भाग 2: सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर पर प्रारंभिक अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर 'डुबकी' की विशेषता और निहितार्थ-2 EMPA-REG OUTCOME परीक्षण में Empagliflozin के साथ निषेध

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

कृपया भाग 1 के लिए यहां क्लिक करें

उपचार बातचीत के लिए P <{0}}.1 के="" कटऑफ="" के="" आधार="" पर,="" uacr="" श्रेणियां,="" और="" एंजियोटेंसिन-परिवर्तित="" एंजाइम="" अवरोधक="" (acei)/एंजियोटेंसिन="" रिसेप्टर="" ब्लॉकर="" (arb)="" बेसलाइन="" पर="" उपयोग="" को="" बाद="" के="" बहुभिन्नरूपी="" में="" शामिल="" किया="" गया="" था।="" विश्लेषण="" (चित्र="" 2क)।="" अन्य="" आधारभूत="" कारक,="" जैसे="" कि="" आयु,="" hba1c,="" हेमटोक्रिट,="" और="" रक्तचाप="" (bp),="" एम्पाग्लिओज़िन="" बनाम="" प्लेसीबो="" (इंटरैक्शन="" p=""> 0.1) (सप्लीमेंट्री फिगर S3) के साथ प्रारंभिक 'eGFR डिप' के लिए उच्च या निम्न बाधाओं से संबद्ध नहीं थे।

पिछड़े चयन के साथ बहुभिन्नरूपी लॉजिस्टिक प्रतिगमन में (मॉडल में बातचीत को बनाए रखने के लिए P <0.05 का="" उपयोग="" करके),="" केवल="" मूत्रवर्धक="" उपचार="" और="" बेसलाइन="" पर="" kdigo="" जोखिम="" श्रेणी="" को="" प्रारंभिक="" 'egfr="" डिप'="" के="" स्वतंत्र="" भविष्यवक्ताओं="" के="" रूप="" में="" पहचाना="" गया="" था।="" एम्पाग्लिसोज़िन।="" चित्रा="" 2बी="" प्रारंभिक="" 'ईजीएफआर="" डिप'="" के="" लिए="" ओआरएस="" को="" एम्पाग्लिओज़िन="" के="" साथ="" समग्र="" (बाएं)="" और="" 8="" उपसमूहों="" में="" मूत्रवर्धक="" उपयोग="" और="" बेसलाइन="" (दाएं)="" पर="" केडीआईजीओ="" जोखिम="" के="" संयोजन="" के="" लिए="" प्रस्तुत="" करता="" है।="" कम="" केडीआईजीओ="" जोखिम="" वाले="" प्रतिभागियों="" में="" और="" मूत्रवर्धक="" उपचार="" प्राप्त="" नहीं="" कर="" रहे="" (एन="" ¼="" 1993),="" एम्पाग्लिओज़िन="" प्रारंभिक="" 'ईजीएफआर="" डुबकी'="" के="" लिए="" अपेक्षाकृत="" कम="" या="" 1.6="" (95="" प्रतिशत="" सीआई,="" 1.2-2.1)="" से="" जुड़ा="" था;="" हालांकि,="" या="" कम="" kdigo="" जोखिम="" में="" 2.7="" (95="" प्रतिशत="" ci,="" 1.9–3.7)="" तक="" बढ़="">

बेसलाइन पर मूत्रवर्धक चिकित्सा प्राप्त करने वाले श्रेणी के प्रतिभागी (एन ¼ 1182)। तेजी से गंभीर KDIGO जोखिम श्रेणी एक प्रारंभिक 'eGFR डिप' (चित्र 2b, दाएं) के बढ़ते जोखिम के साथ जुड़ी हुई थी। एक empagliflozin- प्रेरित 'eGFR डिप' के लिए भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों द्वारा उपसमूहों में AE प्रोफाइल।

किडनी की बीमारी में सिस्टैन्च मदद कर सकता है

यह आकलन करने के लिए कि क्या एम्पाग्लिओज़िन-प्रेरित 'ईजीएफआर डिप' का बढ़ा हुआ जोखिम एई के बढ़ते जोखिम से जुड़ा था, हमने भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों के आधार पर प्रतिभागी उपसमूहों में समग्र एई और किडनी एई की जांच की। ये एई विश्लेषण अध्ययन जांचकर्ताओं द्वारा रिपोर्टिंग पर आधारित थे। किडनी एई संकीर्ण मानकीकृत मेडड्रा क्वेरी एआरएफ की रिपोर्टिंग को संदर्भित करता है, जिसमें एकेआई शामिल है। जैसा कि चित्र 3 में दिखाया गया है, दोनों उपचारों के भीतर, बेसलाइन पर मूत्रवर्धक पर प्रतिभागियों में मूत्रवर्धक के साथ इलाज नहीं करने वाले प्रतिभागियों की तुलना में गंभीर (चित्रा 3 ए) और गुर्दे (चित्रा 3 बी) एई की उच्च दर थी। उच्च KDIGO जोखिम श्रेणियों में इन दरों को और बढ़ा दिया गया था, विशेष रूप से उच्च और बहुत उच्च KDIGO जोखिम में। मूत्रवर्धक उपचार और केडीआईजीओ जोखिम श्रेणी के बावजूद, एई आमतौर पर एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो (चित्रा 3 और पूरक तालिका एस 2) के साथ कम या समान थे।

बेसलाइन से सप्ताह 4 तक, किसी भी उपसमूह (पूरक तालिका S3) में एम्पाग्लिओज़िन के साथ समग्र और गंभीर एई दरों में वृद्धि नहीं की गई थी। एम्पाग्लिओज़िन-उपचारित प्रतिभागियों (4635 में से 48 [0 .1 प्रतिशत – 4.9 प्रतिशत] में किडनी एई को थोड़ा ऊंचा किया गया था, जिसमें 2317 का एम्पाग्लिओज़िन बनाम 16 [{11}} .5 प्रतिशत –3.5 प्रतिशत] प्लेसबो के साथ था। KDIGO जोखिम और मूत्रवर्धक उपयोग समूह) (पूरक तालिका S3)। इसके अलावा, किडनी एई उपचार बंद करने के लिए अग्रणी थे, विशेष रूप से बेसलाइन (सप्लीमेंट्री टेबल S3) में मूत्रवर्धक के साथ इलाज नहीं करने वाले प्रतिभागियों में एम्पाग्लिओज़िन के साथ अधिक बार रिपोर्ट किया गया था। हालांकि, इसने कुल 84 एई में से केवल 9 रोगियों को प्रभावित किया, जिनके कारण एम्पाग्लिओज़िन उपचार बंद हो गया, जिनमें से सभी ने पसंदीदा शब्द 'गुर्दे की हानि' की सूचना दी।

चित्र 2| एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो के साथ एक 'अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) डिप' के लिए ऑड्स रेशियो (ओआरएस): बहुभिन्नरूपी भविष्यवाणी विश्लेषण (ए) और बहुभिन्नरूपी विश्लेषण में शामिल कारक मूत्रवर्धक उपयोग और किडनी रोग के संयोजन के 8 उपसमूह प्रदान करते हैं: वैश्विक परिणामों में सुधार (केडीआईजीओ) जोखिम (बी)। (ए) प्रतिभागियों ने अध्ययन दवा की कम से कम 1 खुराक के साथ इलाज किया, जिनके पास ईजीएफआर (क्रोनिक किडनी डिजीज एपिडेमियोलॉजी सहयोग [सीकेडी-ईपीआई]) मूल्य बेसलाइन और सप्ताह 4 के लिए उपलब्ध थे। या (95 प्रतिशत कॉन्डेंस इंटरवल [सीआई]) एक 'ईजीएफआर' के लिए डिप' एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो के लिए। बेसलाइन फैक्टर के साथ लॉजिस्टिक रिग्रेशन, उपचार के साथ बेसलाइन फैक्टर का उपचार और इंटरेक्शन के लिए पी <0.1 के="" साथ="" बेसलाइन="" फैक्टर="" दिखा="" रहा="" है।="" (बी)="" प्रतिभागियों="" ने="" अध्ययन="" दवा="" की="" कम="" से="" कम="" 1="" खुराक="" के="" साथ="" इलाज="" किया="" जिनके="" पास="" बेसलाइन="" और="" सप्ताह="" 4="" के="" लिए="" ईजीएफआर="" मूल्य="" उपलब्ध="" थे।="" या="" (95="" प्रतिशत="" सीआई)="" एम्पाग्लिओज़िन="" बनाम="" प्लेसीबो="" के="" लिए="" 'ईजीएफआर="" डुबकी'="" के="" लिए।="" (बाएं)="" उपचार,="" लिंग,="" बेसलाइन="" बॉडी="" मास="" इंडेक्स="" श्रेणी,="" बेसलाइन="" ग्लाइकेटेड="" हीमोग्लोबिन="" श्रेणी,="" बेसलाइन="" ईजीएफआर="" श्रेणी,="" भौगोलिक="" क्षेत्र="" और="" आयु="" सहित="" लॉजिस्टिक="" प्रतिगमन।="" (दाएं)="" प्रति="" उपसमूह="" रोगियों="" की="" संख्या="" (मूत्रवर्धक/केडीआईजीओ="" जोखिम="" श्रेणी):="" नहीं/कम,="" 1993;="" नहीं/मध्यम,="" 1063;="" नहीं/उच्च,="" 511;="" नहीं/बहुत="" ऊँचा,="" 215;="" हाँ/निम्न,="" 1182;="" हाँ/मध्यम,="" 855;="" हाँ/उच्च,="" 490;="" हाँ/बहुत="" अधिक,="" 295।="" एक="" पिछड़े="" चयन="" प्रक्रिया="" के="" बाद,="" बहुभिन्नरूपी="" लॉजिस्टिक="" प्रतिगमन="" मॉडल="" में="" बेसलाइन="" (पी="" ¼="" 0.1542),="" उपचार="" (पी="" ¼="" {{28})="" पर="" मूत्रवर्धक="" और="" केडीआईजीओ="" जोखिम="" श्रेणी="" के="" उपयोग="" के="" लिए="" कारक="" शामिल="" थे।="" }.0006),="" बेसलाइन="" पर="" एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग="" एंजाइम="" इनहिबिटर/एंजियोटेंसिन="" ii="" रिसेप्टर="" ब्लॉकर्स="" का="" उपयोग="" (पी=""><0.0001), और="" बेसलाइन="" इंटरैक्शन="" (पी="" ¼="" 0.0006)="" पर="" मूत्रवर्धक="" और="" केडीआईजीओ="" जोखिम="" श्रेणी="" के="" उपचार-दर-उपयोग="" श्रेणीबद्ध="" चर="" के="" रूप="" में।="" *2012="" केडीआईजीओ="" दिशानिर्देशों="" के="" अनुसार="" क्रोनिक="" किडनी="" रोग="" (सीकेडी)="" का="" पूर्वानुमान।="" एसीईआई,="" एंजियोटेंसिन-परिवर्तित="" एंजाइम="" अवरोधक;="" एआरबी,="" एंजियोटेंसिन="" रिसेप्टर="" ब्लॉकर;="" यूएसीआर,="" मूत्र="" एल्ब्यूमिन-से-क्रिएटिनिन="">

भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों द्वारा उपसमूहों में एम्पाग्लिओज़िन के साथ सीवी और गुर्दे के परिणामों के लिए जोखिम

सीवी और गुर्दे के परिणामों के आगे के विश्लेषण के लिए, भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों के 8 उपसमूहों को उनके या उससे ऊपर बनाम नीचे या समग्र के बराबर या एम्पाग्लिओज़िन-प्रेरित 'ईजीएफआर डुबकी' के आधार पर 2 समूहों में जमा किया गया था। इस प्रकार, बिना मूत्रवर्धक उपयोग वाले प्रतिभागी और किसी भी KDIGO जोखिम वाले और मूत्रवर्धक उपयोग वाले और कम KDIGO वाले प्रतिभागी

चित्र 3| प्रारंभिक 'अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर डुबकी' के लिए आधारभूत भविष्य कहनेवाला कारकों के एक उपसमूह द्वारा प्रतिकूल घटनाएँ (एई): गंभीर (ए) और किडनी (बी) एई। उपचार पर प्राप्त घटनाओं का उपयोग करके अध्ययन दवा की कम से कम 1 खुराक के साथ इलाज किए गए प्रतिभागियों के आधार पर विश्लेषण 7 दिन। गुर्दा एई: नियामक गतिविधियों के लिए संकीर्ण मानकीकृत चिकित्सा शब्दकोश अध्ययन जांचकर्ताओं द्वारा रिपोर्ट की गई तीव्र गुर्दे की विफलता, जिसमें पसंदीदा शब्द तीव्र गुर्दे की चोट शामिल है। KDIGO, किडनी रोग: वैश्विक परिणामों में सुधार।

बेसलाइन पर जोखिम को 'OR # 2.7' श्रेणी में रखा गया था, जबकि बेसलाइन मूत्रवर्धक उपयोग और मध्यम से उच्च KDIGO जोखिम वाले प्रतिभागियों को 'OR> 2.7' श्रेणी में रखा गया था।

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (चित्र 4a और पूरक चित्र S4)। जब सभी 8 उप-समूहों की व्यक्तिगत रूप से जांच की गई (डेटा नहीं दिखाया गया) तो लगातार परिणाम प्राप्त हुए।

सप्ताह 4 के बाद के सभी परिणामों के लिए घटना दर दोनों उपचार समूहों में समग्र या (चित्रा 4ए और अनुपूरक चित्राएस4) के बराबर या उससे कम या बराबर की तुलना में वृद्धि या 'ईजीएफआर डुबकी' के साथ प्रतिभागियों में अधिक थी। इसलिए, हमने बिना किसी 'eGFRdip' के जुड़ाव का विश्लेषण किया और पाया कि सीवी से संबंधित मौत (एचआर, 1.24; 95 प्रतिशत सीआई, 0.95- 1.62) और एचएचएफ (एचआर, 1.18) के जोखिम में थोड़ा वृद्धि हुई है। ; 95 प्रतिशत सीआई, 0। 86- 1.63) और नेफ्रोपैथी (एचआर, 1.22; 95 प्रतिशत सीआई, 1.05- 1.44) में घटना या बिगड़ती हुई नेफ्रोपैथी के लिए उल्लेखनीय रूप से बढ़ा हुआ जोखिम एक 'eGFRdip' के साथ प्रतिभागी, लगातार एम्पाग्लिओज़िन और प्लेसीबो उपचार के साथ (उपचार के लिए सभी मान-'eGFRdip' लगभग 0.5–0.8)।

सीवी और किडनी के परिणामों पर एम्पाग्लिओज़िन के उपचार प्रभाव पर 'ईजीएफआर डिप' का प्रभाव: एक मध्यस्थता विश्लेषण

हमने तब मूल्यांकन किया था कि क्या इन परिणामों पर एम्पाग्लिओज़िन का उपचार प्रभाव 'ईजीएफआर डुबकी' से प्रभावित था। चित्रा 4 बी सीवी मौत, एचएचएफ, और घटना या बिगड़ती नेफ्रोपैथी के लिए एचआर को प्राथमिक विश्लेषण से सप्ताह 4 के बाद, अतिरिक्त के बाद एचआर के साथ प्रस्तुत करता है। 'eGFR डुबकी' के लिए समायोजन, 'eGFR डुबकी' के कारण उपचार प्रभाव के परिणामी प्रतिशत मध्यस्थता के साथ। प्राथमिक विश्लेषण और समायोजित विश्लेषण से उपचार प्रभाव के 95 प्रतिशत सीआई ओवरलैप हो गए, और 'ईजीएफआर डुबकी' के परिणामस्वरूप - 14.7 प्रतिशत, - 11.7 प्रतिशत, और - सीवी मृत्यु के लिए मध्यस्थता वाले एम्पाग्लिओज़िन उपचार प्रभाव का 10.2 प्रतिशत , एचएचएफ, और घटना या बिगड़ती नेफ्रोपैथी, क्रमशः।

सिस्टैंच के प्रभाव: गुर्दा समारोह में सुधार

बहस

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 प्रतिशत)। एक और SGLT2i की शुरुआत के बाद तीव्र परिवर्तनों की डिग्री की परवाह किए बिना ईजीएफआर का स्थिरीकरण, हाल ही में जापानी रोगियों में T2D.28 के साथ ल्यूसोग्लिओज़िन की सूचना मिली थी।

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): बेसलाइन मूत्रवर्धक उपयोग और केडीआईजीओ जोखिम वाले प्रतिभागियों को मध्यम से उच्च जोखिम होता है। परिणाम उपचार, आयु, लिंग, बेसलाइन बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई), बेसलाइन ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (HbA1c), क्षेत्र, उपसमूह और उपसमूह-दर-उपचार इंटरैक्शन के कारकों के साथ कॉक्स प्रतिगमन पर आधारित हैं। (बी) एक 'ईजीएफआर डुबकी' द्वारा मध्यस्थता वाले एम्पाग्लिओज़िन उपचार प्रभाव का प्रतिशत, जो कि मॉडल से उपचार प्रभाव के साथ प्राथमिक मॉडल से उपचार प्रभाव की तुलना के परिणामस्वरूप होता है, जिसे सप्ताह 4 के बाद ऐतिहासिक विश्लेषण के आधार पर 'ईजीएफआर डुबकी' के लिए समायोजित किया जाता है। ए कॉक्स आनुपातिक खतरों मॉडल का उपयोग उपचार समूह, आयु, लिंग, बेसलाइन बीएमआई, बेसलाइन एचबीए 1 सी, बेसलाइन ईजीएफआर, और अध्ययन दवा की $ 1 खुराक के साथ इलाज किए गए प्रतिभागियों में क्षेत्र के समायोजन के साथ किया गया था, जिनके पास बेसलाइन और सप्ताह 4 दोनों में ईजीएफआर मूल्य उपलब्ध थे। एचएचएफ, दिल की विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती; मानव संसाधन, जोखिम अनुपात।

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 मिलीग्राम/डीएल, 14 लेकिन सभी परीक्षणों में इसकी पुष्टि नहीं की गई थी। 32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 प्रतिशत ईजीएफआर गिरावट। आरएएएस अवरोधकों के साथ, प्रारंभिक ईजीएफआर गिरावट की सीमा उपचार प्रतिक्रिया को इंगित करने के लिए माना जाता है, 14,29 लेकिन हमारे विश्लेषण में, हमने एम्पाग्लिओज़िन उपचार पर सभी 'ईजीएफआर डिपिंग' श्रेणियों में दीर्घकालिक माध्य ईजीएफआर का एक तुलनीय स्थिरीकरण पाया। कैनाग्लिओज़िन या डैपाग्लिओज़िन के साथ उपचार पर हाल ही में रिपोर्ट किए गए डेटा यह दिखाने के लिए कि क्रोनिक किडनी रोग चरण 3बी-4.34,35 के साथ मधुमेह के रोगी बिगड़ा हुआ गुर्दा समारोह वाले रोगियों में एम्पाग्लिओज़िन के भविष्य के अध्ययन, जैसे कि EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951) 36,37 और EMPA-KIDNEY (एनसीटी03594110),38 यह प्रकट कर सकता है कि क्या इसकी पुष्टि एम्पाग्लिओज़िन से भी की जा सकती है।

जड़ी बूटी सिस्टैंच

वर्तमान विश्लेषण में, सभी 'eGFR सूई' श्रेणियों में empagliflozin उपचार समाप्ति के बाद eGFR में वृद्धि हुई है। यह दीर्घकालिक उपचार। 39 दिलचस्प बात यह है कि हमारे अध्ययन में, एम्पाग्लिओज़िन समाप्ति के बाद 1 महीने में माध्य ईजीएफआर मान 'ईजीएफआर नॉन-डिपर' समूह में भी 'ईजीएफआर इंटरमीडिएट' समूह के समान सीमा तक बढ़ गया। उन प्रतिभागियों में ईजीएफआर में इस तरह का सुधार, जिन्होंने प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' का प्रदर्शन नहीं किया था, एम्पाग्लिओज़िन के साथ प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' के पैथोफिज़ियोलॉजी के बारे में सवाल उठा सकते हैं। यद्यपि ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक की बहाली SGLT2i की क्रिया के तंत्र में एक महत्वपूर्ण किडनी योगदानकर्ता है, 40,41 अतिरिक्त किडनी तंत्र, जैसे कि ट्यूबलर सुरक्षा, कम हाइपोक्सिया और सूजन, या नैट्रियूरेसिस के दीर्घकालिक प्रभाव भी योगदान कर सकते हैं। SGLT2i के साथ देखे गए रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव। 42-45 empagli-flozin बनाम प्लेसीबो पर 'eGFR डिपर्स' के बीच आधारभूत विशेषताओं में यादृच्छिकता और स्पष्ट अंतर का नुकसान एई की प्रत्यक्ष तुलना और 'eGFR डिपिंग के भीतर और उसके दौरान परिणामों की अनुमति नहीं देता है। ' श्रेणियाँ। इसलिए, हमने आधारभूत कारकों की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित किया, जो एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो की शुरुआत के बाद एक प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' की भविष्यवाणी कर सकते हैं। मूत्रवर्धक चिकित्सा पर प्रतिभागियों, विशेष रूप से लूप डाइयुरेटिक्स और थियाज़ाइड्स पर, ऐसे प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' का अनुभव करने की अधिक संभावना थी, जो कि उच्च केडीआईजीओ जोखिम श्रेणी द्वारा अतिरिक्त और स्वतंत्र रूप से बढ़ा था। बेसलाइन पर ACEi/ARB उपचार ने एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो के साथ OR एक 'eGFR डिप' के लिए भी बढ़ाया, लेकिन एम्पाग्लिओज़िन उपचार के साथ बातचीत सांख्यिकीय रूप से निरर्थक थी, विशेष रूप से बहुभिन्नरूपी विश्लेषण में। इस प्रकार, बेसलाइन पर ACEi / ARB का उपयोग प्रारंभिक 'eGFR डिप' वाले प्रतिभागियों में empagliflozin पर 'eGFR नॉन-डिपर्स' की तुलना में अधिक था, लेकिन empagliflozin उपचार के साथ 'eGFR डिप' का अनुमान नहीं था। इसके अलावा, हेमोडायनामिक या वॉल्यूम मार्कर, जैसे बेसलाइन बीपी, हेमटोक्रिट, और हीमोग्लोबिन, एम्पाग्लिओज़िन-प्रेरित 'ईजीएफआर डिप' से जुड़े नहीं थे।

Empagliflozin ने गुर्दे के जोखिम या बेसलाइन पर मूत्रवर्धक चिकित्सा की परवाह किए बिना AE की दर में वृद्धि नहीं की। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि एकेआई सहित किडनी एई की रिपोर्टिंग ने किसी भी उपसमूह में सुरक्षा चिंताओं को नहीं उठाया। हमने केवल 4 सप्ताह तक के प्रारंभिक उपचार चरण के लिए किडनी एई के संख्यात्मक रूप से ऊंचा अनुपात पाया, और कुछ घटनाओं के कारण एम्पाग्लिओज़िन उपचार को बंद कर दिया, विशेष रूप से प्रतिभागियों में बेसलाइन पर मूत्रवर्धक पर नहीं। हालांकि, सभी ने पसंदीदा शब्द 'गुर्दे की दुर्बलता' को संदर्भित किया है, यह सुझाव देते हुए कि इन एई ने प्रारंभिक एम्पाग्लिओज़िन-प्रेरित 'ईजीएफआर डिप' को प्रतिबिंबित किया हो सकता है। ये सुरक्षा डेटा आरएएएस निषेध पर आश्वस्त करने वाले निष्कर्षों को जोड़ते हैं, उपचार शुरू करने के बाद ईजीएफआर में 20 प्रतिशत तक की गिरावट के साथ स्वीकार्य रूप से सुरक्षित माना जाता है।46

प्रारंभिक 'eGFR डिप' के लिए भविष्य कहनेवाला कारकों के आधार पर उपसमूहों में एम्पाग्लिओज़िन के साथ सीवी और किडनी के परिणामों को लगातार कम किया गया था। इसके अलावा, एम्पाग्लिओज़िन उपचार मध्यस्थता विश्लेषण में सप्ताह 4 के बाद बेहतर सीवी मृत्यु दर, एचएचएफ, और गुर्दे के परिणामों से जुड़ा था, जो कि प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' के समायोजन से काफी कमजोर नहीं था, जैसा कि समान एचआर द्वारा बड़े पैमाने पर अतिव्यापी सीआई के साथ दिखाया गया था। ये डेटा आरएएएस निषेध के लिए पहले बताए गए डेटा के विपरीत प्रतीत होते हैं, जिसमें एक प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' को लाभकारी किडनी परिणामों से जुड़े एक सकारात्मक रोगसूचक मार्कर होने का सुझाव दिया गया था और मधुमेह के साथ और बिना रोगियों में गुर्दे की कार्यक्षमता में कमी आई थी। और बिगड़ा हुआ गुर्दा समारोह के बिना। 14,16,29,31, 47-50 हालांकि, हाल के विश्लेषणों से पता चला है कि आरएएएस निषेध के साथ एक 'ईजीएफआर डिप' / क्रिएटिनिन वृद्धि सीवी और गुर्दा के परिणामों की भविष्यवाणी नहीं कर सकती है या एक से जुड़ी नहीं हो सकती है। बढ़ा हुआ जोखिम।17-19,27,51,52

हमारा डेटा EMPA-REG OUTCOME पर पिछले विश्लेषणों के निष्कर्षों के अनुरूप है, यह दर्शाता है कि विभिन्न स्थितियों में उप-समूहों में empagliflozin के साथ परिणाम घटना दरों को लगातार कम किया गया था, 53-59 जैसे कि बेसलाइन पर मूत्रवर्धक पृष्ठभूमि दवा का उपयोग करने वाले प्रतिभागी , 53 या केडीआईजीओ जोखिम श्रेणियों में। 60 हमारे निष्कर्ष भी सीवी मध्यस्थता विश्लेषण के परिणामों के अनुरूप हैं, जिसमें दिखाया गया है कि समय के साथ ईजीएफआर का सीवी मृत्यु दर पर एम्पाग्लिओज़िन उपचार प्रभाव पर कोई या केवल नगण्य प्रभाव नहीं था, जो मुख्य रूप से मार्करों में परिवर्तन द्वारा मध्यस्थता था। प्लाज्मा मात्रा का।23

सिस्टैंच के प्रभाव: गुर्दे की बीमारियों का इलाज

सीमाओं

हमारे अध्ययन की अनेकों सीमाएं हैं। सबसे पहले, यह सीवी परिणामों के परीक्षण का एक पोस्ट-हॉक विश्लेषण था जो पूर्वनिर्धारित नहीं था और एक खोजपूर्ण प्रकृति का था। इसके अलावा, एकाधिक परीक्षण के लिए सुधार लागू नहीं किया गया था। ईजीएफआर के केवल एकल माप उपलब्ध थे, और उनकी उच्च जैविक परिवर्तनशीलता के कारण, हम प्रत्येक रोगी को सही ढंग से वर्गीकृत करने में सक्षम नहीं हो सकते थे। इसके अलावा, इस विश्लेषण में 'ईजीएफआर डिपर्स' बनाम 'ईजीएफआर नॉन-डिपर्स' की एक यादृच्छिक प्लेसबो-सुधारित तुलना शामिल नहीं थी, क्योंकि डिपिंग श्रेणियों को पोस्ट-रैंडमाइजेशन के रूप में परिभाषित किया गया था और आधारभूत विशेषताओं में महत्वपूर्ण अंतर था, और 'ईजीएफआर डिप' स्वयं था पहले से ही empagliflozin उपचार से प्रभावित है। सीधी तुलना के लिए, एक समर्पित परीक्षण की आवश्यकता होगी जिसमें व्यक्तिगत 'ईजीएफआर डिपिंग' प्रतिक्रियाओं के लिए स्तरीकरण के बाद यादृच्छिक प्रतिभागियों को शामिल किया जाए। हालांकि, भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों के आधार पर उपसमूहों की तुलना करके, हमने उपचार यादृच्छिकरण को नहीं तोड़ा और एक एम्पाग्लिओज़िन उपचार प्रभाव का आकलन करने में सक्षम थे, और हमने सप्ताह 4 के बाद होने वाले परिणामों पर 'ईजीएफआर डुबकी' के प्रभाव पर कुछ प्रकाश डाला। मध्यस्थता विश्लेषण में।

निष्कर्ष

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 प्रतिशत । हालांकि, एम्पाग्लिओज़िन उपचार सुरक्षित और बेहतर सीवी और गुर्दे के परिणामों से जुड़ा हुआ प्रतीत होता है, भले ही पहचान किए गए आधारभूत भविष्य कहनेवाला कारक कुछ भी हों। इसके अलावा, प्रारंभिक 'ईजीएफआर डिप' का टी2डी और सीवी रोग के रोगियों में एम्पाग्लिओज़िन के साथ देखे गए दीर्घकालिक सीवी और गुर्दे के लाभों पर कोई बड़ा प्रभाव नहीं पड़ा।

खुलासा

BJK को IZKF वुएर्ज़बर्ग (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, Project ZZ-13) और Boehringer Ingelheim से मानदेय से अनुदान सहायता प्राप्त हुई है। IR, MM, और AKW, empagliflozin के निर्माता Boehringer Ingelheim के कर्मचारी हैं। MvE अध्ययन के समय Boehringer Ingelheim का कर्मचारी था, और अब Nestlé Health Science, Epalinges, Switzerland का कर्मचारी है। सीडब्ल्यू एस्ट्राजेनेका, बायर, बोहरिंगर इंगेलहेम, एली लिली, मित्सुबिशी और एमएसडी से मानदेय की रिपोर्ट करता है। बायर, रिलीप्सा, जेनसेन, बोहेरिंगर इंगेलहेम, एस्ट्राजेनेका, एमएसडी, सैनोस, विफोर, अकेबिया और बोस्टन साइंटिक के लिए वैज्ञानिक सलाहकार के रूप में कार्यरत मेगावाट रिपोर्ट और निम्नलिखित राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान अनुदान: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 HL127422, DK066013, U01 DK1061022। जीएलबी रिपोर्ट वैज्ञानिक सलाहकार बोर्ड के सदस्य के रूप में या मर्क, जेनसेन, नोवो नॉर्डिस्क, एस्ट्राजेनेका, बोहेरिंगर इंगेलहेम, बायर, रिलीप्सा, और रीटा के सलाहकार के रूप में और जैनसेन और बेयर (प्रमुख अन्वेषक, गुर्दा परिणाम परीक्षण) के लिए एक संचालन समिति के सदस्य के रूप में सेवा कर रही है। ) DZIC को Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS, और Novo Nordisk से मानदेय मिला है और Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen से क्लिनिकल ट्रायल के लिए ऑपरेशनल फंडिंग प्राप्त की है। , Sanofi, एस्ट्राजेनेका, और नोवो नॉर्डिस्क। NS को Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pzer, और Sanofi से मानदेय और Boehringer Ingelheim से अनुदान राशि प्राप्त हुई है। HLH के पास AbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius, और Merck के साथ परामर्श समझौते हैं, और सभी मानदेय उसके नियोक्ता के पास जाते हैं। SEI Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, और Novo Nordisk से मानदेय की रिपोर्ट करता है। BZ को Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, और Novo Nordisk से अनुदान सहायता और AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk, और Sanofi Aventis से परामर्श शुल्क प्राप्त हुआ है।

डेटा विवरण:

EMPA-REG OUTCOME परीक्षण (Boehringer Ingelheim) के प्रायोजक नैदानिक ​​अध्ययन रिपोर्ट, संबंधित नैदानिक ​​दस्तावेज़, और रोगी-स्तरीय नैदानिक ​​अध्ययन डेटा को जिम्मेदारी से साझा करने के लिए प्रतिबद्ध हैं। शोधकर्ताओं को निम्नलिखित वेबसाइट के माध्यम से पूछताछ प्रस्तुत करने के लिए आमंत्रित किया जाता है: https://trials। Boehringer-ingelheim.com।

आभार

इस अध्ययन को Boehringer Ingelheim & Eli Lilly और Company Diabetes Alliance द्वारा वित्त पोषित किया गया था। बोहरिंगर इंगेलहेम द्वारा वित्तीय रूप से समर्थित तालिकाओं और आंकड़ों की तैयारी में सहायता, मैथ्यू स्मिथ, सैली नीथ और एलिवेट साइंटिफिक सॉल्यूशंस के पॉल हिचकॉक द्वारा प्रदान की गई थी। लेखक सभी सामग्री के लिए पूरी तरह जिम्मेदार हैं, पांडुलिपि विकास के सभी चरणों में शामिल थे, और पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को मंजूरी दे दी है।

पूरक सामग्री

अनुपूरक फ़ाइल (पीडीएफ)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >एम्पाग्लिओज़िन-उपचारित प्रतिभागियों में बेसलाइन से 30 प्रतिशत। चित्रा S2। (ए) प्लेसबो-उपचारित प्रतिभागियों में 'ईजीएफआर डिपिंग' श्रेणी द्वारा समय के साथ ईजीएफआर। (बी) उपचार पर अंतिम मूल्य पर ईजीएफआर का मतलब है और प्लेसबो-उपचारित प्रतिभागियों में 'ईजीएफआर डिपिंग' श्रेणियों के अनुसार अनुवर्ती।

चित्रा S3। (ए) एम्पग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो के साथ 'ईजीएफआर डिप' के लिए ओआरएस: मूत्रवर्धक उपसमूहों का विश्लेषण। (बी) बेसलाइन कारक एम्पाग्लिओज़िन बनाम प्लेसीबो के साथ 'ईजीएफआर डिप' से जुड़े नहीं हैं। चित्रा S4। प्रारंभिक 'eGFR डिप' के लिए आधारभूत भविष्य कहनेवाला कारकों द्वारा अतिरिक्त हृदय और गुर्दे के परिणाम।

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 प्रतिशत। तालिका S2। एक 'eGFR डुबकी' के लिए भविष्य कहनेवाला आधारभूत कारकों के एक उपसमूह द्वारा विशेष रुचि की प्रतिकूल घटनाएँ।

तालिका S3। सप्ताह 4 के लिए 'eGFR डिप' बेसलाइन के लिए प्रेडिक्टिव बेसलाइन कारकों के एक उपसमूह द्वारा विशेष रुचि की प्रतिकूल घटनाएँ।

जड़ी बूटी सिस्टैंच

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

1. ज़िनमैन बी, वानर सी, लाचिन जेएम, एट अल। एम्पाग्लिफ्लोज़िन, कार्डियोवैस्कुलर परिणाम, और टाइप 2 मधुमेह में मृत्यु दर। एन इंग्लैंड जे मेड.2015; 373: 2117-2128।

2. वानर सी, इंजुची एसई, लाचिन जेएम, एट अल। Empagliflozin और टाइप 2 मधुमेह में गुर्दे की बीमारी की प्रगति। एन इंग्लैंड जे मेड.2016;375:323-334।

3. नील बी, पेर्कोविक वी, महाफी केडब्ल्यू, एट अल। कैनाग्लिफ्लोज़िन और टाइप 2 मधुमेह में हृदय और गुर्दे की घटनाएँ। एन इंग्लैंड जे मेड.2017;377:644-657।

4. विवियट एसडी, रेज एल, बोनाका एमपी, एट अल। टाइप 2 मधुमेह में डापाग्लिफ्लोज़िन और हृदय संबंधी परिणाम। एन इंग्लैंड जे मेड.2019;380:347-357।

5. मोसेनज़ोन ओ, विवियट एसडी, काह्न ए, एट अल। टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में गुर्दे की बीमारी के विकास और प्रगति पर डैपाग्लिफ्लोज़िन के प्रभाव: DECLARE-TIMI 58 यादृच्छिक परीक्षण से एक विश्लेषण। लैंसेट डायबिटीज एंडोक्रिनोल। 2019;7:606-617।

6. पेर्कोविक वी, जार्डिन एमजे, नील बी, एट अल। टाइप 2 मधुमेह और नेफ्रोपैथी में कैनाग्लिफ्लोज़िन और गुर्दे के परिणाम। एन इंग्लैंड जे मेड.2019;380:2295-2306।

7. हीर्सपिंक एचजे, जॉन्सन ई, गॉज-निल्सन आई, एट अल। Dapagliflozin रेनिन-एंजियोटेंसिन ब्लॉकर्स प्राप्त करने वाले मधुमेह और उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एल्बुमिनुरिया को कम करता है। मधुमेह मोटापा मेटाब.2016;18:590-597।

8. हीर्सपिंक एचजे, देसाई एम, जार्डिन एम, एट अल। कैनाग्लिफ्लोज़िन ग्लाइसेमिक प्रभावों से स्वतंत्र रूप से गुर्दे की क्रिया में गिरावट की प्रगति को धीमा कर देता है। जे एम सोक नेफ्रोल। 2017;28:368-375।

9. अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन। एफडीए दवा सुरक्षा संचार: एफडीए मधुमेह की दवाओं कैनाग्लिफ्लोज़िन (इनवोकाना, इनवोकामेट) और डैपाग्लिफ्लोज़िन (फ़ार्क्सिगा, ज़िगडुओ एक्सआर) के लिए गुर्दे की चेतावनी को मजबूत करता है। [06-14-2016]. यहां उपलब्ध है: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin। 9 जून, 2020 को एक्सेस किया गया।

10. नादकर्णी जीएन, फेरैंडिनो आर, चांग ए, एट अल। SGLT2 अवरोधकों पर रोगियों में तीव्र गुर्दे की चोट: एक प्रवृत्ति-मिलान विश्लेषण। मधुमेह देखभाल। 2017;40:1479-1485.