंग को कम करता है, ली प्लस के प्रचलित प्रभाव में एमटीओआर-स्वतंत्र ऑटोफैगी सक्रियण शामिल है क्योंकि ली प्लस दृढ़ता से इम्पास को रोकता है [7, 44]। इसके अनुरूप, इनोसिटोल रिक्तीकरण में मूड-स्थिरीकरण प्रभाव होता है [1, 42], जबकि ताओपैथियों में ली प्लस जीएसके को बाधित करके एक दोहरी सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकता है -3 [45], मजबूत ऑटोफैगी-स्वतंत्र का उत्पादन करता है।नयूरोप्रोटेक्टिवऑटोफैगी सक्रियण ([46], अंजीर 1) के माध्यम से प्रभाव और ताऊ संचय का प्रतिकार।

ऑटोफैगी सक्रियण से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया (माइटोफैगी) को साफ करने की उम्मीद है, और माइटोकॉन्ड्रियल-जेनेसिस में सहवर्ती वृद्धि से, यह माइटोकॉन्ड्रियल टर्नओवर को गति देता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करता है। ली प्लस-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियन और माइटोफैगी एंडोथेलियल कोशिकाओं [47] और विशेष रूप से विभिन्न न्यूरोनल प्रकारों [27, 34] दोनों में होते हैं।

ऐसा प्रभाव, जो अत्यधिक महत्वपूर्ण हैन्यूरोडीजेनेरेशन, मूड विकारों पर भी लागू होता है क्योंकि द्विध्रुवी रोगियों [48, 49] में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता की सूचना दी जाती है।

इस प्रकार, मूड विकारों पर मजबूत चिकित्सीय प्रभावों को देखते हुए, यह संभावना है कि ऑटोफैगी अपने एंटीमैनिक और एंटीडिप्रेसेंट कार्रवाई में एक केंद्र चरण लेती है। यह आश्चर्य की बात नहीं है कि कई ऑटोफैगी-प्रेरक दवाएं, जो अन्य चिकित्सीय संकेतों के साथ ऑन-लेबल हैं, में मूड-स्थिरीकरण प्रभाव (यानी, वैल्प्रोएट, रैपामाइसिन, [46]) हैं। इसी तरह, विभिन्न प्रकार की मनोदैहिक दवाओं के मूड विकारों पर विशिष्ट प्रभाव आंशिक रूप से ऑटोफैगी-उत्प्रेरण प्रभावों से संबंधित हो सकता है [50-52]।

लिथियम इनन्यूरोडीजेनेरेटिवऔर मनोरोग

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा लाभ: न्यूरॉन्स की रक्षा करें

विकारों

न्यूरोडीजेनेरेटिवविकार: AD और PD और ALS/FTD

साक्ष्य का बढ़ता हुआ शरीर इस ओर इशारा करता हैनयूरोप्रोटेक्टिवली प्लस के प्रभाव लंबे समय तक ली प्लस के साथ प्रशासित बीडी वाले विषयों में एडी [53, 54] सहित मनोभ्रंश विकसित होने का जोखिम कम होता है। एक मेटा-विश्लेषण अध्ययन [55] से पता चलता है कि ली प्लस उपचार प्लेसबो की तुलना में संज्ञानात्मक गिरावट को काफी कम कर देता है, इस प्रकार यह दर्शाता है कि ली प्लस संज्ञानात्मक को बढ़ावा देने में फायदेमंद हो सकता है।

हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) और एडी वाले विषयों में प्रदर्शन।

ली प्लस एडी (छवि 1) की शुरुआत और प्रगति में शामिल जैव रासायनिक कैस्केड के भीतर कई चरणों में कार्य कर सकता है। उदाहरण के लिए, जीएसके -3 निषेध एमसीआई और एडी [56] से प्रभावित रोगियों में होने वाली पैथोलॉजिकल बढ़ी हुई एंजाइम गतिविधि का प्रतिकार कर सकता है। GSK-3 अमाइलॉइडोजेनेसिस और ताऊ फॉस्फोराइलेशन में शामिल है, जो प्रीक्लिनिकल स्तर पर ली प्लस प्रशासन [57] द्वारा बाधित होते हैं। फिर से, ली प्लस-प्रेरित ऑटोफैगी ऑटोफैगी दमन का प्रतिकार कर सकता है, जो कि रोग पाठ्यक्रम [35, 58] के दौरान एमटीओआर गतिविधि में प्रगतिशील वृद्धि के कारण एडी रोगियों में अपेक्षित है। इसके अलावा, ली प्लस न्यूरोट्रॉफिक कारकों के संश्लेषण और रिलीज को बढ़ावा देता है, विशेष रूप से बीडीएनएफ और वीईजीएफ़ में जिनकी बढ़ी हुई उपलब्धता न्यूरोटॉक्सिक अपमान के खिलाफ न्यूरॉन्स की रक्षा करती है, हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस को उत्तेजित करती है, और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी [2] को बढ़ाती है। वास्तव में, BDNF बहुरूपता को प्रीक्लिनिकल AD [59] में A-संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट को मध्यम करने के लिए सूचित किया गया था, और BDNF मस्तिष्क में A को कम करता है [60]। हालांकि, एक छोटा आधा जीवन और रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करने में असमर्थता BDNF [61] की चिकित्सीय क्षमता को क्षीण करती है।

इस तरह की सीमा को बीडीएनएफ मिमिक यौगिकों जैसे छोटे अणुओं द्वारा दूर किया जाता है जो प्राथमिक न्यूरॉन्स को ए-प्रेरित विषाक्तता से बचाने और सिनैप्टोजेनेसिस को बढ़ावा देने में सक्षम हैं [62]। इसके अलावा, ली प्लस बीडीएनएफ संश्लेषण को बढ़ाने वाले आणविक मार्ग को प्रभावी ढंग से सक्रिय करने में सक्षम है। 63]।

एएलएस एक मोटर न्यूरॉन बीमारी है, जो तंत्रिका संबंधी विकारों के एक समूह से संबंधित है जो शरीर की स्वैच्छिक मांसपेशियों को नियंत्रित करने वाले मोटर न्यूरॉन्स को चुनिंदा रूप से प्रभावित करती है। एएलएस को पारिवारिक या छिटपुट के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि बीमारी का पारिवारिक इतिहास है या नहीं। यद्यपि पारिवारिक परिभाषा पर कोई सहमति नहीं है, कई जीनों को रोग का कारण माना जाता है।

पिछले दो दशकों के दौरान ली प्लस द्वारा मोटर लक्षणों में सुधार की सूचना मिली थी। इस प्रकार, एक नैदानिक ​​परीक्षण में, 15 महीनों के लिए ली प्लस उपचार सुरक्षित और महत्वपूर्ण रूप से रोग की प्रगति और मृत्यु की धीमी दर से जुड़ा हुआ दिखाया गया था [28]। विलंबित बीमारी की शुरुआत और बढ़े हुए जीवन काल के साथ पर्याप्त न्यूरोप्रोटेक्शन G93A murine मॉडल [28] में दिखाया गया था। यह बताया जाना चाहिए कि कई ALS आनुवंशिक murine मॉडल विकसित किए गए हैं [64]। हालांकि प्रीक्लिनिकल रिसर्च में बड़ी उपयोगिता के बावजूद, वे आंशिक रूप से पैथोलॉजी के प्रतिनिधि हैं और इन मॉडलों में लिथियम की प्रभावशीलता की और जांच की जानी चाहिए [65]।

ली प्लस की दैनिक खुराक, जिससे प्लाज्मा का स्तर {{0}}.4 से 0.8 मिमी तक होता है, एएलएस रोगियों के एक छोटे समूह [28] में रोग की प्रगति में देरी होती है। यह आगे UNC13A वैरिएंट ले जाने वाले ALS रोगियों पर एक स्तरीकृत अध्ययन में मान्य किया गया था, जहां Li प्लस जीवित रहने के समय को दोगुना करता है [29], जबकि एक विषम ALS आबादी में Li प्लस के ये सुरक्षात्मक प्रभाव बहस योग्य हैं। इस प्रकार, यह स्पष्ट है कि ली प्लस कई लक्ष्यों को कैसे प्रभावित करता है, जिनमें से सभी एएलएस के सुधार में योगदान करने की संभावना रखते हैं, जैसे कि ऑटोफैगी जिसमें जीएसके पर ली प्लस निरोधात्मक कार्रवाई शामिल है - 3 और आईपी 3 टर्नओवर या ग्लियाल सेल सक्रियण का दमन रीढ़ की हड्डी में [4]।

ली प्लस ईआर तनाव और परिवर्तित यूपीआर का मुकाबला करने के लिए ऑटोफैगी को प्रेरित करता है और एएलएस / एफटीडी और बीडी [7, 28, 34, 35, 49, 66-72] दोनों में होने वाली ऑटोफैगी विफलता से बचाता है। उल्लेखनीय रूप से, यूपीआर मार्कर (पी-ईआईएफ 2 ए, जीआरपी78, जीआरपी94, एक्सबीपी1 और सीएचओपी) को द्विध्रुवी रोगियों में ली प्लस प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के लिए दिखाया गया है [70]।

ली प्लस-उत्तरदायी मानसिक विकार, जैसे कि बीडी, अवसाद और चिंता, अक्सर एएलएस / एफटीडी से पहले हो सकते हैं, और नियमित ली प्लस उपचार प्राप्त करने वाले मानसिक विकारों वाले रोगियों में एएलएस और मनोभ्रंश [73] का प्रसार कम होता है।

यह प्रमाण एक बार फिर दिखाता है किन्यूरोडीजेनेरेटिवरोग और भावात्मक विकार सामान्य तंत्रिका तंत्र को साझा कर सकते हैं जिसमें ली प्लस चिकित्सीय के रूप में कार्य करता है, यह दृढ़ता से सुझाव देता है कि ये तंत्र एटियलजि में महत्वपूर्ण हैं।

पीडी में ली प्लस प्रभावोत्पादकता का खराब अध्ययन किया गया है और परिणाम बताते हैं कि प्रायोगिक मॉडल द्वारा सुझाए गए अनुसार आशाजनक न्यूरोप्रोटेक्शन का पता लगाने के लिए यह पर्याप्त नैदानिक ​​परीक्षणों के योग्य है।

पार्किन म्यूटेंट ट्रांसजेनिक माउस में, ली प्लस की कम खुराक मोटर हानि के साथ-साथ डोपामिनर्जिक स्ट्राइटल डिजनरेशन, पार्किन-प्रेरित स्ट्राइटल एस्ट्रोग्लियोसिस और माइक्रोग्लियल सक्रियण को रोकती है। ये परिणाम आगे पीडी [74] के लिए संभावित चिकित्सा के रूप में ली प्लस को मान्य करते हैं। पहली नज़र में, यह अजीब लग सकता है क्योंकि ली प्लस डीए द्वारा उत्पादित संवेदीकरण को बाधित करके [75] दीर्घकालिक एल-डीओपीए प्रतिक्रिया की प्रभावशीलता को कम करने की उम्मीद है, जो एल-डीओपीए रोगसूचक प्रभाव के एक महत्वपूर्ण हिस्से का प्रतिनिधित्व करता है। इस प्रकार, पीडी के साथ ली प्लस का स्पर्शोन्मुख हस्तक्षेप, ली प्लस द्वारा उत्पादित रोग-संशोधित प्रभाव को ऑटोफैगी-निर्भर चल रहे अपक्षयी चरणों [7, 69] पर अभिनय कर सकता है।

अल्फा-सिन्यूक्लिन, ऑटोफैगी का एक प्रमुख सब्सट्रेट, लेवी निकायों में जमा होता है, जो कि ज्यादातर निग्रा पार्स कॉम्पेक्टा [76] के अतिरिक्त डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के साथ-साथ अतिरिक्त-निग्रल न्यूरोनल आबादी [77] के भीतर पाए जाते हैं।

इसके अलावा, विशेष रूप से डीए न्यूरॉन्स के भीतर Atg7 का ​​आनुवंशिक पृथक्करण पूरी तरह से पीडी विकृति को पुन: उत्पन्न करता है, जिसमें अल्फा-सिन्यूक्लिन-सना हुआ लेवी निकायों का निर्माण शामिल है। साक्ष्य जो डीए से संबंधित विकारों में ऑटोफैगी की महत्वपूर्ण भूमिका की ओर इशारा करता है [78] और ली प्लस पीडी के लिए एक संभावित चिकित्सा के रूप में प्रदान किया गया है [4]।

मानसिक विकार: बीडी, प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार (एमडीडी), और सिज़ोफ्रेनिया

ली प्लस को लगातार एकध्रुवीय और द्विध्रुवी रोगियों में आत्महत्या के जोखिम को कम करने में प्रभावी बताया गया है [83], संभवतः गाबा पर अभिनय [67] आक्रामकता और आवेग को नियंत्रित करने के लिए [84-86] ऑटोफैगी के माध्यम से [87] .

ली प्लस सिज़ोफ्रेनिया में प्रभावी नहीं है, जैसा कि पिछले दशकों के साहित्य द्वारा प्रलेखित है (समीक्षा के लिए [86] देखें)। अल्बीट ली प्लस को कुछ साइड इफेक्ट्स से राहत देने के लिए विशिष्ट एंटीसाइकोटिक्स के साथ सह-प्रशासित किया जाता है, इसका मतलब यह नहीं है कि ली प्लस का सिज़ोफ्रेनिया के इलाज के लिए कोई प्रभाव है [88, 89]। यह अप्रत्याशित लग सकता है क्योंकि सिज़ोफ्रेनिया और बीडी कुछ कार्यात्मक और रोगसूचक विशेषताएं साझा करते हैं। वास्तव में, चिकित्सा विज्ञान में यह विसंगति मूल रूप से एमिल क्रैपेलिन द्वारा इंगित की गई थी, जिसने 1899 में "डिमेंशिया प्राइकॉक्स" (जिसे आगे सिज़ोफ्रेनिया कहा जाता है) को "उन्मत्त-अवसादग्रस्तता," "उन्मत्त-अवसादग्रस्तता पागलपन," और उन्मत्त-अवसादग्रस्तता विकार से अलग किया, जिसे आजकल बीडी नाम दिया गया है। . कुछ परस्पर विरोधी परिकल्पनाओं के बावजूद इस तरह का अंतर वर्तमान में बना हुआ है [90]।

हम इस तरह के एक गैर-सांस्कृतिक मुद्दे से निपटना नहीं चाहते हैं; हम बल्कि इस बात पर जोर देना चाहते हैं कि इन विकारों में ली प्लस के विसंगतिपूर्ण प्रभाव अलग-अलग आणविक लक्ष्यों के कारण बीडी की तुलना में सिज़ोफ्रेनिया में काम करने वाले अलग-अलग आणविक तंत्रों पर कैसे निर्भर हो सकते हैं।

यह एक महत्वपूर्ण बिंदु है क्योंकि सिज़ोफ्रेनिया और बीडी कुछ व्यवहार परिवर्तन और न्यूरोट्रांसमीटर परिवर्तन (जैसे, डीए और ग्लूटामेट) साझा करते हैं। इसके अलावा, इन विकारों के बीच आनुवंशिक सहसंबंध और सामान्य जीन दिखाए गए हैं [91-93]।

इन समानताओं से पता चलता है कि इन विकारों में उनके आणविक तंत्र में कुछ अतिव्यापी कदम होते हैं। हालांकि, साधारण तथ्य यह है कि ली प्लस खराब है या सिज़ोफ्रेनिया में प्रभावी नहीं है, यह जांचने का आग्रह करता है कि बीडी में क्रमशः सिज़ोफ्रेनिया की तुलना में ली प्लस-निर्भर या ली प्लस-स्वतंत्र आणविक मार्ग मौजूद हैं [94, 95]।

फिर क्यों ली प्लस बीडी में प्रभावी है और सिज़ोफ्रेनिया में खराब प्रभाव डालता है, यदि कोई हो? हम सिज़ोफ्रेनिया के एक प्रगतिशील पाठ्यक्रम के विपरीत बीडी की साइकिलिंग प्रकृति को इंगित करके इस तरह के अंतर पर चर्चा करेंगे।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि संवेदीकरण घटना में शामिल आणविक मार्ग सिज़ोफ्रेनिया, बीडी, साथ ही साथ दुर्व्यवहार करने वाले साइकोस्टिम्युलिमेंट्स के साइकोटोजेनिक प्रभावों में महत्वपूर्ण हैं। वास्तव में, बीडी की साइकिलिंग प्रकृति संवेदीकरण के विशिष्ट पैटर्न में महत्वपूर्ण हो सकती है, जो इस तरह के विकार में विकसित होती है, एक प्रगतिशील पाठ्यक्रम के विपरीत, जो अन्यथा सिज़ोफ्रेनिया में होता है।

ली प्लस साइकोस्टिमुलेंट-प्रेरित संवेदीकरण [96] को दबाने या विलंबित करने में प्रभावी है, कुछ सामान्य तंत्रों पर अभिनय करके भी जो सिज़ोफ्रेनिया और बीडी द्वारा साझा किए गए हैं।

हालांकि दोनों विकार संवेदीकरण तंत्र साझा करते हैं, केवल बीडी ली प्लस के प्रति संवेदनशील है, जो एक स्पष्टीकरण की तलाश में रहता है।

हमारा सुझाव है कि दोनों विकारों में एक संवेदीकरण प्रक्रिया मौजूद है, हालांकि इस तरह के संवेदीकरण का समय पाठ्यक्रम भिन्न होता है, जो एक समान औषधीय हेरफेर के विभिन्न परिणामों की व्याख्या करता है।

संवेदीकरण एक ऐसी प्रक्रिया है जिसके माध्यम से किसी दिए गए उत्तेजना, जैसे तनाव, आघात, या साइकोस्टिमुलेंट्स के लिए बार-बार रुक-रुक कर होने वाला जोखिम, बाद के जोखिम [97-99] के लिए बढ़ी हुई व्यवहारिक प्रतिक्रियाओं की ओर जाता है।

बीडी के रोगियों में व्यवहार संवेदीकरण की उपस्थिति को रिलैप्स और व्यवहार संबंधी शिथिलता [97, 100] की प्रगति की व्याख्या करने का प्रस्ताव दिया गया है।

साइकोस्टिमुलेंट्स के प्रभाव आणविक तंत्र का अध्ययन करने के लिए प्रासंगिक हैं जो संवेदीकरण प्रक्रिया में काम करते हैं, जो मनोरोग विकारों में होता है और सिज़ोफ्रेनिया और बीडी द्वारा साझा किया जाता है। वास्तव में, जब साइकोस्टिमुलेंट्स का लंबे समय तक दुरुपयोग किया जाता है, तो मानसिक या उन्मत्त लक्षण हो सकते हैं, जो आगे इन विकारों में काम कर रहे आणविक तंत्र के बीच एक विशिष्ट ओवरलैप का गवाह प्रदान करता है।

इसलिए, हम यहां नशीली दवाओं के दुरुपयोग और मानसिक विकास में अंतर्निहित तंत्रिका अनुकूलन पर साइकोस्टिमुलेंट्स के प्रभावों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, संवेदीकरण प्रक्रिया के माध्यम से, जो कि सिज़ोफ्रेनिया और बीडी के बीच साझा की जाती हैं या नहीं।

ली प्लस, डोपामाइन से संबंधित संवेदीकरण, और कोशिका समाशोधन प्रणाली

एम्फ़ैटेमिन (एएमपीएच) बार-बार प्रशासन व्यवहार संवेदीकरण को प्रेरित करता है जो एक उपयुक्त उन्मत्त-जैसे प्रीक्लिनिकल मॉडल [101-103] का खुलासा करता है। साइकोस्टिमुलेंट मनोवैज्ञानिक तनाव [97, 104-106] के प्रति संवेदीकरण की अनुवादात्मक वैधता भी उनके तंत्रिका प्रभावों के अतिव्यापी द्वारा समर्थित है, विशेष रूप से डोपामिनर्जिक संचरण पर। यह भी समझा सकता है कि क्यों AMPH स्वस्थ स्वयंसेवकों और BD विषयों [107] दोनों में उन्मत्त लक्षणों को प्रेरित करता है।

प्रीक्लिनिकल मॉडल में क्रोनिक कोकीन व्यवहार संवेदीकरण पैदा करता है और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, एमिग्डाला और डोर्सल स्ट्रिएटम में कैटेनिन के स्तर को कम करता है। तदनुसार, इन क्षेत्रों में GSK-3 गतिविधि स्तर में वृद्धि हुई है [108]। ली प्लस उपचार कैटेनिन के स्तर को बचाता है और कोकीन से प्रेरित संवेदीकरण को रोकता है [108]। ये परिणाम ली प्लस-प्रेरित जीएसके -3 निषेध और -कैटेनिन के स्तर में निम्नलिखित वृद्धि के अनुरूप हैं। हालांकि, विपरीत परिणाम दिखाते हैं कि न्यूक्लियस के भीतर कैटेनिन का स्तर बढ़ा हुआ है, जो कोकीन संवेदीकरण की अभिव्यक्ति के समानांतर है, दोनों घटनाएं ली प्लस प्रशासन द्वारा बचाई जा रही हैं [109, 110], इस प्रकार एक परिदृश्य कास्टिंग जिसमें ली प्लस प्रभाव विरोधाभासी दिखाई देते हैं।

इन अंतरों और तंत्रिका नेटवर्क की भूमिका की व्याख्या करने के लिए न्यूरोट्रांसमीटर की संभावित भागीदारी की वकालत की गई है, जिसमें मस्तिष्क क्षेत्रों के बीच पारस्परिक प्रभाव उन्हें अलग तरह से प्रभावित कर सकते हैं [109]।

मेथेम्फेटामाइन (एमईटीएच), साथ ही साथ अन्य साइकोस्टिमुलेंट, आमतौर पर सिज़ोफ्रेनिया के समान सकारात्मक लक्षणों वाले मनोविकार उत्पन्न करते हैं। इस तरह का प्रभाव METH के उपयोग/दुरुपयोग को आमतौर पर सिज़ोफ्रेनिया का एक प्रयोगात्मक मॉडल माना जाता है। उच्च प्री-सिनैप्टिक डीए संश्लेषण और रिलीज सिज़ोफ्रेनिया के लिए अजीब हैं [111-113]; इसी तरह, METH के साइकोस्टिमुलेंट प्रभाव बढ़े हुए DA संश्लेषण और लिम्बिक और पृष्ठीय स्ट्राइटल क्षेत्रों के भीतर बड़े पैमाने पर DA रिलीज़ पर निर्भर करते हैं, साथ ही पोस्टसिनेप्टिक DA रिसेप्टर्स (DARs) की असामान्य उत्तेजना, मुख्य रूप से D1 उपप्रकार (D1Rs) [114, 115]। दूसरी ओर, स्किज़ोफ्रेनिक रोगी एएमपीएच [98, 111] के प्रति अतिसंवेदनशील और अति प्रतिक्रियाशील होते हैं। METH सिज़ोफ्रेनिया के लिए कई संवेदनशीलता जीनों को निष्क्रिय कर देता है, जैसे कि DISC1, NRG1/ErbB4, और CRMP2, जिन्हें प्रीसानेप्टिक DA रिलीज़ या पोस्टसिनेप्टिक D1R-संबंधित कैस्केड के नियमन में शामिल होने के लिए जाना जाता है। उल्लेखनीय रूप से, वे सभी एमटीओआर सिग्नलिंग पर अभिसरण करते हैं, इस प्रकार डी 1 आर की असामान्य उत्तेजना महत्वपूर्ण रूप से एमटीओआर को सक्रिय करती है, जो ऑटोफैगी मशीनरी [116] को रोकती है। इससे पता चलता है कि परिवर्तित एमटीओआर और बिगड़ा हुआ ऑटोफैगी रास्ते . के बीच एक सामान्य केंद्र का प्रतिनिधित्व करते हैं

साइकोस्टिमुलेंट-प्रेरित न्यूरोप्लास्टिकिटी और सिज़ोफ्रेनिया। METH सर्वव्यापी-प्रोटिएसम सिस्टम (UPS) गतिविधि को बाधित करता है,

जो काफी हद तक DA [117–122] पर निर्भर है। एंटीबॉडी

अंजीर। 2 लिथियम, एम्फ़ैटेमिन-संबंधित संवेदीकरण, और सेल-क्लीयरिंग सिस्टम। लिथियम IMPase और IPPase, साथ ही PKC और GSK3 को रोकता है, जो डोपामाइन GPCRs के डाउनस्ट्रीम में ट्रिगर होते हैं। इसका परिणाम कम उत्पादन और फॉस्फो-ताऊ / मिसफॉल्ड प्रोटीन और सेल-क्लियरिंग सिस्टम के बचाव में होता है, जो डी 1 डीए रिसेप्टर्स के डाउनस्ट्रीम और / या फॉस्फो-ताऊ की असामान्य मात्रा में एमटीओआर हाइपरएक्टीवेशन द्वारा बिगड़ा हुआ है। साथ ही, लिथियम जीएसके 3- - सक्रिय प्रोटीन -एआरआर और पीपी2ए को जीपीसीआर/एकेटी के साथ बनने वाले कॉम्प्लेक्स से अलग कर देता है, इस बीच उन्हें सेल-क्लियरिंग सिस्टम द्वारा गिरावट के लिए लक्षित करता है। इस तरह, लिथियम डोपामाइन असंतुलन को समायोजित करता है जो साइकोस्टिमुलेंट सेवन / प्रशासन के बाद होता है, और जीपीसीआर और संबंधित डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग की असामान्य सक्रियता डीए प्रीसानेप्टिक रिलीज और रिसेप्टर्स और पोस्टसिनेप्टिक डीएआर को नियंत्रित करती है। DAD2 रिसेप्टर उपप्रकार (D2Rs) का सक्रियण DA-निर्भर METH- प्रेरित व्यवहार परिवर्तनों की अभिव्यक्ति में योगदान देता है, साथ ही -arrestin 2 (-arr2), AKT, और प्रोटीन फॉस्फेट -2A (PP2A) से बने सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स के माध्यम से भी। , जो ली प्लस जीएसके -3 का प्रत्यक्ष अवरोधक है और एक अप्रत्यक्ष तंत्र के माध्यम से सेल में जीएसके -3 गतिविधि को रोकता है जिसमें एक्ट सक्रियण शामिल है। ली प्लस की क्षमता को बाधित करने की क्षमता 2- मध्यस्थता वाले एक्ट / जीएसके - 3 सिग्नलिंग डीए ट्रांसमिशन (छवि 2, [123-127]) के व्यवहारिक प्रभावों को दबाने में योगदान देता है।

D2Rs -arr2, Akt, और PP2A से बने एक सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स को सक्रिय करते हैं, जो GSK -3 [123–126, 128, 129] को सक्रिय करता है और METH से प्रेरित DA-निर्भर व्यवहार परिवर्तनों को बढ़ावा देता है। ली प्लस जीएसके के निषेध के माध्यम से डीए-संबंधित व्यवहार संवेदीकरण का विरोध करता है -3 (चित्र। 2, [123-127])। कॉम्प्लेक्स के सभी घटक जो GSK3 को सक्रिय करते हैं, जिनमें -arr2, AKT, और PP2A शामिल हैं, UPS सबस्ट्रेट्स हैं, जिनका निषेध, METH और DA के समान, GSK को सक्रिय करता है -3, जबकि, इस सबूत के आधार पर हम सुझाव देते हैं कि बीडी के एक उपप्रकार में संवेदीकरण की घटना उसी बीडी फेनोटाइप में ली प्लस के चिकित्सीय परिणाम के लिए प्रासंगिक हो सकती है। यह अनुमान लगाने की अनुमति दे सकता है कि बीडी में लिथियम के चिकित्सीय प्रभावों के लिए कौन से आणविक तंत्र प्रासंगिक हैं।

टाइप 2 विकार (BD2) की विशेषता वाले हाइपोमेनिक चरण की तुलना में ली प्लस BD1 में अत्यधिक प्रभावी है। हालांकि BD1 और BD2 के बीच इस तरह के अंतर की उपयोगिता को सर्वसम्मति से साझा नहीं किया गया है [132], यह ली प्लस की कार्रवाई को समझने के लिए एक महत्वपूर्ण तत्व का प्रतिनिधित्व करता है, साथ में उन्माद की तुलना में बीडी अवसाद पर ली प्लस प्रभावकारी है।

BD1 में ली प्लस चिकित्सीय प्रभावकारिता के साक्ष्य स्पष्ट रूप से इंगित करते हैं कि इसकी क्रिया विकार की विशिष्ट विशेषता, अर्थात् चक्रीयता से घनिष्ठ रूप से जुड़ी हुई है। वास्तव में, यह अनुमान लगाना वैध है कि जिस चरण में उन्माद उत्तरोत्तर बढ़ता है ("उन्माद बढ़ रहा है"), जैसा कि व्यवहारिक फेनोटाइप द्वारा व्यक्त किया गया है, ली प्लस में "उन्मत्त" को बढ़ावा देने वाली तंत्रिका संबंधी घटनाओं के लिए एक प्रकार का उच्च "आत्मीयता" [133] है। वृद्धि।"

इस आत्मीयता में निहित कारकों को सिस्टम की "गतिशील" स्थिति में खोजा जाना चाहिए जहां कई आणविक मशीनरी चरम तक "आग पर" होंगी। वास्तव में, सिंड्रोम उन्मत्त चरण (छवि 3) की पूर्ण अभिव्यक्ति की ओर उत्तरोत्तर "विकसित" होता है। इस "गतिशील" स्थिति के आणविक कारक अनावरण करने के लिए एक गंभीर उम्मीदवार हैं जो बीडी 1 के इस चरण में लिथियम को सबसे प्रभावी होने की अनुमति देते हैं।

जैसा कि ऊपर बताया गया है, संवेदीकरण डीए ट्रांसमिशन से जुड़े आणविक मार्गों द्वारा संचालित होता है, जो बीडी [134] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। "उन्माद में वृद्धि" चरण के दौरान ब्रेन डीए नाटकीय है और संवेदीकरण पैदा करता है, जैसा कि व्यवहार, तंत्रिका और औषधीय साक्ष्य ([134], समीक्षा के लिए) द्वारा स्पष्ट रूप से इंगित किया गया है।

महत्वपूर्ण रूप से, विभिन्न विकारों में संवेदीकरण अलग-अलग होता है। इस प्रकार, जैसा कि व्यवहारिक परिवर्तनों से भी स्पष्ट होता है, BD1 में उन्माद का चरम हफ्तों के अस्थायी क्रम में पहुंच जाता है। साइकोस्टिमुलेंट-प्रेरित संवेदीकरण एक समान (यहां तक ​​​​कि छोटी) अस्थायी खिड़की में आता है। सिज़ोफ्रेनिया में, प्रक्रिया, जिसे अंतर्जात संवेदीकरण [135] भी कहा जाता है, लंबी अवधि में विकसित होती है।

सिस्टैंच फेलीपेस

प्रत्येक बीमारी में, प्रगति के दौरान दो चरणों को अलग किया जा सकता है: एक "शिखर" तक तंत्रिका गतिविधि में परिवर्तन की ओर जाता है, जबकि दूसरा चोटी खत्म होने के बाद संशोधित गतिविधि की स्थिर स्थिति को स्थिर करता है। वास्तव में, बीडी में, उन्माद चरण एक समायोजन की ओर ठीक हो जाता है जो बाद के चरण (यूथिमिया या अवसाद) की ओर जाता है। इन तीन रोग स्थितियों में आणविक तंत्र अधिकतर अतिव्यापी हैं; हालांकि, चूंकि वे एक अलग समय पाठ्यक्रम के अनुसार होते हैं, इसलिए वे विविध और विशिष्ट आणविक मार्गों को संलग्न करने की संभावना रखते हैं। इस तरह की एक अलग प्रगति ली प्लस की आकस्मिक प्रभावशीलता को उस समय खिड़की के आधार पर समझा सकती है जब इसे प्रशासित किया जाता है।

किनारे पर, आइए हम संक्षेप में विचार करें कि एक बार उन्मत्त चरण समाप्त हो जाने के बाद "उन्माद बढ़ने" में शामिल कुछ आणविक मार्ग भी अवसाद के चरण में शामिल होते हैं [126], संभवतः रिवर्स तंत्र के माध्यम से संवेदीकरण समायोजन को असंतुलित करने के लिए। यह उस समायोजन से अधिक हो सकता है जिसकी आवश्यकता है, इस प्रकार एक परिणाम उत्पन्न होता है, जो उन्माद के "विपरीत" है। यह अनुमान लगाया जा सकता है कि इन रास्तों पर ली प्लस की कार्रवाई अवसादग्रस्तता के मूड का विरोध करती है; फिर भी, जैविक सब्सट्रेट जिससे ली प्लस बांधता है वह पर्याप्त नहीं है जो स्टोकेस्टिक ली प्लस बाइंडिंग को थोड़े समय के अंतराल में पर्याप्त होने की अनुमति देता है। यह ली प्लस को अपनी औषधीय गतिविधि को पूरी तरह से व्यक्त करने की अनुमति नहीं देगा। इस दृश्य को प्रीक्लिनिकल साक्ष्य द्वारा समर्थित किया गया है जिसमें दिखाया गया है कि बार-बार प्रशासन के बाद एएमपीएच वापसी अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार को प्रेरित करती है [99, 136]। हालांकि, ली प्लस डीए ट्रांसमिशन [106, 134, 137] द्वारा विनियमित प्रेरक प्रणालियों के अंतर्निहित तंत्रिका तंत्र को संतुलित करके एक उदास अवसादग्रस्तता मूड बनाए रख सकता है।

यह प्रगति बीडी के एक सम्मानित विद्वान, अथानासियोस कौकोपोलोस के एक वाक्य को ध्यान में लाती है, "उन्माद आग है और अवसाद इसकी राख है" [138, 139]। यह ली प्लस एक्शन के एक महत्वपूर्ण प्रभाव पर विचार करने की ओर जाता है, अर्थात् क्षमता, एक बार उन्माद चरण समाप्त हो जाने के बाद, एक कार्यात्मक संतुलन बनाए रखने के लिए जो "स्थिरीकरण" की ओर जाता है।

यह विचार करना महत्वपूर्ण है कि चिकित्सीय प्रभावकारिता (हालांकि रोगियों के एक महत्वपूर्ण प्रतिशत में) BD1 में प्रासंगिक है, मनो-उत्तेजक संवेदीकरण के कई मामलों में, हालांकि यह सिज़ोफ्रेनिया के मामले में व्यावहारिक रूप से अनुपस्थित है जब तीव्र साइकिल चालन में इसकी प्रभावशीलता न्यूनतम होती है। बीडी2.

इन विकारों के बीच संवेदीकरण में प्रमुख अंतर परिवर्तित जैव रसायन, दवा संवेदनशीलता और परेशान करने वाले व्यवहार के समय के पाठ्यक्रम और तीव्रता (गंभीरता) पर आधारित हैं। समय पाठ्यक्रम में सबसे स्पष्ट अंतर BD1 और . के बीच होता है

सिज़ोफ्रेनिया के साथ-साथ धीरे-धीरे बनाम तेजी से साइकिल चलाने वाले BD1 के बीच, जबकि उन्मत्त फेनोटाइप के लक्षण तीव्रता में सबसे प्रासंगिक अंतर BD1 और BD2 या "मिश्रित" अवस्थाओं के बीच है [140]।

महत्वपूर्ण रूप से, स्वस्थ नियंत्रण विषयों की तुलना में सिज़ोफ्रेनिया वाले रोगियों में तीव्र एएमपीएच चुनौती के बाद डीए संचरण में पर्याप्त वृद्धि देखी गई। ये प्रभाव उन रोगियों में स्पष्ट थे जो रोग की शुरुआत में थे और जो पहले कभी न्यूरोलेप्टिक्स के संपर्क में नहीं थे या उन रोगियों में जो बीमारी के तेज होने के एक प्रकरण का अनुभव कर रहे थे, लेकिन एक विमुद्रीकरण चरण के दौरान नहीं [111]। यह सबूत इंगित करता है कि डीए हाइपरएक्टिविटी सिज़ोफ्रेनिक रोगी में लक्षणों की शुरुआत में, रिलैप्स चरणों में, और संभवतः, प्रोड्रोमल अवधि के दौरान मौजूद होती है।

इससे पता चलता है कि BD1 में चिह्नित ली प्लस प्रभावशीलता एक बड़े पैमाने पर डीए सक्रियण, बाद के संवेदीकरण और आणविक तंत्र के कारण है जो अन्य विकारों की तुलना में बहुत अधिक सक्रिय हैं। डीए अधिभार द्वारा सक्रिय आणविक सबस्ट्रेट्स ली प्लस को एक विशेषाधिकार प्राप्त "हुकिंग" प्रदान कर सकता है जिसके परिणामस्वरूप प्रभावी नियामक कार्रवाई होगी और बदले में, प्रभावी चिकित्सा होगी।

चर्चा, सीमाएं और निष्कर्ष

वर्तमान पांडुलिपि में, हमने विभिन्न न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों में कार्रवाई के सामान्य तंत्र को उजागर करने के लिए ली प्लस के चिकित्सीय प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया। ये तंत्र उन विकारों के एटियलजि को समझने में मदद करने के लिए मूल्यवान जानकारी प्रदान करते हैं जिनमें वे शामिल हैं और संभावित चिकित्सीय विकास की ओर इशारा करते हैं। ली प्लस न्यूरोप्लास्टी और न्यूरोप्रोटेक्शन में शामिल मस्तिष्क में कई जैव रासायनिक मार्गों को नियंत्रित करता है।

ली प्लसनयूरोप्रोटेक्टिवकार्रवाई ईआर तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, सीए 2 प्लस विषाक्तता, यूपीआर और ऑटोफैगी में शामिल कई इंट्रासेल्युलर मार्गों के मॉड्यूलेशन पर निर्भर करती है। ली प्लस के सुरक्षात्मक प्रभावों की व्याख्या करने के लिए ऑटोफैगी मशीनरी पर प्रभाव प्रमुख आणविक तंत्र बने हुए हैंन्यूरोडीजेनेरेटिवरोग, जो इंगित करता है कि कैसे ली प्लस विभिन्न डोमेन से संबंधित विभिन्न विकारों के पाठ्यक्रम को संशोधित करने के लिए समान आणविक मशीनरी का शोषण करता है।

ऐसी आणविक मशीनरी में हो सकता है aनयूरोप्रोटेक्टिवऔर एडी और अन्य अपक्षयी मनोभ्रंश पर न्यूरोट्रॉफिक कार्रवाई। वास्तव में, GSK-3 गतिविधि का अपग्रेडेशन, जो Li plus द्वारा बाधित है,

ई. में होता है।

मिसफोल्डेड प्रोटीन के ऑटोफैगी-डिपेंडेंट हैंडलिंग की विफलता सेल के भीतर जमा होने वाले इन सबस्ट्रेट्स की निकासी में बाधा डालती है। इसलिए, अंतर्निहित एक सामान्य रोगजननन्यूरोडीजेनेरेटिवविकारों को एमटीओआर सक्रियण के कारण ऑटोफैगी निषेध से जोड़ा गया है। ली प्लस सुरक्षात्मक प्रभावों में सामान्य तंत्र शामिल हैंन्यूरोडीजेनेरेटिवएएलएस/एफटीडी रोग जैसा कि क्लिनिकल और प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में पिछले दो दशकों के दौरान ली प्लस के साथ उपचार द्वारा मोटर फ़ंक्शन के महत्वपूर्ण सुधार द्वारा दिखाया गया है।

ऑटोफैगी को संशोधित करने के लिए ली प्लस प्रॉपर्टी न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के उपचार के लिए संभावित चिकित्सीय रणनीतियां प्रदान करती है और ऑटोफैगी को जोड़ने वाले चौराहे पर जोर देती है,न्यूरोडीजेनेरेटिवविकार, और मनोदशा स्थिरीकरण (एंटीमैनिक गतिविधि)। उल्लेखनीय रूप से, उन्माद की प्रगति में आणविक घटनाएं न्यूरोट्रांसमिशन के साथ-साथ तंत्र में फंसे न्यूरोप्लास्टिक तंत्र की चिंता करती हैंन्यूरोडीजेनेरेशन.

संवेदीकरण एक न्यूरोप्लास्टिक प्रक्रिया है जो मुख्य भावात्मक विकारों के रोगजनन में महत्वपूर्ण है, इन विकारों के बीच संवेदीकरण प्रक्रिया में मामूली अंतर भी यह पहचानने में मदद कर सकता है कि उनमें से कुछ ली प्लस के प्रति संवेदनशील क्यों हैं, जो कि बीडी 1 का मामला है। साइकोस्टिमुलेंट्स द्वारा संवेदीकरण डीए ट्रांसमिशन से जुड़े आणविक मार्गों द्वारा संचालित होता है और साइकोपैथोलॉजी में शामिल कई तंत्रों की ओर इशारा करता है, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण भी हैन्यूरोडीजेनेरेटिवविकार

ली प्लस, जैसा कि आमतौर पर स्वीकार किया जाता है, में बहुक्रियाशील शक्ति होती है, इस अर्थ में कि यह विभिन्न आणविक मार्गों पर प्रभाव डालता है। BD1 के उन्मत्त चरण के मामले में, कई रास्ते और विभिन्न तंत्र जिन पर ली प्लस कार्य करता है, अपनी गतिविधि को बढ़ावा देने वाले एक बहुक्रियाशील परिसर का गठन कर सकते हैं (चित्र 1)।

"उन्माद बढ़ रहा है" के दौरान, इंट्रासेल्युलर स्तर पर संवेदीकरण कई आणविक मार्गों की भर्ती करता है जो समान संख्या में ली प्लस बाध्यकारी सबस्ट्रेट्स से मेल खाते हैं।

सिस्टैंच स्वास्थ्य लाभ: एंटी-पार्किंसंस रोग

संवेदीकरण प्रक्रिया डीए ट्रांसपोर्टर की भागीदारी सहित, प्रीसानेप्टिक और/या पोस्टसिनेप्टिक स्तर [126] पर विभिन्न डीएआर उपप्रकारों, मुख्य रूप से डी1, डी2, और डी3 के अपचयन के माध्यम से विकसित होती है। यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि, हालांकि मेसोअकुम्बेन्स और स्ट्राइटल मार्ग स्पष्ट रूप से प्रभावित होते हैं, कॉर्टिकल संरचनाएं जो एकीकृत प्रणालियों में उप-क्षेत्रीय क्षेत्रों को विनियमित करती हैं, उनकी एक मौलिक भूमिका होती है। इस प्रकार, संवेदीकरण के कारण, औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में मोनोएमिनर्जिक सिस्टम रिसेप्टर या चयापचय अनुकूलन से गुजरते हैं जो उप-क्षेत्रीय क्षेत्रों [105, 106, 132, 141-143] के भीतर होने वाले लोगों द्वारा समानांतर नहीं होते हैं। इसलिए, नेटवर्क में परिवर्तन से जुड़े आणविक रास्ते ली प्लस प्रभावोत्पादकता के लिए और सब्सट्रेट प्रदान करने की संभावना रखते हैं।

उल्लेखनीय है, आणविक और/या सिस्टम स्तरों पर ली प्लस की कुछ स्पष्ट विरोधाभासी क्रियाएं उन विभिन्न प्रणालियों या उप-प्रणालियों पर एक साथ गतिविधि देख सकती हैं [14, 144]।

उन्माद में ली प्लस की अनूठी चिकित्सीय प्रभावशीलता आयन की क्षमता पर भी आधारित हो सकती है, जो आणविक मार्गों की एक विस्तृत संख्या और न्यूरोट्रांसमिशन [145], न्यूरोप्लास्टिकिटी और न्यूरोप्रोटेक्शन को नियंत्रित करने वाले कारकों पर कार्य करती है। यह माना जा सकता है कि "उन्माद बढ़ती" में कार्यात्मक परिवर्तन आणविक घटनाओं को खेलते हैं, जिस पर ली प्लस स्थिर-अवस्था (होमियोस्टेसिस) से दूर जाने का प्रतिकार करने के लिए संलग्न है। उल्लेखनीय रूप से, ली प्लस को बीडी रोगियों के मस्तिष्क न्यूरॉन्स से "आकर्षित" किया गया है, न कि स्वस्थ विषयों से [133], जो निष्क्रिय तंत्रिका आणविक सब्सट्रेट्स के लिए आयन की "आत्मीयता" का प्रदर्शन करता है। इस आत्मीयता को आनुवंशिक कारकों द्वारा भी संशोधित किया जा सकता है जो स्पष्ट रूप से चिकित्सीय प्रभाव में व्यक्तिगत अंतरों में निहित हैं। तेजी से साइकिल चलाने वाले विकारों में, दो राज्यों के लक्षण कम समय में एक चक्रीयता को खारिज करते हैं जो BD1 की प्रगति की विशेषता है। यह अनुमान लगाना आकर्षक है कि इन विकारों में ली प्लस की कम प्रभावशीलता चक्रीयता की कमी और लंबे समय के पाठ्यक्रम और अधिक तीव्र जैव रासायनिक परिवर्तनों के कारण है। यह बीडी 1 में जो होता है, उसके विपरीत है, और यह माना जाता है कि इसकी प्रभावी चिकित्सीय कार्रवाई के लिए ली प्लस द्वारा पर्याप्त सब्सट्रेट को झुकाए जाने से रोका जा सकता है। ली प्लस के कई कार्य इसके असाधारण औषध विज्ञान को साबित करते हैं, जो इसकी क्रिया के तंत्र को स्पष्ट करने में मदद कर सकता है। ली प्लस क्रियाएं एक बहु-दवा रणनीति और अधिक प्रभावी चिकित्सीय दृष्टिकोण के बेहतर विकास की दिशा में एक मार्गदर्शक के रूप में काम कर सकती हैं।

हमारा दृष्टिकोण सीमाओं से रहित नहीं है। हमने आणविक तंत्रों को उनकी भूमिका को उजागर करने वाले कई विकारों के लिए सामान्य मानान्यूरोडीजेनेरेशनऔर न्यूरोप्रोटेक्शन, दोनों में तंत्रिका विनियमन और विकृति के लिए एक प्रासंगिक तंत्र के रूप में ऑटोफैगी मशीनरी को संबोधित करनान्यूरोडीजेनेरेटिवऔर मानसिक विकार। एक संभावित सीमा में गहन विश्लेषण की कमी है कि ये सभी तंत्र किस प्रकार नेतृत्व करते हैंन्यूरोडीजेनेरेशन, विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रों के भीतर विभिन्न न्यूरोनल आबादी में। वास्तव में, मस्तिष्क के ऊतकों में तेज परिवर्तन न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के साथ-साथ सिज़ोफ्रेनिया और बीडी [146] में होता है।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा लाभ: न्यूरोप्रोटेक्शन

पिछले पाठ में स्वाभाविक रूप से विश्लेषण की गई एक और सीमा, तंत्रिका नेटवर्क के साथ-साथ न्यूरॉन्स और ग्लिया के बीच विभिन्न इंटरैक्शन सहित विविध सेल आबादी के व्यापक विश्लेषण की कमी है [147, 148] इनमें विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों के भीतर होस्ट किए गए न्यूरॉन्स का एक विशिष्ट विश्लेषण शामिल है। जटिल नेटवर्क का हिस्सा होने के नाते जिनके कनेक्शन अनुकूल या कम हो सकते हैंन्यूरोडीजेनेरेटिवप्रक्रियाएं [131] संवेदीकरण प्रक्रिया का संदर्भ देते समय विविध विश्लेषण की ऐसी कमी महत्वपूर्ण हो सकती है जो यहां प्रदान किए गए परिदृश्य में एक केंद्र चरण लेती है। वास्तव में, उद्देश्यपूर्ण और शायद पक्षपातपूर्ण तरीके से, हमने डीए ट्रांसमिशन डिसग्रुलेशन पर ध्यान केंद्रित किया, जिसके कारण विभिन्न प्रकार के डीएआर पर जोर दिया गया, जिनके परिवर्तन से अलग-अलग प्रभाव पैदा हो सकते हैं, जो इस बात पर निर्भर करता है कि वे प्रीसानेप्टिक या पोस्टसिनेप्टिक हैं। इसके अलावा, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स विभिन्न न्यूरोट्रांसमीटर और न्यूरोमोड्यूलेटर के साथ पारस्परिक डीए कॉर्टिकल-सबकोर्टिकल नेटवर्क में कई न्यूरॉन्स से कनेक्शन प्राप्त करते हैं, जो बदले में न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं को संशोधित कर सकते हैं। ये केवल उदाहरण हैं जो दिखाते हैं कि यहां संबोधित प्रक्रियाओं को कैसे समझा जाए; प्रासंगिक अनुवाद परिणामों तक पहुंचने के लिए मनुष्यों और प्रीक्लिनिकल मॉडल में एक व्यापक सिस्टम परिप्रेक्ष्य की आवश्यकता होती है।

दरअसल, इमेजिंग और आणविक विश्लेषण विधियां आणविक और न्यूरोबेहेवियरल बायोमार्कर की खोज की सुविधा प्रदान कर सकती हैं। इस दृष्टिकोण से, ली प्लस रोगजनक तंत्र को समझने और प्रभावी उपचार विकसित करने के लिए एक असाधारण उपकरण साबित होता है।

बहुत अधिक "रूढ़िवादी" दिखने के जोखिम पर, हम चिकित्सीय एजेंट के रूप में और तंत्रिका विज्ञान अनुसंधान में एक असाधारण उपकरण के रूप में ली प्लस की विशिष्टता की पुष्टि करते हैं। यह एक ही समय में, न्यूरोट्रांसमिशन और न्यूरोप्रोटेक्शन को बढ़ावा देने की क्षमता पर आधारित है। इन गुणों से यह भी पता चलता है कि मनोरोग और तंत्रिका संबंधी विकार सामान्य निष्क्रिय आणविक तंत्र साझा करते हैं जिन्हें रोगसूचक उपचार और रोग-संशोधित घटनाओं दोनों से समान रूप से राहत दी जा सकती है।