सिस्टैंच रिसर्च: क्रोनिक किडनी डिजीज पार्ट 1 में अल्कलाइन फॉस्फेट के फार्माकोलॉजिक एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर

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माथियास हारहौस^a,b,c, डीन गिलहमद, इवेलिना कुलिकोव्स्की^d, प्रति मैग्नसन^b, और काम्यार कलंतर-ज़ादेही^e,f,g

समीक्षा का उद्देश्य

मेंगुर्दे की पुरानी बीमारी, कई चयापचय नियामक तंत्रों की गड़बड़ी समय से पहले बुढ़ापा का कारण बनती है, त्वरितहृदवाहिनी रोग, और मृत्यु दर। एकल-लक्षित हस्तक्षेप क्रोनिक किडनी रोग के पूर्वानुमान में सुधार करने में बार-बार विफल रहे हैं रोगी।एपिजेनेटिकहस्तक्षेपों में एक साथ कई रोगजनक प्रक्रियाओं को संशोधित करने की क्षमता होती है।Alkaline फॉस्फेटहृदय रोग और सर्व-मृत्यु दर का एक मजबूत भविष्यवक्ता है और इसे हृदय रोग से जुड़ी रोगजनक प्रक्रियाओं में फंसाया जाता हैगुर्दे की पुरानी बीमारी.

हाल के निष्कर्ष

प्रायोगिक अध्ययनों में,एपिजेनेटिकका मॉडुलनक्षारीयफॉस्फेटद्वारामाइक्रोआरएनएया ब्रोमोडोमैन और अतिरिक्त टर्मिनल (बीईटी) प्रोटीन निषेध ने हृदय रोग और अन्य पुराने चयापचय रोगों के उपचार के लिए आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। शर्त अवरोधकअपाबेटालोनवर्तमान में क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों सहित उच्च जोखिम वाले हृदय रोग के रोगियों में चरण III नैदानिक ​​अध्ययन में हृदय जोखिम में कमी के लिए मूल्यांकन किया जा रहा है (ClinicalTrials.gov पहचानकर्ता: NCT02586155)। द्वितीय चरण के अध्ययन एक प्रदर्शित करते हैंक्षारीयफॉस्फेट-कम करने की क्षमताअपाबेटालोन, जो बेहतर हृदय और गुर्दे के परिणामों से जुड़ा था।

सारांश

Alkaline फॉस्फेटमें हृदय रोग और मृत्यु दर का एक भविष्यवक्ता हैगुर्दे की पुरानी बीमारी. एपिजेनेटिकका मॉडुलनalkaline फॉस्फेटक्रोनिक किडनी रोग में कई रोगजनक प्रक्रियाओं को प्रभावित करने की क्षमता है और इससे सुधार होता हैहृदयपरिणाम।

कीवर्ड:

गुर्दा समारोह, क्षारीय फॉस्फेटस, अपाबेटालोन, गुर्दे की पुरानी बीमारी, एपिजेनेटिक, माइक्रो RNA, संवहनी कैल्सीफिकेशन.

परिचय

क्रोनिक किडनी रोग (क्रोनिक किडनी रोग) कई महत्वपूर्ण शारीरिक नियामक तंत्रों के असंतुलन की स्थिति है, उनमें से खनिज संतुलन, एसिड-बेस बैलेंस, पोषण संतुलन और ऊर्जा संतुलन, जिसके परिणामस्वरूप त्वरित हृदय रोग (हृदय रोग) और मृत्यु दर में वृद्धि होती है। . इसके अलावा, क्रोनिक किडनी रोग पुरानी सूजन के साथ भी जुड़ा हुआ है और समय से पहले बूढ़ा होने के लिए एक मॉडल जैसा दिखता है [1,2]। क्रोनिक किडनी रोग में, कई मार्गों को अपग्रेड किया जाता है जो प्रतिरक्षा और सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव, एंडोथेलियल डिसफंक्शन से जुड़े होते हैं।संवहनी कैल्सीफिकेशन, और जमावट [3]। औषधीयएपिजेनेटिकमॉडुलन में एक साथ कई रोग-संबंधी प्रक्रियाओं को लक्षित करने का लाभ है। कई ऊतकों और अंगों में इसकी अभिव्यक्ति के कारण, जो विभिन्न रोगजनक उत्तेजनाओं के जवाब में अपग्रेड होता है,alkaline फॉस्फेट (क्षारीयफॉस्फेट, ईसी 3.1.3.1) के लिए उपयुक्त लक्ष्य हो सकता हैएपिजेनेटिकमॉडुलन (चित्र 1)।

आकृति 1।Alkaline फॉस्फेटसर्वत्र व्यक्त किया जाता है; हालांकि, का योगदानalkaline फॉस्फेटविभिन्न ऊतकों से परिसंचारी तकalkaline फॉस्फेटगतिविधि भिन्न हो सकती है। स्वस्थ परिस्थितियों में, ऊतक गैर-विशिष्ट आइसोजाइम के यकृत और हड्डी के समस्थानिकalkaline फॉस्फेटकुल परिसंचारी में से प्रत्येक में लगभग 50 प्रतिशत शामिल हैंalkaline फॉस्फेटगतिविधि। आंतalkaline फॉस्फेटपरिसंचारी के 10 प्रतिशत तक शामिल हो सकते हैंalkaline फॉस्फेटरक्त समूह बी या 0 वाले व्यक्तियों में गतिविधि, लेकिन रक्त समूह ए वाले व्यक्तियों में 3 प्रतिशत से कम। परिसंचारीalkaline फॉस्फेटरोग-संबंधी परिणामों की भविष्यवाणी करता है, उदाहरण के लिए, हृदय रोग या मृत्यु दर, लेकिन जिसका विस्तारalkaline फॉस्फेटविशिष्ट ऊतकों से प्राप्त कुल परिसंचारी में योगदान देता हैक्षारीयफॉस्फेटपैथोलॉजिकल स्थितियों में गतिविधि काफी हद तक अनिर्धारित रहती है। मैक्रोवेक्टर और Brgfx-Freepik.com द्वारा डिज़ाइन किया गया।

सिस्टैंचेकर सकते हैंगुर्दे की बीमारी का इलाजसुधारेंगुर्दे समारोह

प्रमुख बिंदु

• परिसंचारीक्षारीयफॉस्फेटहृदय रोग और सामान्य जनसंख्या में सर्व-मृत्यु दर और क्रोनिक किडनी रोग के लिए एक मजबूत जोखिम मार्कर है।

• Alkaline फॉस्फेटसर्वव्यापी रूप से व्यक्त किया जाता है और क्रोनिक किडनी रोग में हृदय संबंधी जटिलताओं से जुड़ी कई पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में शामिल होता है, उदाहरण के लिए,संवहनी कैल्सीफिकेशन, पुरानी सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और फाइब्रोसिस।

• बीटा अवरोधक औरमाइक्रोआरएनएहैंएपिजेनेटिकपुराने रोगों में अपग्रेड किए गए कई अलग-अलग रोगजनक तंत्रों को एक साथ लक्षित करने की क्षमता वाले न्यूनाधिक।

• उपन्यासएपिजेनेटिकन्यूनाधिकअपाबेटालोनके प्रेरण से जुड़ी रोगजनक प्रक्रियाओं को लक्षित करता हैक्षारीयफॉस्फेटऔर क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों सहित उच्च जोखिम वाले रोगियों में कार्डियोवैस्कुलर पूर्वानुमान में सुधार करता है परिसंचारी कम करते समयक्षारीयफॉस्फेटगतिविधि।

  
  

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सिस्टांचेबेहतर हो सकता हैगुर्दा कार्यऔर बचेंगुर्दे की पुरानी बीमारी.

ALKALINE फॉस्फेटस्वास्थ्य और रोग में

Alkaline फॉस्फेटएक सर्वव्यापी रूप से व्यक्त एंजाइम है जो जैव रासायनिक यौगिकों से फॉस्फेट समूहों के हाइड्रोलाइटिक हटाने को उत्प्रेरित करता है [4]। मनुष्यों में चार अलग-अलग आइसोजाइम ज्ञात हैं। ऊतक-गैर-विशिष्ट आइसोजाइम (TN-क्षारीयफॉस्फेट) विभिन्न अंगों में व्यक्त किया जाता है, उदाहरण के लिए, हड्डी, यकृत, गुर्दे, मस्तिष्क, हृदय प्रणाली और ल्यूकोसाइट्स, जबकि ऊतक-विशिष्ट आइसोजाइम आंत में व्यक्त किए जाते हैं (I-alkaline फॉस्फेट), प्लेसेंटा, और वृषण (रोगाणु कोशिकाक्षारीयफॉस्फेट) [5]। अधिकांश स्वस्थ व्यक्तियों में, कुल परिसंचारीक्षारीयफॉस्फेट गतिविधि में TN- के हड्डी-विशिष्ट आइसोफोर्म का लगभग 50 प्रतिशत शामिल है-क्षारीयफॉस्फेट(B-क्षारीयफॉस्फेट) और यकृत-विशिष्ट TN का समान प्रतिशत-क्षारीयफॉस्फेटआइसोफॉर्म। हालांकि, रक्त समूह B और 0 वाले रोगियों में, I-alkaline फॉस्फेटपरिसंचारी के 10 प्रतिशत तक योगदान कर सकते हैंक्षारीयफॉस्फेटगतिविधि। रक्त समूह A, I वाले व्यक्तियों में-क्षारीयफॉस्फेटकुल के 3 प्रतिशत से कम योगदान देता हैक्षारीयफॉस्फेटगतिविधि, रक्त समूह A के रूप में लाल कोशिकाएं I को बांधती हैं-क्षारीय फॉस्फेटप्रचलन में।क्षारीयफॉस्फेटकोशिका झिल्लियों की बाहरी परत से जुड़ा एक एक्टोएंजाइम है। यह एक घुलनशील होमोडीमर के रूप में प्रचलन में जारी किया जाता है और न्यूरोमिनिडेस [6–8] को परिचालित करके डिसिलाइलेशन के बाद यकृत एसियालोग्लाइकोप्रोटीन रिसेप्टर्स के माध्यम से संचलन से साफ किया जाता है।

चित्र 2. डीफॉस्फोराइलेशन को जोड़ने वाले तंत्र का सारांशalkaline फॉस्फेटसामान्य और पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं के लिए। एलपीएस, लिपोपॉलीसेकेराइड; एमएमपी, मेटालोप्रोटीनेज; ओपीएन, ओस्टियोपोन्ट; पाई, फॉस्फेट; पीएल, पाइरिडोक्सल; पीएलपी, पाइरिडोक्सल फॉस्फेट; पीपीआई, पायरोफॉस्फेट।

टीएन-क्षारीयफॉस्फेटबायोमिनरलाइज़ेशन, सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव, एंडोथेलियल डिसफंक्शन, फाइब्रोसिस और सेलुलर हाइपरट्रॉफी [9 और, 10-12] के नियमन में शामिल है। टीएन-alkaline फॉस्फेटबाह्य मैट्रिक्स के यौगिकों को काफी विशिष्ट रूप से dephosphorylates। के ज्ञात जैविक कार्यक्षारीयफॉस्फेटकैल्सीफिकेशन इनहिबिटर्स की निष्क्रियता, प्यूरिनर्जिक सिग्नलिंग में न्यूक्लियोटाइड्स का डीफॉस्फोराइलेशन, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) की सक्रियता और विटामिन बी 6 चयापचय (छवि 2) के स्थानीय विनियमन शामिल हैं। मैं-क्षारीयफॉस्फेटआंत माइक्रोबायोम के नियमन में योगदान देता है, पोषक तत्व तेज, और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [5]।

चित्र 3. क्रोमैटिन डीएनए और प्रोटीन से बना होता है जो यूकेरियोटिक गुणसूत्रों की पैकेजिंग और स्थिरता के लिए महत्वपूर्ण एक कॉम्पैक्ट संरचना उत्पन्न करता है। प्राथमिक प्रोटीन घटक हिस्टोन होते हैं, जिसके चारों ओर डीएनए एक न्यूक्लियोसोम बनाने के लिए घाव होता है।एपिजेनेटिक्सक्रोमेटिन में सहसंयोजक संशोधन शामिल हैं जो अंतर्निहित डीएनए अनुक्रम को प्रभावित नहीं करते हैं। क्रोमैटिन में सहसंयोजक संशोधन क्रोमेटिन संरचना और प्रतिलेखन परिसरों की भर्ती दोनों को प्रभावित करते हैं, जो वास्तव में, जीन को चालू या बंद करते हैं। ये गतिशीलएपिजेनेटिकसंशोधनों को जोड़ने (लिखने) और हटाने (मिटाने) के बाद पोस्टट्रांसलेशनल संशोधनों को किया जाता है, इसके बाद 'रीडिंग' होता है, जो जीन अभिव्यक्ति और अंतिम फेनोटाइपिक प्रतिक्रिया को निर्धारित करता है।

Alkaline फॉस्फेटमनुष्यों सहित कई प्रजातियों में मौजूद है, और नियमित रूप से जिगर की बीमारी या हड्डी के कारोबार के लिए एक मार्कर के रूप में लागू किया जाता है; हालाँकि, कुछ समय पहले तक, इसकी जैविक प्रासंगिकता को कम समझा गया था। पिछले 2 दशकों में एक भड़काऊ न्यूनाधिक से अब एक उपन्यास हृदय रोग मार्कर के रूप में सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी) के उद्भव के पीछे विकासवादी विज्ञान के समान,क्षारीयफॉस्फेट, भी, जैविक होमियोस्टेसिस [9& ] में नई खोजी गई भूमिकाओं के साथ उभर रहा है। उभरते हुए सबूत बताते हैं कि परिसंचारीक्षारीयफॉस्फेटप्रतिकूल हृदय संबंधी परिणामों और सर्व-मृत्यु दर [9& ] का एक मजबूत भविष्यवक्ता है। एक उपन्यास कार्डियोवैस्कुलर जोखिम मार्कर और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य होने के बावजूद, सीरम को कम करने के उद्देश्य से कोई नैदानिक-चरण चिकित्सीय लक्ष्य नहीं हैक्षारीयफॉस्फेटआज तक उपलब्ध हैं।

Alkaline फॉस्फेटऔर जैवखनिजीकरण

बायोमिनरलाइजेशन को कैल्सीफिकेशन प्रमोटर्स और इनहिबिटर्स के एक जटिल इंटरप्ले द्वारा नियंत्रित किया जाता है। क्रोनिक किडनी रोग में, इस परस्पर क्रिया की गड़बड़ी आम है और व्यापक नरम-ऊतक कैल्सीफिकेशन का कारण बन सकती है जैसे कि औसत दर्जे का धमनी कैल्सीफिकेशन या एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े का कैल्सीफिकेशन।क्षारीयफॉस्फेटअस्थि खनिजकरण के लिए आवश्यक है, जैसा कि हाइपोफॉस्फेटसिया द्वारा प्रदर्शित किया गया है, जो एक वंशानुगत बीमारी है जिसमें हानि-से-कार्य उत्परिवर्तन होता हैक्षारीयफॉस्फेटजीन जो टीएन को एन्कोड करता है-क्षारीयफॉस्फेट[13]। इसके साथ ही,क्षारीयफॉस्फेटपैथोलॉजिकल सॉफ्ट-टिशू कैल्सीफिकेशन [14,15] में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है।क्षारीयफॉस्फेटखनिज-सक्षम कोशिकाओं से प्राप्त मैट्रिक्स पुटिकाओं में सक्रिय रूप से बढ़ाया जाता है। ये वेसिकल्स मैट्रिक्स मिनरलाइजेशन के लिए निडी के रूप में कार्य करते हैं। यह प्रक्रिया शारीरिक रूप से खनिज ऊतकों में समान है, जैसे हड्डी और डेंटिन, और पैथोलॉजिकल सॉफ्ट-टिशू कैल्सीफिकेशन।क्षारीयफॉस्फेटपाइरोफॉस्फेट और फॉस्फोप्रोटीन ओस्टियोपोन्ट जैसे खनिज अवरोधकों के डीफॉस्फोराइलेशन द्वारा मैट्रिक्स खनिजकरण के प्रसार को बढ़ावा देता है, और अकार्बनिक फॉस्फेट की पीढ़ी द्वारा, एक अधिक प्रचलित बाह्य कोशिकीय वातावरण प्रदान करता है [16-18]। बाह्य मैट्रिक्स में अतिरिक्त फॉस्फोप्रोटीन के नियमन में एक भूमिका का अनुमान लगाया जा सकता है। मैट्रिक्स ग्लै प्रोटीन (एमजीपी) सबसे महत्वपूर्ण शारीरिक खनिजकरण अवरोधकों [19] में से एक है। इसकी गतिविधि विटामिन के-निर्भर कार्बोक्सिलेशन [20,21] के अलावा पोस्ट-ट्रांसलेशनल फॉस्फोराइलेशन द्वारा निर्धारित की जाती है। क्रोनिक किडनी रोग में औसत दर्जे की धमनी कैल्सीफिकेशन और कैल्सीफिक यूरेमिक आर्टेरियोलोपैथी के प्रसार पर औषधीय विटामिन के प्रतिपक्षी द्वारा एमजीपी निषेध का प्रभाव सर्वविदित है [22,23]। एमजीपी के गैर-फॉस्फोराइलेटेड रूप के निम्न परिसंचारी स्तर जुड़े हुए हैंसंवहनी कैल्सीफिकेशनऔर डायलिसिस रोगियों में मृत्यु दर, इसकी कार्बोक्सिलेशन स्थिति से स्वतंत्र [24]। हालांकि, एमजीपी डीफॉस्फोराइलेशन के तंत्र अभी तक अज्ञात हैं और इसके लिए एक भूमिका हैक्षारीयफॉस्फेट इस प्रक्रिया में केवल अनुमान लगाया जा सकता है।

क्षारीय फॉस्फेट और फाइब्रोसिस

फाइब्रोसिस और कार्डियोवस्कुलर फाइब्रो कैल्सीफिकेशन में क्षारीय फॉस्फेट के लिए एक उपन्यास तंत्र का सुझाव दिया गया है, जो कि हृदय की विफलता [25] की एक विशेषता है। कार्डियक मायोसाइट्स में क्षारीय फॉस्फेट के अपचयन से मेटालोप्रोटीनिस 2 और 9 [26] के डीफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से फाइब्रोसिस में वृद्धि होती है। दरअसल, मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी और कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर [27-29] के साथ क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में क्षारीय फॉस्फेट गतिविधियों में वृद्धि देखी गई है। इसके अलावा, ब्रोन्कोएलेवोलर लैवेज में क्षारीय फॉस्फेट को फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस के एक मार्कर के रूप में पहचाना गया है, जो क्षारीय फॉस्फेट को फेफड़े में फाइब्रोटिक प्रक्रियाओं से जोड़ता है [30]।

क्षारीय फॉस्फेट और सूजन

कई तंत्र क्षारीय फॉस्फेट को सूजन से जोड़ते हैं। परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट सीआरपी के परिसंचारी के साथ अच्छी तरह से संबंध रखता है, और क्षारीय फॉस्फेट को यकृत तीव्र-चरण प्रतिक्रिया [31] के एक घटक के रूप में सुझाया गया है। इसके अलावा, भड़काऊ स्थितियों में परिसंचारी I-क्षारीय फॉस्फेट को बढ़ाया जाता है [32]। हालांकि, सीआरपी और भड़काऊ साइटोकिन्स ऑस्टियोब्लास्ट्स [33,34] में क्षारीय फॉस्फेट गतिविधि पर एक निरोधात्मक प्रभाव डालते हैं क्योंकि सीआरपी केवल कुल क्षारीय फॉस्फेट से जुड़ा था, न कि बी-क्षारीय फॉस्फेटस, डायलिसिस रोगियों के एक बड़े समूह में [35], सुझाव देता है। सूजन के दौरान बढ़ी हुई परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट गतिविधि के लिए एक अतिरिक्त-कंकाल स्रोत। हड्डी में क्षारीय फॉस्फेट पर सूजन के प्रभाव के विपरीत, भड़काऊ मध्यस्थ संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं (वीएसएमसी) और मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं [36,37] में क्षारीय फॉस्फेट गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, जो सूजन के विरोधी प्रभावों के नैदानिक ​​​​खोज के अनुरूप है। क्रोनिक किडनी रोग [38] में हड्डी बनाम संवहनी खनिजकरण पर। एल्कलाइन फॉस्फेटस प्यूरिनर्जिक सिग्नलिंग के माध्यम से कोशिकीय भड़काऊ प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है, जो प्रिनफ्लेमेटरी एक्स्ट्रासेलुलर एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट के एंटी-इंफ्लेमेटरी एडेनोसिन [39] के एंजाइमेटिक रूपांतरण में योगदान देता है। क्षारीय फॉस्फेट भी संवहनी दीवार में भड़काऊ कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है और सूजन और संवहनी कैल्सीफिकेशन के बीच एक कड़ी का मध्यस्थता कर सकता है, जो आमतौर पर एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका और चयापचय सिंड्रोम के रोगों में देखा जाता है, जैसे कि टाइप 2 मधुमेह मेलेटस और क्रोनिक किडनी रोग [40-43 ].

सेप्सिस-प्रेरित सूजन गुर्दे की तीव्र चोट और गुर्दे के कार्य के नुकसान का कारण बन सकती है जो रुग्णता और मृत्यु दर की ओर ले जाती है [44]। सीरम क्षारीय फॉस्फेटस संक्रमण से संबंधित मृत्यु दर [45] की भविष्यवाणी करता है और क्रोनिक किडनी रोग चरण 5डी रोगियों [46] में बैक्टीरिया के लिए एक नैदानिक ​​भविष्यवाणी मॉडल के एक घटक के रूप में प्रस्तावित किया गया है। परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट में एंडोटॉक्सिन और अन्य अत्यधिक फॉस्फोराइलेटेड प्रिनफ्लेमेटरी यौगिकों को निष्क्रिय करने की क्षमता है [31,32]। आंतों का क्षारीय फॉस्फेट अपने भड़काऊ गुणों और टोल-जैसे रिसेप्टर्स के साथ बातचीत को कम करने के लिए लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS) को डिटॉक्सीफाई करता है और आंत माइक्रोबायोटा [47] के जवाब में ज़ेब्राफिश में सूजन को रोकता है। दरअसल रेसोल्विन ई 1- प्रेरित आंतों का क्षारीय फॉस्फेट एलपीएस डिटॉक्सिफिकेशन [48] के माध्यम से सूजन के समाधान को बढ़ावा देता है। नैदानिक ​​परीक्षणों में इस अवधारणा को चुनौती दी जा रही है। उदाहरण के लिए, तीव्र गुर्दे की चोट और सेप्सिस वाले रोगियों में, पुनः संयोजक क्षारीय फॉस्फेट के इंजेक्शन ने सर्व-कारण मृत्यु दर में कमी को बढ़ावा दिया, सेप्सिस [49] से उत्पन्न होने वाली हानिकारक और रुग्ण क्रियाओं को कम करने में क्षारीय फॉस्फेट के लिए एक शारीरिक भूमिका का समर्थन किया। इसलिए, सीआरपी के समान, ऐसी रोगजनक परिस्थितियों में क्षारीय फॉस्फेट के बढ़े हुए स्तर के लिए जैविक रूप से प्रशंसनीय भूमिका होती है, जिसके घातक परिणाम हो सकते हैं। I-क्षारीय फॉस्फेट मधुमेह मेलिटस टाइप 1 की सूजन-प्रेरित जटिलताओं जैसे हृदय रोग या मधुमेह अपवृक्कता [50] के खिलाफ एक सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकता है।

क्षारीय फॉस्फेट और ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव तनाव प्रतिकूल हृदय परिणामों से जुड़ा है [51]। ऑक्सीडेटिव तनाव संवहनी कोशिकाओं को शांत करने में क्षारीय फॉस्फेट और कैल्सीफिकेशन को प्रेरित करता है [52]। बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव तनाव भी ऑस्टियोपोरोसिस से जुड़ा हुआ है [53] क्योंकि ऑस्टियोब्लास्ट [52] में खनिजकरण बाधित होता है। व्यायाम उपचार द्वारा क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में कार्डियोवैस्कुलर ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी, क्षारीय फॉस्फेटस [54] के परिसंचारी में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। हालांकि, ऑक्सीडेटिव तनाव वाले रोगियों में बढ़ी हुई सीरम क्षारीय फॉस्फेट गतिविधि की उत्पत्ति अभी तक निर्धारित नहीं की गई है।

क्षारीय फॉस्फेट और उच्च रक्तचाप क्षारीय फॉस्फेट उच्च रक्तचाप और संवहनी स्वर के नियमन में योगदान करते हैं। विवो में पृथक सुगंधित गुर्दे और प्रायोगिक जानवरों में क्षारीय फॉस्फेट के निषेध ने नॉरपेनेफ्रिन [55] के लिए उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रक्तचाप (बीपी) की प्रतिक्रिया को कम कर दिया। प्रभाव को आंशिक रूप से प्यूरिनर्जिक सिग्नलिंग में क्षारीय फॉस्फेट की भूमिका और बढ़े हुए एडेनोसिन उत्पादन द्वारा समझाया गया है। परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट गतिविधि एसिटाइलकोलाइन के लिए अधिकतम वासोडिलेटरी प्रतिक्रिया के विपरीत सहसंबद्ध है, एंडोथेलियल डिसफंक्शन का संकेत है [56]। क्षारीय फॉस्फेट को बीपी नियंत्रण से जोड़ने वाला एक अतिरिक्त तंत्र धमनी कठोरता [57] के साथ संबंध है, संभवतः संवहनी कैल्सीफिकेशन [58] द्वारा समझाया गया है। क्षमता धमनियों के बढ़े हुए फाइब्रोटिक परिवर्तन में क्षारीय फॉस्फेट के योगदान का भी अनुमान लगाया जा सकता है [59]।

क्षारीय फॉस्फेट और संज्ञानात्मक हानि

परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेटस बिगड़ा हुआ संज्ञान [60-62] के साथ जुड़ा हुआ है। उम्र बढ़ने और क्रोनिक किडनी रोग में संज्ञानात्मक हानि एक गंभीर जटिलता है। अंतर्निहित असामान्यताओं में न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाएं और बिगड़ा हुआ माइक्रोकिरकुलेशन शामिल हैं। अल्जाइमर रोग में, मस्तिष्क और परिसंचरण में क्षारीय फॉस्फेट का संज्ञानात्मक कार्य के साथ विपरीत संबंध होता है, और ताऊ के डिफॉस्फोराइलेशन को एक पुटीय रोग तंत्र के रूप में सुझाया गया है [63]। बढ़े हुए परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट भी मस्तिष्क संबंधी छोटे पोत रोग से जुड़े हैं, जो संवहनी संज्ञानात्मक हानि [64] की एक बानगी है। क्षारीय फॉस्फेट गामा-एमिनो ब्यूटायरेट और अन्य न्यूरोट्रांसमीटर [65] के नियमन में योगदान देता है। क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में बेहतर अनुभूति के साथ पैराथाइरॉइडेक्टोमी के बाद कम परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट का जुड़ाव संज्ञानात्मक हानि [66] में क्षारीय फॉस्फेट को कम करने के लिए एक संभावित चिकित्सीय निहितार्थ का सुझाव देता है।

क्रोनिक किडनी रोग में क्षारीय फॉस्फेट

क्रोनिक किडनी रोग में, परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट का उपयोग आमतौर पर पैराथाइरॉइड हार्मोन के साथ संयोजन के रूप में किया जाता है, जो हड्डी के गठन के साथ जुड़े होने के कारण हड्डी के कारोबार के सन्निकटन के लिए होता है [10,67]। जिगर की बीमारी की अनुपस्थिति में, कुल क्षारीय फॉस्फेट में भिन्नता आम तौर पर बी-क्षारीय फॉस्फेट से उत्पन्न होती है और उच्च और निम्न हड्डी के कारोबार के चरम की पहचान कर सकती है [68]। इसके अलावा, क्षारीय फॉस्फेट का परिसंचारी अस्थि खनिज घनत्व [69] की तुलना में डायलिसिस रोगियों में घटना फ्रैक्चर का एक बेहतर भविष्यवक्ता है। परिसंचारी क्षारीय फॉस्फेट भी क्रोनिक किडनी रोग [9& ] में मृत्यु दर और हृदय संबंधी जटिलताओं का एक मजबूत और स्वतंत्र भविष्यवक्ता है। गैर-पुरानी किडनी रोग आबादी में, क्षारीय फॉस्फेट और सूजन के बीच संबंध मृत्यु दर का अनुमान है [35]। इसके विपरीत, उन्नत क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों में बी-क्षारीय फॉस्फेट के स्तर को परिचालित करना कुल क्षारीय फॉस्फेट [70] की तुलना में मृत्यु दर का एक मजबूत भविष्यवक्ता है। यह डायलिसिस [71] पर क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में उत्पन्न होने वाले व्यापक संवहनी कैल्सीफिकेशन के साथ इसके जुड़ाव के कारण हो सकता है। जैसा कि ऊपर चर्चा की गई सभी पैथोमेकेनिज्म क्रोनिक किडनी रोग [3] में अपग्रेड किए गए हैं, क्रोनिक किडनी रोग से संबंधित मृत्यु दर, हृदय संबंधी जटिलताओं और बिगड़ा हुआ संज्ञान में वृद्धि के लिए क्षारीय फॉस्फेट का योगदान संभवतः बहुक्रियाशील है।

क्षारीय फॉस्फेटस एल जीन अभिव्यक्ति का विनियमन

मानव टीएन-क्षारीय फॉस्फेटस क्षारीय फॉस्फेट एल जीन (परिग्रहण संख्या, एनएम _000478) द्वारा एन्कोड किया गया है, जो गुणसूत्र 1, 1p36.12 [72-74] की छोटी भुजा पर स्थित है। क्षारीय फॉस्फेट एल जीन 50 केबी से अधिक है और इसमें 12 एक्सॉन शामिल हैं। पहला एक्सॉन टीएन-क्षारीय फॉस्फेटस एमआरएनए के 50-अनट्रांसलेटेड क्षेत्र का हिस्सा है, जिसमें या तो एक्सॉन 1ए या 1बी होता है जो अलग-अलग प्रमोटरों का जवाब देता है और दो एमआरएनए में परिणाम होता है, प्रत्येक एक समान पॉलीपेप्टाइड को एन्कोडिंग करता है, लेकिन अलग-अलग के साथ 50 -अअनुवादित क्षेत्र [75]। TN-क्षारीय फॉस्फेट की अभिव्यक्ति सर्वव्यापी है; हालाँकि, एक्सॉन 1 के दो प्रकारों के प्रतिलेखन से कोशिका-विशिष्ट और ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति होती है। इन टेपों में से एक को 'बोन एल्कलाइन फॉस्फेटस एल ट्रांसक्रिप्ट' निष्क्रिय ऑस्टियोब्लास्ट कहा जाता है जिसमें एक्सॉन 1ए होता है, जबकि एक्सॉन 1बी लीवर और किडनी के ऊतकों में सक्रिय एक अलग प्रमोटर द्वारा संचालित होता है [75,76]।

ऑस्टियोब्लास्ट जैसी कोशिकाओं में क्षारीय फॉस्फेट एल अभिव्यक्ति के नियमन का सबसे अच्छा अध्ययन किया जाता है। ऑस्टियोब्लास्ट वंश और कार्यात्मक क्रियाओं से कोशिकाओं द्वारा अस्थि निर्माण, उदाहरण के लिए, बायोमिनरलाइज़ेशन, में कई विकासात्मक संकेत शामिल होते हैं जैसे हार्मोन, वृद्धि कारक, साइटोकिन्स, विंगलेस-संबंधित एकीकरण साइट (WNT) लिगैंड, और हड्डी मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन। इसके अलावा, कई प्रतिलेखन कारक विभिन्न प्रकार के ऑस्टियोब्लास्ट-विशिष्ट जीनों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, जो बायोमिनालाइज़ेशन के लिए महत्वपूर्ण प्रोटीन को व्यक्त करते हैं, उदाहरण के लिए, कोलेजन प्रकार I, हड्डी-विशिष्ट क्षारीय फॉस्फेट और ओस्टियोकैलसिन [77]। अस्थि आवश्यक प्रतिलेखन कारक रनट-संबंधित प्रतिलेखन कारक 2 (Runx2) को ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव [78] के लिए मास्टर नियामक के रूप में पहचाना गया है। Osterix (Osx; Sp7 जीन), एक जिंक-फिंगर युक्त प्रतिलेखन कारक जिसमें एक Runx 2- बाइंडिंग अनुक्रम होता है, ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव और अस्थि खनिजकरण के लिए भी आवश्यक है। Osx को Runx2-कमी वाले चूहों में व्यक्त नहीं किया जाता है, जबकि Runx2 की अभिव्यक्ति Osx की कमी वाले चूहों [79] में प्रभावित नहीं होती है, जिसका अर्थ है कि Osx, Runx2 [80] के बहाव के नीचे ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव को नियंत्रित करता है।

ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव में शामिल अन्य प्रमुख प्रतिलेखन कारक होमोबॉक्स जीन Msx2 और डिस्टल-लेस होमोबॉक्स (Dlx) परिवार के सदस्य हैं। Msx2 अपने प्रमोटर से सीधे जुड़कर क्षारीय फॉस्फेट L की अभिव्यक्ति को दबा देता है, जबकि Dlx5 Msx2 [81] की क्रिया में हस्तक्षेप करके क्षारीय फॉस्फेटस L अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है। Dlx3 ओस्टोजेनिक भेदभाव [82] के दौरान Runx2 सक्रियण का एक और शक्तिशाली नियामक है। यह भी प्रदर्शित किया गया है कि Dlx2 के ओवरएक्प्रेशन का ओस्टोजेनिक इंडक्शन पर RUNX2, DLX5, और MSX2 एक्सप्रेशन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन यह क्षारीय फॉस्फेट एल और ओस्टियोकैलसिन एक्सप्रेशन [83] को उत्तेजित करता है। इस प्रकार, डीएलएक्स2 ऑस्टियोब्लास्टोजेनेसिस को बढ़ावा देने के लिए सीधे क्षारीय फॉस्फेट एल को अपग्रेड कर सकता है।

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