भाग 1 वृक्क एंडोथेलियल कोशिकाओं की फेनोटाइपिक विविधता और चयापचय विशेषज्ञता

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

सेबेस्टियन जे. डुमासो^1,6, एल्डा मेटा^1,6, मिला बोरिस^1,6, योंगलुन लुओ ^2,3, ज़ूरी लियू⁴, टन जे. राबेलिंक⁵और पीटर कार्मेलियेट^1,4

किडनी की बीमारी से बचाता है सिस्टैंच ट्यूबुलोसा, सैंपल लेने के लिए यहां क्लिक करें

सार |

स्तनधारियों में जटिल बहुकोशिकीय जीवन पूरे जीव के अस्तित्व के लिए विभिन्न अंगों के कार्यात्मक सहयोग पर निर्भर करता है।गुर्देद्रव की मात्रा और संरचना होमोस्टैसिस के रखरखाव के माध्यम से इस प्रक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जो अन्य अंगों को अपने कार्यों को पूरा करने में सक्षम बनाता है। वृक्क एंडोथेलियम फेनोटाइपिक और आणविक लक्षण प्रदर्शित करता है जो इसे अन्य अंगों के एंडोथेलिया से अलग करता है। इसके अलावा, वयस्क किडनी वास्कुलचर में ज्यादातर मौन की विविध आबादी शामिल होती है, लेकिन चयापचय रूप से निष्क्रिय, एंडोथेलियल कोशिकाएं (ईसीएस) नहीं होती हैं जो भीतर रहती हैं।गुर्दाग्लोमेरुली, कोर्टेक्स और मज्जा। इनमें से प्रत्येक आबादी विशिष्ट कार्यों का समर्थन करती है, उदाहरण के लिए, रक्त प्लाज्मा के निस्पंदन में, पानी और विलेय का पुन: अवशोषण और स्राव, और मूत्र की एकाग्रता में। इन विविध ईसी आबादी की ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग से पता चलता है कि उन्होंने स्थानीय सूक्ष्म पर्यावरण स्थितियों (हाइपोक्सिया, कतरनी तनाव, हाइपरोस्मोलैरिटी) को अनुकूलित किया है, जिससे उन्हें गुर्दे के कार्यों का समर्थन करने में मदद मिलती है। माइक्रोएन्वायरमेंट-व्युत्पन्न एंजियोजेनिक कारकों के लिए ईसी का एक्सपोजर उनके चयापचय को प्रभावित करता है, और बनाए रखता हैगुर्दाविकास और होमोस्टैसिस, जबकि ईसी-व्युत्पन्न अंतःस्रावी कारक अलग-अलग माइक्रोएन्वायरमेंट निचे को संरक्षित करते हैं। गुर्दे की बीमारी के संदर्भ में, वृक्क ईसीएस स्थानीय सूक्ष्म पर्यावरण में रोग संबंधी परिवर्तनों के जवाब में अपने चयापचय और फेनोटाइप में परिवर्तन दिखाते हैं, आगे गुर्दे की शिथिलता को बढ़ावा देते हैं। किडनी ईसी की विविधता और विशेषज्ञता को समझने से किडनी की बीमारियों के इलाज के लिए नए रास्ते मिल सकते हैं औरगुर्दापुनर्जनन

स्तनधारी संवहनी प्रणाली में दो जुड़े और अत्यधिक शाखित नेटवर्क होते हैं जो पूरे शरीर में व्याप्त होते हैं - प्रत्येक विशिष्ट भूमिकाओं के साथ। रक्त वाहिका प्रणाली पैरेन्काइमल ऊतकों को ऑक्सीजन और पोषक तत्व प्रदान करती है और अपशिष्ट हटाने, प्रतिरक्षा निगरानी और प्रतिरक्षा सेल तस्करी, जमावट, और ऊतक रखरखाव और पुनर्जनन के लिए अंतःस्रावी संकेतों के उत्पादन की सुविधा प्रदान करती है। इसके विपरीत, लसीका संवहनी प्रणाली पारगम्य रक्त केशिकाओं से अतिरिक्त अंतरालीय तरल पदार्थ को नसों में वापस ले जाती है और प्रतिरक्षा कोशिका तस्करी और लिपिड परिवहन की सुविधा प्रदान करती है।². सभी रक्त वाहिकाओं को रक्त एंडोथेलियल कोशिकाओं (बीईसी, इसके बाद ईसीएस के रूप में संदर्भित) के साथ पंक्तिबद्ध किया जाता है, जबकि लसीका एंडोथेलियल कोशिकाएं (एलईसी) लसीका वाहिकाओं की अंतरतम परत बनाती हैं - प्रत्येक आबादी अपने वास्कुलचर-विशिष्ट कार्यों का समर्थन करती है। हालांकि, एंडोथेलियल विषमता रक्त और लसीका एंडोथेलियम के बीच व्यापक अंतर से बहुत आगे तक फैली हुई है। विशेष रूप से, विभिन्न अंगों के ईसी अद्वितीय आणविक प्रोफाइल प्रदर्शित करते हैं जो अंग के विशिष्ट कार्यों का समर्थन करते हैं^3–6.गुर्दाफ़ायदेएक अति विशिष्ट वाहिका से, जो गुर्दे की उपकला प्रणाली से कसकर जुड़ा हुआ है⁷. विशेष रूप से, गुर्दे की एंडोथेलियल कोशिकाओं (आरईसी) की फेनोटाइपिक रूप से अलग आबादी के तीन संरचनात्मक और कार्यात्मक डिब्बों के भीतर सह-अस्तित्व में है।गुर्दा, ग्लोमेरुली, कॉर्टेक्स और मेडुला - जहां वे विशिष्ट गुर्दा कार्यों का समर्थन करते हैं8,9। महत्वपूर्ण रूप से, तकनीकी विकास ने एकल-कोशिका स्तर पर आरईसी विषमता के अध्ययन को सक्षम किया है, जिससे गुर्दे के स्वास्थ्य और रोग में उनकी विशेष भूमिकाओं में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की गई है।^6,10,11.

गुर्दाशरीर के तरल पदार्थों की मात्रा और संरचना को विनियमित करने, जीव के होमियोस्टेसिस के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण है⁷. गुर्दे 20-25 प्रतिशत कार्डियक आउटपुट प्राप्त करते हैं और एक स्टीरियोटाइपिक रक्त वाहिका वास्तुकला का प्रदर्शन करते हैं। यह वास्तुकला न केवल ऑक्सीजन और पोषक तत्वों के वितरण को सक्षम बनाता हैगुर्दे, लेकिन रक्त प्लाज्मा के निस्पंदन में भागीदारी को सक्षम बनाता है, छानने से आयनों और मेटाबोलाइट्स का पुन: अवशोषण, आयनों का स्राव, और प्राथमिक मूत्र में मेटाबोलाइट्स, और मूत्र एकाग्रता^7,8. ये अत्यधिक ऑर्केस्ट्रेटेड प्रक्रियाएं बाह्य तरल पदार्थ की मात्रा, रक्तचाप, ऑस्मोलैलिटी और आयन एकाग्रता को ठीक करने में सक्षम बनाती हैं^7,8. उदाहरण के लिए, गुर्दे न केवल चयापचय अपशिष्ट को उत्सर्जित करके, बल्कि ग्लूकोज (ग्लूकोनोजेनेसिस के माध्यम से) और अमीनो एसिड को मुक्त करके भी मेटाबोलाइट के स्तर को नियंत्रित करते हैं।¹². स्तनधारी अंग अपने स्वयं के चयापचय गतिविधियों का समर्थन करने के लिए चयनात्मक उपयोग के साथ, संचलन के माध्यम से लगातार चयापचयों का आदान-प्रदान करते हैं¹².

तदनुसार, विभिन्न अंगों के भीतर ईसी के चयापचय कार्य संभवतः अंग-विशिष्ट अंतर प्रदर्शित करते हैं, जैसा कि विभिन्न अंगों में ईसीएस के चयापचय प्रतिलेख विश्लेषण से प्राप्त निष्कर्षों द्वारा समर्थित है।⁶. इसके अलावा, ईसी की चयापचय प्लास्टिसिटी उन्हें अपनी चयापचय आवश्यकताओं और कार्यों के संबंध में पर्यावरणीय परिवर्तनों के अनुकूल और प्रतिक्रिया करने की अनुमति देती है। उभरते हुए सबूत बताते हैं कि के विशेष आरईसीगुर्दागुर्दा समारोह का समर्थन करने के लिए उनके चयापचय प्रतिलेख को तैयार करें¹⁰.

आरईसी की शिथिलता तीव्र या प्रगतिशील हानि के साथ होती हैगुर्दासमारोह^14,15. यह शिथिलता धमनी वाहिकासंकीर्णन में वृद्धि और वृक्क रक्त प्रवाह में कमी, प्रो-भड़काऊ और प्रो-थ्रोम्बोटिक फेनोटाइप के अधिग्रहण से जुड़ी है जो प्रतिरक्षा सेल आसंजन और घुसपैठ का पक्ष लेती है और माइक्रोथ्रोम्बी का गठन करती है, एंडोथेलियल से भित्ति पेरिसाइट्स का पृथक्करण परत, एंडोथेलियल बैरियर का टूटना जिसके परिणामस्वरूप इंटरस्टीशियल एडिमा, पेरिटुबुलर केशिकाओं का रेयरफैक्शन (जिससे किडनी हाइपोक्सिया को बढ़ावा मिलता है), और एंडोथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण, जो किडनी फाइब्रोसिस में योगदान देता है, यह सुझाव देता है कि एंडोथेलियम को किडनी से बचाने के लिए लक्षित किया जा सकता है। चोट और/या गुर्दा समारोह को पुन: उत्पन्न करने के लिए।

यह समीक्षा हमारी वर्तमान समझ को सारांशित करती हैगुर्दावास्कुलचर, उनके सूक्ष्म पर्यावरण के संबंध में आरईसी के फेनोटाइपिक, आणविक और चयापचय संबंधी विविधता की हमारी समझ में हालिया प्रगति पर ध्यान केंद्रित कर रहा है। हम आरईसी चयापचय को चिकित्सीय रणनीति के रूप में लक्षित करने के संभावित अनुप्रयोग पर भी चर्चा करते हैंगुर्दाबीमारीया गुर्दे के उत्थान के लिए।

प्रमुख बिंदु

• एंडोथेलियम विभिन्न अंगों के बीच भिन्न होता है, संभवतः अलग-अलग अंग कार्यों का समर्थन करने के लिए।

• रीनल ग्लोमेरुली, कॉर्टेक्स और मेडुला के भीतर कई विशिष्ट एंडोथेलियल सेल फेनोटाइप्स सह-अस्तित्व में हैं; ये कार्य ग्लोमेर्युलर निस्पंदन, आयनों और मेटाबोलाइट्स के पुनर्अवशोषण और स्राव, और मूत्र एकाग्रता का समर्थन करने के लिए करते हैं।

• विभिन्न स्थानीय सूक्ष्म वातावरणगुर्दावृक्क एंडोथेलियम की आणविक और चयापचय संबंधी विषमता को आकार देना; इसके विपरीत, एंडोथेलियल सेल-व्युत्पन्न अंतःस्रावी कारक अलग-अलग के निशान बनाए रखते हैंगुर्दासूक्ष्म वातावरण।

• वृक्क एंडोथेलियल कोशिकाओं के चयापचय को किसके संदर्भ में बदला जा सकता है?गुर्दाचोट और रोग, आंशिक रूप से सूक्ष्म पर्यावरण में परिवर्तन के परिणामस्वरूप।

• वृक्क एंडोथेलियल कोशिकाओं की फेनोटाइपिक विविधता और चयापचय विशेषज्ञता की अधिक समझ से नए लक्ष्यों की पहचान में मदद मिल सकती हैके इलाजगुर्दाबीमारीतथागुर्दापुनर्जनन

गुर्दे की एंडोथेलियम विषमता

रेनल वैस्कुलर एनाटॉमी

गुर्दागुर्दे की धमनी के माध्यम से रक्त की आपूर्ति की जाती है, जो प्रवेश करने के बादगुर्दारीनल हिलम के माध्यम से, खंडीय, इंटरलोबार, आर्क्यूएट, और इंटरलॉबुलर धमनियों में शाखाएं (चित्र 1 ए), और अंततः, अभिवाही धमनी, जो ग्लोमेरुलर रक्त प्रवाह और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (जीएफआर) के नियंत्रण के लिए जिम्मेदार उच्च-प्रतिरोध वाहिकाएं हैं। 18. अभिवाही धमनी से, रक्त ग्लोमेरुलर टफ्ट में प्रवेश करता है - अत्यधिक फेनेस्टेड ग्लोमेरुलर केशिकाओं का एक नेटवर्क जहां रक्त प्लाज्मा का अल्ट्राफिल्ट्रेशन वयस्क मनुष्यों में ~ 120-140 मिली / मिनट की दर से होता है, जिससे कम आणविक भार वाले विलेय ग्लोमेरुलर से गुजरने में सक्षम होते हैं। बोमन के अंतरिक्ष में केशिकाएं¹⁹. प्लाज्मा के एक अंश को फ़िल्टर किए जाने के बाद, रक्त ग्लोमेरुलर टफ्ट को अपवाही धमनी के माध्यम से बाहर और समीपस्थ घुमावदार नलिकाओं को संवहनी बनाने के लिए छोड़ देता है, जिससे कॉर्टिकल पेरिटुबुलर केशिका नेटवर्क बनता है। पेरिटुबुलर केशिकाओं के भीतर रक्त उच्च आणविक भार विलेय से समृद्ध होता है और ग्लोमेरुलर अल्ट्राफिल्ट्रेशन के दौरान द्रव के नुकसान के कारण इसमें द्रव की मात्रा कम होती है। इस प्रकार, पेरिटुबुलर केशिकाएं समीपस्थ से पानी, आयनों और आवश्यक पोषक तत्वों के पुन: अवशोषण के लिए समर्पित हैं।^7,20और दूरस्थ नलिकाएं²¹. कई आयन जैसे एच प्लस (रेफरी 22) और के प्लस (रेफरी 23) और साथ ही अणु जैसे क्रिएटिनिन²⁴और ड्रग मेटाबोलाइट्स²⁵- जो ग्लोमेर्युलर केशिकाओं द्वारा पूरी तरह से फ़िल्टर नहीं किए गए थे, लेकिन फिर भी शरीर से समाप्त होने की आवश्यकता है - पेरिट्यूबुलर केशिकाओं से समीपस्थ 20 या डिस्टल नलिकाओं की उपकला कोशिकाओं में चले जाते हैं जिन्हें मूत्र में स्रावित और समाप्त किया जाता है। जुक्समेडुलरी नेफ्रॉन से अपवाही धमनियां अवरोही वासा रेक्टा (डीवीआर) को जन्म देती हैं, जो केशिका जाल के माध्यम से आरोही वासा रेक्टा (एवीआर) के साथ जुड़ती हैं। एवीआर और डीवीआर हेनले के लूप के लिए काउंटरकरंट चलाते हैं और मेडुलरी काउंटरकुरेंट एक्सचेंज में भाग लेते हैं, जैसा कि बाद में वर्णित किया गया है, मूत्र एकाग्रता के लिए ऑस्मोलैरिटी ग्रेडिएंट बनाए रखने के लिए आवश्यक है। आखिरकार, कोर्टिकल और मेडुलरी केशिका प्रणालियां एवीआर के साथ मिलकर कॉर्टिकोमेडुलरी जंक्शन पर एक शिरापरक प्रणाली में जुड़ जाती हैं। अधिक विशेष रूप से, वृक्क शिरापरक वास्कुलचर रक्त को पेरिटुबुलर केशिकाओं और एवीआर से इंटरलॉबुलर और आर्क्यूट नसों में और फिर इंटरलोबार नसों में बहा देता है, अंततः गुर्दे की शिरा का निर्माण करता है जो कि गुर्दे की नसों से निकलती है।गुर्दाहिलम और अंत में अवर वेना कावा में शाखाएं⁷.

गुर्दालसीका वाहिकाओं द्वारा भी आपूर्ति की जाती है, जो की समग्र स्थलाकृति का पालन करते हैंगुर्दारक्त वाहिका²⁷(अंजीर। 1 ए)। वे मुख्य रूप से गुर्दा प्रांतस्था में मौजूद होते हैं जहां उनकी प्राथमिक भूमिका नलिकाओं और केशिकाओं के बीच के अंतरालीय स्थान से द्रव और मैक्रोमोलेक्यूल्स (जैसे एल्ब्यूमिन) को हटाने के लिए होती है।²⁸. प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घुसपैठ और बाद में सूजन में भी उनकी भूमिका होती है²⁹. ग्लोमेरुली में, वे ग्लोमेरुलर टफट में प्रवेश किए बिना बोमन कैप्सूल को घेर लेते हैं²⁸. इसके विपरीत, पारंपरिक लसीका वाहिकाएं वृक्क मज्जा में विरले ही मौजूद होती हैं; इस क्षेत्र में, एवीआर द्वारा अंतरालीय द्रव और मैक्रोमोलेक्यूल्स को हटा दिया जाता है, जो लसीका जैसी विशेषताओं के साथ एक प्रकार की संकर रक्त वाहिका का प्रतिनिधित्व करता है।^28,30.

रेनल एंडोथेलियल सेल फेनोटाइप्स

विभिन्न अंगों के ईसी फेनोटाइपिक रूप से विषम-जीनियस होते हैं^3–6,31. आरईसी और विशेष रूप से ग्लोमेरुलर ईसी के अद्वितीय गुणों को लंबे समय से सराहा गया है। चूहों से ईसीएस की वैश्विक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग ने अंग-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्टोम हस्ताक्षरों के अस्तित्व की पुष्टि की है^3,4,6. ध्यान दें, इन अध्ययनों से पता चला है कि आरईसी मस्तिष्क, हृदय, फेफड़े, मांसपेशियों और वृषण सहित अन्य अंगों के ईसी से सबसे अधिक भिन्न हैं।⁴(अंजीर। 1 बी) इंटरफेरॉन सिग्नलिंग से जुड़े जीनों की उनकी अभिव्यक्ति के माध्यम से, साथ ही ऐसे जीन जो अंतःस्रावी कारकों एफजीएफ 1 और आईएल -33 को एन्कोड करते हैं (रेफ्स^4,6) ईसी की अंग-विशिष्ट विविधता संभवतः विशिष्ट कार्यात्मक भूमिकाओं को पूरा करने के लिए उनके आणविक अनुकूलन को रेखांकित करती है^3–6,31.

हालांकि, आरईसी की विविधता ऑर्गेनोटाइपिक स्तर से परे फैली हुई है, जिसमें उल्लेखनीय विविधता हैगुर्दावास्कुलचर, जैसा कि शुरू में इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और माइक्रोएरे अध्ययनों द्वारा और बाद में एकल-कोशिका विश्लेषण द्वारा प्रदर्शित किया गया था^6,32,33.गुर्दाकोर्टेक्स, ग्लोमेरुली, और मेडुला में अद्वितीय ईसी आबादी (क्रमशः सीआरईसी, जीआरईसी, और एमआरईसी) होते हैं। ईसी आबादी में यह विविधता इन क्षेत्रों के विभिन्न सूक्ष्म वातावरण के संपर्क में आने से उत्पन्न हो सकती है। उदाहरण के लिए, ग्लोमेर्युलर एंडोथेलियम उच्च संवहनी दबाव के संपर्क में है और अल्ट्राफिल्ट्रेशन को विनियमित करने के लिए पोडोसाइट्स के साथ कसकर बातचीत करता है, जबकि एमआरईसी उच्च ऑस्मोलैरिटी और हाइपोक्सिया के संपर्क में हैं, जो एक ऑस्मोलैरिटी ग्रेडिएंट और मूत्र एकाग्रता के रखरखाव से संबंधित हैं।^6,9,10,32(चित्र। 1c)। अंतर-कम्पार्टमेंटल विषमता से परे, आरईसी इंट्रा-कम्पार्टमेंटल विषमता को भी प्रदर्शित करता है, जो संभवतः कई आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारकों द्वारा निर्धारित किया जाता है, जिसमें संवहनी बिस्तर के प्रकार (धमनी, केशिका, शिरापरक) शामिल हैं, अन्य सेल प्रकारों के साथ उनकी बातचीत (उदाहरण के लिए) , चिकनी पेशी कोशिकाएँ, पेरिसाइट्स, दानेदार कोशिकाएँ, पोडोसाइट्स, और नलिका उपकला कोशिकाएँ) और एक ही डिब्बे के भीतर विभिन्न सूक्ष्म वातावरणों के लिए उनका जोखिम, जैसे कि विभिन्न प्रकार के प्रवाह या परासरण के विभिन्न स्तरों (चित्र। 1c) के संपर्क में। सिंगल-सेल ट्रांसक्रिपटॉमिक्स प्रौद्योगिकियों में विकास ने माउस आरईसी की विविधता को बहुत उच्च रिज़ॉल्यूशन पर मैप करने में सक्षम बनाया है^6,10,11, 24 ट्रांसक्रिप्शनल रूप से भिन्न आरईसी आबादी का खुलासा^6,10,11. ध्यान दें, नीचे संक्षेपित एकल-कोशिका RNA-seq अध्ययनों के निष्कर्षों की प्रोटीन स्तर पर पुष्टि की जानी बाकी है, दोनों पूर्वानुमानित प्रोटीनों के स्थानिक स्थानीयकरण को व्यापक रूप से सत्यापित करने के लिए और पोस्ट-ट्रांसलेशन संबंधी परिवर्तनों के ज्ञान को एकीकृत करने के लिए और/या सिग्नलिंग तंत्र जो प्रोटीन गतिविधि को प्रभावित कर सकते हैं। यह भी ध्यान देने योग्य तथ्य है कि एकल-कोशिका अनुक्रमण द्वारा निर्धारित किसी विशेष आरईसी जनसंख्या के भीतर एक जीन के सापेक्ष संवर्धन का अर्थ यह नहीं है कि उस जीन की अभिव्यक्ति उस विशिष्ट सेल आबादी तक ही सीमित है।

ग्लोमेरुलर रीनल एंडोथेलियल कोशिकाओं की विषमता।गुर्दाग्लोमेरुलस एक अत्यधिक विशिष्ट संरचना है जो रक्त प्लाज्मा के निस्पंदन के लिए प्राथमिक मूत्र छानना उत्पन्न करने के लिए जिम्मेदार है, जबकि यह सुनिश्चित करता है कि रक्त में आवश्यक प्लाज्मा प्रोटीन बनाए रखा जाता है। यह ग्लोमेरुलर केशिकाओं से बना होता है जो अभिवाही और अपवाही धमनियों के बीच स्थित होती हैं, जो प्रतिरोध वाहिकाएं होती हैं जो केशिका रक्त प्रवाह और दबाव दोनों को नियंत्रित करती हैं। एक नेफ्रॉन की धमनियां जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण (JGA) के साथ आंशिक संपर्क में होती हैं - एक विशेष संरचना जिसमें डिस्टल कनवॉल्यूटेड ट्यूब्यूल के मैक्युला डेंस, दानेदार रेनिन-उत्पादक कोशिकाएं शामिल होती हैं जो अभिवाही धमनी और एक्सट्रैग्लोमेरुलर मेसेंजियल कोशिकाओं (छवि 1) से जुड़ी होती हैं। 2ए)। JGA ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक, मायोजेनिक प्रतिक्रिया और रेनिन की रिहाई के माध्यम से सिंगल-नेफ्रॉन जीएफआर और रक्तचाप को नियंत्रित करता है।^19,35–37.

ग्लोमेरुलर केशिका एंडोथेलियम गैर-डायाफ्राम वाले फेनेस्ट्रेशन के साथ अद्वितीय ईसी से बना है जो तरल पदार्थ की उच्च मात्रा (छवि 2 बी) के निस्पंदन की अनुमति देता है।

मेनेस्ट्रेशन 50-100 एनएम आकार के होते हैं और सेल सतह क्षेत्र के लगभग 20 प्रतिशत पर कब्जा कर लेते हैं, जो ट्रांस-सेलुलर छेद के रूप में इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपिक इमेजिंग पर दिखाई देते हैं।³⁸. इन फेनेस्ट्रेशन का व्यास सैद्धांतिक रूप से इतना बड़ा है कि नलिकाओं में द्रव और बड़े प्रोटीन के पारित होने की अनुमति देता है। हालांकि, केशिका जीआरईसी भी ग्लाइकोकैलिक्स की एक मोटी परत का उत्पादन करते हैं जिसमें नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए ग्लाइकोप्रोटीन और पॉलीसेकेराइड होते हैं जो प्रोटीन के मार्ग में बाधा के रूप में कार्य करते हैं।^39,40. इसके अलावा, प्लाज्मा घटकों को ग्लाइकोकैलिक्स में सोख लिया जाता है और एक व्यापक कोट बनाते हैं जिसे एंडोथेलियल सतह परत कहा जाता है, जो इसकी फिलामेंटस संरचना के साथ ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल बैरियर की पारगम्यता को और बढ़ाता है।⁴². वास्तव में, एल्ब्यूमिन्यूरिया और प्रोटीनुरिया ग्लाइकोकैलिक्स हानि पर देखे जाते हैं^39,43,44. पॉडोसाइट्स के साथ, केशिका जीआरईसी भी एक सामान्य बाह्य मैट्रिक्स को संश्लेषित और साझा करते हैं जिसे ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन (जीबीएम) के रूप में जाना जाता है, जिसमें मुख्य रूप से कोलेजन प्रकार IV, लैमिनिन और सल्फेटेड प्रोटीयोग्लाइकेन्स शामिल हैं। जीबीएम के किसी भी घटक के संश्लेषण को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन से प्रोटीनुरिया होता है45,46। इस प्रकार, केशिका जीआरईसी, पोडोसाइट्स और जीबीएम एक कुशल ग्लोमेरुलर निस्पंदन अवरोध बनाते हैं। ध्यान दें, ग्लोमेरुलर केशिका एंडोथेलियम में एक डायाफ्राम की कमी होती है और इसलिए टाइप II ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन प्लास्मलेम्मा वेसिकल-जुड़े प्रोटीन 1 (PV1) को व्यक्त नहीं करता है, जो कि Plvap10 द्वारा एन्कोडेड है और एंडोथेलियल के ब्रिजिंग डायाफ्राम से जुड़े फेनेस्ट्रेटेड ईसी का एक विशिष्ट मार्कर है। फेनेस्ट्रे और केवोले⁴⁷

केशिका जीआरईसी फेनेस्ट्रेशन के विकास और रखरखाव के लिए पॉडोसाइट-व्युत्पन्न संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) की आवश्यकता होती है, जो एंडोथेलियल वीईजीएफ रिसेप्टर 2 (वीईजीएफआर 2, जिसे केडीआर भी कहा जाता है) के माध्यम से पैरासरीन तरीके से कार्य करता है।⁴⁸. वीईजीएफ़ की अधिकता से ग्लोमेरुलर पतन, केशिका जीआरईसी का तेजी से नुकसान और बड़े पैमाने पर प्रोटीनुरिया होता है⁴⁹. इस प्रकार, भ्रूण के विकास के दौरान ग्लोमेरुलर वास्कुलचर स्थापित करने के लिए और परिपक्व ग्लोमेरुलर केशिकाओं में फेनेस्ट्रेशन के रखरखाव के लिए पॉडोसाइट वीईजीएफ़ के कड़े नियमन की आवश्यकता होती है।^38,42. इसी तरह, ट्यूबलर एपिथेलियल सेल-व्युत्पन्न वीईजीएफ़ पेरिटुबुलर केशिका नेटवर्क के रखरखाव की अनुमति देता है⁵⁰

अन्य केशिका ईसी के विपरीत, जीआरईसी उच्च रक्तचाप और उच्च रक्त प्रवाह के संपर्क में आते हैं, जो ग्लोमेरुलर निस्पंदन प्रक्रिया को संचालित करता है और जीआरईसी को पर्याप्त कतरनी तनाव के लिए उजागर करता है।⁵¹. तदनुसार, जीआरईसी कतरनी तनाव-विनियमित प्रतिलेख Pi16 (रेफरी .) के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं^6,10,11,52) (चित्र। 2c; अनुपूरक तालिका 1)। केशिका जीआरईसी कई अन्य मार्करों को भी व्यक्त करते हैं^10,11,32,53, EHD3 सहित, जो EHD प्रोटीन परिवार के एक सदस्य को एनकोड करता है^{10,11,38,54,55}जो एंडोसाइटिक रीसाइक्लिंग को नियंत्रित करता है और ईएचडी 4 (रेफरी 54) के साथ केशिका जीआरईसी (छवि 2 सी) में वीईजीएफआर 2 के रीसाइक्लिंग को विनियमित करने के लिए सोचा जाता है। इस प्रकार, EHD3 ग्लोमेरुलर केशिका मेनेस्ट्रेशन के रखरखाव में योगदान कर सकता है। केशिका gRECs भी TGF-BMP सिग्नलिंग मार्ग (Eng, Smad6, Smad7, Xiao, और Hipk2 (refs10,56–58)) से जुड़े जीनों की समृद्ध अभिव्यक्ति दिखाते हैं, जो ग्लोमेरुलर केशिका गठन में शामिल है। टीजीएफ की अधिकता प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस को प्रेरित करती है⁵⁹, और इस प्रकार निरोधात्मक SMADs की उपस्थिति, जैसे कि Smad6 और Smad7 द्वारा gRECs में एन्कोड किए गए, अत्यधिक TGF सिग्नलिंग और ग्लोमेरुलर डिसफंक्शन को रोक सकते हैं। इसके विपरीत, पॉडोसाइट-व्युत्पन्न बीएमपी सामान्य ग्लोमेरुलर केशिका गठन के लिए महत्वपूर्ण है। केशिका gRECs भी विशेष रूप से Nostrin . को व्यक्त करते हैं³², प्रोटीन उत्पाद जो एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (ईएनओएस) को प्लाज्मा झिल्ली से पुटिका जैसी उप-कोशिकीय संरचनाओं में स्थानांतरित करने के लिए बांधता है, और नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) के उत्पादन को क्षीण करता है - जीएफआर 32 का एक महत्वपूर्ण नियामक। इसके अलावा, केशिका जीआरईसी के लिए लिपोप्रोटीन लाइपेस (एलपीएल) की प्रतिबंधित अभिव्यक्ति से पता चलता है कि ग्लोमेरुलर एंडोथेलियम फैटी एसिड को अल्ट्राफिल्ट्रेट में छोड़ने के लिए आवश्यक हो सकता है, जिसे बाद में ट्यूबल उपकला कोशिकाओं द्वारा ऊर्जा स्रोत के रूप में या विनियमन के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। रक्त लिपिड सामग्री या ग्लोमेरुलर लिपिड के संचय में योगदान कर सकती है जैसा कि रोग संबंधी संदर्भों में देखा गया है^6,10,61,62. दिलचस्प बात यह है कि लिपिड चयापचय में शामिल जीनों की गुर्दे की अभिव्यक्ति जीएफआर और रोगियों में सूजन से संबंधित हैमधुमेहगुर्दाबीमारी, जबकि ट्यूबलर कोशिकाओं में दोषपूर्ण फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) के विकास में योगदान देता हैगुर्दाफाइब्रोसिस^61,62.

ट्रांसक्रिप्शन कारक, जैसे कि SOX17 और COUP-TFII (Nr2f2 द्वारा एन्कोडेड) क्रमशः धमनी और शिरापरक RECs में, ट्रांसक्रिपटामिक हस्ताक्षर और विशिष्ट संवहनी बेड की पहचान 63,64 चलाते हैं। जीआरईसी की पहचान कम से कम दो प्रतिलेखन कारकों की गतिविधि पर निर्भर करती है: जीएटीए 5 और टीबीएक्स 3 (रेफरी 10, 11, 32) (छवि 2 सी), जो मानव गर्भनाल शिरा में एक साथ अतिप्रवाहित होने पर जीआरईसी जैसी जीन अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल के अधिग्रहण में मध्यस्थता करते हैं। ईसी (एचयूवीईसी), आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला ईसी मॉडल11. GATA5 रेगुलेशन को gRECs में अपग्रेड किया जाता है, लेकिन अन्य REC आबादी में नहीं^10,11और ECs में Gata5 के चयनात्मक विलोपन से ग्लोमेरुलर घाव हो जाते हैं। इसके अलावा, टीबीएक्स3 का ईसी-विशिष्ट विलोपन ग्लोमेरुली के सबसेट में माइक्रोएन्यूरिज्म जैसे मॉर्फोजेनिक दोषों का कारण बनता है, केशिका जीआरईसी फेनेस्ट्रेशन की संख्या कम हो जाती है, और विकृत पॉडोसाइट पैर प्रक्रियाएं, ग्लोमेरुलर केशिकाओं के संरचनात्मक संगठन को बनाए रखने में इस प्रतिलेखन कारक की भूमिका का सुझाव देती हैं।¹¹. इसके अलावा, GATA5 और TBX3 दोनों रक्तचाप के नियमन में शामिल हैं। GATA5 विशिष्ट संवहनी कार्य, प्रोटीन किनेज ए, और NO सिग्नलिंग मार्ग को प्रभावित करता है⁶⁵, जबकि TBX3 को रेनिन स्राव के नियमन के माध्यम से रक्तचाप को नियंत्रित करने के लिए माना जाता हैगुर्दा¹¹.

ग्लोमेरुलर निस्पंदन के लिए आवश्यक लगातार उच्च ग्लोमेरुलर केशिका दबाव को बनाए रखने के लिए अभिवाही और अपवाही धमनी के संवहनी स्वर का विनियमन आवश्यक है।¹⁸. यह नियामक प्रक्रिया प्रणालीगत दबाव और कार्डियक आउटपुट में परिवर्तन के बावजूद निरंतर जीएफआर बनाए रखने में सक्षम बनाती है। अभिवाही धमनी में संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं (VSMCs) की एक से तीन परतें होती हैं, जो JGA के निकट, आंशिक रूप से रेनिन-उत्पादक दानेदार कोशिकाओं द्वारा प्रतिस्थापित की जाती हैं (चित्र। 2d)। ईसी विषमता भी अभिवाही धमनी के भीतर मौजूद है, JGA68, 69 के निकटतम एंडोथेलियम के गैर-डायाफ्राम वाले फेनेस्ट्रेशन के साथ - ग्लोमेरुलर केशिका एंडोथेलियम के समान - शायद रक्त में रेनिन के तेजी से परिवहन की सुविधा के लिए (छवि 2 डी)। Gja5 की अभिव्यक्ति (एन्कोडिंग connexin 40), gRECs के इस सबसेट में समृद्ध है^10,70और रेनिन रिलीज को विनियमित करने के लिए JGA में एंडोथेलियम और दानेदार कोशिकाओं के बीच संचार में एक महत्वपूर्ण भूमिका है^35,70,71. ये ईसी सेल-टू-सेल इंटरैक्शन में शामिल अन्य जीनों में भी समृद्ध होते हैं, जैसे कि Wnt और Notch सिग्नलिंग पाथवे, एफ्रिन और साइटोकिन्स, और केमोकाइन्स (चित्र। 2c) से संबंधित, जो मेसेंजियल कोशिकाओं और / के बीच क्रॉसस्टॉक की मध्यस्थता कर सकते हैं। या जेजीए में दानेदार कोशिकाएं और जीआरईसी, और संभावित रूप से ऑटोरेग्यूलेशन और ब्लड प्रेशर मॉड्यूलेशन में योगदान करते हैं¹⁰.

इसके विपरीत, अभिवाही धमनी के अपस्ट्रीम (सबसे डिस्टल) भाग में जीआरईसी, गैसोलीन विनियमन में शामिल जीनों को व्यक्त करते हैं जैसे कि एडन 1 (जो एंडोटिलिन 1 को एन्कोड करता है), एलोक्स 12 (एराकिडोनेट 12- लिपोक्सिनेज), और एस 1 पीआर 1 (स्फिंगोसिन {{6 }}फॉस्फेट रिसेप्टर 1)^10,72,73(चित्र। 2c)। S1P-S1PR1 सिग्नलिंग मार्ग eNOS प्रणाली को सक्रिय करके अभिवाही धमनी गैसोलीन को संभावित रूप से नियंत्रित करता है^74–76. इस भूमिका के अनुरूप, S1P रिसेप्टर अभिवाही धमनी में gRECs में समृद्ध होता है और अपवाही धमनी में नहीं पाया जाता है¹⁰.

अभिवाही धमनी में gRECs के विपरीत, अपवाही धमनी में gRECs कम कनेक्सिन अभिव्यक्ति 77, विशेष रूप से कॉनक्सिन 37 और कॉनक्सिन 40 (क्रमशः Gja4 और Gja5 द्वारा एन्कोडेड) 10 दिखाते हैं। अभिवाही धमनी से ईसी के समान, हालांकि, अपवाही धमनी से ईसी के प्रतिलेखीय विश्लेषण दो जीआरईसी आबादी की उपस्थिति का संकेत देते हैं: एक संभवतः जेजीए (प्रतिरक्षा सेल आसंजन और अतिरिक्तता से जुड़े जीन को व्यक्त करना, और ईसी पारगम्यता) और दूसरा जो अपवाही धमनी के बाहर के हिस्से से मेल खाती है (हाइपरऑस्मोलैरिटी प्रतिक्रियाओं में शामिल जीनों में समृद्ध) 10 (चित्र। 2 सी)।

इन अंतर्दृष्टि से पता चलता है कि जीआरईसी की फेनोटाइपिक और कार्यात्मक विविधता ग्लोमेरुलर रक्त प्रवाह के सक्रिय मॉड्यूलेशन के माध्यम से और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दक्षता सुनिश्चित करके जीएफआर को बनाए रखने के लिए इन एंडोथेलिया की क्षमता को रेखांकित करती है। ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक और मायोजेनिक संकेतों के एकीकरण के माध्यम से, जेजीए से जुड़े जीआरईसी, विशेष रूप से, जीएफआर के महत्वपूर्ण नियामक हैं।

कॉर्टिकल रीनल एंडोथेलियल कोशिकाओं की विषमता।ग्लोमेरुलर केशिका एंडोथेलियम और प्री-ग्लोमेरुलर और पोस्ट-ग्लोमेरुलर अभिवाही और अपवाही धमनी के अलावा,गुर्दाकोर्टेक्स में लसीका वाहिकाएं, और बड़ी धमनियां और नसें उनके संबंधित वासा वासोरा, पोस्टकेपिलरी वेन्यूल्स और पेरिटुबुलर केशिकाओं के साथ होती हैं। विलेय, आयनों और पानी के पुनर्अवशोषण और स्राव में उनकी भूमिका के अनुरूप, कॉर्टिकल पेरिटुबुलर केशिकाएं पतली दीवार वाली केशिकाएं होती हैं जिनमें ईसी शामिल होते हैं जो कार्यात्मक रूप से ट्यूबलर एपिथेलियम 9 (छवि 3 ए) से जुड़े होते हैं। जीआरईसी और एमआरईसी की तुलना में, सीआरईसी - विशेष रूप से, पेरिटुबुलर केशिका ईसी - आईजीएफबीपी 3 (इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक-बाध्यकारी प्रोटीन 3 एन्कोडिंग), और एनपीआर 3 (एन्कोडिंग नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड रिसेप्टर 3) 10,11 (छवि 3 बी) के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं। .

कॉर्टिकल पेरिटुबुलर केशिकाएं अपवाही धमनी से उत्पन्न होती हैं और समीपस्थ और बाहर की घुमावदार नलिकाओं (छवि 3 ए) को घेरती हैं, ऑक्सीजन और पोषक तत्व प्रदान करती हैं, और ट्यूबलर लुमेन से विलेय और पानी के पुन: अवशोषण में योगदान करती हैं।⁹. ग्लोमेर्युलर केशिकाओं के विपरीत, पेरिटुबुलर केशिका ईसी प्लावप को व्यक्त करते हैं, जिसका प्रोटीन उत्पाद (पीवी1) पेरिटुबुलर केशिका ईसी फेनेस्ट्रे को फैलाता है। ये डायाफ्रामिक फेनेस्ट्रे 62-68 एनएम व्यास के होते हैं और संभवत: इसकी सुविधा प्रदान करते हैंसमीपस्थ और दूरस्थ नलिकाओं के साथ पानी, आयनों और छोटे विलेय का आदान-प्रदान9,10

ग्लोमेरुली प्रति दिन लगभग 180 ग्राम ग्लूकोज को फिल्टर करता है और शारीरिक परिस्थितियों में, लगभग सभी को समीपस्थ नलिकाओं में पुन: अवशोषित कर लिया जाता है। फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज को पहले सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर्स (SGLTs) के माध्यम से उपकला कोशिकाओं के अंदर समीपस्थ नलिकाओं के लुमेन से पुन: अवशोषित किया जाता है। एक बार जब अंतःकोशिकीय ग्लूकोज सांद्रता इंटरस्टिटियम से अधिक हो जाती है, तो यह विशिष्ट सुगम ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों (GLUTs) के माध्यम से अंतरालीय स्थान में फैल जाती है, जहां से यह रक्तप्रवाह में पुन: अवशोषित हो जाती है। इस प्रक्रिया में उनकी भूमिका के अनुरूप, पेरिटुबुलर केशिका ईसी अन्य वृक्क संवहनी बिस्तरों (छवि 3 बी) के ईसीएस की तुलना में Slc2a1 (एन्कोडिंग GLUT1) के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि पेरिटुबुलर केशिका ईसी में GLUT1 द्वारा ग्लूकोज पुन: अवशोषण की सुविधा हो सकती है।

कॉर्टिकल पेरिटुबुलर केशिकाओं में दो ईसी आबादी शामिल हैं - एक जो एपो के उच्च स्तर को व्यक्त करती है (एपोलिपोप्रोटीन ई को एन्कोडिंग) और एक जो कम या कोई एपो 10 (छवि 3 बी) व्यक्त करती है। Apoe-उच्च जनसंख्या लिपिड चयापचय से संबंधित अन्य जीनों की समृद्ध अभिव्यक्ति दिखाती है जैसे कि Plpp3 और Thrsp10,80,81। इसके विपरीत, Apoe-निम्न जनसंख्या VEGF रिसेप्टर्स (Kdr, Flt1, और Nrp1, क्रमशः VEGFR2, VEGFR1 और न्यूरोपिलिन 1, एन्कोडिंग), इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक-बाध्यकारी प्रोटीन और रिसेप्टर (Igfbp5, Igfbp3, और Insr) को कूटबद्ध करने वाले जीन को व्यक्त करती है। , और Npr3, जो नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के लिए एक रिसेप्टर को एनकोड करता है, जो रक्त की मात्रा और सोडियम उत्सर्जन को नियंत्रित करता है। क्या ये दो ईसी आबादी अलग-अलग केशिकाओं में मौजूद हैं जो समीपस्थ घुमावदार नलिकाओं या डिस्टल नलिकाओं के साथ बातचीत करती हैं, या क्या वे एक ही केशिकाओं में मौजूद हैं, वर्तमान में अज्ञात है।

हैरानी की बात है कि माउस रीनल कॉर्टेक्स में दो अतिरिक्त केशिका ईसी आबादी का भी वर्णन किया गया है - एक एंजियोजेनिक जैसी ईसी आबादी और एक आबादी जो एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति में शामिल इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन और जीन की अभिव्यक्ति की विशेषता है। . क्षतिग्रस्त आरईसी के पुनर्जनन में एंजियोजेनिक जैसे ईसीएस की भूमिका हो सकती है, जबकि इंटरफेरॉन-सक्रिय ईसी प्रतिरक्षा निगरानी में भाग ले सकते हैं, हालांकि इस संभावनाओं की जांच के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

बड़ी धमनियों में cRECs को धमनी प्रतिलेखन कारक जीन Sox17 और तंग जंक्शन जीन Cldn5 (क्लॉडिन 5) की अभिव्यक्ति की विशेषता है, जबकि बड़ी नसों में cRECs को प्रतिलेखन कारक Nr2f2 (COUP-TFII) की अभिव्यक्ति की विशेषता है, और फेनेस्ट्रेशन मार्कर प्लावप^{6,10,11,47,63,64,86}(चित्र। 3बी)।

धमनी cRECs सेमाफोरिन-एन्कोडिंग जीन Sema3g को व्यक्त करते हैं, जिसका EC और VSMC पर क्रमशः ऑटोक्राइन और पैरासरीन प्रभाव होता है, कॉनक्सिन-एन्कोडिंग जीन Gja4 और Gja5, जो मायोएंडोथेलियल जंक्शनों के घटक हैं, और Notch परिवार के सदस्य Jag1 (refs6,10) 11,87-90) (चित्र 3बी)। बड़ी धमनियां उच्च रक्तचाप के संपर्क में आती हैं और रक्तचाप में परिवर्तन के जवाब में उनके संवहनी स्वर को संशोधित किया जाता है। यांत्रिक संकेतों पर प्रतिक्रिया करने की उनकी क्षमता ट्यूनिका मीडिया में लोचदार परत की उपस्थिति से सक्षम होती है जो लोचदार फाइबर में समृद्ध होती है^9,91और इलास्टिन फाइबर असेंबली से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति के माध्यम से जैसे Eln (इलास्टिन), Ltbp4 (अव्यक्त-परिवर्तनकारी वृद्धि कारक - - बाइंडिंग प्रोटीन 4), Fbln5 (फाइबुलिन 5) और Bmp4 (refs6,10,11,92) -95)। वे Mgp (मैट्रिक्स Gla प्रोटीन) 6,10 के उच्च स्तर को भी व्यक्त करते हैं, जो संभवतः BMP2 और BMP4 सिग्नलिंग 96 के निषेध के माध्यम से संवहनी कैल्सीफिकेशन को दबा देता है। वृक्क रक्त प्रवाह को विनियमित करने में उनकी भूमिका के अनुरूप, बड़ी धमनियों के cRECs भी ऐसे जीन को व्यक्त करते हैं जो Ace, Edn1 और S1pr1 (refs6,10,97–99) (चित्र 3b) जैसे गैसोलीन विनियमन के लिए जिम्मेदार हैं।

ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की डिलीवरी और बड़ी धमनियों और नसों की संवहनी दीवार के भीतर जारी अपशिष्ट उत्पादों को हटाने में वासा वासोरा 100 की सुविधा होती है। माउस सिंगल-सेल आरईसी के प्रकाशित अध्ययनों में वासा वासोरा आरईसी की पहचान नहीं की गई थी, संभवतः क्योंकि लुमेन व्यास वाले जहाजों<0.5mm (the="" diameter="" of="" normal="" vessels="" in="" mice)="" do="" not="" normally="" have="" vasa="">^6,10,11,100. बड़े जानवरों या मनुष्यों में ऐसे अध्ययन करने से, जिनमें बड़े गुर्दे की वाहिकाएँ होती हैं, वासा वासोरा आरईसी पर कब्जा करने की संभावना बढ़ सकती है। वर्तमान में वासा वासोरा से प्राप्त आरईसी के लिए वर्णित कोई मार्कर नहीं हैं।

रक्त वाहिका प्रणाली से परे, वृक्क प्रांतस्था में वृक्क लसीका वाहिकाओं के दो सेट भी होते हैं। ये दोनों वृक्क लोब्यूल में अंधे-अंत केशिकाओं के रूप में उत्पन्न होते हैं, जहां से एक सेट हिलर और कैप्सुलर सिस्टम को जोड़ने के लिए धमनियों का अनुसरण करता है और दूसरा कैप्सुलर लिम्फैटिक्स में शामिल होने के लिए कैप्सूल में प्रवेश करता है (चित्र। 1 ए)। वृक्क लसीका केशिकाओं को रक्त वाहिका केशिकाओं से अलग किया जा सकता है क्योंकि वे मुख्य रूप से इंटरस्टिटियम में मौजूद होते हैं, नेत्रहीन होते हैं, और पेरिसाइट्स की कमी होती है।^28,29. वृक्क लसीका केशिकाओं में सिंगल-लेयर्ड, 'ओक-लीफ'-शेप्ड, आंशिक रूप से अतिव्यापी LECs28,29 होते हैं, जिन्हें कई मार्करों की अभिव्यक्ति द्वारा BECs से अलग किया जा सकता है।⁶, जिनमें से सबसे प्रसिद्ध हैं Pdpn (पोडोप्लैनिन) 102, हाइलूरोनन रिसेप्टर-एन्कोडिंग जीन Lyve1 (रेफरी। 103), Flt4 (जो VEGFR3 को एन्कोड करता है) 104 और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर जीन Prox1 (रेफरी। 105) (चित्र। 3 बी) . हालांकि इन मार्करों को अन्य सेल प्रकारों में भी व्यक्त किया जाता है, उनका उपयोग दो प्रमुख ईसी प्रकारों के बीच अंतर करने के लिए किया जा सकता है। मानव मेंगुर्दा, पॉडोप्लैनिन को एलईसी का सबसे विश्वसनीय मार्कर बताया गया है^28,29. बहरहाल, दोनों में से कोई भी ज्ञात नहीं हैगुर्दाप्रकाशित एकल-कोशिका RNA-seq अध्ययनों में LEC आबादी की पहचान की गई है^6,10,11, संभवतः तकनीकी प्रसंस्करण चरणों के दौरान उनके नुकसान के कारण (उदाहरण के लिए, एंजाइमी पाचन या ईसी शुद्धि के दौरान), और/या क्योंकि वे गुर्दे बीईसी की आबादी की तुलना में बहुत छोटे ईसी अंश का प्रतिनिधित्व करते हैं। इसलिए वृक्क लसीका एंडोथेलियम की विविधता को चिह्नित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

मेडुलरी रीनल एंडोथेलियल कोशिकाओं की विषमता।वृक्क मज्जा की प्राथमिक भूमिका मूत्र सांद्रता है⁹. वासा रेक्टा की संरचनात्मक व्यवस्था और वृक्क मज्जा के निम्न रक्त प्रवाह (कुल वृक्क रक्त प्रवाह का 10 प्रतिशत), यूरिया और NaCl जैसे विलेय के धुलाई को रोकते हैं, बाहरी मज्जा से वृक्क पैपिला तक एक परासरणीय ढाल बनाते हैं। , जो मूत्र की एकाग्रता के लिए आवश्यक है26,106। यह ग्रेडिएंट हाइड्रेशन स्थिति106 के अनुसार बदलता रहता है।

रीनल मेडुलरी एंडोथेलियम को Igfbp7 (refs10,11) की अभिव्यक्ति की विशेषता है, जो कि मूत्र मार्कर है।गुर्दाचोट जो तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) 107, और Cd36 (refs10,32) के बाद गुर्दे की वसूली की भविष्यवाणी करती है, जो एक मेहतर रिसेप्टर को एनकोड करती है जो सर्कुलेशन 108 (छवि 3c) से लंबी-श्रृंखला फैटी एसिड के उत्थान के लिए जिम्मेदार है। इसलिए, लिपिड एक सीडी में शटल कर सकते हैं 36- मेडुलरी एंडोथेलियम के माध्यम से मेडुलरी इंटरस्टिशियल सेल्स तक, एक फ़ाइब्रोब्लास्ट जैसी सेल आबादी जो लिपिड बूंदों की विशेषता है, जिसकी बहुतायत ड्यूरिसिस की स्थिति से संबंधित है। चूहों में Cd36 का विलोपन सहज उच्च रक्तचाप के गुर्दे पर निर्भर जोखिम में वृद्धि के साथ जुड़ा था^10,110, लेकिन के विकास को क्षीण कर दियागुर्दाएक उच्च वसा वाले आहार 111 (छवि 3 सी) के जवाब में फाइब्रोसिस, इसलिए इन प्रक्रियाओं में लिपिड परिवहन के लिए एक सुरक्षात्मक और रोग संबंधी भूमिका दोनों का सुझाव देता है।

कॉर्टिकल और ग्लोमेरुलर एंडोथेलिया की तरह, रीनल मेडुलरी एंडोथेलियम व्यापक अंतर-कम्पार्टमेंटल विषमता प्रदर्शित करता है^10,11. डीवीआर धमनी जैसी वाहिकाएं होती हैं जिनमें चिकनी पेशी जैसी पेरिसाइट्स या वीएसएमसी से घिरा एक सतत एंडोथेलियम होता है जो वृक्क मज्जा रक्त प्रवाह को नियंत्रित करने के लिए वासोएक्टिव उत्तेजनाओं का जवाब देता है। उनके धमनी-जैसे फेनोटाइप के अनुरूप, DVR ECs Sox17 (refs10,55), Cldn5 (refs10,55,86,112), Fbln5, Gja4, और Cxcl12 (CXCL12, जिसे SDF1 के रूप में भी जाना जाता है - एक केमोकाइन प्रोटीन) व्यक्त करते हैं। जो VSMCs और पेरिसाइट्स द्वारा व्यक्त CXCR4 और CXCR7 के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है)^10,63,113. DVR ECs Slc14a1 और Aqp1 भी व्यक्त करते हैं जो यूरिया ट्रांसपोर्टर B (UTB) को एनकोड करते हैं।^10,11,112और जल चैनल एक्वापोरिन 1 (रेफरी^10,11,55), जिनमें से दोनों मूत्र एकाग्रता के लिए आवश्यक हैं114,115 (चित्र। 3c,d)। ये ईसी स्किन को भी व्यक्त करते हैं, जो सिंडर को एनकोड करता है - एक प्रोटीन जो एक्वापोरिन 2 को मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स में डक्ट एपिथेलियल कोशिकाओं को इकट्ठा करने में बांधता है, संभवतः एक्वापोरिन 2 ट्रैफिकिंग को सुविधाजनक बनाने के लिए। DVR ECs में Aqp1 और स्किन की सह-अभिव्यक्ति मेडुलरी एंडोथेलियम में एक समान बातचीत का सुझाव देती है¹⁰.

ऑस्मोलैरिटी ग्रेडिएंट वृक्क मज्जा की कोशिकाओं के लिए एक शत्रुतापूर्ण वातावरण स्थापित करता है, विशेष रूप से वृक्क पैपिला में उन लोगों के लिए, जहां परासरणीयता उच्चतम होती है (शारीरिक हाइपरोस्मोलैरिटी की स्थिति के अनुरूप जिसमें ऑस्मोलैरिटी प्रणालीगत प्लाज्मा की तुलना में अधिक होती है)117। माउस डीवीआर ईसी को वृक्क पैपिला में या बाहरी या आंतरिक मज्जा में उनके स्थान के अनुसार दो मुख्य फेनोटाइप में विभाजित किया जा सकता है, और हाइपरोस्मोलैरिटी-प्रेरित और वैसोटोन-नियामक जीन (छवि 3 सी) की अभिव्यक्ति द्वारा प्रतिष्ठित किया जा सकता है। वृक्क पैपिला डीवीआर ईसी हाइपरोस्मोलैरिटी-रेस्पॉन्सिव जीन को व्यक्त करते हैं, जिसमें हाइपरोस्मोलैरिटी-इंड्यूसिबल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर NFAT5 के लक्ष्य जीन शामिल हैं, जैसे S100a4 और S100a6 (refs10,118), जबकि आंतरिक और बाहरी मज्जा से DVR ECs Hpgd की समृद्ध अभिव्यक्ति दिखाते हैं, जो एनकोड करता है। वासोएक्टिव प्रोस्टाग्लैंडिंस के अपचय में शामिल एक प्रमुख एंजाइम, एडएन 1, जो वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर एंडोटिलिन 1 और एडिपोर 2 को एनकोड करता है, जो एडिपोनेक्टिन के लिए एक रिसेप्टर को एनकोड करता है जो वैसोडिलेटर प्रभाव 119,120 (छवि 3 सी) को प्रेरित करता है। यह अभिव्यक्ति पैटर्न डीवीआर के बाहरी मेडुलरी हिस्से में चिकनी पेशी जैसी पेरिसाइट्स की अधिक प्रमुख उपस्थिति के अनुरूप है और इसलिए इस क्षेत्र की वासोएक्टिव कारकों की अधिक जवाबदेही है, जबकि डीवीआर के निचले हिस्से 9, 121 की तुलना में।

डीवीआर के विपरीत, एवीआर शिरापरक शिरापरक जहाजों (छवि 3 डी) से घिरा हुआ है। ये वाहिकाएं रीनल मेडुलरी इंटरस्टिटियम से पानी को पुन: अवशोषित करती हैं जो एकत्रित नलिकाओं, हेनले के लूप और डीवीआर द्वारा मूत्र की एकाग्रता के दौरान जमा हो जाती है, इसे लसीका वाहिकाओं के कार्य के समान सामान्य परिसंचरण में वापस एकत्रित करती है। इस भूमिका के अनुरूप, AVR ECs शिरापरक प्रतिलेखन कारक Nr2f2 (Refs10,11,64) और Plvap को व्यक्त करते हैं - शायद जल पुनर्वसन में अपनी भूमिका को बनाए रखने के लिए।^10,11,47,122(चित्र। 3c)। एवीआर ईसी भी टेक को व्यक्त करते हैं, एंजियोपोइटिन टाई 2 रिसेप्टर को एन्कोड करते हैं, जो विकास के दौरान एवीआर गठन के लिए जरूरी है। चूहों में टेक को हटाने से मेडुलरी इंटरस्टिटियम में द्रव और सिस्ट का तेजी से संचय होता है और मेडुलरी वैस्कुलर बंडलों का नुकसान होता है और इसके परिणामस्वरूप मूत्र को केंद्रित करने की क्षमता कम हो जाती है।³⁰.

डीवीआर के समान, एवीआर को पैपिला और बाहरी और आंतरिक मज्जा में स्थित दो ट्रांसक्रिप्टोमिक रूप से भिन्न ईसी आबादी में अलग किया जा सकता है। पैपिला में हाइपरोस्मोलैरिटी-रेस्पॉन्सिव जीन (क्रायब, Fxyd2 और Cd9 (refs10,123,124)), ग्लाइकोलाइटिक जीन (Ldha, Aldoa, और Gapdh10,125,126), और Car2, जो कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ 2 एंजाइम को एनकोड करता है, की अभिव्यक्ति की विशेषता है। , जिसकी अनुपस्थिति मूत्र की एकाग्रता को कम करती है और चूहों में पॉलीयूरिया को ट्रिगर करती है (चित्र। 3c)। पैपिलरी AVR ECs विशेष रूप से Na प्लस / K प्लस ATPase सबयूनिट-एन्कोडिंग जीन Fxyd2 को व्यक्त करते हैं, जबकि एक वैकल्पिक सबयूनिट-एन्कोडिंग जीन Fxyd6 बाहरी और आंतरिक मज्जा में AVR ECs में अपग्रेड किया जाता है।¹⁰ (चित्र। 3c)।

AVR और DVR के पैपिलरी भाग अलग-अलग जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल प्रदर्शित करते हैं, लेकिन कई हाइपरोस्मोलैरिटी-उत्तरदायी जीन की अभिव्यक्ति साझा करते हैं, जिसमें Akr1b3 भी शामिल है, जो एल्डोज रिडक्टेस को एन्कोड करता है - पॉलीओल मार्ग का दर-सीमित एंजाइम जो ग्लूकोज के रूपांतरण के लिए जिम्मेदार है। सोर्बिटोल, एक अक्रिय कार्बनिक ऑस्मोलाइट है जो हाइपरोस्मोलैरिटी117 की शर्तों के तहत सेल वॉल्यूम रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण है। वे S100a6, साथ ही अन्य जीनों को भी व्यक्त करते हैं - जैसे Fxyd5 (जो एक और Na प्लस / K प्लस ATPase सबयूनिट को एन्कोड करता है), Nrgn (जो कि शांतोडुलिन-बाइंडिंग प्रोटीन न्यूरोग्रानिन को एनकोड करता है), और Crip1 (जो सिस्टीन-समृद्ध प्रोटीन को एनकोड करता है) 10,118 - जो संभावित रूप से हाइपरोस्मोटिक वातावरण से जुड़ा हो सकता है (चित्र 3c)।

वृक्क मज्जा केशिका जाल, जो डीवीआर और एवीआर (छवि 3 ए) को जोड़ता है, एक प्लावाप-पॉजिटिव फेनेस्टेड एंडोथेलियम और जीन की समृद्ध एंडोथेलियल अभिव्यक्ति की विशेषता है जो वीईजीएफ़ रिसेप्टर्स, जैसे केडीआर, एफएलटी 1, और एनआरपी 1 को एन्कोड करते हैं। फैटी एसिड परिवहन और चयापचय (Cd36 और Plpp3)10 (छवि 3c) में शामिल जीन के रूप में। एमआरईसी में पोस्टकेपिलरी वेन्यूल्स से ईसीएस, साथ ही एंजियोजेनिक और इंटरफेरॉन-सक्रिय ईसी आबादी शामिल हैं, जो वृक्क प्रांतस्था की केशिकाओं के समान हैं।

आरईसी विषमता और गुर्दे की बीमारी

शारीरिक स्थितियों के तहत, एंडोथेलियम मौन है - एक ऐसा राज्य जो बड़े हिस्से में प्रोटीन के एस-नाइट्रोसिलेशन और ईएनओएस-व्युत्पन्न NO128,129 द्वारा प्रतिलेखन कारकों के माध्यम से बनाए रखा जाता है। ईएनओएस की गतिविधि स्वयं कतरनी तनाव द्वारा नियंत्रित होती है¹³⁰और इंट्रासेल्युलर मेटाबोलाइट्स, जैसे कि ईएनओएस सब्सट्रेट, एल-आर्जिनिन, और इसके कॉफ़ेक्टर, टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन¹³¹. विशेष परिस्थितियों में - उदाहरण के लिए, संक्रमण के जवाब में - इस मौन अवस्था को बंद किया जा सकता है, ईसी की सक्रियता और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती को प्रेरित करता है। रेडॉक्स सिग्नलिंग और विशेष रूप से, ईएनओएस एंजाइम को खोलना जिसके परिणामस्वरूप एनओ के बजाय सुपरऑक्साइड का उत्पादन होता है, इस सक्रियण प्रक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है। ईएनओएस का युग्मन गति में एक कैस्केड सेट करता है जो एंडोथेलियल सतह परत के रीमॉडेलिंग की ओर जाता है और रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है जो प्लेटलेट्स और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत कर सकते हैं¹³². यद्यपि एंडोथेलियल सक्रियण मेजबान रक्षा प्रणाली का हिस्सा बनता है, यह आणविक तंत्र ऑटोइम्यून बीमारी या हृदय जोखिम वाले कारकों या संक्रमण की स्थिति में रोग की स्थिति में अनुपयुक्त रूप से सक्रिय हो सकता है। ध्यान दें, आरईसी की हानिकारक संकेतों की प्रतिक्रिया में विविधता मौजूद है¹³³. उदाहरण के लिए, एटिपिकल हेमोलिटिक यूरेमिक सिंड्रोम में, पूरक निरोधात्मक कारक एच में उत्परिवर्तन कम कारक एच के साथ जुड़ा हुआ है जो ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल हेपरान सल्फेट134 के लिए बाध्यकारी है, इस प्रकार ग्लोमेरुलर थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगोपैथी को प्रेरित करता है। एक अन्य उदाहरण क्रॉनिक ह्यूमर एलोग्राफ़्ट रिजेक्शन है जिसमें पेरिटुबुलर केशिकाएं चोट का प्राथमिक लक्ष्य लगती हैं¹³⁵; पेरिटुबुलर केशिका नेटवर्क के संबंधित नुकसान की घटना की भविष्यवाणी करता हैगुर्दाविफलता136. COVID-19 महामारी के संदर्भ में, यह ध्यान देने योग्य है कि AKI अक्सर गंभीर बीमारी वाले रोगियों में देखा जाता है (गहन देखभाल इकाइयों में 50 प्रतिशत तक रोगियों को प्रभावित करता है)¹³⁷, जिसमें व्यापक ईसी शिथिलता संवहनी रिसाव, कोगुलोपैथी और तेज सूजन के परिणामस्वरूप रोग वृद्धि को बढ़ावा दे सकती है^138,139.

एंडोथेलियल सक्रियण प्रतिक्रिया में विविधता के अलावा, परिसंचरण से पर्यावरणीय संकेतों के लिए आरईसी की प्रतिक्रिया साइट-विशिष्ट हो सकती है। उदाहरण के लिए, टाइप 1 मधुमेह के रोगियों के जीआरईसी मेलिटस एक विकृत एंजियोजेनिक प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं जिसके परिणामस्वरूप ग्लोमेरुलर वृद्धि और माध्यमिक पॉडोसाइटोपैथी होती है।^140,141. इस्केमिक चोट में - विशेष रूप से पेरिटुबुलर केशिकाओं में - एंडोथेलियल सक्रियण और ईसी के बंद होने के परिणामस्वरूप तथाकथित 'नो-रिफ्लो' घटना होती है, जिसके परिणामस्वरूप पेटेंट की बहाली पर भी छिड़काव बहाल नहीं होता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्यूबलर एपिथेलियल सेल की चोट और एकेआई होता है।¹⁴². आरईसी सक्रियण से प्रेरित नैदानिक ​​विकृति पर अन्यत्र विस्तार से चर्चा की गई है.

एकल-कोशिका RNA-seq जैसी उच्च-रिज़ॉल्यूशन तकनीकों के उद्भव ने एंडोथेलियल फेनोटाइपिक विषमता के आणविक विनियमन और इसमें शामिल प्रक्रियाओं में नई अंतर्दृष्टि प्रदान की है।गुर्दाचोट। पिछले कुछ वर्षों में हमारे समूह और अन्य लोगों के कई अध्ययनों ने इस अवधारणा को आगे बढ़ाया है कि एंडोथेलियल विषमता इंट्रासेल्युलर चयापचय के साथ जुड़ी हुई है।^{3,6,10,143–145}. जैसा कि नीचे वर्णित है, विभिन्न सूक्ष्म वातावरण जिनसे आरईसी उजागर होते हैं, उनकी फेनोटाइपिक विविधता और चयापचय विशेषज्ञता दोनों को स्थापित करने में मदद करते हैं।

आरईसी की चयापचय विशेषज्ञता

ईसीएस ऊर्जा उत्पादन, बायोमास संश्लेषण, और रेडॉक्स होमोस्टेसिस जैसी प्रक्रियाओं को बनाए रखने के लिए सक्रिय चयापचय का प्रदर्शन करते हैं, जो संवहनी बाधा अखंडता, वासो-नियामक कार्य, विलेय परिवहन, और घनास्त्रता और संवहनी सूजन के निषेध के रखरखाव के लिए आवश्यक हैं। उदाहरण के लिए, मौन ईसी एफएओ के उच्च स्तर को बनाए रखते हैं, जो एनएडीपीएच के पुनर्जनन के माध्यम से संवहनी अवरोध अखंडता को बनाए रखने में मदद करता है, जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) 146 के खिलाफ सुरक्षा प्रदान करता है। इस भूमिका के अनुरूप, ईसीएस में एफएओ के निषेध से ऑक्सीडेटिव तनाव, एंडोथेलियल बैरियर पारगम्यता, ल्यूकोसाइट घुसपैठ146 और एंडोथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण बढ़ जाता है।¹⁴⁷, यह सुझाव देता है कि एंडोथेलियल फ़ंक्शन और फेनोटाइप के रखरखाव के लिए एफएओ की आवश्यकता होती है। आरईसी चूहों में अन्य अंगों से पृथक ईसीएस को विभिन्न चयापचय प्रोफाइल और प्रतिलेख दिखाते हैं^3,6. विशेष रूप से, उन्हें अमीनो एसिड और पाइरीमिडीन बायोसिंथेसिस के साथ-साथ ग्लूकोज चयापचय में शामिल जीनों के अपग्रेडेशन की विशेषता है।⁶. इसके अलावा, कुछ चयापचय जीन धमनी, केशिका, या शिरापरक ईसीएस में चुनिंदा रूप से समृद्ध होते हैं, जो इंट्रा-ऑर्गन मेटाबॉलिक विषमता का संकेत देते हैं।⁶. जैसा कि नीचे चर्चा की गई है, विभिन्न माइक्रोएन्वायरमेंटल स्थितियां जिनसे अलग-अलग आरईसी आबादी उजागर होती है, उनके चयापचय प्रोफाइल को भी प्रभावित कर सकती हैं, और आरईसी फेनोटाइपिक विषमता के साथ-साथ रोग उत्तेजनाओं के प्रति उनकी प्रतिक्रिया का समर्थन कर सकती हैं।

ऑक्सीजन तनाव में परिवर्तन के लिए आरईसी प्रतिक्रियाएं

यद्यपिगुर्देशरीर में सबसे सुगंधित अंग हैं, रक्त के पारित होने के दौरान परिसंचारी ऑक्सीजन के 10 प्रतिशत से भी कम की खपत होती हैगुर्दे¹⁴⁸.गुर्दामज्जा 10-20 mmHg (हाइपोक्सिया) के pO2 के साथ कम ऑक्सीजन तनाव के संपर्क में है, जबकि गुर्दे के प्रांतस्था में 50 mmHg की तुलना में 117 (चित्र। 4a)। कॉर्टिकोपैपिलरी अक्ष का अनुसरण करने वाली ऑक्सीजन ढाल कई कारकों का परिणाम है, जिसमें एक धमनीविस्फार ऑक्सीजन शंट शामिल है, जो मज्जा में एवीआर और डीवीआर की समानांतर व्यवस्था के परिणामस्वरूप होता है, विलेय के वाशआउट को कम करने के लिए मज्जा के भीतर और भीतर सीमित रक्त प्रवाह। , और ना प्लस / के प्लस एटीपीस के लिए आवश्यक उच्च स्तर की ऊर्जा का उत्पादन करने के लिए ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का उपयोग ना प्लस को पुन: अवशोषित करने के लिए और अन्य सेल झिल्ली विलेय ट्रांसपोर्टर्स के उचित कामकाज को सक्षम करने के लिए। इस प्रकार, हाइपोक्सिया मज्जा के मूत्र एकाग्रता तंत्र में निहित है^10,117.

यह उपयुक्त के लिए भी आवश्यक हैगुर्दाविकास149. हालांकि, हाइपोक्सिया हानिकारक हो सकता है और इसे AKI150 का एक प्रमुख कारण माना जाता है, और क्रोनिक किडनी रोग (CKD) 151 (चित्र 4a) के लिए एक जोखिम कारक माना जाता है। गुर्दा हाइपोक्सिया इस्केमिक घटनाओं के परिणामस्वरूप हो सकता है, जैसे कि गुर्दा प्रत्यारोपण के दौरान हो सकता है या पेरिटुबुलर केशिका दुर्लभता, ग्लोमेरुलर चोट, एथेरोस्क्लेरोसिस, धमनी संवहनी स्वर की विकृति, एनीमिया और फाइब्रोसिस के कारण बिगड़ा हुआ ऑक्सीजन प्रसार के कारण असामान्य गुर्दे के छिड़काव के परिणामस्वरूप हो सकता है। अंजीर। 4 ए)। संवहनी प्रणाली के भीतर, हाइपोक्सिया के लिए अल्पकालिक जोखिम संवहनी स्वर और रक्त प्रवाह के प्रतिवर्ती मॉड्यूलेशन का कारण बनता है, जबकि लंबे समय तक जोखिम के परिणामस्वरूप वीएसएमसी प्रसार और फाइब्रोसिस के साथ वास्कुलचर और आसपास के ऊतकों की अपरिवर्तनीय रीमॉडेलिंग होती है।¹⁵³. हाइपोक्सिया के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया Fe2 प्लस-निर्भर ऑक्सीजन और 2- ऑक्सोग्लुटारेट (2- ओजी) -निर्भर ऑक्सीजनेस 152 की निष्क्रियता और हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर (एचआईएफ) के बाद के सक्रियण पर निर्भर करती है। HIF- स्वतंत्र रास्ते। हाइपोक्सिया के संपर्क में आने से ECs154 (चित्र 4b) में HIF1 और HIF2 दोनों की सक्रियता शुरू हो जाती है। मेंगुर्दा, RECs हाइपोक्सिया पर HIF2 को व्यापक रूप से व्यक्त करते हैं, जबकि HIF1 की प्रोटीन अभिव्यक्ति पैपिला155-157 में mRECs तक सीमित है, जहां यह संभवतः ग्लाइकोलाइसिस (छवि 4 बी) को उत्तेजित करता है। RECs में HIF2 का सक्रियण, सामान्य रूप से, एरिथ्रोपोएसिस को बढ़ावा देकर, और गुर्दे की सूजन, केशिका दुर्लभता, और फाइब्रोसिस156 (छवि 4 बी) को दबाकर इस्केमिक गुर्दे की चोट से सुरक्षा और वसूली में मध्यस्थता करता है। हाइपोक्सिया के संदर्भ में आरईसी का एक्सपोजरगुर्दाइसलिए रोग एमआरईसी की तुलना में जीआरईसी और सीआरईसी में विभिन्न प्रतिक्रियाओं को प्रेरित कर सकता है। उदाहरण के लिए, हाइपोक्सिया HIF1 -निर्भर प्रसार और सुसंस्कृत ECs158,159 के प्रवास को बढ़ावा देता है; हालांकि, गैर-संगम स्थितियों में, सुसंस्कृत जीआरईसी हाइपोक्सिया 155,160,161 के संपर्क में माइटोकॉन्ड्रिया-आश्रित एपोप्टोसिस से गुजरते हैं, जो हाइपोक्सिया के लिए जीआरईसी के कुरूपता का सुझाव देते हैं। हालांकि जीआरईसी विवो में हाइपोक्सिया के लिए काफी प्रतिरोधी प्रतीत होते हैं, शायद पॉडोसाइट-व्युत्पन्न वीईजीएफ़161 के पैरासरीन प्रभाव के कारण, हाइपोक्सिया एक एचआईएफ में जीआरईसी में तंग जंक्शन प्रोटीन ओग्लुडिन और जेडओ -1 के प्रगतिशील नुकसान को प्रेरित कर सकता है। 11}}आश्रित तरीके से, अंततः एंडोथेलियल बैरियर पारगम्यता में वृद्धि162। हाइपोक्सिया के लिए एमआरईसी की प्रतिक्रिया के बारे में बहुत कम जानकारी है। AVR और DVR में mRECs, विशेष रूप से, शारीरिक स्थितियों के तहत पैपिला में कम ऑक्सीजन तनाव के संपर्क में हैं, और Epas1 रेगुलेशन (HIF2 एन्कोडिंग) को पानी की कमी पर mRECs में अपग्रेड किया जाता है, संभवतः हाइपोक्सिया द्वारा संचालित हाइपोक्सिया में वृद्धि के जवाब में। मूत्र एकाग्रता प्रक्रिया¹⁰.

ऑक्सीजन तनाव में परिवर्तन के लिए ईसी का चयापचय अनुकूलन।नॉर्मोक्सिक स्थितियों के तहत, ईसी मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करते हैं। हाइपोक्सिया के जवाब में, ग्लाइकोलाइसिस को और बढ़ाने और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन (छवि 4 बी) के दमन के साथ, इन चयापचय प्रतिक्रियाओं को तेज कर दिया जाता है, यह बताते हुए कि जब तक ग्लूकोज उपलब्ध रहता है, तब तक ईसी हाइपोक्सिया का विरोध क्यों करते हैं। इस्केमिक घटना जैसे तीव्र हाइपोक्सिया के संपर्क में आने पर, ईसी माइटोकॉन्ड्रियल और / या एनएडी (पी) एच ऑक्सीडेज-व्युत्पन्न आरओएस में तेजी से वृद्धि दिखाते हैं, जो एचआईएफ 1 को स्थिर करता है और उच्च ग्लाइकोलाइटिक फ्लक्स 164 को सक्षम करता है - प्रतिक्रियाएं जो एचआईएफ के अनुरूप हैं {{6 }}ग्लूकोज चयापचय के प्रेरित विनियमन और माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि के डाउनरेगुलेशन^164,165 (चित्र। 4बी)। इसके अलावा, क्रोनिक हाइपोक्सिया के संपर्क में आने वाले ईसीएस के चयापचय मार्ग विश्लेषण, जैसे कि मज्जा में या सीकेडी के संदर्भ में हो सकता है, एक एचआईएफ 2 - ग्लाइकोलाइटिक जीन के निर्भर अपचयन का पता चला¹⁶⁶. दिलचस्प बात यह है कि कुछ ग्लाइकोलाइटिक जीन जैसे एनो 1 और एल्डोआ, जो एंजाइम एनोलेज़ 1 और एल्डोलेज़ ए को एनकोड करते हैं, जो ग्लूकोज से एटीपी और पाइरूवेट का उत्पादन करने के लिए आवश्यक हैं, सीआरईसी और जीआरईसी 10 की तुलना में एमआरईसी में अधिक हद तक अपग्रेड किए गए थे। अधिक विशेष रूप से, एवीआर के पैपिलरी हिस्से से एमआरईसी - जो कि वृक्क संवहनी बिस्तर का हिस्सा है जो हाइपोक्सिया के लिए सबसे अधिक उजागर होता है - चूहों में सभी एमआरईसी के बीच ग्लाइकोलाइटिक जीन एल्डोआ, एलडीए और गपध की उच्चतम अभिव्यक्ति को दर्शाता है। इस प्रकार, पैपिलरी एमआरईसी अपने हाइपोक्सिक माइक्रोएन्वायरमेंट के परिणामस्वरूप अन्य आरईसी की तुलना में उच्च अवायवीय ग्लाइकोलाइटिक प्रवाह प्रदर्शित कर सकते हैं। इसी तरह, मेडुलरी एपिथेलियल कोशिकाओं में समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं की तुलना में अवायवीय ग्लाइकोलाइटिक एटीपी उत्पादन की उच्च क्षमता होती है।¹¹⁷. एमआरईसी भी पानी की कमी पर कई ग्लाइकोलाइटिक जीनों को अपग्रेड करते हैं, जो ऊपर उल्लिखित एचआईएफ 2 गतिविधि के साथ समवर्ती हैं¹⁰.

ECs में, HIF2 को माइटोकॉन्ड्रियल NAD प्लस -डिपेंडेंट डीएसेटाइलेज़ सिर्टुइन 3 (SIRT3) (रेफरी। 167) (चित्र। 4 बी) के सक्रियण के बाद भाग में अपग्रेड किया जाता है। SIRT3 की हानि ईसीएस में हाइपोक्सिक संकेतन को बाधित करती है और परिणामस्वरूप दोषपूर्ण एंजियोजेनेसिस और माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन होता है, जो ऑक्सीजन-स्वतंत्र ग्लाइकोलाइसिस से माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन के लिए एक चयापचय स्विच के लिए माध्यमिक होता है। यह चयापचय स्विच 6-फॉस्फोफ्रक्टो-2-कीनेस (पीएफकेएफबी3) की अभिव्यक्ति में कमी के साथ जुड़ा हुआ है, एक एंजाइम जो ग्लाइकोलाइसिस और आरओएस गठन के सकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है।¹⁶⁷(चित्र। 4बी)। हाइपोक्सिया होने पर, SIRT3 FOXO3 (Ref।¹⁶⁸) - एक प्रतिलेखन कारक जिसे HIF1 . द्वारा भी अपग्रेड किया जाता है¹⁶⁹ (चित्र। 4बी)। दिलचस्प बात यह है कि SIRT3-FOXO3 एंटीऑक्सिडेंट मार्ग जीआरईसी में चालू है, एंडोथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण को रोकता है औरगुर्दाएंजियोटेंसिन-द्वितीय-प्रेरित उच्च रक्तचाप के एक पशु मॉडल में फाइब्रोसिस¹⁷⁰(चित्र। 4बी)। औषधीय दृष्टिकोण जो SIRT3 को बढ़ाते हैं, सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI को ट्यूबलर चोट से बचाकर और सुधार करके भी सीमित करते हैंगुर्दासमारोह¹⁷¹. इसके विपरीत, Sirt3-नॉकआउट चूहे अधिक गंभीर AKI प्रदर्शित करते हैं, हालांकि इन प्रभावों के लिए RECs का योगदान निर्धारित नहीं किया गया है।¹⁷¹. क्या यह SIRT3-FOXO3 एंटीऑक्सिडेंट मार्ग भी मज्जा में हाइपोक्सिया के लिए mRECs की शारीरिक प्रतिक्रिया में शामिल है, यह निर्धारित किया जाना बाकी है।

फैटी एसिड का चयापचय भी ऑक्सीजन की उपलब्धता से प्रभावित होता है, क्योंकि हाइपोक्सिया फैटी एसिड सिंथेज़ (एफएएस) की अभिव्यक्ति और गतिविधि में वृद्धि को ट्रिगर करता है, जो फैटी एसिड बायोसिंथेसिस मार्ग का एक प्रमुख दर-नियंत्रित एंजाइम है, जिसके परिणामस्वरूप मैलोनील की कमी होती है। -CoA पूल और ECs172 में पामिटेट के स्तर में वृद्धि (चित्र 4b)। मानव फुफ्फुसीय धमनी ईसीएस में, एफएएस के निषेध से एचआईएफ 1 स्थिरीकरण की हानि होती है, और बाद में एचआईएफ 1 - ग्लूकोज परिवहन और चयापचय में मध्यस्थता परिवर्तन और ईएनओएस फ़ंक्शन की बहाली के लिए, यह सुझाव देता है कि फैटी एसिड संश्लेषण का निषेध फायदेमंद हो सकता है। हाइपोक्सिया में ईसी फ़ंक्शन के लिए¹⁷²(चित्र। 4बी)। मेंगुर्दा, प्रशंसक - जो एफएएस को एन्कोड करता है - क्रोनिक किडनी विफलता के एक प्रयोगात्मक मॉडल में अपग्रेड किया गया था और हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया में योगदान दिया था¹⁷³. प्रशंसकों और अन्य हाइपोक्सिया-उत्तरदायी जीनों का अपग्रेडेशन भी में देखा गया थागुर्दासिकल सेल एनीमिया के माउस मॉडल का कोर्टेक्स जो प्रगतिशील ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर क्षति प्रदर्शित करता है¹⁷⁴. परिवर्तित लिपिड चयापचय प्रोटीनयुक्त सीकेडी की एक विशेषता है और नैदानिक ​​और प्रायोगिक दोनों साक्ष्य इस धारणा का समर्थन करते हैं कि परिवर्तित लिपिड चयापचय गुर्दे की बीमारी के रोगजनन और प्रगति में योगदान कर सकता है।¹⁷⁵. बहरहाल, के संदर्भ में विकृत फैटी एसिड चयापचय में आरईसी की भूमिकागुर्दाबीमारीआगे स्पष्ट किया जाना बाकी है।

हाइपोक्सिया HIF2 . की सक्रियता पर निर्भर तरीके से arginase II के अपग्रेडेशन को भी प्रेरित करता है¹⁷⁶या HIF1¹⁷⁷, और ईसीएस में इसके सब्सट्रेट, आर्जिनिन के संश्लेषण और परिवहन को कम करता है^178,179(चित्र। 4बी)। Arginase II एक मेटलोएंजाइम है जो विशेष रूप से व्यक्त किया जाता हैगुर्देऔर एल-आर्जिनिन के हाइड्रोलिसिस को यूरिया और एल-ऑर्निथिन में उत्प्रेरित करता है। arginase II गतिविधि में वृद्धि से arginine जैवउपलब्धता कम हो जाती है, जो eNOS गतिविधि को कम कर देता है, एंडोथेलियल NO उत्पादन को कम करता है और eNOS अनकूपिंग को ट्रिगर करता है, अंततः ROS और नाइट्रोसिटिव तनाव के उत्पादन की ओर जाता है।¹⁷⁶. एंडोथेलियल डिसफंक्शन, मधुमेह गुर्दे की बीमारी, और को बढ़ावा देने के लिए ये कदम महत्वपूर्ण हैंगुर्दाआहार प्रेरित मोटापे के संदर्भ में सूजन^180,181. शारीरिक स्थितियों के तहत, arginase II मुख्य रूप से बाहरी मज्जा में व्यक्त किया जाता है, यह सुझाव देता है कि यह चयापचय अनुकूलन संभवतः उन mRECs में नहीं होता है जो हाइपोक्सिया के सबसे अधिक उजागर होते हैं¹⁸¹.

अंत में, तीव्र हाइपोक्सिया के लिए पैपिलरी एमआरईसी के संपर्क से बाह्य अंतरिक्ष में यूटीपी और यूडीपी के साथ प्यूरीन और एटीपी की रिहाई शुरू हो जाती है।^182–184. एटीपी एंडोथेलियल पी 2 वाई रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप कोई उत्पादन, वासोडिलेशन और ऊतक छिड़काव में वृद्धि नहीं होती है¹⁸⁵. एटीपी भी एक्टोएंजाइम द्वारा एटीपी के चयापचय के बाद एडेनोसिन बनाता है^185,186. महत्वपूर्ण रूप से, हाइपोक्सिया ईसी में एडीनोसिन ए2ए रिसेप्टर (एडीओआरए2ए द्वारा एन्कोडेड) के एचआईएफ2 -निर्भर अपग्रेडेशन को ट्रिगर करता है^187,188, जिसकी सक्रियता HIF1 प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ाती है, आगे ग्लाइकोलाइटिक जीन अभिव्यक्ति और ग्लाइकोलाइटिक प्रवाह को बढ़ावा देती है¹⁸⁷(चित्र। 4बी)। ज्यादातर मामलों में, ईसी और वीएसएमसी द्वारा व्यक्त ए2ए और ए2बी रिसेप्टर्स की सक्रियता हाइपोक्सिया185 के दौरान जारी एडेनोसाइन के वासोडिलेटर प्रभावों की मध्यस्थता करती है। मेंगुर्दावास्कुलचर के विभिन्न भागों में विभिन्न एडीनोसिन रिसेप्टर्स मौजूद होते हैं¹⁸⁹, और बाह्य कोशिकीय एटीपी और एडेनोसिन गुर्दे के हेमोडायनामिक्स और माइक्रोकिरकुलेशन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं^185,190. मज्जा में, ऑक्सीडेटिव तनाव के बाद हेनले (TALH) के लूप के मेडुलरी मोटे आरोही अंग में एडेनोसाइन का उत्पादन होता है¹⁹¹और एक वैसोडिलेटर के रूप में कार्य करता है, एक तंत्र के माध्यम से मेडुलरी रक्त प्रवाह में वृद्धि को प्रेरित करता है जिसमें डीवीआर एमआरईसी शामिल हो सकता है¹⁹². हालांकि, अधिकांश अन्य वाहिकाओं में इसके प्रभावों के विपरीत, ए 2 ए रिसेप्टर्स के एडेनोसाइन-मध्यस्थता सक्रियण, जो विशेष रूप से अभिवाही धमनी में व्यक्त किए जाते हैं, वृक्क वाहिका के वाहिकासंकीर्णन को ट्रिगर करते हैं, जिससे संभावित रूप से गुर्दे के रक्त प्रवाह और ग्लोमेरुलर निस्पंदन प्रभावित होते हैं।^185,193. ध्यान दें, सीकेडी प्रगति में प्यूरिनर्जिक रिसेप्टर्स की भूमिका की पहचान की गई है¹⁹⁴.