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Acteoside BoneMarrow कोशिकाओं में ओस्टियोब्लास्टोजेनेसिस को प्रभावित नहीं करता है

Role ofऐक्टियोसाइडपर osteoblastic भेदभाव आगे अस्थि मज्जा कोशिकाओं का उपयोग कर की जांच की गई थी. जैसा कि चित्र 10A में दिखाया गया है, DAGtreatment ने alizarin लाल-दाग वाली कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि की और इसे 10 mM से नहीं बदला गया थाऐक्टियोसाइडpretreatment. मौजूद डाई की मात्रा ने संकेत दिया कि संयुक्तऐक्टियोसाइडऔर DAG उपचार ने खनिजीकरण को नहीं बदला (चित्र 10B)। इसी तरह, इंट्रासेल्युलर कैल्शियम सामग्री (चित्र 10C) और mRNA स्तरों (चित्र 10D) में DAG-प्रेरित वृद्धि हड्डी-विशिष्ट मार्करों, जैसे Runx2, osterix, BSP, और OC के साथ pretreatment से प्रभावित नहीं थेऐक्टियोसाइड.

चर्चा

अस्थि remodeling कसकर ओस्टियोब्लास्ट्स द्वारा हड्डी के गठन और ओस्टियोक्लास्ट द्वारा हड्डी के अवशोषण द्वारा हड्डी के गठन के बीच संतुलन द्वारा विनियमित किया जाता है। लंबे समय तक और अत्यधिक हड्डी के अवशोषण कंकाल के कारोबार के असंतुलन का कारण बनता है, जिसके परिणामस्वरूप हड्डी-पुनरुत्थान रोग होते हैं। ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस पर एक्टियोसाइड के प्रभावों का पता लगाने के लिए, हमने दो मैक्रोफेज, प्राथमिक सुसंस्कृत बीएमएम और RAW264.7 कोशिकाओं का उपयोग किया। इन कोशिकाओं की उपस्थिति और अनुपस्थिति में ओस्टियोक्लास्ट में अंतर करने के लिए RANKL के साथ उत्तेजित किया गया थाऐक्टियोसाइड. हमने पहली बार दिखाया किऐक्टियोसाइडऑस्टियोक्लास्ट भेदभाव और गठन को रोकता है। जांच की गई सांद्रता में एक्टियोसाइड ने विकास और भेदभाव दोनों स्थितियों में प्राथमिक सुसंस्कृत मैक्रोफेज की व्यवहार्यता में कमी का कारण नहीं बनाया।Acteosideउपचार ने परिपक्व ओस्टियोक्लास्ट्स की अवशोषण गतिविधि को भी कम कर दिया। इन परिणामों से पता चलता है किऐक्टियोसाइडमैक्रोफेज और ऑस्टियोक्लास्ट अवशोषण गतिविधि से ओस्टियोक्लास्टिक गठन को दबा देता है। हमारी संस्कृति प्रणाली के परिणाम, जिसमें ओस्टियोब्लास्ट या स्ट्रोमल कोशिकाएं शामिल नहीं थीं, यह भी सुझाव देती हैं कि एक्टियोसाइड ओस्टियोक्लास्ट अग्रदूतों पर सीधे अभिनय करके ओस्टियोक्लास्ट गठन को रोकता है। RANKL P38, ERK, और JNK सहित MAPKs को सक्रिय करता है। ये तीन किनेसेस शुरुआती ओस्टियोक्लास्टिक भेदभाव में शामिल होते हैं और इस प्रकार उनके निषेध औषधीय रूप से या एक प्रमुख-नकारात्मक जेएनके अभिकर्मक के साथ RANKL-प्रेरित ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस [29] को दबा देता है। हमारे परिणामों से पता चला है कि acteoside pretreatment इन सभी किनेसेस को बाधित किया, MAPKs के एक गैर-विशिष्ट डाउन-विनियमन का संकेत देता है। यह परिणाम पिछली रिपोर्ट से भाग में भिन्न था कि ईजीसीजी, हरे टी में प्रमुख विरोधी भड़काऊ यौगिक, विशेष रूप से RANKL-प्रेरित बीएमएम [7] में प्रभावित या p38 सक्रियण को प्रभावित किए बिना जेएनके सक्रियण को क्षीण करता है। Paeonol, एक चीनी जड़ी बूटी से व्युत्पन्न एक विरोधी भड़काऊ यौगिक, भी ERK और p38 को बाधित करने के लिए रिपोर्ट किया गया है, लेकिन जंक नहीं, RANKL-प्रेरित RAW264.7 कोशिकाओं में फॉस्फोराइलेशन[30]. इसके विपरीत, सिलिबिनिन, हड्डी में एक उपन्यास अवरोधक, क्षीण रैंक-प्रेरित सक्रियण p38, ERK, और JNK [31] का। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि RANKL द्वाराMAPK सक्रियण पर एंटी-रिसॉर्प्टिव यौगिकों के प्रभाव यौगिक पर निर्भर करते हैं, हालांकि सभी तीन एमएपीके प्रारंभिक ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस में शामिल हैं। इस अवलोकन को ध्यान में रखते हुए किऐक्टियोसाइडRANKL-प्रेरित BMMs में क्षीण p-JNKlevels, यहां तक कि 1 मिमी पर भी, p38 MAPK या ERK के बजाय JNK की रुकावट एक अधिक विशिष्ट घटना के रूप में दिखाई दीऐक्टियोसाइड-कोशिकाओं में मध्यस्थता विरोधी osteoclastogenesis. यद्यपिऐक्टियोसाइडएक ही एकाग्रता में BMMs में ऑस्टियोक्लास्ट की संख्या को कम नहीं किया, वहाँ गड्ढे गठन में एक महत्वपूर्ण कमी थी द्वाराऐक्टियोसाइडउपचार। हमने यह भी पाया कि SP600125 के साथ pretreatment, जेएनके के लिए विशिष्ट एक औषधीय अवरोधक, नाटकीय रूप से ओस्टियोक्लास्ट (डेटा नहीं दिखाया गया है) के गठन को रोका। सामूहिक रूप से, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि जेएनके-मध्यस्थता सिग्नलिंग से निकटता से संबंधित हैऐक्टियोसाइडRANKL द्वारा प्रेरित osteoclastogenesis के मध्यस्थता दमन. NF-kB सिग्नलिंग सेलुलर घटनाओं को नियंत्रित करता है, जिसमें एपोप्टोसिस, सेल-चक्र प्रगति, सेल आसंजन, साइटोकाइन उत्पादन और मैक्रोफेज में अस्तित्व शामिल है [32].। एनएफ-केबी सिग्नलिंग भी ओस्टियोक्लास्ट विकास के लिए आवश्यक है, जिसे एनएफ-केबी-नॉकआउट चूहों [33,34] में ओस्टियोपेट्रोसिस की उपस्थिति से प्रदर्शित किया गया है। इसलिए, एनएफ-केबी को रोकना ओस्टियोक्लास्ट गतिविधि को कम करने और ऑस्टियोपोरोसिस का इलाज करने के लिए एंटी-रिसोर्प्टिव एजेंटों के लिए एक प्रभावी लक्ष्य होने का प्रस्ताव है। NF-kBsubfamily प्रोटीन के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन NF-kB गतिविधि को मॉड्युलेट करने में महत्वपूर्ण है। विशेष रूप से, पी 65 सबयूनिट और आईकेबी किनेज का फॉस्फोराइलेशन एनएफ-केबी के लिए ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस को प्रेरित करने के लिए महत्वपूर्ण है [7]। हमारे वर्तमान निष्कर्षों से पता चला है कि RANKL उत्तेजना NF-kB की डीएनए बाध्यकारी गतिविधि में वृद्धि हुई है और दोनों BMMs और RAW264.7 कोशिकाओं में p65 सबयूनिट और Ikea के फॉस्फोराइलेशन। Pretreatment के साथऐक्टियोसाइडइन RANKL-प्रेरित वृद्धि को बाधित किया, जिसके परिणामस्वरूप डाउन-विनियमित NF-kB गतिविधि होती है। नतीजतन, इन परिणामों से पता चलता है कि, MAPKs के अलावा, NF-kB सिग्नलिंग का मुख्य लक्ष्य हैऐक्टियोसाइडRANKL-प्रेरित मैक्रोफेज से ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव और गठन को बाधित करने में। एनएफ-केबी सिग्नलिंग के अलावा, सी-फॉस / सी-जून / एनएफएटीसी 1पैथवे ओस्टियोक्लास्ट विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, इस प्रकार इनमें से किसी भी प्रोटीन की कमी ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस को गिरफ्तार कर सकती है। इस अध्ययन में, हमने पाया कि acteoside ने MRNA और प्रोटीन के स्तर पर RANKL-प्रेरित c-Fos और NFATc1 अभिव्यक्ति को रोका। JNK एक हैसी-जून के अपस्ट्रीम किनेज, जो RANKL [29] के जवाब में NFATc1expression और osteoclastogenesis के लिए आवश्यक है। एक जेएनके अवरोधक के साथ जेएनके / सी-जून मार्ग को अवरुद्ध करना आरएनआरएनएल-प्रेरित ओस्टियोक्लास्ट गठन और सी-फॉस और एनएफएटीसी 1 एक्सप्रेशन [7] को कम करता है। हमारे परिणामों और पिछले निष्कर्षों से पता चलता है कि acteoside द्वारा JNK-मध्यस्थता सिग्नलिंग को बाधित करना RANKL-मध्यस्थता c-Fos और NFATc1 को रोकने के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है।

अभिव्यक्ति, जो मैक्रोफेज में ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव को दबाती है। BMMs औरRAW264.7 कोशिकाओं पर acteoside के प्रभावों में अंतर कम से कम जेएनके निषेध के प्रति संवेदनशीलता में अंतर के कारण भाग में हैं। टीएनएफ-ए रैंकएल-रैंक सिग्नलिंग से स्वतंत्र ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस को प्रेरित कर सकता है [37]। आईएल -1 एस्ट्रोजन की कमी या सूजन से प्रेरित पैथोलॉजिकल हड्डी के विनाश का एक शक्तिशाली मध्यस्थ है[7]। प्रकार I IL-1 रिसेप्टर या IL-1 सिग्नलिंग को बाधित करने से अंडाशय [38] या संधिशोथ [39] द्वारा प्रेरित हड्डी के नुकसान को उलट दिया जा सकता है। इस अध्ययन ने की क्षमता का प्रदर्शन कियाऐक्टियोसाइडमैक्रोफेज में टीएनएफ-ए, आईएल -1 बी और आईएल -6 जैसे भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को कम करने के लिए। Acteoside को p38 kinase औरERK सिग्नलिंग को दबाकर भड़काऊ साइटोकाइन उत्पादन को बाधित करने के लिए माना जाता है क्योंकि ERK1/2, p38 MAPK, या दोनों को सक्रिय करने के लिए मैक्रोफेज में इन साइटोकिन्स के लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित उत्पादन के लिए आवश्यक है [40,41]। ल्यूटोलिन, एक भड़काऊ यौगिक, को पी 38 एमएपीके सक्रियण [42] को बाधित करके भड़काऊ मध्यस्थों के उत्पादन को दबाने के लिए भी सूचित किया गया था। इस अध्ययन में, हमने यह भी पाया कि एक्टीओसाइड क्षीण हड्डी के नुकसान को अंडाशय चूहों में, जैसा कि सही फीमर के मिडशाफ्ट में बहाल अधिकतम फ्रैक्चर बल और ऑस्टियोपोरोटिक कॉर्टिकल हड्डी के गायब होने से स्पष्ट है। मौखिकऐक्टियोसाइडप्रशासन ने सीरम IL-1b और IL-6 स्तरों में ovariectomized-प्रेरित वृद्धि को नीचे विनियमित किया, लेकिन ALP नहीं। ओवीएक्स में कैल्शियम, ट्रैप और ओसी के बढ़े हुए सीरम स्तरों को भी एक्टियोसाइड के साथ मौखिक उपचार द्वारा बाधित किया गया था, यह सुझाव देते हुए किऐक्टियोसाइडहड्डी के गठन के साथ-साथ अवशोषण के लिए विशिष्ट बायोमार्कर के परिवर्तन को क्षीण करता है। चूंकि ऑस्टियोपोरोसिस को कम द्रव्यमान घनत्व और बिगड़े हुए ट्रैबेक्यूलर हड्डी माइक्रोआर्किटेक्चर की विशेषता है, ओवीएक्स-प्रेरित ट्रैबेक्यूलर हड्डी के नुकसान और मॉर्फोमेट्रिक पैरामीटर परिवर्तन को मौखिक रूप से काफी बाधित किया गया था।ऐक्टियोसाइडप्रशासन। इन निष्कर्षों से पता चलता है किऐक्टियोसाइडअसंतुलित ऑस्टियोक्लास्ट सक्रियण को उलटकर ऑस्टियोपोरोसिस का इलाज करने के लिए एक एंटी-रेसोर्प्टिव एजेंट के रूप में उपयोग किया जा सकता है। हालांकि, ओस्टियोब्लास्ट्स नई हड्डी के गठन के लिए जिम्मेदार प्राथमिक कारक हैं। इस प्रकार अस्थि गठन को बढ़ाने के लिए ओस्टियोब्लास्ट प्रसार या भेदभाव को बढ़ाने में सक्षम एक एजेंट की आवश्यकता होती है [30]। इसके विपरीत, हमने पाया कि एक्टियोसाइड ने डीएजी-उपचारित अस्थि मज्जा कोशिकाओं में ओस्टियोब्लास्ट भेदभाव या खनिजीकरण को प्रभावित नहीं किया। एक साथ लिया गया, हमारे परिणाम बताते हैं कि एक्टियोसाइड में एंटी-रिसॉर्प्शन प्रभाव होता है लेकिन सीधे हड्डी के गठन को प्रभावित नहीं करता है। विवो और इन विट्रो में हड्डी-विशिष्ट मापदंडों का विश्लेषण करने वाले अधिक विस्तृत प्रयोगों को यह स्पष्ट करने की आवश्यकता है कि एक्टियोसाइड ओस्टियोब्लास्टोजेनेसिस को लाभ पहुंचाता है या नहीं। वर्तमान अध्ययन में ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव और हड्डी के अवशोषण पर एक्टिओसाइड के निरोधात्मक प्रभाव पर प्रकाश डाला गया है, जो कि MAPKs और NF-kB, c-Fos और NFATc1 जैसे कई ट्रांसक्रिप्शनल कारकों को दबाकर है। डेटा दो संभावित तंत्रों का सुझाव देता है जिसके द्वारा एक्टिओसाइड के ये लाभ हैं। एक संभावना यह है किऐक्टियोसाइड

इसकी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता के कारण ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस को रोकता है। कई अध्ययनों से पता चला है कि रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले आरओएस उत्पादन एक डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मध्यस्थ के रूप में काम कर सकते हैं[43-45]। कुछ किनेसेस और प्रतिलेखन कारक सेलुलर रेडॉक्स राज्य के प्रति संवेदनशील होते हैं, जो विभिन्न सेलुलर घटनाओं को प्रभावित करता है। RANKLs ROS उत्पादन को बढ़ावा देता है, जो ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव के लिए RANKL-प्रेरित सेलुलर प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता है [24]. एंटीऑक्सिडेंट के साथ pretreatment, जैसे कि एन-एसिटाइल सिस्टीन और ग्लूटाथियोन, RANKL-मध्यस्थता ROS पीढ़ी को रोकता है, यह दर्शाता है कि एंटीऑक्सिडेंट RANKL-प्रेरित प्रजनन को कम करके हड्डी के नुकसान को कम करते हैं [24].। इन निष्कर्षों के अनुरूप, वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि एक्टिओसाइड एक खुराक-निर्भर तरीके से ओस्टियोक्लास्ट भेदभाव के दौरान INBMMs का उत्पादन करने वाले इंट्रासेल्युलर आरओएस को क्षीण करता है। इस अवलोकन से पता चलता है कि ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस का निषेध कम से कम एंटीऑक्सिडेंट क्षमता के कारण भाग में हैऐक्टियोसाइड. हम यह भी सुझाव देते हैं कि एक्टियोसाइडCa2 + प्रवाह को कम-विनियमित कर सकता है, इस प्रकार ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस को दबा सकता है। Acteoside हाल ही में नीचे विनियमन / NFAT और Basophilic कोशिकाओं में JNK सिग्नलिंग द्वारा प्रकार मैं एलर्जी को बाधित करने की सूचना दी गई थी [46]. कैल्शियम-संवेदन रिसेप्टर ओस्टियोक्लास्टोजेनेसिस के विनियमन से निकटता से संबंधित है [47]। इस संबंध से पता चलता है कि एक कैल्शियम चैनल में शामिल हैऐक्टियोसाइड-osteoclast भेदभाव और गठन के प्रेरित निषेध.

हालांकि, सटीक तंत्र का पता लगाने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है जिसके द्वाराऐक्टियोसाइडCa2 + होमोस्टैसिस के मॉडुलन के माध्यम से एक विरोधी resorptive एजेंट के रूप में कार्य करता है। अंत में, हमारे वर्तमान निष्कर्ष बताते हैं किऐक्टियोसाइडBMMs औरRAW264.7 मैक्रोफेज से RANKL-प्रेरित ऑस्टियोक्लास्ट भेदभाव को रोकता है और परिपक्व ऑस्टियोक्लास्ट द्वारा हड्डी के अवशोषण को दबा देता है।Acteosideतीन प्रसिद्ध MAPKs और प्रतिलेखन कारकों जैसे NF-kB, c-Fos, और NFATc1 के RANKL-प्रेरित सक्रियण को भी रोकता है, साथ ही साथ TNF-a, IL-1b और IL-6 जैसे भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को भी रोकता है।

इसके अलावा, के मौखिक प्रशासनऐक्टियोसाइडअंडाशय-प्रेरित ऑस्टियोपोरोसिस को क्षीण करता है, हालांकि यह अस्थि मज्जा कोशिकाओं से ओस्टियोब्लास्टोजेनेसिस को प्रभावित नहीं करता है। सामूहिक रूप से, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीटीई पक्ष में एक शक्तिशाली एंटी-रिसोर्स्पटिव एजेंट के रूप में ओस्टियोक्लास्ट गठन और गतिविधि को कम करने में लाभकारी भूमिका है।

सहायक जानकारी

चित्रा S1 acteoside की रासायनिक संरचना. (टीआईएफ)

चित्रा S2 Acteoside BMMs में RANKL-प्रेरित गड्ढे गठन को रोकता है।

एक बीएमएम को हड्डी-लेपित 24-अच्छी तरह से प्लेटों में 2 घंटे के लिए एक्टिओसाइड की संकेतित खुराक के साथ पहले से इलाज किया गया था और 50 एनजी / एमएल एम-सीएसएफ और 7 दिनों के लिए 100 एनजी / एमएल रैंकएल के साथ प्रेरित किया गया था। ऑप्टिक माइक्रोस्कोपी के तहत गड्ढे का गठन देखा गया था। बी, बीएमएम को विभिन्न एक्टियोसाइड सांद्रता (0-20 एमएम) की उपस्थिति में एम-सीएसएफ और रैंकएल के साथ सुसंस्कृत किया गया था, और 7 दिन बाद, रिसॉर्ब किए गए क्षेत्र को 3 स्वतंत्र प्रयोगों से परिमाणित किया गया था और नियंत्रण के प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया था (एन = 4 प्रति प्रयोग)। * पी, 0.05, ** पी, 0.01, और *** पी, 0.001 बनाम कोशिकाओं एम-सीएसएफ और रैंक के साथ सुसंस्कृत। (टीआईएफ) चित्रा S3 Acteoside RANKL-प्रेरित RAW264.7cells में भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को क्षीण करता है। कोशिकाओं को 2 घंटे के लिए एक्टियोसाइड की बढ़ती सांद्रता (0-10 एमएम) के साथ पूर्वनिर्धारित किया गया था, जिसके बाद 48 घंटे के लिए 100 एनजी / एमएल रैंकएल के साथ उत्तेजना हुई थी। टीएनएफ-ए, आईएल -1 बी और आईएल -6 के स्तर एलिसा किट का उपयोग करके निर्धारित किए गए थे। p,0.001 बनाम RANKL और acteoside के बिना कोशिकाओं. #p,0.05 और ##p,0.01 बनाम कोशिकाओं को केवल RANKL के साथ प्रेरित किया गया।

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