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इन गुणसूत्रों पर कुछ जीन (उदाहरण के लिए, SH3 और मल्टीपल एंकाइरिन रिपीट डोमेन प्रोटीन 2, शंक 2) स्वतंत्र रूप से मानव आबादी या प्रायोगिक मॉडल में न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं, क्योंकि कई अन्य आनुवंशिक जोखिम कारक हैं ([113 में समीक्षा की गई) ]). न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के साथ उनके जुड़ाव से पहचाने गए कई जीनों को सिनैप्स संख्या और कार्य को विनियमित करने के लिए पाया गया है, हालांकि हाल के साक्ष्य बताते हैं कि इनमें से कुछ कुछ परिस्थितियों में वृक्ष के समान वृक्षारोपण को भी प्रभावित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर मायोसाइट एन्हांसर फैक्टर 2c (MEF2c), जो कि नाजुक X सिंड्रोम से जुड़ा है, को माउस ब्रेन [160] में सिनैप्स संख्या के नकारात्मक नियामक के रूप में पहचाना गया है। कामथ एंड चेन (2020) से हाल ही में इस बात के प्रमाण मिले हैं कि यह प्रतिलेखन कारक माउस अनुमस्तिष्क पर्किनजे में भी सक्रिय है।न्यूरॉन्सप्रसवोत्तर विकास के दौरान, और इनमें वृक्ष के समान विकास को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता हैन्यूरॉन्सरीढ़ की संख्या [161] पर केवल मामूली प्रभाव के साथ। इसी तरह, शंक2 के रोग-विशिष्ट उत्परिवर्तन का एक सुरुचिपूर्ण अध्ययनतंत्रिका संबंधीविभेदित प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) ने हाल ही में सिनैप्टिक परिवर्तनों के अलावा वृक्ष के समान आकृति विज्ञान में परिवर्तन दिखाया है [128]। इस अध्ययन में, शंक 2 उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप डेंड्रिटिक आर्बर्स का अतिवृद्धि हुआ जो कि प्रो-ग्रोथ उत्तेजनाओं के लिए एक सेल-स्वायत्त संवेदनशीलता के कारण प्रतीत होता है। अन्तर्ग्रथन संख्या में भी वृद्धि हुई और स्वतःस्फूर्त उत्तेजक पोस्ट-सिनैप्टिक क्षमता (EPSP) [128] की आवृत्ति में पर्याप्त वृद्धि हुई। न्यूरोडेवलपमेंटल रोग के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन के आणविक विनियमन के सभी पहलुओं के साथ प्रभावी ढंग से बातचीत करते हैं और इसमें सूक्ष्मनलिका से जुड़े और क्रॉस-लिंकिंग प्रोटीन, सेल आसंजन और मचान प्रोटीन, विकास कारक, और उनके रिसेप्टर टाइरोसिन-किनेज, ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेटर के लिए जीन शामिल हैं। किनेसेस, फॉस्फेटेस और लिगेज (तालिका 2 देखें)। न्यूरोडेवलपमेंटल डिसऑर्डर के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक विशेष रूप से आर्बराइजेशन और सिनैप्स फॉर्मेशन के गतिविधि-निर्भर तत्वों को प्रभावित करता है (विस्तार से [113,162] में समीक्षा की गई)। न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों से जुड़े विशिष्ट म्यूटेशनों में ग्लूएन2बी, गाबारा3, और गाबारब3 शामिल हैं [113,163]।

न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव के सिस्टैंच प्रभाव उत्पाद

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, शंक 2 उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप उत्पन्न रूपात्मक परिवर्तनों के परिणामस्वरूप प्रभावित कोशिकाओं की विद्युत गतिविधि में स्पष्ट परिवर्तन हुए। तुलनात्मक रूप से, चूहों में ARDIB की दस्तक के बाद पाए गए आर्बर जटिलता और लंबाई और रीढ़ के गठन में पर्याप्त कमी के परिणामस्वरूप कोशिकाओं की इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल विशेषताओं में बहुत सीमित परिवर्तन हुए (EPSPs या IPSPs के आयाम, आवृत्ति और क्षय धाराओं में कोई परिवर्तन नहीं) [ 55]. हालांकि, इन कोशिकाओं में अंतर-घटना अंतराल [55] में महत्वपूर्ण परिवर्तन बताते हैं कि इन रूपात्मक परिवर्तनों के परिणामस्वरूप परिवर्तित सर्किट कार्य हो सकता है। यह संरचना और कार्य के बीच संबंधों के बारे में दिलचस्प सवाल उठाता है, और स्पष्ट रूप से, संरचनात्मक परिवर्तन और सेल, स्थानीय नेटवर्क और पूरे मस्तिष्क स्तर पर कार्य के बीच संबंधों को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है। वियाल एट अल के अध्ययन में। (2019) चूहों में लंबे समय तक व्यवहार परिवर्तन, अति सक्रियता और सीखने की असामान्यताओं सहित, परिवर्तित विहित Wnt सिग्नलिंग द्वारा उत्पादित आर्बराइजेशन में 30-50 प्रतिशत की कमी के परिणामस्वरूप, लेकिन कोशिकाओं के रिंग गुणों में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया [56]।

दिलचस्प बात यह है कि परिवर्तित डेंड्राइटिक आर्बराइजेशन को शुरुआती घटनाओं में से एक के रूप में दिखाया गया है, जो ड्रेवेट सिंड्रोम [164] के एक ज़ेब्राश मॉडल में जब्ती उत्पादन की ओर ले जाता है, यह सुझाव देता है कि आनुवंशिक जोखिम कारक व्यापक विकृति या अध: पतन और बीमारी से पहले आर्बराइजेशन को सीधे प्रभावित कर सकते हैं। इस उदाहरण में, वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल SCN1A के ज़ेब्राश एनालॉग में एक उत्परिवर्तन, जिसके परिणामस्वरूप GABAergic के भीतर डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन कम हो गया।न्यूरॉन्सनिषेचन के 3 दिन बाद (डीपीएफ), मिरगी मस्तिष्क गतिविधि की शुरुआत से पहले 4-5 डीपीएफ, और गैबैर्जिक की हानिन्यूरॉन्सलगभग 7 डीपीएफ [164]।

सिनैप्स के निर्माण और परिणामी नेटवर्क के कार्यात्मक उत्पादन में योगदान करने के लिए डेंड्रिटिक स्पाइन स्पष्ट रूप से आवश्यक हैं। डेन्ड्राइट की ये विशेषज्ञताएं उत्तेजनाओं, पर्यावरण और स्थान के जवाब में बार-बार आकारिकी में परिवर्तन का अनुभव करती हैं, जो कि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए एक आवश्यक क्षमता है। परिस्थितियों के आधार पर, ये रीढ़ अपेक्षाकृत स्थिर हो सकती हैं और बढ़ सकती हैं (यानी, लंबी अवधि की क्षमता, एलटीपी के जवाब में) या घट जाती हैं (यानी, दीर्घकालिक अवसाद, लिमिटेड के जवाब में) उनकी संख्या, आकार और आकार [64,165 ]. स्पाइन का साइटोस्केलेटन घने एक्टिन मैट्रिक्स से बना होता है, जबकि डेंड्राइट्स का निर्माण सूक्ष्मनलिकाएं [166] से होता है। एक्टिन (और सूक्ष्मनलिकाएं) की संरचना और कार्य में परिवर्तन, साथ ही डेंड्राइट्स में प्रकार और रीढ़ की संख्या का असामान्य विकास, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों दोनों से जुड़ा हुआ है। ऑटिस्टिक दिमाग में, उत्परिवर्तन या कोशिका आसंजन अणुओं की कमी NRXNs और NLGNs बिगड़ा हुआ synaptic संचार और रीढ़ की परिपक्वता के साथ जुड़ा हुआ है। हालांकि, उनके अति-अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप अपरिपक्व लोपोडिया जैसी रीढ़ का अत्यधिक उत्पादन हो सकता है [121,167]। शैंक3 या कॉरटैक्टिन जीन की असामान्य अभिव्यक्ति पोस्टसिनेप्टिक टर्मिनलों और सिनैप्टिक डिसफंक्शन के अति-उत्तेजना की ओर ले जाती है। शंक और होमर परिवार के प्रोटीन पोस्टसिनेप्टिक मचान प्रोटीन हैं जो mGluR और NMDA रिसेप्टर्स से सिनैप्टिक संकेतों के पारगमन में शामिल हैं और डेंड्राइटिक रीढ़ की परिपक्वता और वृद्धि के लिए महत्वपूर्ण हैं। इन जीनों की असामान्य अभिव्यक्ति, जैसा कि एएसडी वाले व्यक्तियों में देखा जाता है, पोस्टसिनेप्टिक टर्मिनलों और सिनैप्टिक डिसफंक्शन के अति-उत्तेजना की ओर जाता है [64]। कैल्सीनुरिन (CaN) एक कैल्शियम-संवेदनशील फॉस्फेट है जो रीढ़ में कैल्शियम की मात्रा में वृद्धि से सक्रिय होता है जैसे कि TBI, ग्लूटामेट एक्साइटोटॉक्सिसिटी और इस्किमिया / हाइपोक्सिया के बाद। सक्रिय CaN के परिणामस्वरूप एक्टिन-डिपोलीमराइजिंग प्रोटीन को-लिन का डीफॉस्फोराइलेशन और सक्रियण हो सकता है। अत्यधिक कोलिन गतिविधि रीढ़ की सिकुड़न और अस्थिरता की ओर ले जाती है [168,169]।

5.2. पशु प्रयोगों से उपचार रणनीतियों पर पाठ

जैसा कि ऊपर वर्णित है, वृक्ष के समान गठन की प्रक्रियाओं को अतिव्यापी चरणों में वर्गीकृत किया जा सकता है, जो आंतरिक, बाहरी और गतिविधि-निर्भर प्रक्रियाओं के मिश्रण द्वारा नियंत्रित होते हैं। कई प्रायोगिक अध्ययनों ने इस परिकल्पना का समर्थन करने वाले डेटा प्रदान किए हैं कि आणविक मार्गों का विशिष्ट विनियमन आर्बराइजेशन को बदल सकता है और इसलिए, व्यवहार (सिनेप्स और सेल-टू-सेल संचार में परिवर्तन के माध्यम से)। हालांकि इनमें से कई प्रायोगिक स्थितियों में समय और कोशिका-निर्भर आनुवंशिक संशोधन शामिल हैं जो वर्तमान में चिकित्सीय रूप से अवास्तविक हैं, वे भविष्य के चिकित्सीय आहार के विकास के लिए कुछ महत्वपूर्ण सबक प्रदान करते हैं। ऐसा ही एक सबक उम्र के आधार पर रास्तों को लक्षित करने का महत्व है। इस बात के प्रमाण हैं कि एक एकल सिग्नलिंग मार्ग पूरे विकास प्रक्रिया के दौरान वृक्ष के समान वृक्षारोपण के विभिन्न प्रभाव पैदा कर सकता है। इसके एक उदाहरण के रूप में, कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग के कार्य का नुकसान, माउस में Wnt इफ़ेक्टर के प्रमुख-नकारात्मक रूप की अभिव्यक्ति के माध्यम से (dnTCF4, [56]), डेंड्रिटिक आर्बराइज़ेशन (शाखा की लंबाई में कमी, संख्या में कमी) , और कई उच्च-क्रम वाली शाखाएँ) के साथ-साथ रीढ़ की घनत्व में दीर्घकालिक परिवर्तन [56]। यह मुख्य रूप से Wnt फ़ंक्शन द्वारा E21 से P7 तक संचालित था, जिसे आयु-विशिष्ट इलेक्ट्रोपोरेशन प्रयोगों द्वारा दिखाया गया था, जो गतिविधि-स्वतंत्र तरीके से वृक्ष के समान विकृतियों का कारण बनने के लिए पर्याप्त था। तुलनात्मक रूप से, P21–30 से कार्य के नुकसान के कारण रीढ़ और अन्तर्ग्रथन गठन में कमी आई जो गतिविधि-निर्भर [56] थी। इसी तरह, हेप्ट एट अल। (2020) [170] ने वयस्क-जनित हिप-पोकैम्पस में-कैटेनिन संकेतन में परिवर्तन दिखाया हैन्यूरॉन्समाउस में आर्बरिज़ेशन में प्रारंभिक वृद्धि हो सकती है लेकिन अंततः आर्बर में परिणाम सामान्य रूप से पाए जाने वाले की तुलना में कम विस्तृत होते हैं। ऊपर चर्चा की गई EphA7 सिग्नलिंग के उदाहरण में, आयु-निर्भर क्रियाओं को विभिन्न रिसेप्टर आइसोफॉर्म द्वारा संचालित पाया गया, एक रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य के माध्यम से डेंड्राइटिक विकास को रोकने के लिए और दूसरा उत्तेजक रीढ़ गठन [54,171]। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि किसी व्यक्ति के लिए परिणाम परिवर्तित संकेतन की विशिष्ट प्रकृति पर बहुत अधिक निर्भर करेगा, जो न केवल प्रोटीन के प्रभावित होने के संदर्भ में, बल्कि कब होता है। मस्तिष्क के विकास और न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के जोखिम पर पर्यावरणीय प्रभावों के प्रभाव पर विचार करते समय इसकी विशेष प्रासंगिकता है।

यह स्पष्ट नहीं है कि विकास के दौरान मस्तिष्क में प्रारंभिक रोग परिवर्तनों की भरपाई करने की कितनी क्षमता है। समय के साथ वृक्ष के समान वृक्षारोपण के संरचनात्मक "सामान्यीकरण" का प्रमाण है। एक उदाहरण के रूप में, न्यूरोगुलिन 4 का नॉकआउट, जिसमें शामिल उपकला विकास कारक परिवार में से एक हैneuronalविकास और सिज़ोफ्रेनिया और अवसाद जैसे रोगों से जुड़ा हुआ पाया गया था, जो माउस मस्तिष्क में डेंड्रिटिक बढ़ाव और शाखाओं में बंटी को काफी हद तक कम करने के लिए पाया गया था, जो कि P10 में पता लगाने योग्य था, लेकिन वयस्क प्रांतस्था में नहीं [172]। इस सामान्यीकरण के तंत्र का व्यापक अध्ययन किया जाना बाकी है, हालांकि यह देखते हुए कि यह एक आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण है, यह या तो प्रश्न में जीन / प्रोटीन की क्रिया में एक आयु-विशिष्ट शहर और / या बाद के विकासकर्ताओं द्वारा मुआवजे की क्षमता का तात्पर्य है। - ताल प्रक्रियाएं। संभावित प्रतिपूरक तंत्र में गतिविधि-निर्भर आर्बर पुनर्गठन की गतिशील प्रक्रियाएं शामिल हो सकती हैं। इनके लिए मौलिक साइटोस्केलेटन को अस्थिर करने की क्षमता है और वृक्ष के समान पीछे हटने की अनुमति है, एक तंत्र जो न्यूरोडेवलपमेंटल डिसऑर्डर संवेदनशीलता में योगदान कर सकता है। खत्री और सहकर्मियों द्वारा एक सुरुचिपूर्ण अध्ययन (2018) [95] चूहे के दिमाग और प्राथमिक मेंन्यूरॉन्सने दिखाया कि E6AP E3 लिगेज (एक ASD- संबद्ध जीन) XAIP को सर्वव्यापी बना सकता है, जो प्रोटीन के एपोप्टोसिस (IAP) परिवार के अवरोधकों का सदस्य है, जिसके परिणामस्वरूप इसका क्षरण होता है और इसलिए, कस्पासे उत्पादन का निषेध कम हो जाता है। कस्पासे में बाद में वृद्धि -3 ट्यूबिलिन को अस्थिर करने के लिए पाई गई, जिससे वृक्ष के समान पीछे हटना (आंशिक रूप से अन्य डेंड्राइट्स की निरंतर वृद्धि द्वारा मुआवजा दिया गया)। एएसडी रोगियों में इस जीन का परिवर्तित कार्य अपने आप में बीमारी में योगदान दे सकता है या अन्य जोखिम वाले जीन या पर्यावरणीय चुनौतियों के संयोजन में आगे व्यवधान हो सकता है।

प्रतिपूरक मरम्मत (विकासात्मक या औषधीय) की संभावना न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के चोट मॉडल का प्राथमिक फोकस है, जैसे कि सूजन या हाइपोक्सिया-इस्केमिया के परिणामस्वरूप, जो आम तौर पर मस्तिष्क को एक प्रारंभिक एकल चोट का मॉडल बनाते हैं। ऐसे ही एक मॉडल में, खरगोश किट के समय से पहले प्रसव के कारण एक विकासात्मक मस्तिष्क की चोट का उत्पादन किया गया था जिसके परिणामस्वरूप हिप्पोकैम्पस का आर्बराइजेशन बदल गया था।न्यूरॉन्ससाथ ही डेंड्राइटिक स्पाइन की संख्या में कमी [173]। प्रीटरम जन्म किट के एक उपसमूह को एस्ट्रोजेन पूरकता प्रदान की गई थी, जो कि एपिकल डेंड्राइट्स पर रीढ़ की हड्डी की विकृति को सुधारने के लिए पाया गया था, इस परिकल्पना के अनुरूप कि मातृ एस्ट्रोजन के संपर्क में कमी इस न्यूरोपैथोलॉजी का कारण हो सकती है। TrkB एगोनिस्ट 7, 8- डाइहाइड्रॉक्सी-एवोन (DHF) के साथ उपचार भी इस एपिकल स्पाइन पैथोलॉजी को सुधारने में सक्षम था और दोनों उपचार संतानों में चिंता जैसे व्यवहार को भी कम करते हैं [173]। दिलचस्प बात यह है कि, जबकि सीडीसी42 और आरएसी प्रोटीन के कम स्तर की पहचान प्रीटरम जन्म द्वारा उत्पन्न रूपात्मक परिवर्तनों के अलावा की गई थी, इन्हें डीएफएच उपचार के एस्ट्रोजन के साथ संशोधित नहीं किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि इस चोट मॉडल में रीढ़ की विकृति के लिए एक वैकल्पिक मार्ग जिम्मेदार था। यह अध्ययन इस विचार का समर्थन करता है कि न्यूरोलॉजिकल चोट का इलाज औषधीय दृष्टिकोण से किया जा सकता है जो या तो चोट के कारण को लक्षित करता है या प्रभावित मस्तिष्क संरचनाओं के आणविक विकास को सक्रिय करके मरम्मत को प्रोत्साहित करता है। बेशक, जबकि चोट-प्रेरित न्यूरोडेवलपमेंटल विकार आम तौर पर एक ही घटना का परिणाम होते हैं, फिर भी उनके पास एक जटिल रोग एटिओलॉजी हो सकती है, जिसे उचित उपचार का चयन करने के लिए विघटित करने की आवश्यकता होती है। उदाहरण के लिए, चूहों में मस्तिष्क की चोट के एक सूजन-प्रेरित मॉडल के मामले में, रीढ़ की हड्डी के गठन से पहले हुई प्रणालीगत सूजन के बाद वयस्क मस्तिष्क में रीढ़ की हड्डी के घनत्व में कमी देखी गई है [174]। इस मामले में, रीढ़ की हड्डी में लंबे समय तक व्यवधान संभवतः parvalbumin की परिपक्वता में एक क्षणिक व्यवधान का परिणाम है।इन्तेर्नयूरोंस[174]. इसलिए, चिकित्सीय विकल्पों में विकास की शुरुआत में ही अल्पकालिक एंटी-इंफ्लेमेटरी शामिल हो सकते हैं या रीढ़ के गठन के इंटिरियरन विकास को प्रोत्साहित करने के लिए दवाओं के विलंबित उपयोग को शामिल किया जा सकता है। इस दृष्टिकोण की वैधता की पुष्टि की जानी बाकी है।

इसके अलावाneuronalऊपर वर्णित आंतरिक आनुवंशिक रूप से विनियमित अति-छंटाई, वहाँ भी glial- प्रेरित अति-छंटाई की संभावना है। यह आनुवंशिक रूप से विनियमित और चोट-प्रेरित न्यूरोलॉजिकल चोटों के बीच संभावित ओवरलैप का एक और क्षेत्र है। दिलचस्प बात यह है कि माइक्रोग्लियल और एस्ट्रोसाइट डिसफंक्शन न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ जुड़ा हुआ है ([105,106] द्वारा समीक्षा की गई) और विशेष रूप से एस्ट्रोसाइट्स में रोग-संबंधी जीनों का उत्परिवर्तन रोग के कई पहलुओं का पुनर्पूंजीकरण कर सकता है [82] ([106] में समीक्षा की गई) . इसके अलावा, इस बात के प्रमाण हैं कि जंगली प्रकार के माइक्रोग्लिया (एक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण से प्राप्त) की फागोसाइटिक गतिविधि में सुधार हो सकता हैneuronalरीट सिंड्रोम [175] के आनुवंशिक माउस मॉडल में रीढ़ की आकृति विज्ञान में व्यवधान और व्यवहार संबंधी कमी। शास्त्रीय प्रतिरक्षा संकेतन अणुओं पर वृक्ष के समान रीढ़ और सिनेप्स के माइक्रोग्लिअल-व्युत्पन्न विनियमन पर निर्भरता एक संभावित तंत्र का सुझाव देती है जिसके द्वारा पर्यावरणीय परिवर्तन और चोट, आनुवंशिक कारकों के साथ, न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में योगदान कर सकते हैं। सेलग्रेन एट अल। (2019) से पता चला है कि सी4 जोखिम वाले संस्करण (सिज़ोफ्रेनिक रोगियों से प्राप्त आईपीएससी से) के साथ प्रेरित माइक्रोग्लियल सेल ने सिनैप्टिक संरचनाओं के फागोसाइटिक वृद्धि को बढ़ाया है।न्यूरॉन्सआईपीएससी से भी व्युत्पन्न। इन विट्रो मॉडल [176] में सिनेप्स के इस माइक्रोग्लियल फागोसाइटोसिस को कम करने के लिए एंटी-इन-एम्मेटरी थेरेपी के एक उदाहरण के रूप में मिनोसाइक्लिन उपचार दिखाया गया था। मिनोसाइक्लिन और डॉक्सीसाइक्लिन सहित निर्धारित एंटीबायोटिक दवाओं के एक ही शोधकर्ताओं द्वारा कम से कम 90 दिनों के लिए किए गए एक पूर्वव्यापी अध्ययन ने इन व्यक्तियों में समग्र रूप से जनसंख्या की तुलना में मनोविकृति की घटनाओं में कमी देखी है [176]।

एक दिलचस्प बात के रूप में, अल्जाइमर रोग के शुरुआती रोग संबंधी लक्षणों में से एक असामान्य, और रीढ़ की हानि [177] की उपस्थिति है। ऐसी संभावना है कि यह रोग की प्रगति में अपेक्षाकृत देर से न्यूरोइन-एमेशन से प्रेरित होता है, लेकिन चूंकि सूक्ष्म न्यूरोपैथोलॉजी की पहचान जल्दी और नैदानिक ​​​​संकेतों से पहले की जाती है, वैकल्पिक विकल्पों पर भी विचार किया जाना चाहिए। जिन प्रोटीनों को ए-प्लेक से सबसे अधिक प्रभावित देखा गया है, उनमें से एक को-लिन, एक्टिन इलमेंट डीपोलीमराइजिंग प्रोटीन है, जो कैल्शियम एक्साइटोटॉक्सिसिटी और Rho-GTP-उपयोग गतिविधि और PI3K/Akt/mTOR सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से अत्यधिक सक्रिय होता है। इसके परिणामस्वरूप एक्टिन गतिकी का दमन होता है, जिससे रीढ़ की स्थिरता और सिकुड़न में कमी आती है, और अंततः रीढ़ की हड्डी टूट जाती है [8,178]। इसी तरह, पार्किंसंस रोग को स्ट्राइटल में रीढ़ की हड्डी के नुकसान की विशेषता हैन्यूरॉन्स: उदाहरण के लिए, औसत दर्जे का काँटेदारन्यूरॉन्सरोग के बढ़ने पर रीढ़ की हड्डी में 30-40 प्रतिशत की कमी का अनुभव होता है [179,180]। पार्किंसंस रोग में रीढ़ की हड्डी के नुकसान के लिए एक उम्मीदवार सीएएन (पीपी 2 बी के रूप में भी जाना जाता है) है, जिसकी अत्यधिक सक्रियता एमईएफ 2 और कोलिन के सिग्नलिंग मार्ग के साथ-साथ ल्यूसीन-समृद्ध दोहराने वाले किनेज 2 (एलआरके 2) को सक्रिय करती है, जिसके परिणामस्वरूप रीढ़ की हड्डी सिकुड़ती है और नुकसान होता है। इसलिए, जैसा कि हम वृक्ष के समान वृक्षारोपण और रीढ़ की हड्डी के गठन के समर्थन के लिए यथार्थवादी औषधीय विकल्पों की पहचान करने की दिशा में आगे बढ़ते हैं, हमें यह ध्यान रखना चाहिए कि न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के क्षेत्र के बाहर उनकी उपयोगिता हो सकती है।

5.3. भविष्य के औषधीय हस्तक्षेप के लिए उपचार चयन

न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के लिए संभावित चिकित्सीय विकल्पों पर विचार करते समय, डेंड्रिटिक आर्बर्स के विकास और स्थिरीकरण का समर्थन करने की एक सामान्य आवश्यकता है। इन स्थितियों में रीढ़ की प्रतिक्रिया अधिक जटिल है, और यह संभावना है कि विशेष संरचनाओं के उचित विकास का समर्थन करने के लिए बाद के विकास के समय बिंदु पर एक दूसरे, अधिक रोग-विशिष्ट, चिकित्सीय विकल्प की आवश्यकता होती है। डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन के मामले में, ज्यादातर स्थितियों में, प्राथमिक डेंड्राइट्स की पर्याप्त वृद्धि प्रतीत होती है, इसलिए यह संभावना है कि विकास के मध्यवर्ती चरणों के दौरान माध्यमिक और तृतीयक शाखाओं का समर्थन करने के लिए उपचार और बढ़ाव सबसे फायदेमंद हो सकता है। इन प्रभावों को उत्पन्न करने के लिए, कई चिकित्सीय विकल्पों पर विचार किया जा सकता है। वर्तमान में, इनमें से सबसे अधिक चिकित्सीय रूप से यथार्थवादी शायद वृद्धि कारकों का उपयोग है। इनका आर्बराइजेशन पर वांछित प्रभाव पड़ता है और इन्हें स्थिर रूप से उत्पादित और वितरित किया जा सकता है। जैसा कि ऊपर वर्णित है, TrkB एगोनिस्ट DHF को प्रीटरम जन्म के विवो खरगोश मॉडल में वृक्ष के समान विकास का समर्थन करने के लिए दिखाया गया है। इन विट्रो में पुनः संयोजक वृद्धि कारकों को जोड़ने का सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है (उदाहरण के लिए, [84])। नैदानिक ​​​​स्थिति में, इन कारकों को मिनी-पंप द्वारा मस्तिष्कमेरु द्रव में प्रशासित करना संभव हो सकता है, हालांकि यह हो सकता है कि अधिक तकनीकी रूप से उन्नत दृष्टिकोण का उपयोग किया जा सके। एक बहु-विषयक दृष्टिकोण ने एनजीएफ युक्त एक बायोडिग्रेडेबल माइक्रोकैप्सूल का विकास किया है जिसे लक्षित कोशिकाओं तक पहुंचाया जा सकता है। उन्होंने सफलतापूर्वक दिखाया कि एनजीएफ-लोडेड माइक्रोकैप्सूल प्राथमिक चूहे हिप्पोकैम्पस और एस्ट्रोसाइट सह-संस्कृतियों [181] में न्यूराइट के प्रकोप, शाखाओं की जटिलता और सिनैप्स गठन को बढ़ाते हैं। इस कार्य में सीधे प्रभावित क्षेत्र में कैप्सूल वितरित करके न्यूराइट रूपात्मक और कार्यात्मक पुनर्निर्माण और संभावित सर्किट पुनर्जनन को सक्षम करने की क्षमता है। यद्यपि इसकी पुष्टि करने के लिए आगे विवो अध्ययनों की आवश्यकता है, उन्होंने पिछले प्रकाशन में सफलतापूर्वक प्रदर्शित किया है कि लक्षित और स्वस्थानी वितरण संभव और प्रभावी है; सोडियम-चैनल ब्लॉकर QX-314 (सबसे अधिक संभावना TRPV1 दर्द रिसेप्टर सक्रियण को बाधित करने के लिए) के विवो माइक्रोइंजेक्शन में प्रत्यक्ष, चूहों में लगातार सूजन वाले दर्द मॉडल में सूक्ष्म-कैप्सूल महत्वपूर्ण रूप से कम दर्द [182]। यह तकनीक व्यक्तिगत और अद्वितीय लेकिन सामान्य और व्यापक रूप से साझा असामान्यताओं से निपटने के लिए व्यक्तिगत दवा के विकास में नए रास्ते खोल सकती है। रेस, सीडीसी42, आरएचओ, और सीआरईबी, जैसा कि ऊपर वर्णित है, वृक्ष के समान वृक्षारोपण में कोर सिग्नलिंग मार्ग में योगदान करते हैं, और इसलिए, व्यापक प्रयोज्यता के साथ आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य बना सकते हैं। प्रोटीन किनेज (ROCK) अवरोधक फासूदिल युक्त Rho-संबद्ध कुंडलित-कुंडली का उपयोग हिप्पोकैम्पस वृक्ष के समान वृक्षारोपण [183] ​​के लिए पुराने तनाव-प्रेरित व्यवधान के एक माउस मॉडल में किया गया है। इस विशेष अध्ययन में वर्तमान नैदानिक ​​प्रश्न के लिए पर्याप्त प्रयोज्यता नहीं है, जिसका उपयोग वयस्क माउस में पूर्व-उपचार के रूप में किया जा रहा है। हालांकि, यह सिद्धांत का प्रमाण प्रदान करता है कि इस मार्ग के अवरोधक का व्यवस्थित प्रशासन रीढ़ की संख्या में पर्याप्त कमी को कम कर सकता है और व्यवहारिक व्यवधान को रोक सकता है [183]। इन चिकित्सीय रूप से लक्षित करने के लिए एक संभावित चिंता यह है कि वे आर्बर व्यवधान के चयनात्मक सुधार के लिए बहुत सर्वव्यापी हो सकते हैं जिसकी आवश्यकता होने की संभावना है। हालांकि, यह एक फायदा भी हो सकता है, क्योंकि यह एक अलग जीनोटाइप लेकिन समकक्ष फेनोटाइप वाले रोगों पर काम कर सकता है। हयाशी-ताकागी एट अल का अध्ययन। (2015) ने दिखाया है कि सीखने और याददाश्त में सुधार के लिए Rac1 को रोकना प्रभावी रूप से इस्तेमाल किया जा सकता है [184]। यह अध्ययन लक्षित चिकित्सा प्रदान करने के लिए आनुवंशिक तकनीकों का उपयोग करने वाली एक संख्या में से एक है, डोपामिनर्जिक पर एएमपीए-रिसेप्टर सक्रियण को विशेष रूप से कम करने के लिए शील्ड्स (2017) द्वारा सफलतापूर्वक उपयोग किया जाने वाला एक दृष्टिकोण भी है।न्यूरॉन्सउपचार के लिए और पार्किंसंस रोग जैसे व्यवहार को कम करने के लिए [185]। वर्तमान में, यह स्पष्ट नहीं है कि इस तरह की "जीन-संशोधन-सुविधा" दवा वितरण एक नैदानिक ​​आबादी में यथार्थवादी है, लेकिन जीन-लक्षित विधियों में सुधार के साथ, रोगियों के विशिष्ट स्तरीकरण, या अन्य लक्षित-वितरण प्रणालियों के विकास के साथ, यह सेल-विशिष्ट चिकित्सा की तरह भविष्य में एक वास्तविकता हो सकती है।

कॉर्टिकल नेटवर्क के गतिविधि-निर्भर पुनर्गठन का एक लंबा चरण है जिसे आम तौर पर प्लास्टिसिटी की एक प्राकृतिक अवधि माना जाता है जो कैच-अप वृद्धि या आवश्यकता के अनुसार अवांछित कनेक्शन की अस्थिरता और छंटाई को बढ़ाने की अनुमति देता है। हालांकि, उचित गतिविधि-निर्भर पुनर्गठन की सुविधा के लिए महत्वपूर्ण अवधियों में सेल हानि या विलंबित सेल परिपक्वता (आर्बराइजेशन सहित) होने पर ऐसी सामान्य प्रक्रियाएं खराब हो सकती हैं। जबकि हमारे कुछ चिकित्सीय उद्देश्य इन पहले की घटनाओं को रोकने के लिए हो सकते हैं, बाद के विकास के चरणों में गतिविधि-निर्भर प्रक्रियाओं का समर्थन करना एक वैकल्पिक विकल्प हो सकता है। न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स का एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन इसके लिए एक विकल्प हो सकता है। निश्चित रूप से, एएसडी [186] के आनुवंशिक मॉडल में दोहराए जाने वाले व्यवहारों और बाधित सामाजिक संपर्क को सुधारने के लिए mGluR5 के नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन को पाया गया है। प्रसवपूर्व तनाव [187] के बाद सिज़ोफ्रेनिया जैसी बीमारी के माउस मॉडल के डेटा के परिणामस्वरूप, mGluR2 और 3 के मॉड्यूलेशन के लिए भी एक मामला बनाया गया है। इस बात के भी प्रमाण हैं कि mGluR परिवार का सकारात्मक या नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन ग्लियल सेल फ़ंक्शन [188] को बदल सकता है, जो इन कोशिकाओं के सक्रियण के कारण बाधित विकास को सुधारने में मदद कर सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, लैक्रोस एट अल का काम। (2015) दर्शाता है कि mGluR5 का एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन चूहे के मस्तिष्क [189] में वृक्ष के समान वृक्षारोपण और रीढ़ के गठन को संशोधित करने में सक्षम है। यह सुनिश्चित करने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता होगी कि इस प्रकार का उपचार सही समय पर दिया गया था, और यह हो सकता है कि विकास के विशिष्ट चरणों में, या एक विशिष्ट आनुवंशिक पृष्ठभूमि के संदर्भ में, बढ़ाया निरोधात्मक संकेतन अधिक उपयुक्त होगा।

संभावित उपचारों का एक अंतिम वर्ग जो पहले से ही चिकित्सकीय रूप से यथार्थवादी है, वह है एंटी-इंफ्लेमेटरी एजेंट। सेलग्रेन एट अल का काम। (2019) [176], ऊपर वर्णित है, विकासशील डेंड्राइटिक रीढ़ की ग्लियल अति-गतिविधि और अत्यधिक फैगोसाइटोसिस को कम करने के लिए एंटी-इन-एम्मेटरी थेरेपी की क्षमता पर प्रकाश डालता है। तीव्र सूजन आमतौर पर एमएमपी -9 सक्रियण से जुड़ी होती है, जो प्रोटीयोलाइटिक रूप से नीचा दिखा सकती है-डिस्ट्रोग्लाइकन, जिससे न्यूराइट विस्तार कम हो जाता है [70]। यह अपरिपक्व जन्म और हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफैलोपैथी जैसी स्थितियों में आर्बराइजेशन व्यवधान के लिए एक संभावित तंत्र है, जहां एक उच्च प्रोइन-एम्मेटरी बोझ है [190,191]। इस बात के भी प्रमाण हैं कि, उत्तेजना-निरोधात्मक असंतुलन के साथ, आमतौर पर अधिकांश न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में मौजूद स्थिति के बारे में सोचा जाता है, अत्यधिक उत्तेजना अपने आप में प्रो-इंफ्लेमेटरी [192] हो सकती है, और इसलिए, हल्के विरोधी के लिए एक संभावित भूमिका हो सकती है। इसे सुधारने और न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों में ग्लियाल-प्रेरित ओवर-प्रूनिंग जैसी प्रक्रियाओं को रोकने के लिए इन-एम्मेटरी थेरेपी। एक चिंता है कि प्रारंभिक विकास के दौरान विरोधी भड़काऊ एजेंटों का उपयोग सामान्य विकास प्रक्रियाओं को हानिकारक रूप से प्रभावित कर सकता है [190], लेकिन यह तुलनात्मक रूप से देर से विकास के चरणों में कम प्रासंगिक है जो यहां प्रस्तावित उपचारों के लिए उपयुक्त होगा। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं शायद आदर्श चिकित्सीय विकल्प नहीं हैं। निश्चित रूप से, वयस्क माउस में कॉर्टिकोस्टेरोन की लंबी अवधि की वृद्धि बेसल डेंड्राइट्स की संख्या और लंबाई में कमी के साथ जुड़ी हुई है जो उपचार अवधि [193] से आगे बनी रहती है।

6। निष्कर्ष

न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के जटिल न्यूरोबायोलॉजी में, परिवर्तित डेंड्रिटिक आर्बराइजेशन और स्पाइन फॉर्मेशन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। आर्बर ग्रोथ का सावधानीपूर्वक ऑर्केस्ट्रेटेड आणविक विनियमन विकासात्मक प्रक्षेपवक्र को सामान्य करने के लिए इन स्थितियों में चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए कई संभावित मार्ग प्रस्तुत करता है। इनमें से कुछ लक्षित मार्ग विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला में उपयोगी होने के लिए पर्याप्त रूप से सर्वव्यापी हो सकते हैं, हालांकि इस बात की संभावना है कि रोग- (और सेल-) विशिष्ट लक्ष्यीकरण अंततः सबसे चिकित्सीय लाभ प्रदान करेगा। यहां समीक्षा की गई वैज्ञानिक अनुसंधान के निकाय से स्पष्ट सबूत हैं कि हस्तक्षेप का समय महत्वपूर्ण है, लेकिन यह भी कि प्रारंभिक उपचार आवश्यक रूप से एकमात्र चिकित्सीय विकल्प नहीं है, और यह लाभ महत्वपूर्ण प्रक्रिया के क्षणिक-लक्षित परिवर्तन द्वारा प्राप्त किया जा सकता है। वृक्ष के समान वृक्षारोपण और रीढ़ की हड्डी के गठन में। इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए, हमें आने वाले वर्षों में इस क्षेत्र पर शोध करने के लिए एक समन्वित और चिकित्सीय रूप से निर्देशित ध्यान देने की आवश्यकता है।

लेखक योगदान: दोनों लेखकों ने इस काम में समान रूप से योगदान दिया। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।

अनुदान: AGV एक ब्लूम्सबरी पीएच.डी. द्वारा समर्थित है। छात्रवृति।

हितों के टकराव: लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं। अध्ययन के डिजाइन में फंडर्स की कोई भूमिका नहीं थी; डेटा के संग्रह, विश्लेषण या व्याख्या में; पांडुलिपि के लेखन में, या परिणाम प्रकाशित करने के निर्णय में।