भाग 2: सीखने और स्मृति के भावनात्मक मॉडुलन औषधीय प्रभाव

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समेकन के भावनात्मक मॉड्यूलेशन में नॉरएड्रेनाजिक रिसेप्टर-निर्भर तरीके से अन्य न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम शामिल होते हैं। नॉरपेनेफ्रिन की तरह, एमिग्डाला में डोपामाइन का स्तर फुटशॉक और जबरन तैराकी (कोको एट अल।, 1992; बुचेज़ एट अल।, 2012) जैसे तनावों के बाद बढ़ता है। डोपामाइन के पोस्ट-ट्रेनिंग इंट्रा-बीएलए माइक्रोइंजेक्शन रिटेंशन को बढ़ाते हैं, जबकि डी1 या डी2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी इंपेयर रिटेंशन (लालुमियर एट अल।, 2004) के सूक्ष्म इंजेक्शन। बी-एड्रीनर्जिक प्रतिपक्षी का समवर्ती इंट्रा-बीएलए प्रशासन रोकता हैस्मृतिके बीएलए मॉड्यूलेशन में बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की महत्वपूर्ण भूमिका के अनुरूप, डोपामाइन इन्फ्यूजन से प्रेरित वृद्धिस्मृतिसमेकन। साक्ष्य यह भी बताते हैं कि कोलीनर्जिक प्रणाली प्रभावित करती हैस्मृतिसमेकन। ऑप्टिकल उत्तेजना और बीएलए में चोलिनर्जिक टर्मिनलों का निषेध, न्यूक्लियस बेसालिस मैग्नोसेलुलर से उत्पन्न, क्रमशः वृद्धि और क्षीणता, भय कंडीशनिंग की अवधारण (जियांग एट अल।, 2016)। मस्कैरेनिक एम1 और एम2 कोलीनर्जिक रिसेप्टर्स की नाकाबंदी निरोधात्मक परिहार सीखने के समेकन को बाधित करती है (पावर एट अल।, 2003)। इसके अलावा, प्रणालीगत डेक्सामेथासोन प्रशासन को बढ़ाने की क्षमतास्मृतिसमेकन बीएलए (पावर एट अल।, 2000) में मस्कैरेनिक रिसेप्टर्स के समवर्ती सक्रियण पर निर्भर करता है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि ओपिओइड-पेप्टाइड, गैबैर्जिक और मस्कैरेनिक कोलीनर्जिक प्रभावस्मृतिएमिग्डाला नॉरएड्रेनर्जिक सक्रियण (मैकगॉग एट अल।, 1988) पर निर्भर करते हैं।

CISTANCHE याददाश्त में सुधार कर सकता है

ये निष्कर्ष सम्मोहक साक्ष्य प्रदान करते हैं कि बीएलए में नॉरपेनेफ्रिन की मॉड्यूलेटिंग में केंद्रीय भूमिका होती हैस्मृतिसमेकन (मैकइनटायर एट अल।, 2003)। चूंकि तनाव कारक 2 घंटे से अधिक समय तक चलने वाले बीएलए में नॉरपेनेफ्रिन और डोपामाइन के लंबे समय तक रिलीज का उत्पादन कर सकते हैं (मैकइंटायर एट अल।, 2002; बौचेज़ एट अल।, 2012), ये कैटेकोलामाइन न्यूरोट्रांसमीटर सबसे अधिक बीएलए गतिविधि को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और, विशेष रूप से, बीएलए प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स में वृद्धि हुई गतिविधि (झांग एट अल।, 2013) एक भावनात्मक रूप से उत्तेजित घटना के बाद जो स्मृति समेकन के मॉड्यूलेशन को सक्षम बनाता है। इस निष्कर्ष के समर्थन में, विवो माइक्रोडायलिसिस अध्ययनों से संकेत मिलता है कि निरोधात्मक परिहार प्रशिक्षण के बाद जारी नॉरपेनेफ्रिन की मात्रा 2 दिन बाद चूहे की स्मृति प्रतिधारण की डिग्री के साथ दृढ़ता से संबंधित है (मैकइंटायर एट अल।, 2002)।

हाल के काम ने जांच की है कि बीएलए गतिविधि के पैटर्न कैसे प्रभावित करते हैंस्मृतिसमेकन। इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल रिकॉर्डिंग अध्ययनों के निष्कर्ष बताते हैं कि अन्य के साथ बीएलए गतिविधि का समन्वयस्मृतिजी फ़्रीक्वेंसी रेंज (35-45 हर्ट्ज) में संबंधित संरचनाएं सीखने के परीक्षणों में बढ़ जाती हैं (बाउर एट अल।, 2007; पोपेस्कु एट अल।, 200 9), हालांकि इस तरह के अध्ययनों ने यह निर्धारित नहीं किया है कि गतिविधि स्मृति प्रक्रियाओं में यथोचित रूप से शामिल है या नहीं। हाल के परिणाम बताते हैं कि बीएलए प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स की ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना, प्रशिक्षण के तुरंत बाद दिए गए 40 हर्ट्ज प्रकाश दालों के फटने का उपयोग करते हुए, निरोधात्मक परिहार सीखने के लिए प्रतिधारण को बढ़ाता है (हफ एट अल।, 2013)। 20 हर्ट्ज प्रकाश दालों के फटने का उपयोग करते हुए इसी तरह की उत्तेजना, हालांकि, एक सीखने की घटना के बाद लगभग 40 हर्ट्ज पर आवृत्ति रेंज में बीएलए गतिविधि के संभावित महत्व का सुझाव देते हुए, अवधारण में परिवर्तन नहीं करती है।

आगे के काम को संबोधित करते हुए कि क्या उस आवृत्ति रेंज ड्राइव में गतिविधि के विस्फोट के साथ बीएलए को उत्तेजित करना या एमिग्डाला और अन्य संरचनाओं के बीच जी ऑसीलेटरी गतिविधि के समन्वय को बढ़ाता है, बीएलए की क्षमता में समेकन को संशोधित करने की क्षमता में ऐसी गतिविधि के कार्य को प्रदर्शित करने के लिए आवश्यक होगा। अन्य क्षेत्रों पर इसका प्रभाव। हालांकि, ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोण निस्संदेह एमिग्डाला मॉडुलन के बारे में हमारी समझ को आगे बढ़ाएंगेस्मृतिप्रक्रिया, क्योंकि इस तरह के दृष्टिकोण गतिविधि के अस्थायी रूप से सटीक नियंत्रण, विशेष मार्गों के स्थानिक रूप से सटीक नियंत्रण और विषम संरचना के भीतर विशिष्ट न्यूरोनल उप-जनसंख्या के आनुवंशिक रूप से सटीक नियंत्रण प्रदान कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, हाल के ऑप्टोजेनेटिक और इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल रिकॉर्डिंग अध्ययनों से संकेत मिलता है कि इनाम-भविष्य कहनेवाला बनाम एवर्सन-भविष्य कहनेवाला संकेत बीएलए न्यूरॉन्स में गतिविधि को बढ़ाते हैं जो नाभिक के लिए प्रोजेक्ट करते हैं, क्रमशः केंद्रीय एमिग्डाला बनाम (बेयेलर एट अल।, 2016)। इस प्रकार, बीएलए के भीतर विषमता, यहां तक ​​​​कि न्यूरॉन्स के प्रक्षेपण लक्ष्यों द्वारा विभेदित, सबसे अधिक संभावना है कि बीएलए कैसे संशोधित करता है, इसमें महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैस्मृतिसमेकन।

यह समझने में विशेष रुचि है कि बीएलए कैसे संशोधित करता हैस्मृतिसमेकन यह सवाल है कि स्मृति के प्रकारों के संदर्भ में इस तरह के मॉड्यूलेशन के प्रभाव कितने सामान्य हैं। हालांकि बीएलए मेमोरी मॉडुलन पर अधिकांश शोधों में निरोधात्मक परिहार का उपयोग किया गया है, जो एक फुटशॉक-आधारित प्रासंगिक सीखने का कार्य है, सबूत बताते हैं कि बीएलए कई अलग-अलग प्रकार के सीखने के लिए दीर्घकालिक यादों के समेकन को प्रभावित करता है। इसमें निम्नलिखित शामिल हैं: निकट से संबंधित प्रकार जैसे प्रासंगिक भय कंडीशनिंग (लालुमियर एट अल।, 2003); स्मृति के अन्य रूप जिनमें संभावित रूप से महत्वपूर्ण भावनात्मक उत्तेजना शामिल है, जिसमें स्थानिक और उद्धृत जल-भूलभुलैया सीखना शामिल है (पैकर्ड एट अल।, 1994); भावनात्मक रूप से उत्तेजित अंतःविषय घटनाओं पर आधारित सीखना जैसे कि वातानुकूलित स्वाद विमुखता (मिरांडा एट अल।, 2003; गुज़मैन-रामोस और बरमूडेज़-रत्तोनी, 2012); इनाम-आधारित शिक्षा जैसे उत्तेजनाओं और कोकीन के बीच संबंध (फुच्स एट अल।, 2006); और उपन्यास वस्तु और संदर्भ पहचान स्मृति (मालिन और मैकगॉघ, 2006; बारसेग्यान एट अल।, 2014; बेल्डजौड एट अल।, 2015)। वास्तव में, हालांकि पिछले शोध में एमिग्डाला पर अधिकांश साक्ष्य नकारात्मक रूप से मान्य शिक्षण कार्यों का उपयोग करते हुए अध्ययन से उत्पन्न हुए हैं, हाल के निष्कर्ष यह स्पष्ट करते हैं कि एमिग्डाला इनाम-आधारित / भूख प्रक्रियाओं को प्रभावित करता है, सबसे अधिक संभावना भिन्न अनुमानों के माध्यम से होती है। उदाहरण के लिए, नाभिक accumbens के लिए बीएलए इनपुट की ऑप्टिकल उत्तेजना वाद्य व्यवहार (स्टबर एट अल।, 2011) को मजबूत करती है। इसी तरह, हाल ही में रिकॉर्डिंग कार्य बीएलए कोड के भीतर इनाम से जुड़े बनाम अवतरण-जुड़े उत्तेजनाओं के लिए अलग-अलग न्यूरोनल आबादी का सुझाव देता है (बेयेलर एट अल।, 2016)। इस प्रकार, हेरफेर, जैसे कि बीएलए में नशीली दवाओं के संक्रमण, से प्रतिकूल और भूख उत्तेजना दोनों के लिए तंत्रिका प्रसंस्करण को बदलने की उम्मीद की जाएगी।

उपरोक्त सूची में अंतिम उदाहरण (यानी, उपन्यास वस्तु/संदर्भ पहचान) एक महत्वपूर्ण प्रश्न उठाते हैं कि क्या बीएलए को संशोधित करने के लिए भावनात्मक उत्तेजना आवश्यक है या नहींस्मृतिसमेकन, उपन्यास वस्तु और संदर्भ मान्यता के रूप में किसी भी स्पष्ट भावनात्मक उत्तेजना की कमी प्रतीत होती है। हालांकि, कॉर्टिकोस्टेरोन का प्रशिक्षण के बाद का प्रणालीगत प्रशासन केवल उन चूहों में समेकन को बढ़ाता है जो पहले पर्यावरण के लिए अभ्यस्त नहीं थे (रूज़ेंडाल एट अल।, 2006), यह सुझाव देते हुए कि नवीनता स्वयं स्मृति मॉड्यूलेशन के लिए भावनात्मक उत्तेजना प्रणालियों की पर्याप्त सक्रियता प्रदान कर सकती है। योहिम्बाइन का प्रणालीगत प्रशासन, जो नॉरपेनेफ्रिन रिलीज को उत्तेजित करता है, पहले से पर्यावरण के लिए अभ्यस्त चूहों में समेकन को बढ़ाने के लिए कॉर्टिकोस्टेरोन की क्षमता को पुनर्स्थापित करता है। साथ में, इन परिणामों से पता चलता है कि नॉरएड्रेनाजिक और ग्लुकोकोर्तिकोइद सक्रियण दोनों के माध्यम से भावनात्मक उत्तेजना के प्रभावों की नकल करना, संशोधित कर सकता हैस्मृतिउन प्रकार के सीखने के लिए भी समेकन जिसमें भावनात्मक उत्तेजना को कम किया गया है। बहरहाल, यह निर्धारित करने में कठिनाई कि क्या सीखने के कार्य में कोई भावनात्मक उत्तेजना शामिल नहीं है, निश्चित रूप से यह बताना असंभव है कि क्या बीएलए गैर भावनात्मक रूप से सीखने के लिए स्मृति समेकन को प्रभावित करता है।

सिस्टैंच का प्रभाव: याददाश्त में सुधार

वी. अमिगडाला अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों के साथ बातचीत

बीएलए अनुमानों सहित अग्रमस्तिष्क संरचनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ प्रमुख संबंध रखता हैस्मृति-प्रसंस्करण क्षेत्र जैसे हिप्पोकैम्पस गठन, स्ट्रिएटम और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स। उल्लेखनीय सबूत बताते हैं कि बीएलए इन अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों (मैकगॉग एट अल।, 2002) के साथ बातचीत के माध्यम से स्मृति समेकन को नियंत्रित करता है, हालांकि यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, कुछ अपवादों के साथ, इनमें से अधिकांश अध्ययनों ने स्पष्ट भावनात्मक घटकों वाले कार्यों पर भरोसा किया है। बंदरों में मान्यता स्मृति की जांच करने वाले एक प्रारंभिक अध्ययन में, हिप्पोकैम्पस और एमिग्डाला के संयुक्त घाव, लेकिन अलग-अलग घाव नहीं, गहरा घाटा पैदा करते हैं, यह सुझाव देते हैं कि दोनों क्षेत्रों ने स्मृति प्रसंस्करण (मिश्किन, 1978) के दौरान बातचीत की। बीएलए एंटोरहिनल कॉर्टेक्स और वेंट्रल हिप्पोकैम्पस से इनपुट प्राप्त करता है और इसी तरह, हिप्पोकैम्पस गठन के इन उप-क्षेत्रों के लिए प्रोजेक्ट करता है (पिटकेन एट अल।, 2000; पेट्रोविच एट अल।, 2001; विटर और अमरल, 2004)। चूंकि एंटोरहिनल कॉर्टेक्स पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (हरग्रीव्स एट अल।, 2005; नीरिम एट अल।, 2006) से आने और जाने वाली जानकारी के लिए एक प्रमुख प्रसंस्करण केंद्र है, बीएलए हिप्पोकैम्पस गठन के सभी क्षेत्रों के साथ बातचीत करने में सक्षम है, या तो प्रत्यक्ष या परोक्ष रूप से।

बीएलए में बीएलए घाव और बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर नाकाबंदी जीसी रिसेप्टर एगोनिस्ट के सूक्ष्म-इंजेक्शन के स्मृति-बढ़ाने वाले प्रभावों को पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (रूज़ेंडाल और मैकगॉग, 1997 ए; रूज़ेन्डाल एट अल।, 1999) में रोकते हैं। इसी तरह, बीएलए निष्क्रियता पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (रिक्त एट अल।, 2014) में हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ निषेध द्वारा उत्पादित स्मृति समेकन की वृद्धि को रोकता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, रिकॉर्डिंग अध्ययनों से पता चलता है कि बीएलए गतिविधि तेजी से डाउनस्ट्रीम मस्तिष्क क्षेत्रों में गतिविधि के साथ युग्मित हो जाती है, जिसमें प्रशिक्षण के दौरान एंटोरहिनल कॉर्टेक्स भी शामिल है, और, इसके अलावा, कि बढ़ी हुई युग्मन सीखने की डिग्री से संबंधित है (बाउर एट अल।, 2007) ; पोपेस्कु एट अल।, 2009)। जैसा कि निष्कर्ष बताते हैं कि बीएलए निष्क्रियता उदर हिप्पोकैम्पस प्लास्टिसिटी (किसान और थॉम्पसन, 2012) में सीखने-प्रेरित परिवर्तनों को रोकता है, बीएलए और हिप्पोकैम्पस के बीच की बातचीत जो स्मृति समेकन को प्रभावित करती है, सबसे अधिक संभावना है कि हिप्पोकैम्पस के भीतर प्लास्टिसिटी पर बीएलए प्रभाव शामिल है। इस मुद्दे पर आगे नीचे चर्चा की गई है।

अन्य अध्ययनों ने बीएलए और स्ट्रिएटम के विभिन्न क्षेत्रों के बीच बातचीत की जांच की हैस्मृतिसमेकन। बीएलए और नाभिक के एकतरफा घाव प्रणालीगत जीसी प्रशासन (सेटलो एट अल।, 2000) द्वारा उत्पादित स्मृति वृद्धि को अवरुद्ध करते हैं। इसी तरह, एंबुलेस घाव इंट्रा-बीएलए या जीसी रिसेप्टर एगोनिस्ट के इंट्राहिप्पोकैम्पल इन्फ्यूजन द्वारा उत्पादित स्मृति वृद्धि को रोकते हैं (रूजेंडाल एट अल।, 2001)। अन्य काम से पता चलता है कि बीएलए द्वारा मेमोरी समेकन का मॉड्यूलेशन विशेष रूप से एंबुलेस शेल में डोपामाइन रिसेप्टर्स की सक्रियता पर निर्भर करता है, क्योंकि शेल में ऐसे रिसेप्टर्स की नाकाबंदी, लेकिन कोर नहीं, इंट्रा-बीएलए माइक्रोइंजेक्शन द्वारा प्रेरित मेमोरी एन्हांसमेंट को रोकता है। डोपामाइन (लालुमियर एट अल।, 2005)।

कई अध्ययनों के निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि स्मृति समेकन के दौरान एमिग्डाला स्ट्रिएटम के पृष्ठीय क्षेत्रों, विशेष रूप से पुच्छल नाभिक के साथ अंतःक्रिया करता है। एमीगडाला या कॉडेट में एम्फ़ैटेमिन प्रशासन क्यूड वाटर-भूलभुलैया सीखने के समेकन को बढ़ाता है, जबकि हिप्पोकैम्पस में समान प्रशासन का इस तरह के सीखने पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, जो इस प्रकार के सीखने के समेकन के दौरान एमिग्डाला और कॉडेट से जुड़े एक महत्वपूर्ण सर्किट का संकेत देता है। (पैकार्ड एट अल।, 1994)। महत्वपूर्ण रूप से, उद्धृत जल-भूलभुलैया कार्य के लिए, अवधारण परीक्षण से पहले एमिग्डाला निष्क्रियता एमिग्डाला (पैकर्ड एट अल।, 1994) में प्रशिक्षण के बाद एम्फ़ैटेमिन प्रशासन द्वारा उत्पादित वृद्धि को नहीं रोकता है। यह खोज इंगित करती है कि अमिगडाला स्मृति के लिए भंडारण स्थल नहीं है, बल्कि यह है कि एमिग्डाला चुनिंदा रूप से संशोधित करने में शामिल है।स्मृतिसमेकन। अन्य निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि कॉडेट निष्क्रियता क्यूड में सीखने के लिए एम्फ़ैटेमिन के पोस्ट-ट्रेनिंग इंट्रा-एमिग्डाला माइक्रोइंजेक्शन के स्मृति-बढ़ाने वाले प्रभावों को रोकता है, लेकिन स्थानिक नहीं, जल-भूलभुलैया कार्य का संस्करण (पैकर्ड एंड टीथर, 1998), कुंजी प्रदान करता है। सबूत है कि अमिगडाला संशोधित करता हैस्मृतिएकाधिक मेमोरी सिस्टम में प्रसंस्करण।

जैसा कि कॉडेट-एमिग्डाला अध्ययनों के निष्कर्षों में प्रकाश डाला गया है, काफी सबूत बताते हैं कि मस्तिष्क के अन्य क्षेत्रों के साथ एमिग्डाला की अंतःक्रियाएं सीखने/सूचना के संसाधित होने के प्रकार पर निर्भर हैं। वास्तव में, ऊपर चर्चा किए गए दुम के परिणाम अध्ययनों के एक बड़े सेट पर आधारित थे जो यह दर्शाता है कि एमिग्डाला हिप्पोकैम्पस-आश्रित स्थानिक सीखने और कॉडेट-आश्रित उद्धृत या प्रतिक्रिया सीखने दोनों के लिए समेकन को नियंत्रित करता है। स्मृति समेकन को संशोधित करने के लिए एमिग्डाला की क्षमता अत्यधिक विशिष्ट प्रतीत होती है, क्योंकि अध्ययनों ने विभिन्न प्रकार के सीखने के कार्यों में ऐसा करने में अपनी भूमिका का प्रदर्शन किया है (पैकर्ड एट अल।, 1994; हैटफील्ड और मैकगॉग, 1999; लालूमियर एट अल।, 2003; मैकगॉघ, 2004; बरसेग्यान एट अल।, 2014)। हालांकि, इस मॉड्यूलेशन में सबसे अधिक संभावना है कि कई अलग-अलग डाउनस्ट्रीम मस्तिष्क क्षेत्रों में गतिविधि और प्लास्टिसिटी का नियमन शामिल है, जो . के दौरान अधिक चयनात्मक भूमिका निभाते हैंस्मृतिसमेकन (मैकगॉघ, 2002)।

कई अध्ययनों ने निरोधात्मक परिहार या प्रासंगिक भय कंडीशनिंग के एक संशोधित रूप का उपयोग करके इस मुद्दे की जांच की है जिसमें संदर्भ के बारे में सीखना फुटशॉक (लिआंग, 1999) से जुड़े सीखने से अलग है। मस्कैरेनिक कोलीनर्जिक एगोनिस्ट ऑक्सोट्रेमोरिन का इंट्रा-बीएलए प्रशासन संदर्भ सीखने या फुटशॉक सीखने (मालिन और मैकगॉग, 2006) के बाद दिए जाने पर प्रतिधारण को बढ़ाता है, यह सुझाव देता है कि बीएलए सीखने के प्रत्येक घटक के लिए समेकन को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, ऊपर वर्णित कई कार्यों के विपरीत, संदर्भ सीखने के घटक में एक स्पष्ट भावनात्मक घटक शामिल नहीं होता है, हालांकि नवीनता स्वयं भावनात्मक रूप से उत्तेजित हो सकती है (रूज़ेंडाल एट अल।, 2006)। इसके विपरीत, संदर्भ प्रशिक्षण के बाद पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में ऑक्सोट्रेमोरिन प्रशासन, लेकिन फुटशॉक प्रशिक्षण नहीं, अवधारण को बढ़ाता है, जबकि पूर्वकाल सिंगुलेट कॉर्टेक्स में समान प्रशासन फुटशॉक के बाद दिए जाने पर प्रतिधारण को बढ़ाता है, लेकिन संदर्भ, प्रशिक्षण (मालिन और मैकगॉग, 2006) नहीं। ये निष्कर्ष मेमोरी मॉड्यूलेशन में बीएलए की संकीर्णता और अन्य संरचनाओं की अधिक चयनात्मक भूमिकाओं का प्रमाण प्रदान करते हैं। ऑप्टोजेनेटिक दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए हाल के निष्कर्ष बताते हैं कि यह बीएलए न्यूरॉन्स की विशिष्ट आबादी के कारण होने की संभावना है जो अलग-अलग संरचनाओं के लिए प्रोजेक्ट करते हैं। ऊपर उल्लिखित उसी संशोधित प्रासंगिक भय कंडीशनिंग कार्य का उपयोग करना, हफ़ एट अल। (2016) ने पाया कि पोस्ट फुटशॉक, लेकिन पोस्ट कंटेंट नहीं, वेंट्रल हिप्पोकैम्पस के लिए बीएलए इनपुट की उत्तेजना ने प्रतिधारण बढ़ाया, फिर से 40 हर्ट्ज उत्तेजना के फटने के साथ सबसे प्रभावी रूप से। इस प्रकार, जबकि बीएलए एक पूरे के रूप में कई अलग-अलग प्रकार की यादों को नियंत्रित करता है, अलग-अलग उप-जनसंख्या, जैसा कि उनके प्रक्षेपण लक्ष्यों द्वारा विभेदित किया जाता है, अधिक चयनात्मक तरीके से स्मृति समेकन को प्रभावित करने की सबसे अधिक संभावना है।

मेमोरी बढ़ाएँ

VI. सूत्रयुग्मक सुनम्यता

फार्माकोलॉजिकल और सिस्टम न्यूरोसाइंस स्टडीज, जिनमें ऊपर वर्णित हैं, ने मस्तिष्क क्षेत्रों, हार्मोन और न्यूरोट्रांसमीटर के बारे में हमारी समझ को सूचित किया है जो दीर्घकालिक यादों के समेकन में भाग लेते हैं। हालाँकि, मेमोरी का सब्सट्रेट, यानी भौतिक ट्रेस जो तब तक बना रहता है जब तकस्मृतिखुद, क्षेत्र से बाहर निकलना जारी है। 1950 के बाद से, जब लैश्ले (1950) ने अपने दशकों के काम की सूचना दी, जो चूहे के प्रांतस्था में घाव बनाकर विशिष्ट यादों को बाधित करने में विफल रहा, स्मृति पुन: खोजकर्ताओं की पीढ़ियों ने लैश्ले की एनग्राम की खोज को जारी रखा है। कुछ खोजों को विशिष्ट अणुओं (सैक्टर एट अल।, 1993; जोसेलिन, 2010) द्वारा निर्देशित किया गया है, जबकि अन्य ने प्रक्रियाओं पर ध्यान केंद्रित किया है (सॉन्ग एट अल।, 2000; रूटेनबर्ग, 2008)। अधिकांश सहमत हैं, हालांकि, अन्तर्ग्रथनी शक्ति में परिवर्तन धारणाओं को यादों में बदलने में एक भूमिका निभाते हैं।

ब्लिस एंड लोमो (1973) ने हिप्पोकैम्पस में पोस्टसिनेप्टिक प्रतिक्रिया में स्थायी परिवर्तन की खोज की, जो कि छिद्रित पथ की उच्च आवृत्ति उत्तेजना के बाद होता है। अन्तर्ग्रथनी शक्ति का यह दीर्घकालिक पोटेंशिएशन (LTP) कई विशेषताओं के साथ साझा करता हैस्मृतिसमेकन। उदाहरण के लिए, एलटीपी इंडक्शन के लिए नए प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता नहीं होती है, फिर भी परिवर्तित सिनैप्टिक अवस्था का रखरखाव करता है (क्रुग एट अल।, 1984; फ्रे एट अल।, 1988)। हालांकि एलटीपी औरस्मृतिइन और अन्य गुणों को साझा करें, निश्चित प्रमाण है कि सीखना एलटीपी को प्रेरित करता है या एलटीपी सीखने का आधार है और स्मृति हासिल करना मुश्किल है।

व्हिटलॉक एट अल। (2006) परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किए गए प्रयोगों की एक श्रृंखला के परिणामों की सूचना दी किस्मृतिसमेकन में हिप्पोकैम्पस में एलटीपी जैसे तंत्र शामिल हैं। उन्होंने सिनैप्टिक समेकन की समय सीमा को सीमित करने के लिए एकल-परीक्षण निरोधात्मक परिहार कार्य पर चूहों को प्रशिक्षित किया, और समेकन में इसकी स्थापित भूमिका के कारण पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस को लक्षित किया।स्मृतिइस कार्य में शामिल हैं। एक बहु-इलेक्ट्रोड रिकॉर्डिंग सरणी का उपयोग करते हुए, लेखकों ने प्रशिक्षण के बाद क्षेत्र की क्षमता में छोटे बदलाव पाए। इसके अतिरिक्त, उन्होंने निरोधात्मक परिहार कार्य पर प्रशिक्षित चूहों में पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस से अन्तर्ग्रथनी अंशों में बढ़े हुए ए-एमिनो -3- हाइड्रॉक्सी -5- मिथाइल -4- आइसोक्साज़ोल प्रोपियोनिक एसिड (एएमपीए) रिसेप्टर अभिव्यक्ति की पहचान की। . चूंकि LTP प्रेरण AMPA रिसेप्टर संख्या और फॉस्फोराइलेशन अवस्था को बदल देता है, निरोधात्मक परिहार प्रशिक्षण के बाद हिप्पोकैम्पस AMPA रिसेप्टर्स में वृद्धि ने अप्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान किया कि सीखने से प्रेरित LTP। उन्होंने प्रशिक्षण के बाद AMPA रिसेप्टर्स के ser831 साइट पर फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि की भी सूचना दी, उन सिनेप्स में LTP का एक संकेतक। इसके अलावा, वे उन सिनैप्स में एलटीपी को प्रेरित करने में असमर्थ थे जो निरोधात्मक परिहार प्रशिक्षण के बाद प्रबल हुए थे। इन सिनैप्स पर आगे एलटीपी का समावेश बताता है कि सीखने से प्रेरित क्षमता विद्युत रूप से प्रेरित एलटीपी में शामिल तंत्र को संतृप्त करती है।

इन निष्कर्षों से पता चलता है कि अनुभव के बाद सिनैप्टिक ताकत बदल जाती है और सिनैप्स फ़ंक्शन में यह परिवर्तन शामिल होता हैस्मृतिभंडारण, फिर भी प्लास्टिसिटी आमतौर पर केवल चुनिंदा सिनेप्स में ही देखी जाती है। इस प्रकार, काफी शोध ने अन्तर्ग्रथन-विशिष्ट परिवर्तनों के अंतर्निहित तंत्र की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित किया है। स्टीवर्ड और लेवी (1982) ने डेंटेट गाइरस में डेंड्राइटिक स्पाइन में पॉलीरिबोसोम की खोज की, जो डेंड्राइट्स में स्थानीय अनुवाद की संभावना का सुझाव देते हैं, और स्टीवर्ड एट अल। (1998) ने बाद में पोस्टसिनेप्टिक घनत्व के निकट तत्काल प्रारंभिक जीन आर्क के लिए mRNA की पहचान की। इन निष्कर्षों ने सुझाव दिया कि सिनैप्स के पास प्लास्टिसिटी से जुड़े प्रोटीन का अनुवाद किया जा सकता है। स्थानीय अनुवाद का नियंत्रण समयबद्ध तरीके से सिनैप्टिक परिवर्तन कैसे किया जा सकता है, इस पर ध्यान देने के लिए एक सुरुचिपूर्ण तंत्र प्रदान करेगा क्योंकि यह दैहिक प्रोटीन संश्लेषण की तुलना में अधिक तेज़ और कुशल हो सकता है, जिसके लिए सिनैप्स से न्यूक्लियस तक सिग्नल के परिवहन और फिर परिवहन की आवश्यकता होती है। सोमा से सिनैप्स में वापस प्रोटीन। इसके अलावा, स्थानीय प्रोटीन अनुवाद अन्तर्ग्रथन-विशिष्ट संशोधनों को सुनिश्चित करने के लिए एक सीधा तंत्र प्रदान करता है। इस परिकल्पना की पुष्टि में, तांग एट अल। (2002) ने पाया कि रैपामाइसिन (एमटीओआर) किनेज का यंत्रवत लक्ष्य, जो हिप्पोकैम्पस एलटीपी के अंतिम चरण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, प्लास्टिसिटी से संबंधित प्रोटीन के स्थानीय अनुवाद को नियंत्रित करता है।

वैकल्पिक रूप से, अन्तर्ग्रथन-विशिष्ट परिवर्तन एक अन्तर्ग्रथनी टैगिंग प्रक्रिया के माध्यम से हो सकते हैं। सिनैप्स-विशिष्ट प्लास्टिसिटी के सिनैप्टिक टैग-एंड-कैप्चर तंत्र में, पहली बार फ्रे और मॉरिस (1997) द्वारा प्रस्तावित, एक सिनैप्टिक टैग, जो अस्थायी रूप से कमजोर रूप से उत्तेजित पोस्ट-सिनैप्टिक साइट में मौजूद होता है, जो प्लास्टिसिटी-प्रेरक प्रोटीन को सिंक करता है। एक जोरदार उत्तेजित सिनैप्स पर अनुवाद किया जाता है। यह परिकल्पना एक स्पष्टीकरण प्रदान करती है कि क्यों एक सिनैप्स की कमजोर उत्तेजना प्रोटीन संश्लेषण को प्रेरित नहीं करती है, जबकि एक पड़ोसी सिनैप्स की मजबूत उत्तेजना नए प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए पर्याप्त है जो दो उत्तेजित सिनेप्स में चुनिंदा रूप से दिखाई देते हैं, लेकिन आस-पास के सिनेप्स में नहीं, जिन्हें कोई उत्तेजना नहीं मिली। सब। इस तंत्र के लिए साक्ष्य इस खोज से आता है कि एक कमजोर उत्तेजना के साथ एक मार्ग में अल्पकालिक एलटीपी को शामिल करने से लंबे समय तक चलने वाले एलटीपी में परिणाम होता है जब इसे एक ही न्यूरॉन (फ्रे और मॉरिस, 1997) पर एक अलग सिनैप्स की मजबूत उत्तेजना के साथ जोड़ा जाता है। 1998)।

सातवीं। सेलुलर समेकन के अमिगडाला मॉड्यूलेशन

सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के अध्ययन में की गई इन खोजों ने परिकल्पनाओं को सूचित किया है कि एमिग्डाला कैसे नियंत्रित करता हैस्मृतिडाउनस्ट्रीम मस्तिष्क क्षेत्रों के साथ बातचीत के माध्यम से भंडारण। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, स्मृति प्रसंस्करण के दौरान एमिग्डाला के साथ अपनी बातचीत के लिए हिप्पोकैम्पस पर काफी शोध केंद्रित है। हिप्पोकैम्पस में सेलुलर प्रसंस्करण पर एमिग्डाला के प्रभाव के प्रारंभिक अध्ययन से पता चला है

कि बीएलए उत्तेजना और घाव क्रमशः बढ़ते और ख़राब होते हैं, डेंटेट गाइरस में छिद्रित पथ उत्तेजना-प्रेरित एलटीपी (इकेगया एट अल।, 1994; 1995)। औसत दर्जे का छिद्र पथ के साथ पार्श्व छिद्र पथ का उत्तेजना एक समान वृद्धि पैदा करता है, यह सुझाव देता है कि डेंटेट गाइरस प्लास्टिसिटी पर बीएलए प्रभाव में बीएलए-एंटोरहिनल कॉर्टेक्स मार्ग (नाकाओ एट अल।, 2004) शामिल है। इस खोज के तुरंत बाद कि बीएलए छिद्रित पथ-डेंटेट गाइरस सिनैप्स की ताकत को नियंत्रित करता है, फ्रे और सहकर्मियों (2001) ने बताया कि बीएलए उत्तेजना एलटीपी के शुरुआती चरण को देर से चरण एलटीपी में परिवर्तित करती है और देर से चरण एलटीपी प्रोटीन किनेज ए पर निर्भर करता है। सक्रियण (हुआंग एट अल।, 1995; एबेल एट अल।, 1997), सेलुलर समेकन के स्थल पर कैटेकोलामाइन की भूमिका का संकेत देता है।

सिस्टैंच प्रभाव: याददाश्त में सुधार

ए. हिप्पोकैम्पस में प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति पर बेसोलैटरल अमिगडाला प्रभाव

सबूत है कि बीएलए हिप्पोकैम्पस सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, साथ ही विभिन्न प्रकार की यादों को नियंत्रित करता है, यह बताता है कि संवेदी इनपुट प्लास्टिसिटी के लिए लक्षित विशिष्ट सिनेप्स को निर्धारित करता है और यह कि बीएलए क्रियाएं उन सिनेप्स में कार्यात्मक परिवर्तनों के समेकन को प्रभावित करती हैं (मैकइंटायर एट अल।, 2005; मैकरेनॉल्ड्स) और मैकइंटायर, 2012)। यह परिकल्पना रिक्टर-लेविन और अकीराव (2003) द्वारा वर्णित भावनात्मक टैगिंग परिकल्पना के साथ कुछ विशेषताओं को साझा करती है। दोनों यह समझाने का प्रयास करते हैं कि अधिकांश यादें लगभग तुरंत क्यों खो जाती हैं, जबकि भावनात्मक रूप से उत्तेजित करने वाली यादें अक्सर बनी रहती हैं। भावनात्मक टैगिंग परिकल्पना के अनुसार, अनुभव द्वारा हिप्पोकैम्पस सक्रियण एक स्थानीय सिनैप्टिक टैग सेट करता है जो भावनात्मक उत्तेजना को पुष्ट करता है, इस प्रकार सेलुलर समेकन को बढ़ावा देता है जो हिप्पोकैम्पस-निर्भर दीर्घकालिक स्मृति का समर्थन करता है। पिछले 18 वर्षों में अनुसंधान इस बात का प्रमाण प्रदान करता है कि बीएलए प्लास्टिसिटी से संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है जो हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक समेकन को बढ़ावा देता है और मस्तिष्क के अन्य क्षेत्रों में इन-मेमोरी प्रोसेसिंग शामिल है।

तत्काल-प्रारंभिक जीन आर्क के लिए एमआरएनए विशेष रूप से डेंड्रिटिक क्षेत्रों में पाया जाता है जो उत्तेजित सिनेप्स (स्टीवर्ड एट अल।, 1998; डायन्स और स्टीवर्ड, 2012) के पास होते हैं, और इसे सिनैप्स में प्रोटीन में अनुवादित किया जा सकता है जो सोमा से अलग होते हैं। (यिन एट अल।, 2002; वाउन्गेटल।, 2008)। पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में आर्क एंटीसेंस ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड्स (ओडीएन) का प्रशासन आर्क एमआरएनए के प्रोटीन में अनुवाद में बाधा डालता है और इसे बाधित करता है।स्मृतिऔर प्लास्टिसिटी। गुज़ोव्स्की एट अल। (2000) ने पाया कि आर्क एंटीसेंस ओडीएन के इंट्रा-डॉर्सल हिप्पोकैम्पस इन्फ्यूजन एलटीपी के रखरखाव को प्रभावित करते हैं, बिना इंडक्शन को प्रभावित किए, और लंबे समय तक खराब करते हैंस्मृतिएक स्थानिक जल-भूलभुलैया कार्य के लिए। इस तरह के संक्रमण ने प्रारंभिक शिक्षा को प्रभावित नहीं किया। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एआरसी प्रोटीन हिप्पोकैम्पस सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए आवश्यक है जो स्मृति समेकन में योगदान देता है।

इस सबूत के आधार पर, कई अध्ययनों ने एआरसी के हिप्पोकैम्पस अभिव्यक्ति पर बीएलए के प्रभाव की जांच की है। निरोधात्मक परिहार प्रशिक्षण के तुरंत बाद बीएलए में बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर एगोनिस्ट क्लेनब्यूटेरोल के मेमोरी-बढ़ाने वाले संक्रमण, पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में एआरसी प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जबकि सोडियम चैनल अवरोधक लिडोकेन के प्रशिक्षण के बाद के संक्रमण दीर्घकालिक स्मृति को कम करते हैं और एआरसी प्रोटीन को कम करते हैं। पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में स्तर (मैकइनटायर एट अल।, 2005)। पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में एआरसी एंटीसेंस ओडीएन का संक्रमण लंबे समय तक खराब रहता हैस्मृति(मैकइंटायर एट अल।, 2005), हिप्पोकैम्पस एआरसी प्रोटीन के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देता है। अध्ययन में पाया गया कि प्रोटीन में परिवर्तन mRNA स्तर में परिवर्तन से संबंधित नहीं है। एक साथ लिया गया, इन परिणामों से पता चलता है कि बीएलए हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन एआरसी पर क्रियाओं के माध्यम से स्मृति समेकन को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, परिणामों ने संकेत दिया कि निरोधात्मक परिहार प्रशिक्षण हिप्पोकैम्पस आर्क mRNA को बढ़ाता है, लेकिन यह कि Clenbuterol का इंट्रा-बीएलए जलसेक आर्क mRNA (मैकइंटायर एट अल।, 2005) को और नहीं बढ़ाता है। इसी तरह, रेन एट अल। (2008) ने पाया कि एनेस्थीसिया प्रोपोफोल हिप्पोकैम्पस में एआरसी अभिव्यक्ति को कम करता है और इंट्रा-बीएलए मस्किमोल हिप्पोकैम्पस एआरसी प्रोटीन पर प्रोपोफोल प्रभाव को उलट देता है, लेकिन एमआरएनए नहीं, यह सुझाव देता है कि बीएलए हिप्पोकैम्पस एआरसी अभिव्यक्ति पर पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल प्रभाव डालता है। हालांकि, हफ एट अल। (2006) ने इस बात का संकेत दिया कि बीएलए हिप्पोकैम्पस में आर्क एमआरएनए को भी संशोधित करता है। फिर भी, एमआरएनए के लिए पता लगाने के तरीके आम तौर पर प्रोटीन की तुलना में अधिक संवेदनशील होते हैं, यह सुझाव देते हुए कि एमआरएनए मतभेदों के साथ प्रोटीन मतभेदों की रिपोर्ट से संकेत मिलता है कि हिप्पोकैम्पस एआरसी अभिव्यक्ति पर बीएलए प्रभाव कम से कम कभी-कभी पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र के माध्यम से होता है।

इस सबूत के मद्देनजर कि आर्क एमआरएनए को डेंड्राइट के उत्तेजित क्षेत्रों में ले जाया जाता है जहां इसका स्थानीय रूप से अनुवाद किया जा सकता है और बीएलए आर्क एमआरएनए को प्रभावित किए बिना एआरसी प्रोटीन अभिव्यक्ति को संशोधित कर सकता है, यह संभावना है कि आर्क एमआरएनए उपन्यास संदर्भ से जुड़े संवेदी के बाद स्थानांतरित हो गया है। इनपुट और विशेष रूप से synapses के पोस्टसिनेप्टिक क्षेत्रों के लिए प्रेरित जो संवेदी इनपुट के जवाब में सक्रिय हैं। हिप्पोकैम्पस पर निर्भर यादों के समेकन के लिए आर्क अनुवाद आवश्यक है, लेकिन सभी उपन्यास संदर्भ लंबे समय तक चलने वाली यादें नहीं बनते हैं। इस मॉडल के अनुसार, जब बीएलए क्रियाएं सिनैप्स को सुदृढ़ करती हैं तो आर्क एमआरएनए प्रोटीन में परिवर्तित हो जाता है। विस्तार से, उपन्यास समेकन के लिए प्राइम हिप्पोकैम्पस सिनैप्स का अनुभव करता है, लेकिन उन अनुभवों (और संबंधित सिनेप्स) को तेजी से तभी समेकित किया जाता है जब वे भावनात्मक रूप से उत्तेजित हों। इस मॉडल के समर्थन में, तनाव हार्मोन कॉर्टिकोस्टेरोन का प्रशिक्षण के बाद प्रशासन निरोधात्मक परिहार के समेकन को बढ़ाता है और पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस से लिए गए सिनैप्टोन्यूरोसोम (सिनैप्स-समृद्ध नमूने) में एआरसी प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। बीएलए बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की नाकाबंदी कॉर्टिकोस्टेरोन प्रभाव को कम करती हैस्मृतिऔर हिप्पोकैम्पस एआरसी अभिव्यक्ति (मैकरेनॉल्ड्स एट अल।, 2010)। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि आर्क जैसे डेंड्रिटिक रूप से स्थानीयकृत सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी-संबंधित mRNAs मार्कर हैं जहां सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी हो रही है और यह कि बीएलए सक्रियण एक नियामक है जब यह होता है। ना एट अल। (2016) ने हाल ही में पाया कि हिप्पोकैम्पस डेंड्राइट्स में एआरसी का ग्लूटामेट-प्रेरित तेजी से अनुवाद और रुके हुए पॉली-राइबोसोम के पुनर्सक्रियन ने इस प्रभाव की मध्यस्थता की। चित्रा 3 एक योजनाबद्ध आरेख प्रदान करता है कि कैसे बीएलए क्षेत्रों में एआरसी अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है, जैसे कि हिप्पोकैम्पस, घोषणात्मक प्रसंस्करण के लिए महत्वपूर्णस्मृतिजानकारी।

स्मृति में सुधार

बी. अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों में प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति पर बेसोलैटल अमिगडाला प्रभाव

इन परिणामों के बाद, अन्य अध्ययनों ने जांच की कि क्या बीएलए एआरसी पर समान प्रभाव डालता है

स्मृति समेकन में शामिल अन्य क्षेत्रों में अभिव्यक्ति, औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (रूज़ेंडाल एट अल।, 2009) और रोस्ट्रल पूर्वकाल सिंगुलेट (मालिन एट अल।, 2007) के प्रारंभिक क्षेत्र सहित। बीएलए में पोस्ट-ट्रेनिंग बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर सक्रियण औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (मैकरेनॉल्ड्स एट अल।, 2014) और रोस्ट्रल पूर्वकाल सिंगुलेट (होलोवे-एरिकसन एट अल।, 2012) और एआरसी की नाकाबंदी में एआरसी प्रोटीन की सिनैप्टिक अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। किसी भी क्षेत्र में प्रोटीन की अभिव्यक्ति स्मृति समेकन (होलोवे और मैकइंटायर, 2011; मैकरेनॉल्ड्स एट अल।, 2014) को बाधित करती है। बीएलए में बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की नाकाबंदी कॉर्टिकोस्टेरोन के प्रशिक्षण के बाद के प्रशासन द्वारा उत्पादित स्मृति वृद्धि को कम करती है, लेकिन, हिप्पोकैम्पस एआरसी अभिव्यक्ति में बीएलए-मध्यस्थता में कमी के विपरीत, बीएलए में इस तरह की नाकाबंदी प्रारंभिक क्षेत्र में एआरसी अभिव्यक्ति को बढ़ाती है। औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (मैकरेनॉल्ड्स एट अल।, 2014)। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि बीएलए मस्तिष्क में कहीं और एआरसी अभिव्यक्ति का नियामक है। यद्यपि औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में एआरसी अभिव्यक्ति निरोधात्मक परिहार के सामान्य स्मृति समेकन के लिए आवश्यक है, अतिरिक्त अभिव्यक्ति स्मृति समेकन को लाभ नहीं देती है।

सी. एआरसी की कार्रवाई के तंत्र

हालांकि कई रिपोर्टों ने एआरसी के लिए मेमोरी और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी (गुज़ोव्स्की एट अल।, 2000; प्लाथ एट अल।, 2006; शेफर्ड एट अल।, 2006; ब्रम्हम एट अल।, 2008; प्लॉस्की एट अल।, 2008) के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका स्थापित की है। ; कोरब और फ़िंकबीनर, 2011; शेफर्ड एंड बियर, 2011),

अंजीर। 3. हिप्पोकैम्पस में स्मृति और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के एमिग्डाला मॉड्यूलेशन के सैद्धांतिक मॉडल को दर्शाने वाला योजनाबद्ध आरेख। संवेदी और प्रासंगिक उत्तेजना हिप्पोकैम्पस (नारंगी तीर) के विशिष्ट सिनेप्स को सक्रिय करती है, जिससे घोषणात्मक या घोषणात्मक जैसी यादों का एन्कोडिंग होता है। गतिविधि पर निर्भर तत्काल प्रारंभिक जीन आर्क को स्थानांतरित किया जाता है और सक्रिय सिनेप्स को वितरित किया जाता है, जहां इसे नीचा दिखाया जाता है। एक ऐसी घटना में जो दीर्घकालिक स्मृति के रूप में तेजी से संग्रहीत होने के लिए पर्याप्त रूप से भावनात्मक रूप से उत्तेजित होती है, तनाव हार्मोन के लिए संयोग एमिग्डाला प्रतिक्रिया प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से (हरा तीर) हाल ही में सक्रिय सिनेप्स में प्रोटीन के लिए आर्क एमआरएनए के अनुवाद को प्रभावित करती है। फ्लोरोसेंट इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री छवि 49, 69-डायमिडीनो-2-फेनिलइंडोल (नीला) और एआरसी प्रोटीन के साथ न्यूरोनल सेल निकायों और हिप्पोकैम्पस ऊतक में डेंड्राइट्स (लाल) के साथ नाभिक को दिखाती है।

स्मृति समेकन में योगदान करने वाले अन्तर्ग्रथन पर एआरसी का सटीक कार्य अज्ञात रहता है (स्टीवर्ड एट अल।, 2015)। एआरसी एक्टिन पोलीमराइजेशन (मेसाउदी एट अल।, 2007) में योगदान देता है, जो साइटोआर्किटेक्चर पर प्रभाव के माध्यम से सिनेप्स को मजबूत करने में भूमिका का सुझाव देता है। एलटीपी (गुज़ोवस्की एट अल।, 2000) के रखरखाव के लिए एआरसी आवश्यक है, लेकिन एआरसी एएमपीए रिसेप्टर्स (वांग एट अल।, 2008; जक्कमसेटी एट अल।, 2013) के एंडोसाइटोसिस को उत्तेजित करके दीर्घकालिक अवसाद को भी बढ़ावा देता है। इस प्रकार, उत्तेजित सिनैप्स को मजबूत करने में प्रत्यक्ष भूमिका निभाने के बजाय, यह संभव है कि एआरसी सिनैप्स (ओकुनो एट अल।, 2012) पर सिग्नल-टू-शोर अनुपात को बढ़ाने में भाग लेता है या सिनैप्टिक होमोस्टेसिस (टुरिजियानो, 2007) में योगदान देता है। ), न्यूरोनल उत्तेजना में बदलाव के लिए सिनेप्स को क्षतिपूर्ति करने की अनुमति देता है (बीक एट अल।, 2011)।

D. ARC . से आगे जाना

यह संभावना नहीं है कि एआरसी एकमात्र सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी से जुड़ा प्रोटीन है जो भावनात्मक उत्तेजना या एमिग्डाला गतिविधि को प्रभावित करता है। उदाहरण के लिए, स्मृति-बढ़ाने के बाद के प्रशिक्षण के बाद Clenbuterol के इंट्रा-बीएलए संक्रमण पूर्वकाल सिंगुलेट (होलोवे-एरिकसन एट अल।, 2012) में CaMKIIa अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं। एआरसी के साथ के रूप में, CaMKIIa mRNA को डेंड्राइट्स में ले जाया जाता है, जहां इसे प्रोटीन (मोरी एट अल।, 2000; ली एट अल।, 2009) में अनुवादित किया जा सकता है, और सामान्य हिप्पोकैम्पस प्लास्टिसिटी के साथ-साथ स्थानिक स्मृति के लिए CaMKIIa का वृक्ष के समान लक्ष्यीकरण आवश्यक है। , डर कंडीशनिंग, और ऑब्जेक्ट रिकग्निशन मेमोरी (मिलर एट अल।, 2002)। ARC और CaMKIIa के विपरीत, Clenbuterol के स्मृति-बढ़ाने वाले इंट्रा-बीएलए इन्फ्यूजन तत्काल-प्रारंभिक जीन के प्रोटीन उत्पाद की अभिव्यक्ति को प्रभावित नहीं करते हैं- पूर्वकाल सिंगुलेट या पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (मैकइनटायर एट अल।, 2005; होलोवे-) एरिकसन एट अल।, 2012)। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि दो तत्काल प्रारंभिक जीन (आर्क और-फॉस) स्मृति-बढ़ाने वाले बीएलए जोड़तोड़ के लिए एक ही तरीके से प्रतिक्रिया नहीं करते हैं, लेकिन दो एमआरएनए जो स्थानीय रूप से अनुवादित हैं (आर्क और सीएएमकेआईआईए) अतिरिक्त सबूत प्रदान करते हैं कि बीएलए प्रभावित करता है स्थानीय अनुवाद

सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी से संबंधित प्रोटीन। हालांकि, इस संभावना पर विचार करना महत्वपूर्ण है कि इन प्रोटीनों को परिवहन के स्तर पर सिनैप्स, अनुवाद, या गिरावट (समीक्षा के लिए मैकरेनॉल्ड्स और मैकइनटायर, 2012 देखें) पर विनियमित किया जा सकता है।

अंत में, हालांकि वर्तमान समीक्षा के दायरे से परे, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि स्मृति समेकन के सख्ती से न्यूरोनल खाते अपूर्ण हैं, क्योंकि हाल के वर्षों में काफी सबूतों ने गैर-न्यूरोनल कोशिकाओं, विशेष रूप से ग्लिया-आधारित प्रणालियों के प्रभाव की ओर इशारा किया है। प्लास्टिसिटी पर न्यूरोट्रांसमीटर और अन्य रसायनों के प्रभावों की मध्यस्थता (पियर्सन-लेरी एट अल।, 2016)। उदाहरण के लिए, ग्लूकोज, जो स्मृति समेकन को नियंत्रित करता है, सबसे अधिक संभावना कम से कम भाग में लैक्टेट के एस्ट्रोसाइटिक रिलीज पर प्रभाव के माध्यम से होता है, जो तब न्यूरोनल कार्यप्रणाली (गोल्ड, 2014) को प्रभावित करता है। हाल के काम में यह भी पाया गया है कि हिप्पोकैम्पस में एस्ट्रोसाइटिक बी2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स एक डर-कंडीशनिंग कार्य (गाओ एट अल।, 2016) में प्रासंगिक सीखने के समेकन में शामिल हैं, इस संभावना का सुझाव देते हुए कि ग्लिया कुछ नॉरएड्रेनर्जिक प्रभावों की मध्यस्थता करता है। स्मृति समेकन पर।

CISATNCHE अनुपूरक

आठवीं। मेमोरी मॉडुलन-मानव अध्ययन से साक्ष्य

प्रभावित करने में अमिगडाला और हार्मोन सिस्टम की भूमिका के संबंध में ऊपर चर्चा किए गए सबूतस्मृतिसमेकन काफी हद तक अमानवीय पशु अध्ययनों पर आधारित था। हालाँकि, इन निष्कर्षों के अनुवाद संबंधी निहितार्थों की संभावना इस बात पर निर्भर करती है कि क्या ये प्रणालियाँ मनुष्यों में समान रूप से संचालित होती हैं। वेगस तंत्रिका की उत्तेजना मनुष्यों में स्मृति को बढ़ाती है (क्लार्क एट अल।, 1999), स्मृति-विनियामक प्रणाली के इस महत्वपूर्ण घटक की नैदानिक ​​पुष्टि प्रदान करती है। पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) और फंक्शनल मैग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग (एफएमआरआई) का उपयोग करते हुए अन्य अध्ययनों ने यह संकेत देते हुए काफी सबूत दिए हैं कि एमिग्डाला सक्रियण मानव विषयों की यादों की ताकत को उसी तरह से प्रभावित करता है जैसे कि अमानवीय जानवरों के साथ मनाया जाता है। प्रारंभिक अध्ययन में, विषयों ने दो अलग-अलग वीडियो देखे, जिनमें क्रमशः भावनात्मक रूप से उत्तेजित करने वाली फिल्म क्लिप या भावनात्मक रूप से तटस्थ क्लिप शामिल थे, जबकि ग्लूकोज चयापचय (काहिल एट अल।, 1996) के लिए पीईटी इमेजिंग से गुजर रहा था और फिर इसके लिए परीक्षण किया गया थाकी स्मृति3 हफ्ते बाद फिल्में। निष्कर्षों ने संकेत दिया कि एन्कोडिंग के समय एमिग्डाला गतिविधि भावनात्मक रूप से उत्तेजित क्लिप की स्मृति के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध है। दृश्य उत्तेजनाओं और बाद की स्मृति के संपर्क से प्रेरित एमिग्डाला सक्रियण के बीच संबंध के अतिरिक्त सबूत एफएमआरआई (हैमन एट अल।, 1999; कैनली एट अल।, 2000) का उपयोग करके अध्ययन में प्राप्त किए गए थे।

इसके अलावा, पीईटी और एफएमआरआई दृष्टिकोणों का उपयोग करने वाले काम ने बताया है कि, भावनात्मक रूप से प्रभावित सीखने के दौरान, एमिग्डाला गतिविधि न केवल उन्नत के साथ सहसंबद्ध होती हैस्मृतिलेकिन हिप्पोकैम्पस क्षेत्रों में गतिविधि के साथ (किलपैट्रिक और काहिल, 2003; डोलकोस एट अल।, 2004, 2005)। एफएमआरआई अध्ययनों के विश्लेषण से बड़े पैमाने के नेटवर्क के अस्तित्व का पता चला है, जिसमें मस्तिष्क के अलग-अलग क्षेत्र गतिविधि में सहसंबंधी परिवर्तन दिखाते हैं, जो अन्य क्षेत्रों के साथ इस तरह के एमिग्डाला इंटरैक्शन को स्मरक प्रक्रियाओं के संबंध में प्रकट कर सकते हैं। विशेष रुचि में, डिफ़ॉल्ट मोड नेटवर्क के रूप में पहचाने जाने वाले नेटवर्क में विभिन्न प्रकार के प्रीफ्रंटल क्षेत्र शामिल होते हैं जो औसत दर्जे का टेम्पोरल लोब संरचनाओं के साथ कार्यात्मक कनेक्टिविटी प्रदर्शित करते हैं, जिसमें हिप्पोकैम्पस और एमिग्डाला (रायचले एट अल।, 2001) दोनों शामिल हैं। आराम के दौरान इन संरचनाओं के बीच समन्वित गतिविधि एक महत्वपूर्ण तंत्र हो सकता है जिसके द्वारा अमिगडाला इन अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों में गतिविधि और प्लास्टिसिटी को प्रभावित करता है, जिससे यादों की ताकत को संशोधित किया जाता है (हरमन्स एट अल।, 2014)।

विभिन्न प्रकार के विकारों में सेक्स अंतर का सुझाव देने वाली व्यापक रिपोर्टों को ध्यान में रखते हुए, जिसमें एमिग्डाला कामकाज शामिल है (केसलर एट अल।, 2003; बैंगसेर और वैलेंटिनो, 2014; हाइड, 2014), यह एमिग्डाला कामकाज में सेक्स अंतर के सबूत पर विचार करने योग्य है।स्मृतिप्रक्रियाएं। वास्तव में, जबकि एमिग्डाला गतिविधि स्मृति समेकन को प्रभावित करने के मामले में पुरुषों और महिलाओं दोनों में समान भूमिका निभाती है, इमेजिंग अध्ययनों ने सेक्स और पार्श्वकरण के बीच एक बातचीत का सुझाव दिया है, जिसमें महिलाओं में बाएं अमिगडाला की अधिक सक्रियता होती है और पुरुषों में मजबूत सक्रियता होती है। राइट अमिगडाला (कैनली एट अल।, 2002; काहिल एट अल।, 2004; मैकिविज़ एट अल।, 2006)। अमिगडाला के संबंध में कुछ लिंग अंतरों को समझने के प्रयास में, प्रारंभिक शोध ने सुझाव दिया कि पुरुषों में महिलाओं की तुलना में बड़ा अमिगडाला वॉल्यूम होता है, यहां तक ​​​​कि समग्र मस्तिष्क के आकार के लिए भी सही किया जाता है (गिड्ड एट अल।, 1996; ब्रियरली एट अल।, 2002)। हालांकि, एक हालिया मेटा-विश्लेषण से पता चलता है कि दोनों लिंगों के लिए सही एमिग्डाला वॉल्यूम समान हैं (मारवा एट अल।, 2017)। फिर भी, भले ही पुरुषों और महिलाओं के बीच अमिगडाला में कोई बुनियादी शारीरिक अंतर न हो, अमिगडाला-आधारित में लिंग अंतरस्मृतिकार्य एमिग्डाला और अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों के बीच संपर्क में अंतर या वैकल्पिक रूप से, सेक्स स्टेरॉयड-हार्मोन इंटरैक्शन से उत्पन्न हो सकते हैं।

IX. मस्तिष्क आधारित विकारों के लिए औषधीय प्रभाव

हम में से अधिकांश के लिए, अभ्यास पर बहुत अधिक समय और ध्यान दिए बिना राज्यों की राजधानियों जैसी जानकारी को याद रखना मुश्किल है, जबकि व्यक्तिगत त्रासदियों की यादें हमारे साथ अनिश्चित काल तक बनी रहती हैं, एक विरोधाभास जो इसमें वर्णित निष्कर्षों और निष्कर्षों द्वारा समझाया गया है। पिछले खंड। हालाँकि, इसका एक दुर्भाग्यपूर्ण परिणाम यह है कि हमें उन यादों को बनाए रखने के लिए बार-बार प्रयास की आवश्यकता होती है, जिन्हें हम रखना चाहते हैं, फिर भी हम जीवन के सबसे परेशान करने वाले क्षणों की यादों को नहीं भूल सकते, भले ही ऐसी यादें हमारे जीवन में महत्वपूर्ण शिथिलता पैदा करती हों। इसलिए, कृत्रिम रूप से ड्राइव करने और मेमोरी और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बाधित करने के लिए मेमोरी समेकन की अंतर्निहित प्रक्रियाओं और तंत्रों में टैप करने का प्रयास किया गया है। इस काम ने चिंता विकारों और पोस्ट-ट्रॉमेटिक स्ट्रेस डिसऑर्डर (PTSD) के इलाज के लिए संभावित फार्माकोथेरेपियों के साथ-साथ नए दृष्टिकोणों को बढ़ाने के लिए प्रेरित किया हैस्मृतिऔर स्ट्रोक और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट से पुनर्वास की सुविधा प्रदान करता है।

ए विलुप्त होने और एक्सपोजर थेरेपी

हालांकि एंटीडिप्रेसेंट और चिंताजनक दवाएं चिंता और पीटीएसडी के उपचार के लिए कुछ लाभकारी परिणाम दिखाती हैं, वे लक्षणों का इलाज करती हैं न कि इन समस्याओं के कारण (ली एट अल।, 2016)। क्या विकार की मुख्य विशेषता परेशान करने वाली हैस्मृतिया एक अतार्किक विश्वास, चिकित्सा कुत्सित विचारों और व्यवहारों को दूर करने के लिए नई शिक्षा का उपयोग कर सकती है। एक्सपोजर-आधारित उपचार, जिसमें रोगियों को भय- या चिंता-उत्प्रेरण उत्तेजनाओं से अवगत कराया जाता है, को PTSD और चिंता विकारों के उपचार का स्वर्ण मानक माना जाता है क्योंकि उत्तेजनाओं के लिए मरीजों की प्रतिक्रियाएं बुझती हैं और / या रोगी नए, अधिक अनुकूली सीखते हैं ट्रिगर्स के लिए संघ या प्रतिक्रियाएं (रौच एट अल।, 2012)। दुर्भाग्य से, और विशेष रूप से इन विकारों के सबसे चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अभिव्यक्तियों में, ऐसे उपचार हमेशा लंबे समय तक चलने वाले लाभ प्रदान नहीं करते हैं, क्योंकि मजबूत दर्दनाक यादें अक्सर नई शिक्षा पर काबू पाती हैं क्योंकि समय बीत जाता है या अनुस्मारक उत्पन्न होते हैं (बोशेन एट अल।, 2009; वर्व्लिएट एट) अल।, 2013)।

बी. पुन: समेकन

आदर्श रूप से, उपचार स्थायी मिटाने या परिवर्तन के लिए समस्याग्रस्त यादों को लक्षित करेंगे, और वास्तव में, कुछ शोधों ने विशिष्ट दर्दनाक यादों में हस्तक्षेप करने के लिए स्मृति समेकन के तंत्र का उपयोग करने का प्रयास किया है। ये प्रयास बड़े पैमाने पर कृन्तकों में निष्कर्षों से उपजा है जो दर्शाता है कि प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक एनिसोमाइसिन के प्रशिक्षण के बाद इंट्रा-बीएलए इन्फ्यूजन वातानुकूलित भय का समेकन करता हैस्मृति(शाफे और लेडौक्स, 2000) और इसी तरह के इन्फ्यूजन जो एक डर-कंडीशनिंग पुनर्प्राप्ति सत्र (यानी, वातानुकूलित उत्तेजना के संक्षिप्त प्रदर्शन के बाद) के बाद दिए गए हैं, सुदृढीकरण के अभाव में भी मूल डर-कंडीशनिंग मेमोरी को ख़राब करते हैं, यहां तक ​​​​कि परीक्षण किए जाने पर भी 1 या 14 दिन बाद (नादर एट अल।, 2000)। लेखकों ने प्रस्तावित किया कि पुनर्प्राप्ति यादें (और उनके तंत्रिका सबस्ट्रेट्स) को अस्थिर और विघटन के लिए अतिसंवेदनशील बनाती है। दीर्घावधि के प्रारंभिक समेकन के रूप में हीस्मृतिप्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है, यादों के पुनर्निर्माण के लिए प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है जब यादें पुनः प्राप्त की जाती हैं (नादर एट अल।, 2000)।

इस खोज ने बहुत उत्साह पैदा किया क्योंकि इसने सुझाव दिया कि एक अक्षम करने वालास्मृतिस्मृति-हानि उपचार के बाद एक साधारण पुनर्प्राप्ति के साथ कमजोर या पूरी तरह से समाप्त किया जा सकता है। क्योंकि एमिग्डाला में प्रोटीन संश्लेषण को अवरुद्ध करने के लिए पर्याप्त एनिसोमाइसिन खुराक के प्रणालीगत प्रशासन को सहन करने में मनुष्यों को शारीरिक कठिनाई होगी, अनुसंधान ने अन्य दृष्टिकोण विकसित करने पर ध्यान केंद्रित किया है। एक प्रक्रिया में विलुप्त होने के प्रशिक्षण के साथ पुनर्सक्रियन सत्र का संयोजन शामिल है। विशेष रूप से, व्यक्ति विलुप्त होने के प्रशिक्षण के बाद एक संक्षिप्त पुनर्प्राप्ति परीक्षण से गुजरता है। डर कंडीशनिंग के साथ इस प्रक्रिया का उपयोग करते हुए, पिछले काम में चूहों (मोनफिल्स एट अल।, 2009) और मनुष्यों (शिलर एट अल।, 2010) में एक क्षीण भय प्रतिक्रिया मिली है, और 1 साल बाद मनुष्यों में भय प्रतिक्रिया वापस नहीं आई। हालांकि संभावित रूप से आशाजनक, ये निष्कर्ष स्वस्थ मनुष्यों से आए थे, जो कि पीटीएसडी जैसी पैथोलॉजिकल स्थितियों में देखे जाने वाले डर से छुटकारा पाने के लिए अतिसंवेदनशील नहीं थे, और नीचे दिए गए पुनर्विचार निष्कर्षों के आवेदन के लिए अन्य संभावित सीमाएं हो सकती हैं। इसके अलावा, एक यांत्रिक स्तर से, यह उत्सुक है कि विलुप्त होने और पुनर्निर्माण प्रक्रियाओं का एक संयोजन, जो आम तौर पर विपरीत प्रभाव उत्पन्न करने की उम्मीद की जाती हैस्मृति, लाभकारी प्रभाव उत्पन्न करने के लिए एक साथ अच्छी तरह से काम कर सकते हैं