भाग 2: अल्जाइमर रोग में Huperzine A और इसका न्यूरोप्रोटेक्टिव आणविक संकेत

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अल्जाइमर रोग में मदद कर सकता है सिस्टैन्च

3. AD . के विरुद्ध हूपा का न्यूरोप्रोटेक्टिव आण्विक संकेतन

नयूरोप्रोटेक्टिवहूपा उपचार का प्रभाव कोलीनर्जिक संकेतन से होता है, जो न्यूरोट्रॉफिक कारक अभिव्यक्ति, सिनैप्टिक गतिविधि, एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) रिसेप्टर (एनएमडीएआर) के विरोध, आरओएस के मॉड्यूलेशन और न्यूरोनल अस्तित्व [3,9] को बढ़ाता है।

सिनैप्टिक वेसिकल रिलीज हूपा में से एक हैनयूरोप्रोटेक्टिवतंत्र। सीएनएस सिनैप्स में अन्तर्ग्रथनी पुटिका चक्र के दौरान, अन्तर्ग्रथनी पुटिकाएं सक्रिय परिवहन के माध्यम से न्यूरोट्रांसमीटर से भर जाती हैं और एक पुटिका पूल बनाती हैं। भरे हुए वेसिकल्स सक्रिय क्षेत्र में डॉक करते हैं, जहां वे एक भड़काना प्रतिक्रिया से गुजरते हैं जो उन्हें Ca2 प्लस -ट्रिगर फ्यूजन-पोर ओपनिंग [47] के लिए सक्षम बनाता है। इस चरण में, synaptotagmins Ca2 प्लस सेंसर के रूप में कार्य करता है; वास्तव में, synaptotagmin- 1 नॉकआउट में न्यूरोट्रांसमीटर के एक सिंक्रनाइज़ और तेजी से रिलीज का अभाव है, यह दर्शाता है कि उनका कार्य कितना प्रासंगिक है [47]। हूपा सिनैप्टोटैगमिन अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, सिनैप्टिक वेसिकल एक्सोसाइटोसिस और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज में सुधार करता है [48] (तालिका 1 देखें)।

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, हूपा एसीएचई को रोकता है, इसलिए, हूपा उपचार के बाद, एसिटाइलकोलाइन जमा हो जाएगा। एसिटाइलकोलाइन संकेतन मुख्य रूप से 7nAChRs और 4 2nAChRs के माध्यम से कार्य करता है, जो एक सूजन-रोधी प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है [39]। एसिटाइलकोलाइन सिग्नलिंग माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेसेस / एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेसेस (एमएपीके / ईआरके) मार्ग के माध्यम से तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं के कार्य को नियंत्रित करता है, जो हूपा की प्रतिक्रिया के रूप में भी सक्रिय होता है।नयूरोप्रोटेक्टिवकार्य [49]। मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF)/ट्रोपोमायोसिन रिसेप्टर किनसे B (TrkB) सिग्नलिंग के साथ भी ऐसा ही होता है, जो बदले में फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-kinase (PI3K)/Akt सेरीन-थ्रेओनीन किनसे मार्ग (तालिका 1 देखें) को सक्रिय करता है। BDNF/TrkB पर निर्भर PI3K/TrkB/रैपामाइसिन (mTOR) सिग्नलिंग मार्ग के स्तनधारी लक्ष्य का सक्रियण एपोप्टोसिस को दबा देता है और न्यूरोनल अस्तित्व में योगदान देता है [50]। बेसल फोरब्रेन कोलीनर्जिक न्यूरॉन्स में बीडीएनएफ में कोलीनर्जिक वृद्धि लंबी अवधि के पोटेंशिएशन (एलटीपी), सिनैप्टिक ट्रांसमिशन (पूर्व और पोस्टसिनेप्टिक साइटों पर अभिनय करके), और उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर ग्लूटामेट [51] के प्रीसानेप्टिक रिलीज के प्रेरण और रखरखाव में सुधार करती है। इस प्रकार कोलीनर्जिक न्यूरॉन हानि को रोकना और संज्ञानात्मक कार्यों को संरक्षित करना [52,53]। अंत में, हूपा हिप्पोकैम्पस में फॉस्फोराइलेटेड साइक्लिक एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट रेस्पॉन्सिव एलिमेंट-बाइंडिंग प्रोटीन (सीआरईबी) के स्तर को बढ़ाता है, जो सीआरईबी / बीडीएनएफ मार्ग में बीडीएनएफ के साथ इंटरैक्ट करता है, जो कई जीन-कॉग्निशन-एनवायरनमेंट इंटरैक्शन [54] में आवश्यक है। सभी में मुख्यनयूरोप्रोटेक्टिवहूपा का प्रभाव विभिन्न कोलीनर्जिक तंत्रों के माध्यम से ए संचय और न्यूरोटॉक्सिसिटी का सुधार है [55]। सबसे पहले, अपनी AChEI गतिविधि के माध्यम से, HupA AChE-A अंतःक्रिया को बाधित करता है, जैसा कि पिछले खंड में वर्णित है (चित्र2 देखें) [19,56,57], p53-मध्यस्थता न्यूरोनल मृत्यु [37] को क्षीण करता है। हूपा पोस्ट-सिनैप्टिक सेल आसंजन अणु न्यूरोलिगिन 1 (एनएल 1) [48] के साथ एक समान क्रिया करता है। NL1 में कोलीनेस्टरेज़ (ChEs) [58,59] के साथ उच्च स्तर की समानता वाला एक बाह्य डोमेन है। NL1 और A ओलिगोमर्स के बीच परस्पर क्रिया की सूचना मिली है। NL1 का शुद्ध बाह्य कोशिकीय ChE जैसा डोमेन सीधे A oligomers [60] से जुड़ता है, और एक oligomers NL1 के साथ उत्तेजक हिप्पोकैम्पस सिनेप्स [61] से जुड़ता है। AChE की तरह, HupA NL1 [46] के ChE- जैसे डोमेन के साथ इंटरैक्ट करता है, A -NL1 इंटरैक्शन को बाधित करता है और ऑलिगोमेराइज़ेशन-प्रेरित एक्साइटोटॉक्सिसिटी को डाउनग्रेड करता है (तालिका 1 देखें)। ए ओलिगोमर्स के साथ बातचीत को बाधित करने के अलावा, हूपा ए संचय को भी कम करता है। हालांकि हूपा का एपीपी के उत्पादन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन यह अपनी दरार को संशोधित करता है।

एपीपी को दो संभावित रास्तों में से एक द्वारा साफ किया जाता है। -सेक्रेटेज नॉनमाइलॉइडोजेनिक पाथवे में, एपीपी को एक -सेक्रेटेज जैसे डिसिंटेग्रिन और मेटालोप्रोटीनेज डोमेन-युक्त प्रोटीन 10 (एडीएएम 10) द्वारा क्लीव किया जाता है, जो एपीपी (एसएपीपी) के घुलनशील एक्टोडोमैन और एक झिल्ली-टेथर्ड इंट्रासेल्युलर सी-टर्मिनल टुकड़ा (सी 83) का उत्पादन करता है। ) एक y-secretase द्वारा आगे की प्रक्रिया C83 को साफ करती है, एक 3-kDa पेप्टाइड (P3) और एक APP इंट्रासेल्युलर डोमेन (AICD) [62] का उत्पादन करती है। P3 और AICD दोनों न्यूरोट्रॉफिक हैं औरनयूरोप्रोटेक्टिव[26]। दूसरी ओर, /y-secretase amyloidogenic मार्ग में, दरार BACE1 द्वारा बनाई जाती है, और यह थोड़ा छोटा घुलनशील APP टुकड़ा (sAPP) और एक C99 टुकड़ा देता है। एक y-secretase द्वारा आगे की प्रक्रिया C99 को साफ करती है और AICD और A पेप्टाइड जारी करती है, AD विकृति विज्ञान की एक पहचान है [62]।

HupA sAPPa और C83 अंशों की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है [26,32], और यह खुराक-निर्भरता ADAM10 की संवैधानिक अभिव्यक्ति को पुनर्स्थापित करता है, जबकि BACE1 के झिल्ली अनुवाद को डाउनग्रेड करता है, जो BACE 1- APP एसोसिएशन में बाधा डालता है (चित्र 3 देखें) )

तालिका 1. मनोभ्रंश से संबंधित विकृति और उपचार के प्रभावों में हूपा के कोलीनर्जिक तंत्र के आणविक लक्ष्य।

(एसीएचई: एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़; एनएसीएचआर: निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स; बीसीएल -2: बी-सेल लिंफोमा -2; बैक्स: बीसीएल -2- प्रोटीन 4 की तरह; जीस्क -3: ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनसे -3: एमटीओआर: रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य; BDNF: मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक; TrkB: ट्रोपोमायोसिन रिसेप्टर किनसे बी)।

चित्रा 3. हूपा एपीपी प्रसंस्करण को नियंत्रित करता है। हूपा खुराक-निर्भरता एक-सेक्रेटेज द्वारा अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) की दरार के माध्यम से गैर-माइलॉयडोजेनिक मार्ग की गतिविधि को बढ़ाती है, घुलनशील-एपीपी टुकड़े, पी 3 पेप्टाइड और सी 83 टुकड़े का उत्पादन करती है। ये दोनों न्यूरोट्रॉफिक और न्यूरोप्रोटेक्टिव हैं और हूपा उपचार के बाद अपग्रेड किए जाते हैं। HupA BACE1, a / y-secretase के स्तर को भी कम करता है जो घुलनशील -APP टुकड़े पैदा करता है, जिसे amyloidogenic पाथवे के रूप में जाना जाता है, इसके अलावा C99 के टुकड़े को A पेप्टाइड बनाने के लिए क्लीव किया जाता है। ये उत्पाद एपोप्टोटिक प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करते हैं, जैसे कि न्यूरोनल मेम्ब्रेन ब्लबिंग और सेल सिकुड़न, जिससे कोशिका मृत्यु होती है (एपीपी: अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन; बीएसीई 1: बीटा-साइट एमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन क्लीजिंग एंजाइम 1; एसएपीपी: घुलनशील अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन-; एसएपीपी: घुलनशील अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन-)।

इस आशय के लिए एक तंत्र के रूप में mAChRs और प्रोटीन काइनेज C (PKC)/MAPK पथों का सक्रियण प्रस्तावित किया गया है [15,23,46], साथ ही HupA ने ERK1 / 2 के फॉस्फोराइलेशन की मध्यस्थता में वृद्धि की है, जो ADAM10 प्रतिलेखन को भी विनियमित कर सकता है। एपीपी प्रसंस्करण के कोलीनर्जिक मॉड्यूलेशन के लिए एक अन्य तंत्र Wnt सिग्नलिंग की सक्रियता है। Wnt सिग्नलिंग प्रीसानेप्टिक असेंबली में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, कशेरुकी परिधीय न्यूरोमस्कुलर सिनेप्स में पोस्टसिनेप्टिक अंतर, स्टेम सेल भेदभाव, और सीएनएस [63-65] के विकास और रखरखाव। हाल के साक्ष्य बताते हैं कि यह संवहनी स्थिरता, बीबीबी अखंडता और सूजन को भी नियंत्रित करता है [66]। कैनोनिकल Wnt पाथवे या Wnt/-कैटेनिन पाथवे में, Wnt लिगैंड्स फ्रिज़ल्ड (FZD) के रिसेप्टर्स और सेल की सतह पर कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन-संबंधित प्रोटीन (LRP) परिवारों से जुड़ते हैं और GSK सहित कई साइटोप्लाज्मिक रिले घटकों को सक्रिय करते हैं {{ 13}} और एडिनोमेटस पॉलीपोसिस कोलाई (एपीसी), अंतत: -कैटेनिन को संकेत देते हैं। -कैटेनिन नाभिक में प्रवेश करता है और Wnt लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन को सक्रिय करने के लिए लिम्फोइड एन्हांसर-बाइंडिंग फैक्टर 1 (LEF1) के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है। Wnt सिग्नलिंग पाथवे जो -कैटेनिन से स्वतंत्र होते हैं, उन्हें नॉन-कैनोनिकल पाथवे के रूप में संदर्भित किया जाता है, जिसमें प्लेनर सेल पोलरिटी (PCP) पाथवे शामिल होता है, जिसे Wnt/Jun N-टर्मिनल काइनेज (JNK) पाथवे और Wnt/Ca2 के रूप में भी जाना जाता है। प्लस पाथवे [63] (चित्र 4 देखें)।

चित्र 4. हूपा Wnt सिग्नलिंग को प्रभावित करता है। हूपा विहित और गैर-विहित Wnt सिग्नलिंग दोनों को प्रभावित करता है। विहित संकेतन के संबंध में, HupA GSK-3 गतिविधि को डाउनरेगुलेट करके Wnt/-कैटेनिन मार्ग को संशोधित करता है। हूपा जीएसके -3 / के फॉस्फोराइलेशन स्तर को बढ़ाता है, जो -कैटेनिन को स्थिर करता है और ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन और ए न्यूरोटॉक्सिसिटी को रोकते हुए सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और न्यूरोनल उत्तरजीविता से संबंधित अपने लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। हूपा पीकेसी/एमएपीके सिग्नलिंग के माध्यम से गैर-विहित मार्ग के साथ भी बातचीत करता है। PKC सक्रियण GSK -3 गतिविधि को भी रोकता है और -secretase की अभिव्यक्ति को बढ़ाने में भूमिका निभाता है, A संचय और न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोकता है (Wnt: विंगलेस-संबंधित एकीकरण साइट; GSK3: ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनसे 3; PKC: प्रोटीन किनेज) सी; एमएपीके: माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज)।

Wnt सिग्नलिंग के निषेध से संज्ञानात्मक कमी होती है, ताऊ फास्फारिलीकरण बढ़ता है, हिप्पोकैम्पस में A 1-42 पेप्टाइड सांद्रता और A 42/A 40 अनुपात बढ़ता है, और मस्तिष्कमेरु द्रव में A 1-42 सांद्रता कम हो जाती है, जो अपर्याप्त निकासी का संकेत देती है। बीबीबी के पार [18]। इस प्रकार, हूपा द्वारा Wnt सिग्नलिंग की सक्रियता एक बोझ और संज्ञानात्मक दोषों को कम करती है [23,25,32]।

Wnt सिग्नलिंग एपीपी के नॉनमाइलॉयडोजेनिक प्रोसेसिंग को भी नियंत्रित करता है, क्योंकि -कैटेनिन ट्रांसलोकेशन द्वारा Wnt टारगेट जीन की ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेशन BACE1 ट्रांसक्रिप्शन को दबाते हुए ADAM10 की ओर APP प्रोसेसिंग को निर्देशित करता है, इस प्रकार Wnt सिग्नलिंग और ए संचय [67] को जोड़ता है, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है। GSK-3 Wnt के साइटोप्लाज्मिक रिले घटकों में से एक है, और इसकी बढ़ी हुई सक्रियता से -कैटेनिन के फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि होती है, जो कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग [63] को रोकता है, और AD हॉलमार्क जैसे अत्यधिक ताऊ प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन और A पीढ़ी। इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि A, PI3K/Akt सिग्नलिंग को बाधित करता है, जिससे GSK -3 सक्रिय हो जाता है। यह एक फीडबैक लूप बनाता है जो ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन, न्यूरो-ब्रिलरी टेंगल फॉर्मेशन, सिनैप्टोटॉक्सिसिटी, सिनैप्टिक लॉस और अंततः न्यूरोनल डेथ [64] को प्रेरित करता है। हालांकि, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया था, हूपा पीकेसी सिग्नलिंग को बढ़ाता है, और पीकेसी जीएसके -3 गतिविधि को रोकता है, ताऊ फास्फोरिलीकरण और ए उत्पादन को रोकता है (चित्र 4 देखें)। [32]। Wnt और PKC सिग्नलिंग की सक्रियता के माध्यम से, हूपा उपचार एपीपी के गैर-अमाइलॉइडोजेनिक प्रसंस्करण को बचाता है, यह दर्शाता है कि ये मार्ग हूपा के केंद्रीय हो सकते हैं।नयूरोप्रोटेक्टिवएक बोझ के खिलाफ प्रभाव [32] (तालिका 1 देखें)। इसके अलावा, इन तंत्रों के माध्यम से, हूपा प्रीसानेप्टिक संरचना और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी [26,32,61,68] की रक्षा करता है (तालिका 1 देखें)।

सिस्टैंच फार्मा स्पेशलएफओआर अल्जाइमर रोग

हूपा गैर-कोलीनर्जिक तंत्र के माध्यम से भी कार्य करता है, माइटोकॉन्ड्रियल संरचना और कार्य के साथ-साथ Fe2 प्लस होमियोस्टेसिस को लक्षित करता है। AD विकृति विज्ञान में माइटोकॉन्ड्रियल गड़बड़ी का वर्णन किया गया है, जिसमें आकृति विज्ञान में परिवर्तन, एक समझौता ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड (TCA) चक्र, कम साइटोक्रोम C (CytoC) ऑक्सीडेज गतिविधि और ऑक्सीडेटिव तनाव [69] शामिल हैं। ए माइटोकॉन्ड्रिया में जमा हो सकता है, माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन ए-बाइंडिंग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज (एबीएडी) के साथ बातचीत कर सकता है, जिससे गड़बड़ी पैदा होती है जो न्यूरोटॉक्सिसिटी और एपोप्टोसिस को जन्म देती है। एक संचय और माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता संज्ञानात्मक हानि में शामिल न्यूरोडीजेनेरेटिव मार्गों को सक्रिय करने के लिए तालमेल करती है [52,53]। माइटोकॉन्ड्रिया इंटरमेम्ब्रेन और इंट्राकोस्टल रिक्त स्थान से साइटोसी जैसे प्रोटीन जारी करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करते हैं, इसके बाद कैसपेस और एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक (एआईएफ) (एक कस्पासे-स्वतंत्र एपोप्टोसिस मार्ग) की सक्रियता होती है। बाहरी झिल्ली पारगम्यता माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय विफलता की ओर ले जाती है, बाद में माइटोकॉन्ड्रियल सूजन और न्यूरोनल मौत [69] के साथ। बदले में, एपीपी ओवरएक्प्रेशन माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में NIPSNAP1 प्रोटीन स्थानीयकरण को सीधे बातचीत के माध्यम से बाधित करके माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को प्रभावित कर सकता है, डाइहाइड्रोलिपॉयल ट्रांसएसिलेज़ और डाइहाइड्रोलिपॉयल ट्रांससेटाइलेज़ घटकों के ब्रांकेड-चेन केटोएसिड कॉम्प्लेक्स और माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स के बंधन को बदल सकता है। 37] (चित्र 5 देखें)। HupA, CytoC और caspase के साइटोप्लाज्मिक अनुवाद को रोकता है -3 दरार [69], एपोप्टोटिक-उत्प्रेरण संकेतों को क्षीण करता है (तालिका 2 देखें), और संभवतः माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में NIPSNAP1 प्रोटीन स्थानीयकरण के व्यवधान को उलट कर एपीपी-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को रोकता है। [37]। हूपा ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (जीएसएच-पीएक्स), सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी), और कैटालेज (सीएटी) को भी अपग्रेड करता है, इस प्रकार ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकता है [70]। हूपा की मध्यस्थता वाले न्यूरोप्रोटेक्शन में संभवतः एक अक्षुण्ण डबल झिल्ली की बहाली शामिल है, जो झिल्ली क्षमता और एटीपी उत्पादन को पुनर्स्थापित करता है, जिसका अर्थ है संरक्षित ऊर्जा होमियोस्टेसिस [35,52] (तालिका 2 देखें)। प्रोटीन विश्लेषण पुष्टि करता है कि हूपा ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण [37] में शामिल प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है।

चित्रा 5. हूपा ए के संपर्क में आने के बाद माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता को बचाता है। A माइटोकॉन्ड्रियल डबल झिल्ली को पार करता है और मैट्रिक्स में एकत्र होता है। माइटोकॉन्ड्रियल गड़बड़ी में आकृति विज्ञान में परिवर्तन, समझौता TCA चक्र और कम CytoC ऑक्सीडेज गतिविधि शामिल हैं। कोशिका मृत्यु की शुरुआत इंटरमेम्ब्रेन और इंट्राकोस्टल रिक्त स्थान से प्रोटीन जारी करके की जाती है जो कैसपेज़ और एआईएफ (कैस्पेज़-इंडिपेंडेंट एपोप्टोसिस पाथवे) को सक्रिय करते हैं। बाहरी झिल्ली पारगम्यता बाद में माइटोकॉन्ड्रियल सूजन, आरओएस संचय, और न्यूरोनल मौत के साथ माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय विफलता की ओर जाता है। हूपा उपचार मैट्रिक्स में ए संचय के साथ-साथ माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के साथ बातचीत को रोकता है। हूपा साइटोसी और बाद में एपोप्टोसिस की रिहाई को रोकता है। यह समग्र झिल्ली स्थिरता को भी बचाता है, इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइमेटिक गतिविधि, झिल्ली क्षमता और एटीपी गठन की रक्षा करता है। हूपा ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण में शामिल प्रोटीन को भी समृद्ध करता है, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में सुधार करता है (एबीएडी: एमिलॉयड बीटा-बाइंडिंग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज; कैट: कैटलसे; जीएसएच-पीएक्स: ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज; एसओडी: सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज; आरओएस: प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; आईएमएस: इंटरमेम्ब्रेन स्पेस; साइटोसी) : साइटोक्रोम सी; कैस -3: कस्पासे -3; एआईएफ: एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक)।

तालिका 2. मनोभ्रंश से संबंधित और उपचार के प्रभावों में हूपा के नॉनकोलिनर्जिक तंत्र के आणविक लक्ष्य।

साइटोटेक: साइटोक्रोम सी; कैस-3: कस्पासे-3; एआईएफ: एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक; कैट: उत्प्रेरित; जीएसएच-पीएक्स: ग्लूटाथियोन पेरोक्साइड; एसओडी: सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज; TFR1: ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर 1; आरओएस: प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; एपीपी: अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन; आईआरपी: लौह नियामक प्रोटीन)।

Fe2 प्लस होमियोस्टेसिस के संबंध में, यह बताया गया है कि AD चूहों के मॉडल में WT चूहों की तुलना में कोर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में Fe2 प्लस का स्तर ऊंचा होता है। तदनुसार, ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर प्रोटीन 1 (TFR1) की अभिव्यक्ति APPswe / PS1dE9 चूहों में अपग्रेड की जाती है, जो Fe2 प्लस अपटेक [34] में वृद्धि की व्याख्या करती है। Fe2 प्लस-मध्यस्थता वाले न्यूरोडीजेनेरेशन की उत्पत्ति -सेक्रेटेज गतिविधि के डाउनरेगुलेशन में हो सकती है, नॉनमाइलाओइडोजेनिक मार्ग को बाधित करते हुए, एक कार्यात्मक लौह-उत्तरदायी तत्व (IRE) के कारण APP अभिव्यक्ति की सहवर्ती वृद्धि के साथ, जिसे APP प्रमोटर में पहचाना गया है, जो समझाएगा Fe2 प्लस उपचार के बाद APP का स्तर क्यों बढ़ता है और chelator उपचार के बाद घटता है। एक वैकल्पिक व्याख्या यह हो सकती है कि एपीपी की अनुवादात्मक अभिव्यक्ति को एपीपी एमआरएनए और लौह नियामक प्रोटीन -1 (आईआरपी -1) [34] के बीच एक क्लासिक दमनकारी बातचीत के रिलीज के माध्यम से निर्देशित किया जा सकता है। HupA सीधे Fe2 प्लस केलेटर के रूप में कार्य कर सकता है, जिससे APP अनुवाद को प्रेरित करने के लिए IRP-1 की क्षमता कम हो जाती है [34]। हूपा विवो में चूहों में TFR1 अभिव्यक्ति को भी डाउनग्रेड करता है, जो न्यूरॉन्स में ट्रांसफ़रिन-बाउंड आयरन (TBI) के तेज को कम करता है [34] (चित्र 6 देखें) (तालिका 2 देखें)।

हर्बा एपिमेडियम धनु

अंत में, यह उल्लेखनीय है कि हूपा एनएसीएचआर के सक्रियण के माध्यम से प्रोइन-एम्मेटरी साइटोकिन्स अभिव्यक्ति को कम करता है। कोलीनर्जिक एंटी-इन-एम्मेटरी पाथवे को सक्रिय करते हुए, सीएनएस में इन-एम्मेटरी री-एक्स के अपवाही चाप के परिणामस्वरूप दबी हुई इन-एम्मेटरी साइटोकाइन एक्सप्रेशन और सिस्टमिक इन-एम्मेटरी प्रतिक्रियाएं होती हैं। 7nAChR की सक्रियता मैक्रोफेज, माइक्रोग्लिया, और एस्ट्रोसाइट्स सक्रियण को कम करती है, जो प्रोइन-एम्मेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन को रोकती है, जबकि एंटी-इन-एम्मेटरी साइटोकाइन अभिव्यक्ति को नहीं बदला जाता है [10,46,71]। हूपा के कोलीनर्जिक विरोधी भड़काऊ प्रभाव आईएल -1, आईएल -6, और टीएनएफ-स्राव और एनएफ-केबी सिग्नलिंग को डाउनरेगुलेट करते हैं, न्यूरोइन-एम्मेटरी प्रतिक्रिया को क्षीण करते हैं [72]।

चित्रा 6. हूपा Fe2 प्लस होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। हूपा न्यूरॉन्स के अंदर Fe2 प्लस के संचय को रोकता है। यह एक chelator के रूप में कार्य कर सकता है, जबकि TFR1 की अभिव्यक्ति को कम करता है और Fe2 प्लस को सेल में बढ़ने से रोकता है। न्यूरॉन के अंदर Fe2 प्लस एकाग्रता को कम करके, हूपा एपीपी अनुवाद को कम करता है। Fe2 plus आईआरपी को बांधता है, इसे एपीपी एमआरएनए से मुक्त करता है जो तब अनुवादित हो सकता है। हूपा की उपस्थिति में, Fe2 प्लस एकाग्रता बूँदें, और कम आईआरपी जारी किया जाता है, अर्थहीन एपीपी का अनुवाद किया जाता है। हूपा इन सभी तंत्रों (TFR1: ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर 1; Tf: ट्रांसफ़रिन; TBI: ट्रांसफ़रिन बाउंड आयरन; ROS: प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति; APP: Amyloid अग्रदूत प्रोटीन; IRP: आयरन रेगुलेटरी प्रोटीन) के माध्यम से ROS को अप्रत्यक्ष रूप से कम करता है।

स्मृति के लिए इचिनाकोसाइड