भाग तीन गुर्दे की फिजियोलॉजी और रोग स्थितियों में हाइड्रोजन सल्फाइड की भूमिकाएँ

1. मधुमेह अपवृक्कता में H2S की भूमिका

डीएम एक व्यापक बीमारी है जो मानव स्वास्थ्य को गंभीर रूप से खतरे में डालती है। डीएम महत्वपूर्ण अंगों को प्रभावित कर सकता है और परिवारों और समाज पर भारी चिकित्सीय बोझ डाल सकता है [83]। मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) डीएम की सबसे गंभीर सूक्ष्म संवहनी जटिलताओं में से एक है। डीएन की प्रमुख पैथोलॉजिकल विशेषताएं ग्लोमेरुलर स्केलेरोसिस और इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस [84] हैं, और माना जाता है कि तंत्र में ओएस [85] का प्रेरण, उन्नत ग्लाइकोसिलेशन अंत-उत्पादों (एजीई) का संचय [86], सक्रियण शामिल है। सूजन और फाइब्रोसिस सिग्नलिंग मार्ग [87], असामान्य गुर्दे हेमोडायनामिक्स और आरएएएस की असामान्य सक्रियता, क्रोनिक हाइपरग्लेसेमिया के लिए माध्यमिक [88]।

वर्तमान साक्ष्य बताते हैं कि H2S की कमी DN के विकास में योगदान करती है। सामान्य व्यक्तियों की तुलना में टाइप 2 डीएम (टी2डीएम) वाले रोगियों में प्लाज्मा एच2एस का स्तर कम होता है, और मधुमेह के चूहों में भी यही परिणाम पाए गए हैं [89]। मूत्र सल्फेट का उच्च स्तर उच्च प्लाज्मा H2S सांद्रता से संबंधित है, और उच्च मूत्र सल्फेट T2DM रोगियों में गुर्दे की बीमारी के बढ़ने के जोखिम को कम कर सकता है [90]।

इसके अलावा, डायलिसिस से गुजरने वाले डीएम रोगियों में प्लाज्मा एच2एस सामग्री सामान्य आबादी की तुलना में कम है, और क्रोनिक हेमोडायलिसिस रोगियों में, एच2एस का निचला स्तर यूरेमिक एथेरोस्क्लेरोसिस की उच्च प्रवृत्ति से जुड़ा है [91]। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि H2S अनुपूरण DN के विकास को धीमा कर सकता है। NaHS के साथ उपचार मायोट्यूब और एडिपोसाइट्स में ग्लूकोज की मात्रा को बढ़ाकर T2DM में गुर्दे के घावों को ठीक करता है [92]। एक संस्कृति माध्यम में H2S या H2S (L-सिस्टीन) के अंतर्जात अग्रदूत के साथ पूरकता उच्च-ग्लूकोज-उपचारित मानव U937 मोनोसाइट्स [89] में IL-8 और मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन -1 जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की रिहाई को रोकता है। हम तालिका 2 [93-100] में डीएन में एच2एस की भूमिका का सारांश प्रस्तुत करते हैं।

1.1. H2S ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करके मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी को कम करता है

कोशिकाओं में आरओएस के स्तर और एंटीऑक्सीडेंट प्रणाली के बीच असंतुलन के कारण ओएस विकसित होता है [101]। रक्त शर्करा के स्तर में वृद्धि से गुर्दे की कोशिकाओं में प्रोटीन काइनेज सी मार्ग सक्रिय हो जाता है। प्रोटीन काइनेज सी माइटोकॉन्ड्रिया में एनएडीपीएच II को सक्रिय करता है और फिर ओएस को बढ़ाता है, जिससे ग्लोमेरुलर मेसेंजियल क्षेत्र का विस्तार होता है, बेसमेंट झिल्ली का मोटा होना, एंडोथेलियल सेल फ़ंक्शन का विकार और प्रोटीनुरिया [102] होता है। आरओएस उत्पादन के परिणामस्वरूप बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स का संचय, फाइब्रोसिस कारकों की सक्रियता और पोडोसाइट चोट [103] भी होती है। ग्लूकोज गैर-एंजाइमी स्थितियों के तहत विभिन्न प्रोटीनों के साथ एजीई बना सकता है, और एजीई ओएस प्रतिक्रिया को प्रेरित कर सकता है और प्रोटीन कीनेज सी गतिविधि को बढ़ा सकता है, इस प्रकार सूजन केमोकाइन के उत्पादन में वृद्धि को प्रेरित कर सकता है [104]।

कुल मिलाकर, उच्च ग्लूकोज गुर्दे की कोशिकाओं में ओएस को प्रेरित करता है, और एच2एस इस प्रक्रिया में भाग ले सकता है। मारवा एट अल. [105] पाया गया कि ओएस के माध्यम से हाइपरग्लेसेमिया के कारण होने वाली किडनी की क्षति को NaHS द्वारा रोका जा सकता है। H2S सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज की बढ़ी हुई गतिविधि के माध्यम से OS के दमन से संबंधित तरीके से T1DM चूहों में गुर्दे के कार्यों की रक्षा कर सकता है [106]।

शारीरिक स्थितियों के तहत, Keap1 सर्वव्यापी हो जाता है और Nrf2 को ख़राब कर देता है। हालाँकि, एंटीऑक्सीडेशन, कतरनी तनाव, या इलेक्ट्रोफिलिक एजेंट एक्सपोज़र की स्थितियों के तहत, Nrf2 Keap1 से अलग हो जाता है और नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है, जहां यह डाउनस्ट्रीम एंटीऑक्सीडेंट जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है [107]। पशु प्रयोगों से पता चला है कि वृक्क एनआरएफ2 सिग्नलिंग मार्ग के सक्रिय होने से ओएस की चोट और प्रोटीनूरिया कम हो जाता है और बाह्य मैट्रिक्स और बेसमेंट झिल्ली का मोटा होना बढ़ जाता है [108]। उच्च-ग्लूकोज-उपचारित एंडोथेलियल कोशिकाओं में, H2S Keap1 के S-सल्फहाइड्रेशन को बढ़ाकर, Nrf2 को नाभिक में स्थानांतरित करके और डाउनस्ट्रीम एंटीऑक्सीडेंट जीन अभिव्यक्ति को प्रेरित करके Keap1 से Nrf2 पृथक्करण को प्रेरित करता है, जिससे OS और आसंजन अणु स्तर कम हो जाता है [109]। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि H2S Nrf2 को सक्रिय करता है और हीम ऑक्सीजनेज़-1 की प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, इस प्रकार DM चूहों में OS के लिए गुर्दे के प्रतिरोध में सुधार होता है [110]।

हाल के अध्ययनों से पता चला है कि उच्च ग्लूकोज गुर्दे की कोशिकाओं में एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट कीनेज-सक्रिय प्रोटीन कीनेज (एएमपीके) को डाउनरेगुलेट करके एनएडीपीएच ऑक्सीडेज 4 (एनओएक्स 4) अभिव्यक्ति और बाह्य मैट्रिक्स संश्लेषण को प्रेरित कर सकता है [111]। NOX4, NOX परिवार के NADPH ऑक्सीडेज के समूह का सदस्य है और किडनी में ROS का मुख्य स्रोत है [112]। H2S उच्च-ग्लूकोज-प्रेरित NOX4 अभिव्यक्ति, OS और मैट्रिक्स प्रोटीन संचय को रोकने के लिए NO उत्पन्न करने के लिए iNOS की भर्ती करता है [111]।

उच्च ग्लूकोज हाइपरट्रॉफी को बढ़ाने और वृक्क उपकला और मेसेंजियल कोशिकाओं में प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ाने के लिए रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 के स्तनधारी लक्ष्यों को भर्ती करता है। डीएन में, एएमपीके गतिविधि के दमन के कारण रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 सिग्नलिंग का फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3 किनेज़/प्रोटीन किनेज़ बी/स्तनधारी लक्ष्य सक्रिय होता है [6,113]। NaHS के साथ उपचार उच्च ग्लूकोज के कारण होने वाले AMPK फॉस्फोराइलेशन में कमी को उलट देता है, जिससे गुर्दे की क्षति कम हो जाती है [114]।

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ऑटोफैगी में कई जटिल चरण होते हैं, मुख्य रूप से फागोसाइटिक वेसिकल्स का निर्माण, ऑटोफैगोसोम का संश्लेषण, ऑटोफैगोसोम और लाइसोसोम के संलयन के बाद ऑटोफैगोलिसोसोम का निर्माण और ऑटोफैगोलिसोसोम का क्रमिक क्षरण। ऑटोफैगी सेलुलर होमियोस्टैसिस और ऑर्गेनेल नवीनीकरण को प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं के भीतर कचरे को साफ कर सकता है [115]। डीएम रोगियों में, हाइपरग्लेसेमिया के बने रहने पर आरओएस की सांद्रता बढ़ जाती है, जिससे अत्यधिक ऑटोफैगी या बाधित ऑटोफैगी हो सकती है, जो एंडोथेलियल कोशिकाओं को नुकसान पहुंचा सकती है [116]। एंडोथेलियल कोशिकाओं में, उच्च-ग्लूकोज-/पामिटेट-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल क्षति ओएस से जुड़ी होती है। माइटोकॉन्ड्रियल क्षति एटीपी उत्पादन को कम कर देती है और एएमपीके सिग्नलिंग मार्ग के लगातार अति सक्रियण का कारण बनती है, जिससे अत्यधिक ऑटोफैगी और एंडोथेलियल कोशिकाओं को और अधिक नुकसान होता है। एच2एस उपचार ओएस को रोक सकता है और अत्यधिक स्वरभंग को कम कर सकता है [117]।

हाल के वर्षों में, अध्ययनों की बढ़ती संख्या में पाया गया है कि एच2एस ओएस को कम कर सकता है और ओएस के कारण होने वाली अत्यधिक स्वरभंग को रोक सकता है, जो डीएन के उपचार के लिए नए रास्ते प्रदान कर सकता है।

1.2. मधुमेह अपवृक्कता में सूजन और H2S

एक असामान्य प्रतिरक्षा प्रणाली और पुरानी सूजन डीएन [102] की रोग संबंधी प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। एनएफ-जेबी कई सूजन कारकों के प्रतिलेखन को विनियमित करने वाला केंद्रीय लिंक और सामान्य मार्ग है और एंडोथेलियल सूजन की चोट में प्रमुख कारक है [118]। जब गुर्दे की कोशिकाओं का एनएफ-जेबी मार्ग सक्रिय हो जाता है, तो कोशिकाएं आसंजन कारकों जैसे अंतरकोशिकीय आसंजन अणु-1 और संवहनी कोशिका आसंजन प्रोटीन-1 के साथ-साथ मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन-1 और आईएल-1 जैसे केमोकाइन का स्राव करती हैं। ये आसंजन अणु और केमोकाइन मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज और टी लिम्फोसाइट्स को गुर्दे में आकर्षित करते हैं, जिससे टीएनएफ-सिग्नलिंग सक्रिय हो जाती है और गुर्दे की विकृति और फाइब्रोसिस में वृद्धि होती है [119,120]। स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन (एसटीजेड)-प्रेरित डीएम वाले चूहों में, NaHS ग्लोमेरुलर मेसेंजियल कोशिकाओं में एनएफ-जेबी सिग्नलिंग को रोककर सूजन-रोधी क्रियाएं करता है [110]।

एमएमपी-9, जिंक-निर्भर एंडोपेप्टिडेज़, एक सूजन साइटोकिन है जो बाह्य मैट्रिक्स गिरावट और गुर्दे संवहनी रीमॉडलिंग की ओर ले जाता है [121]। कुंडू एट अल. [122] से पता चला कि एमएमपी-9 सीबीएस और सीएसई की अभिव्यक्ति को कम करता है और डीएम चूहों में एच2एस की सामग्री को कम करता है और एच2एस के साथ उपचार एमएमपी-9-प्रेरित डीएम किडनी रीमॉडलिंग को उलट देता है।

1.3. H2S RAAS गतिविधि को कम करके मधुमेह अपवृक्कता में सुधार करता है

क्लासिक RAAS में कई चरण शामिल हैं। संक्षेप में, गुर्दे रेनिन का स्राव करते हैं, जो एंग I का उत्पादन करने के लिए यकृत से उत्पादित एंजियोटेंसिनोजेन को सक्रिय करता है। एंग I को फिर फुफ्फुसीय परिसंचरण में एंग II में परिवर्तित किया जाता है। एंग II, आरएएएस का मुख्य प्रभावक, एंग II प्रकार I रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, जिससे धमनियों की चिकनी मांसपेशियां सिकुड़ती हैं और अधिवृक्क प्रांतस्था के गोलाकार में एल्डोस्टेरोन के स्राव को उत्तेजित करती हैं [123]। हाइपरग्लेसेमिया गुर्दे के आरएएएस को सक्रिय करता है, ग्लोमेरुलर हाइड्रोस्टैटिक दबाव बढ़ाता है, और प्रोटीनमेह, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और अंतरालीय फाइब्रोसिस का कारण बनता है [124]। आरएएएस की नाकाबंदी को डीएन [125] की प्रगति में देरी के लिए दिखाया गया है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, रेनिन जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, और H2S सीएमपी को डाउनरेगुलेट करके रेनिन रिलीज को नियंत्रित कर सकता है। अनुप्रस्थ महाधमनी संकुचन-प्रेरित हृदय विफलता के एक म्यूरिन मॉडल में, H2S के साथ उपचार ने गुर्दे की RAAS रोग संबंधी सक्रियता को कम कर दिया और हृदय, गुर्दे और रक्त वाहिकाओं की रक्षा की [126]। डीएन में, एच2एस रेनिन रिलीज और गतिविधि को विनियमित करके एक निवारक भूमिका निभा सकता है [22]।

सिस्टैंच अनुपूरक

H2S अन्य कड़ियों को विनियमित करके RAAS प्रणाली को भी बाधित कर सकता है। सामान्य-ग्लूकोज-उत्तेजित कोशिकाओं की तुलना में, उच्च-ग्लूकोज-उत्तेजित कोशिकाएं एंजियोटेंसिनोजेन, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम और एंग II प्रकार I रिसेप्टर एमआरएनए स्तरों के महत्वपूर्ण अपनियमन को प्रदर्शित करती हैं, लेकिन इस अपनियमन को H2S [127] के साथ उपचार द्वारा उलटा किया जा सकता है। एक अध्ययन में पाया गया है कि एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम, एंग II प्रकार I रिसेप्टर रिसेप्टर्स और एंग II के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर डीएन में काफी हद तक विनियमित हैं। NaHS उपचार [110] के बाद इन प्रोटीनों को कम कर दिया जाता है।

इसलिए, H2S OS और सूजन प्रतिक्रिया को कम कर सकता है और RAAS की पैथोलॉजिकल सक्रियता को रोक सकता है। डीएन के प्रारंभिक चरण में, एच2एस ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली की मोटाई और मेसेंजियल मैट्रिक्स हाइपरप्लासिया में सुधार कर सकता है। अंतिम चरण में, H2S वृक्क फाइब्रोसिस में देरी कर सकता है और वृक्क रीमॉडलिंग में सुधार कर सकता है। इस प्रकार H2S DN के विभिन्न चरणों में शामिल है (चित्र 2)।

चित्र 2. डीएन में H2S के सुरक्षात्मक प्रभाव के अंतर्निहित तंत्र। (ए) एच2एस एनओ गठन को उत्तेजित करता है, जो एनओएक्स4 स्तर को कम करता है; H2S AMPK को सक्रिय करता है, जिससे mTOR सिग्नलिंग दब जाती है; और H2S Nrf2 मार्ग को सक्रिय करता है। (बी) एच2एस वृक्क प्रणाली में एनएफ-जेबी सिग्नलिंग को अवरुद्ध करके एक विरोधी भड़काऊ कारक के रूप में कार्य करता है। (सी) रेनिन एजीटी को एंग I में परिवर्तित करता है। एसीई की कार्रवाई के तहत, एंग I को एंग II में बदल दिया जाता है, और एंग II एटी -1 से जुड़ जाता है, जो डीएन को बढ़ा देता है। डीएन में आरएएएस की सक्रियता को एजीटी, रेनिन, एसीई, एंग II और एटी-1 रिसेप्टर्स के निषेध के माध्यम से एच2एस उपचार द्वारा सुधारा जाता है। ओएस (ऑक्सीडेटिव तनाव); एएमपीके (एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज); नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड); एमटीओआर (रैपामाइसिन का यंत्रवत लक्ष्य); एनआरएफ (परमाणु कारक-एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2); NOX4 (NADPH ऑक्सीडेज 4)। टीएनएफ-ए (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए); आईएल-1बी (इंटरल्यूकिन-1बी); VCAM-1 (संवहनी कोशिका आसंजन अणु-1); ICAM-1(अंतरकोशिकीय आसंजन अणु-1); एमसीपी-1 (मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन-1); एमएमपी-9 (मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज-9)। एजीटी (एंजियोटेंसिनोजेन); एसीई (एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम); AngI (एंजियोटेंसिन I); AngII (एंजियोटेंसिन II); एटी-1 (आंग II प्रकार I रिसेप्टर1)।

2. उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोपैथी में H2S की भूमिका

उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोपैथी डीएम [128] के बाद अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी का दूसरा प्रमुख कारण है। अधिकांश उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस विकसित होता है, केवल अपेक्षाकृत कुछ रोगी ही अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी में प्रवेश करते हैं। फिर भी, अंतिम चरण की गुर्दे की बीमारी की घटना नाटकीय रूप से बढ़ जाती है जब बीपी मान लंबे समय तक अनियंत्रित रहता है या जब गुर्दे की बीमारी पहले से मौजूद स्थिति होती है [129,130]। लंबे समय तक उच्च रक्तचाप पर नियंत्रण न रखने से किडनी की क्षति बढ़ जाती है। किडनी खराब होने से बीपी का स्तर और बढ़ जाता है। इस प्रकार, दीर्घकालिक उच्च रक्तचाप और गुर्दे की क्षति एक दुष्चक्र का निर्माण करती है, जिसके परिणामस्वरूप कई अंग क्षतिग्रस्त हो जाते हैं [131]।

हर्बा सिस्टान्चे

हालांकि विशिष्ट तंत्र अस्पष्ट है, अध्ययनों से पता चला है कि सीएसई की कमी वाले चूहों में महत्वपूर्ण उच्च रक्तचाप और एंडोथेलियम-निर्भर वैसोरिलैक्सेशन कम हो गया है [132]। चूहों में, एच2एस-उत्पादक एंजाइमों (सीबीएस और सीएसई) के निषेध के माध्यम से भी बीपी बढ़ाया जा सकता है [133]। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, H2S अनुमानित GFR (eGFR) और सोडियम के मूत्र उत्सर्जन को बढ़ाता है। इसके अलावा, H2S सीधे संवहनी तनाव को नियंत्रित करके बीपी को नियंत्रित करता है। H2S को एक एंडोथेलियम-व्युत्पन्न हाइपरपोलराइजिंग कारक के रूप में स्वीकार किया जाता है जो K-ATP चैनलों के सल्फ़हाइड्रेटिंग सिस्टीन अवशेषों द्वारा कार्य करता है [15]। इसके अलावा, H2S cAMP/प्रोटीन काइनेज ए सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय कर सकता है, कैल्शियम जारी कर सकता है और वैसोरिलैक्सेशन को नियंत्रित कर सकता है [134]।

पीपीएआर लिगैंड-सक्रिय परमाणु प्रतिलेखन कारकों का एक वर्ग है जो रिसेप्टर सुपरफैमिली से संबंधित है। पीपीएआर के तीन उपप्रकार, पीपीएआर-ए पीपीएआर-बी/डी, और पीपीएआर-सी, पाए गए हैं। प्रत्येक पीपीएआर उपप्रकार एगोनिस्ट की कार्रवाई के तहत चयापचय संबंधी असामान्यताओं को कम कर सकता है; हालाँकि, उनकी कार्रवाई के तंत्र अलग-अलग हैं। उदाहरण के लिए, पीपीएआर-बी/डी की सक्रियता एनओ को बढ़ाकर बीपी में काफी सुधार कर सकती है और उच्च रक्तचाप के लिए एक नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में काम कर सकती है [135,136]। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि बीपी को नियंत्रित करने में H2S की भूमिका PPARb/d सक्रियण से संबंधित हो सकती है। ऐसा माना जाता है कि H2S संवहनी स्वर को नियंत्रित करने के लिए NO के साथ तालमेल से काम करता है। विशिष्ट आणविक तंत्र में पीपीएआर-डी अभिव्यक्ति का एच2एस-मध्यस्थता अपग्रेडेशन, प्रोटीन काइनेज बी या एएमपीके फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि, और एनओ उत्पादन में परिणामी वृद्धि के साथ ईएनओएस फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि शामिल हो सकती है [137,138]। चूहों में, एनओएस अवरोधकों, जैसे एनएक्स-नाइट्रो-एल-आर्जिनिन मिथाइल एस्टर का उपयोग, उच्च रक्तचाप का कारण बन सकता है, जिसे NaHS [139] के साथ उपचार द्वारा उलटा किया जा सकता है। हालाँकि, चूहों के महाधमनी वलय में, NaHS (10-100 lM) की कम सांद्रता NO उत्पादन को कम कर सकती है और परिणामस्वरूप वाहिकासंकीर्णन को प्रेरित कर सकती है। इसके विपरीत, NaHS की उच्च खुराक के प्रशासन से महाधमनी के छल्ले को सीधे आराम देने की सूचना मिली है [140]। ये निष्कर्ष बीपी विनियमन में H2S/NO क्रॉसस्टॉक की भूमिका का सुझाव देते हैं। H2S का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव भी खुराक पर निर्भर है, लेकिन विशिष्ट तंत्र को और अध्ययन की आवश्यकता है [6]।

आंग II संपूर्ण धमनियों को संकुचित कर सकता है। इसके अलावा, यह अधिवृक्क प्रांतस्था में एल्डोस्टेरोन के स्राव को बढ़ावा दे सकता है। एल्डोस्टेरोन वृक्क नलिकाओं पर कार्य करता है और रक्त की मात्रा बढ़ाता है। इसके अलावा, एंग II अत्यधिक आरओएस संचय में मध्यस्थता करने के लिए एंजियोटेंसिन रिसेप्टर 1 को बाध्य करके ओएस को प्रेरित करता है, जिससे एंडोथेलियल क्षति होती है। गुर्दे में, एंग II सुपरऑक्साइड गठन और केमोकाइन रिलीज [141,142] को बढ़ाकर लक्ष्य अंग की सूजन को बढ़ा देता है। रेनिन रिलीज़ को रोकने वाले H2S के अलावा, एक अन्य संभावित तंत्र यह है कि बहिर्जात H2S Ang II को Ang II प्रकार I रिसेप्टर से बांधने से रोकता है, Ang II-मध्यस्थता सिग्नलिंग को कम करता है और चूहों में रोग संबंधी प्रगति को रोकता है। Ang II-प्रेरित उच्च रक्तचाप वाले चूहों में, H2S रक्त वाहिकाओं में ROS उत्पादन को भी रोक सकता है और ROS को हटा सकता है, जिससे एंटीऑक्सीडेंट क्षमता में सुधार होता है [143]।

संक्षेप में, H2S BP को नियंत्रित करने, प्रोटीनूरिया को कम करने, और Ang II को रोककर गुर्दे की शिथिलता और संरचनात्मक गिरावट में देरी करने और NO उत्पादन को बढ़ाने में अपरिहार्य भूमिका निभाता है [143]। इस प्रकार, H2S उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोपैथी के उपचार के लिए एक अद्वितीय लक्ष्य के रूप में विकसित हो सकता है।

सिस्टैंच अर्क

3. प्रतिरोधी किडनी रोग में H2S की भूमिका

ऑब्सट्रक्टिव नेफ्रोपैथी एक सामान्य मूत्र संबंधी रोग है जिसमें गुर्दे की पथरी, पॉलीसिस्टिक किडनी रोग और गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस शामिल हैं। मूत्रवाहिनी में रुकावट गुर्दे की फाइब्रोसिस को तेज करती है, जो प्रतिरोधी नेफ्रोपैथी की शुरुआत और विकास से जुड़ी है [144]। सीकेडी [145] में रीनल फाइब्रोसिस भी एक प्रमुख रोग संबंधी विशेषता है। एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट (यूयूओ) माउस मॉडल में, सीबीएस और सीएसई सहित एच2एस और एच2एस उत्पादन एंजाइमों के गतिविधि स्तर में काफी कमी आने की पुष्टि की गई है। NaHS के प्रशासन के बाद, H2S का स्तर बढ़ जाता है, और गुर्दे की फाइब्रोसिस कम हो जाती है, और ये परिवर्तन H2S एकाग्रता में वृद्धि के साथ होते हैं [146]। यूयूओ के कारण होने वाली किडनी की क्षति का सूजन और रीनल फाइब्रोसिस से गहरा संबंध है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि H2S इस रोगात्मक अवस्था में भाग लेता है [147]। बहिर्जात H2S के साथ अनुपूरक यूयूओ-प्रेरित गुर्दे की चोट को कम करता है। इसके अलावा, हाल के शोध से पता चला है कि प्रतिरोधी नेफ्रोपैथी के एक चूहे के मॉडल में, GYY4137 सूजन संबंधी क्षति और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस [148,149] को ठीक करता है, जैसा कि NaHS [150,151] करता है। हम तालिका 3 [145-152] में प्रतिरोधी किडनी रोग में एच2एस की भूमिका का सारांश प्रस्तुत करते हैं।

3.1. H2S ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके प्रतिरोधी किडनी रोग को कम करता है

सूजन, ओएस, संवहनी तनाव और इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग गुर्दे की फाइब्रोसिस की प्रगति में शामिल हैं। फाइब्रोसिस की शुरूआत ऑक्सीडेटिव तनाव से बढ़ जाती है, क्योंकि आरओएस को एंग II और टीजीएफ-बी 1 [153,154] की अभिव्यक्ति में वृद्धि की सूचना मिली है। H2S OS का प्रतिरोध करने के लिए ग्लूटाथियोन और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़ जैसे एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों की गतिविधि को बढ़ा सकता है। Nrf2 एक प्रतिलेखन कारक है जो OS के प्रति अनुकूली प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। H2S को एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों की जीन अभिव्यक्ति और Nrf2 [107,146] की सक्रियता को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। ओएस में वृद्धि से प्रेरित अत्यधिक ऑटोफैगी से संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन हो सकता है। NaHS के साथ उपचार से UUO चूहों में गुर्दे की क्षति में काफी सुधार होता है, संभवतः ROS-AMPK मार्ग को बाधित करके [152]।

यूयूओ किडनी में सूजन का कारण बनता है। अध्ययनों में पाया गया है कि बहिर्जात एच2एस एनएफ-जेबी सक्रियण को रोकता है, सूजन प्रतिक्रिया को कम करता है, और आईएल-1बी और टीएनएफ-ए जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन को नियंत्रित करता है, जो एच9सी2 कार्डियक कोशिकाओं में भी पाए जाते हैं [146,155]। वृक्क फाइब्रोसिस के विशिष्ट सिग्नलिंग तंत्र में TGF-b1-Smad और MAPK मार्ग शामिल हैं। H2S Smad3 फॉस्फोराइलेशन को कमजोर करता है और MAPK किनेज़ सक्रियण को अवरुद्ध करता है। इसके अलावा, NaHS का प्रशासन फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रसार और मायोफ़ाइब्रोब्लास्ट में फेनोटाइपिक संक्रमण को रोकने के लिए प्रसार-संबंधित जीन, जैसे कि प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु एंटीजन और सी-माइसी की अभिव्यक्ति को कम करता है [147]।

3.2. प्रतिरोधी गुर्दे की बीमारी में H2S और मैक्रोफेज

झोउ एट अल. [145] पाया गया कि यूयूओ चूहों की बाधित किडनी में, कम एच2एस उत्पादन बढ़े हुए मैक्रोफेज घुसपैठ से संबंधित है। मैक्रोफेज ऊतकों में स्थित प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जो मोनोसाइट्स से प्राप्त होती हैं और व्यापक कार्य करती हैं। मैक्रोफेज अधिमानतः iNOS या आर्गिनेज को प्रेरित करते हैं और उन्हें M1 या M2 मैक्रोफेज के रूप में वर्गीकृत किया जाता है [156]। सक्रिय एम1 मैक्रोफेज प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स, एनओ और आरओएस के स्तर को बढ़ाकर ऊतक क्षति और सूजन का कारण बनते हैं। हालाँकि, एम2 मैक्रोफेज ऊतक की मरम्मत और कोलेजन उत्पादन को बढ़ावा देते हैं और प्रतिरक्षा गतिविधि को रोकते हैं। पिछले अध्ययनों में, एम1 और एम2 मैक्रोफेज वृक्क फाइब्रोसिस के रोगजनन में शामिल हैं। रीनल फाइब्रोसिस के दौरान, एनएफ-जेबी मार्ग सक्रिय होता है, जो एम1 मैक्रोफेज को सक्रिय और नियंत्रित कर सकता है। IL-4 और IL-13 द्वारा सक्रिय इंटरफेरॉन नियामक कारक/सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (IRF/STAT, STAT6 के माध्यम से) सिग्नलिंग मार्ग का उत्प्रेरक, मैक्रोफेज को M2 फेनोटाइप [157-159] में बदल सकता है। H2S NF-jB और IL-4/ STAT6 को रोककर M1 और M2 मैक्रोफेज घुसपैठ को काफी कम कर सकता है। इसके अलावा, यूयूओ-प्रेरित चूहों में एनएफ-जेबी और आईएल-4/एसटीएटी6 पाथवे सक्रियण एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम के सक्रियण के साथ होता है। H2S दाता NLRP3 इन्फ्लेमसोम सक्रियण को दबा देते हैं, जो H2S के सूजन-रोधी और एंटीफाइब्रोटिक प्रभावों में योगदान कर सकता है [145]।

प्रतिरोधी गुर्दे की बीमारी में H2S की सकारात्मक भूमिका के आधार पर, H2S मूत्र अवरोध के कारण होने वाली गुर्दे की चोट के खिलाफ एक नवीन संभावित चिकित्सा हो सकती है [160]।

सिस्टैंच पाउडर

निष्कर्ष

इस समीक्षा में, हमने गुर्दे की बीमारियों, विशेषकर डीएन में एच2एस की भूमिका पर व्यापक चर्चा की है और संबंधित आणविक तंत्र का पता लगाया है। डीएन डीएम की सबसे गंभीर जटिलताओं में से एक है, और उपचार के लिए कई दवा वर्ग उपलब्ध हैं, लेकिन उनकी प्रभावकारिता सीमित है। H2S कई सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से ऑटोफैगी, एपोप्टोसिस, ओएस और सूजन को नियंत्रित कर सकता है, जिससे उपचार के लिए नए लक्ष्य उपलब्ध होते हैं। हालाँकि, सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 अवरोधकों की तुलना में, जो रक्त ग्लूकोज कम करने वाली दवाओं के एक नए वर्ग का गठन करते हैं जो गुर्दे के ग्लूकोज के पुनर्अवशोषण को रोकते हैं और गुर्दे पर सुरक्षात्मक प्रभाव डालते हैं, H2S में ग्लूकोज को कम करने में हल्की प्रभावकारिता हो सकती है [172]। इसके अलावा, AKI में H2S की भूमिका, जैसे कि सेप्सिस से जुड़ी AKI और दवा-प्रेरित AKI, स्पष्ट नहीं है। ऐसे विषयों पर शोध गुर्दे की बीमारी में H2S की चिकित्सीय क्षमता के बारे में हमारी समझ को आगे बढ़ाएगा और गंभीर रूप से व्यापक बनाएगा।

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जियानान फेंग, जियांगक्स्यू लू, हान ली और शिक्सियांग वांग

नेफ्रोलॉजी विभाग, बीजिंग चाओ-यांग अस्पताल, कैपिटल मेडिकल यूनिवर्सिटी, बीजिंग, चीन