भाग Ⅱ: ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 इस्किमिया रीपरफ्यूजन इंजरी के दौरान सक्रिय होता है और क्रोनिक किडनी डिजीज के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।
Apr 04, 2023
वृक्क नलिका माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की वृद्धि AKI और बाद में CKD से सुरक्षित है
चूंकि गुर्दे की उपकला कोशिकाओं में AKT1 का निषेध IRI के बाद गुर्दे के कार्य और जानवरों के अस्तित्व को बढ़ाता है, इसलिए हमने अगली जांच की कि क्या बढ़ाया ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग किडनी को IRI से बचा सकता है। यह अंत करने के लिए, हमने KMDAKT चूहों के लिए विकसित एक ही रणनीति द्वारा टैम-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल-लक्षित संवैधानिक रूप से सक्रिय AKT1 (mcaAKT) (KMCAKT चूहों) की ट्यूबलर सेल-विशिष्ट अभिव्यक्ति के साथ एक दो-जीन माउस लाइन उत्पन्न की। पश्चिमी धब्बा परिणामों से पता चला है कि TAM-KMCAKT चूहों के माइटोकॉन्ड्रिया में, संवैधानिक रूप से सक्रिय AKT1 विशेष रूप से गुर्दे में व्यक्त किया गया था, जबकि यह नियंत्रण चूहों में अनुपस्थित और गुर्दे-विशिष्ट था। पहले की तरह, यह सत्यापित करने के लिए कि उत्परिवर्ती AKT1 नलिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया के लिए स्थानीयकृत है, इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधला ने उत्परिवर्ती AKT1 और माइटोकॉन्ड्रिया का सह-स्थानीयकरण दिखाया। नलिकाओं के बाहर उत्परिवर्ती AKT1 का पता नहीं चला। mcaAKT गतिविधि का आकलन करने के लिए, हमने TAM और मकई के तेल से उपचारित चूहों से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया में AKT1 एंजाइम गतिविधि की तुलना की। जैसा कि अपेक्षित था, TAM-KMCAKT चूहों में गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 गतिविधि में काफी वृद्धि हुई थी।
यह जांचने के लिए कि क्या ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की वृद्धि TAM-KMCAKT और मकई के तेल- KMCAKT चूहों में एकतरफा IRI का उपयोग करते हुए IRI के परिणाम में सुधार कर सकती है, जबकि contralateral Nx ने AKI को प्रेरित किया। मक्के के तेल में बढ़ा सीरम बन-केएमसीएकेटीTAM-KMCAKT चूहों (p =0। 0 3) की तुलना में IRI के बाद 7 और 45 दिनों पर चूहों। IRI के बाद 2, 7 और 45 दिनों में TAM-KMCAKT चूहों में Cr काफी कम था। इन परिणामों से पता चलता है कि वृक्क नलिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल AKT की वृद्धि ने IRI- प्रेरित AKI को क्षीण कर दिया और गुर्दे के कार्य में गिरावट और CKD के बाद के विकास में सुधार किया। इन चूहों के ऊतक विज्ञान से पता चला है कि मकई के तेल के इंजेक्शन वाले चूहों में गुर्दे की चोट अधिक गंभीर थी। TAM KMCAKT किडनी की तुलना में, ट्यूबलर चोट में उच्च Jablonski स्कोर, ट्यूबलर ब्रश बॉर्डर की हानि, ट्यूबलर लिसिस, और अधिक इंट्रा-ट्यूबलर ल्यूमिनल डेब्रिस (p=0.038) था। आईआरआई (पी<0.001) के बाद टैम-केएमसीएकेटी चूहों में मेसन ट्राइक्रोम स्टेनिंग ने फाइब्रोटिक क्षेत्र (प्रतिशत) को कम दिखाया। TAM-KMCAKT गुर्दे में कम ट्यूबलर चोट और कम KIM -1 अभिव्यक्ति थी। TUNEL परख ने मकई के तेल में बढ़ी हुई एपोप्टोटिक कोशिकाओं को दिखायाकेएमसीएकेटीआईआरआई के बाद किडनी TAM-KMCAKT किडनी में, ट्यूबलर एपोप्टोसिस को 52 प्रतिशत और ग्लोमेरुलर एपोप्टोसिस को 46 प्रतिशत (p=0.0064 और p=0.0021) से कम किया गया था। कैस्पासे 3 और 9 की सक्रियता नलिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की सक्रियता से संगत रूप से बाधित हुई। मकई के तेल की तुलना में TAM-KMCAKT चूहों में PAS धुंधला द्वारा मूल्यांकन किए गए ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस की गंभीरता 38 प्रतिशत (p=0.001) कम हो गई थीकेएमसीएकेटीआईआरआई के 45 दिन बाद चूहे। इस प्रकार, वृक्कीय ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की वृद्धि IRI- प्रेरित ट्यूबलर एपोप्टोसिस से गुर्दे की रक्षा करती है, नलिकाओं में मलबे के संचय को रोकती है, और ट्यूबलर चोट के बाद ग्लोमेरुलर क्षति को कम करती है।
कापलान-मेयर उत्तरजीविता विश्लेषण का उपयोग यह आकलन करने के लिए किया गया था कि क्या पूर्वोक्त वृक्क हिस्टोलॉजिकल और कार्यात्मक परिवर्तन जीवित रहने का अनुमान लगा सकते हैं। दरअसल, IRI के बाद TAMKMCAKT चूहों की उत्तरजीविता दर मकई के तेल KMCAKT चूहों (76.9 प्रतिशत बनाम 20.8 प्रतिशत, p<0.001) की तुलना में बहुत अधिक थी। इससे पता चलता हैट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग के हेरफेर को परिणामों में सुधार के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोण विकसित करने के लिए एक संभावित लक्ष्य माना जा सकता है।
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माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 गुर्दे की नलिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया श्वसन और एटीपी उत्पादन को नियंत्रित करता है
वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की प्रत्यक्ष भूमिका की जांच करने के लिए, हमने KMDAKT चूहों से प्राथमिक वृक्क ट्यूबलर उपकला (RTE) कोशिकाओं को अलग किया। प्रॉक्सिमल ट्यूबलर एपिथेलियल सेल मार्कर एक्वापोरिन 1 (एक्वापोरिन 1) के एंटीबॉडी के साथ सेल की तैयारी के विश्लेषण से पता चला है कि 97 प्रतिशत आरटीई कोशिकाओं ने इस मार्कर को व्यक्त किया है (माइक्रोस्कोप के तहत सीधे सेल काउंटिंग द्वारा)। 4-OH TAM या वेक्टर उपचार के 72 घंटे बाद, RTE कोशिकाओं को पहले माइटोटिक ट्रैसर लाल से दाग दिया गया और फिर एंटी-हिज-टैग एंटीबॉडी (हरा) के साथ प्रतिरक्षित किया गया। MdnAKT अभिव्यक्ति की अपेक्षित अनुपस्थिति के अनुरूप, वेक्टर-उपचारित कोशिकाओं में उनका-टैग संकेत नहीं था। इसके विपरीत, उसका-टैग 4-OH TAM-उपचारित कोशिकाओं में पाया गया है और Mitotracker Red के साथ सह-स्थानीयकृत है।
माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग आरटीई सेल बायोएनेरगेटिक्स को कैसे नियंत्रित करता है, इसका विश्लेषण करने के लिए, हमने माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन का आकलन करने के लिए एक हिप्पोकैम्पस बाह्यकोशिकीय विश्लेषक का उपयोग किया। ओसीआर ऑक्सीडेटिव श्वसन के मापा मूल्य को इंगित करता है। 4-OH TAM से उपचारित KMDAKT RTE कोशिकाओं का समग्र बेसल श्वसन नियंत्रण से काफी अधिक था (p<0.001)। 4-OH TAM के साथ संवर्धित KMDAKT RTE कोशिकाओं की वैकल्पिक श्वसन प्रोफ़ाइल भी नियंत्रण से अधिक थी (p={{0}}.00076)। 4-OH TAM के साथ संवर्धित KMDAKT RTE कोशिकाओं की ATP-निर्भर श्वसन प्रोफ़ाइल नियंत्रण से काफी अधिक थी (p<0.001)। 4-OH TAM-उपचारित KMDAKT RTE कोशिकाओं में उच्च प्रोटॉन रिसाव ने बिना जोड़े हुए श्वसन का संकेत दिया (p<0.001)। 4-OH TAM के शामिल होने के बाद KMDAKT-व्युत्पन्न RTE कोशिकाओं में ATP उत्पादन कम हो गया। टैम-प्रेरित सेलुलर लिपिड पेरोक्सीडेशन काफी अधिक था, जो उन्नत आरओएस दर्शाता है। इन कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल सामग्री में परिवर्तन के कारण ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण में परिवर्तन नहीं हुआ। हालाँकि, TAM-KMDAKT गुर्दे में, हमने माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन के एक मार्कर Drp1 के उच्च स्तर का अवलोकन किया, यह सुझाव देते हुए कि माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को विनियमित किया जाता है। इन परिणामों से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग के अवरोधन से श्वसन अनछुए माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन होता है, जो कम एटीपी उत्पादन के साथ मिलकर IRI के तहत KMDAKT गुर्दे में एपोप्टोसिस को बढ़ा देता है।
हमने यह भी जांच की कि माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की सक्रियता KMCAKT से पृथक RTE कोशिकाओं में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन को कैसे नियंत्रित करती है। परिणामों ने KMDAKT RTE कोशिकाओं की तुलना में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 का विपरीत प्रभाव दिखाया। 4OH-TAM से संवर्धित कोशिकाओं में बेसल श्वसन, वैकल्पिक श्वसन, एटीपी-निर्भर श्वसन, प्रोटॉन रिसाव और ग्लाइकोलाइटिक क्षमता कम थी। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सक्रियण ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण की दक्षता को बढ़ाता है और श्वसन अनप्लगिंग को कम करता है। drp1 विश्लेषण ने TAM-KMCAKT गुर्दे में कम drp1 धुंधला दिखाया, आगे TAM-KMDAKT गुर्दे में उच्च drp1 और माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी के नियमन में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की भागीदारी की पुष्टि की।
सिस्टैंच पाउडर
बहस
वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि IRI समीपस्थ ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया में AKT1 के तीव्र सक्रियण और अनुवाद को प्रेरित करता है। IRI के जवाब में समीपस्थ नलिका में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 का सक्रियण इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के दौरान एक आत्म-सुरक्षा तंत्र का प्रतिनिधित्व करता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 का निषेध AKI को बढ़ाता है और IRI के बाद CKD के बाद के विकास को बढ़ावा देता है। इसके विपरीत, बढ़े हुए ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग ने गुर्दे को IRI से बचाया और CKD के विकास को क्षीण किया। ये डेटा गुर्दे की इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के बाद गुर्दे की विफलता के विकास के दौरान ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग मार्ग के लिए एक उपन्यास भूमिका की पहचान करते हैं।
रीनल ट्यूबल एकेआई में माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका
अधिकांश वृक्क माइटोकॉन्ड्रिया समीपस्थ नलिकाओं में स्थित होते हैं। माइटोकॉन्ड्रिया पोषक तत्व एटीपी उत्पादन के प्रमुख अंग के रूप में कार्य करता है। माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सेलुलर ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, ROS उत्पादन और सेल अस्तित्व को नियंत्रित करता है जैसा कि इस अध्ययन में दिखाया गया है, बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग बिना श्वसन के उत्पादन करता है और ATP उत्पादन को कम करता है। हालांकि रीनल ट्यूबलर एपोप्टोसिस विभिन्न AKI मॉडल में एक आम खोज है, माइटोकॉन्ड्रिया से अपस्ट्रीम सिग्नलिंग पाथवे अपूर्ण रूप से समझे जाते हैं। AKI के विकास में मृत्यु को एक महत्वपूर्ण कारक माना जाता है। इसके अलावा, ट्यूबलर मरम्मत और पुनर्जनन को AKI पुनर्प्राप्ति में मुख्य घटनाएँ माना जाता है। हालांकि सबलेथल चोट प्रतिवर्ती हो सकती है, लेकिन ट्यूबलर कोशिका मृत्यु ट्यूबलर फ़ंक्शन के अपरिहार्य नुकसान की ओर ले जाती है। . माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसमेम्ब्रेन इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट्स की अनुपस्थिति को एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए एक महत्वपूर्ण नियंत्रण बिंदु माना जाता है माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटॉन रिसाव, माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 द्वारा विनियमित, इस ऊर्जा-मांग अंग में कम एटीपी संश्लेषण के साथ मिलकर एपोप्टोसिस के पक्ष में सिग्नलिंग के समग्र संतुलन में योगदान कर सकता है। .
मानकीकृत सिस्टंच
रेनल ट्यूबल्स और ग्लोमेरुलस के बीच क्रॉसस्टॉक
शारीरिक रूप से, ट्यूबलर इंटरस्टीशियल इंजरी ग्लोमेरुलर-ट्यूबलर जंक्शन के संकुचन और ट्यूबलर ग्लोमेरुली के अंतिम गठन का कारण बन सकती है, यानी, ग्लोमेरुलर ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं की शिथिलता, नलिकाओं, संपीड़न, और अंतरालीय मैट्रिक्स द्वारा आसन्न नलिकाओं के अवरोध के साथ कोई स्पष्ट संबंध नहीं है। , और भित्ति उपकला कोशिकाओं का फाइब्रोब्लास्ट जैसी कोशिकाओं में परिवर्तन ट्यूबलर ग्लोमेरुली गठन के संभावित तंत्र हैं। आरटीई की अधूरी मरम्मत समीपस्थ आरटीई में हो सकती है, विशेष रूप से एस 1 क्षेत्र में, जो गुर्दे की चोट में इस्केमिक चोट के प्रति संवेदनशील है, जिससे ट्यूबलर एट्रोफी और अंतरालीय फाइब्रोसिस होता है।
ट्यूबलर-ग्लोमेरुलर प्रतिक्रिया के माध्यम से ट्यूबलर की चोट ग्लोमेरुलर निस्पंदन फ़ंक्शन को प्रभावित कर सकती है। ट्यूबलर फीडबैक नलिकाओं और ग्लोमेरुलस के बीच एक शारीरिक क्रॉसस्टॉक तंत्र है। AKI के बाद की घटनाओं के क्रम और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर और ट्यूबलर परिवर्तनों के बीच संबंध के बारे में बहुत कम जानकारी है। एक नैदानिक अध्ययन में, गंभीर गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस वाले रोगियों में ट्यूबलर ग्लोमेरुली के व्यापक गठन ने सुझाव दिया कि क्रोनिक इस्किमिया से गुर्दे की नलिकाओं की संरचनात्मक क्षति और विघटन हो सकता है। दूसरी ओर, इस बात के पर्याप्त प्रमाण हैं कि गुर्दे की ट्यूबलर शिथिलता से ट्यूबलर सेल ध्रुवीयता का नुकसान हो सकता है, गैप जंक्शनों का नुकसान, ट्यूबलर सेल की मृत्यु, बाद में ट्यूबलर रुकावट और प्रतिगामी ग्लोमेरुलर चोट हो सकती है।
हमारे निष्कर्ष आईआरआई-प्रेरित गुर्दे की चोट के खिलाफ रक्षा में माइटोकॉन्ड्रिया कैसे शामिल हैं, इस बारे में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। IRI के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 के निषेध से कैसपेस और ट्यूबलर सेल डेथ की सक्रियता होती है, जो प्रतिगामी ग्लोमेरुलर एपोप्टोसिस, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और रीनल फाइब्रोसिस को ट्रिगर कर सकती है। माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की सक्रियता AKI से CKD में संक्रमण में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है, क्योंकि IRI के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 का निषेध प्रारंभिक IRI के 45 दिनों बाद BUN / Cr को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है।
एकेआई से सीकेडी में संक्रमण
AKI से CKD में संक्रमण की सटीक क्रियाविधि स्पष्ट नहीं है। हिस्टोलॉजिक रूप से, AKI और CKD दोनों गुर्दे की ट्यूबलर चोट से जुड़े हैं। ऐसा माना जाता है कि वृक्क नलिकाओं में अंतःकोशिकीय संकेतन में व्यवधान एकेआई से सीकेडी की शुरुआत और प्रगति में एक भूमिका निभाता है।
सीकेडी में ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (टीजीएफ)- सिग्नलिंग पाथवे सक्रिय होता है और प्रोफाइब्रोटिक एक्स्ट्रासेल्यूलर मैट्रिक्स प्रोटीन के उत्पादन को प्रेरित करके ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस को बढ़ावा देता है। हालांकि, एकेआई में टीजीएफ- सिग्नलिंग की भूमिका प्रयोगात्मक मॉडल में असंगत है। टीजीएफ-अभिव्यक्ति में वृद्धि। हाइपोक्सिया AKI में जीन ट्रांसक्रिप्शन को विनियमित करने के लिए हाइपोक्सिया-इंड्यूसबल फैक्टर (HIF) को सक्रिय करता है, और विभिन्न प्रायोगिक प्रणालियों में HIF की समग्र अभिव्यक्ति एक रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालती है, लेकिन अन्य अध्ययन HIF -1 की रीनोप्रोटेक्टिव भूमिका की पुष्टि करने में विफल रहे हैं।
Cistanche की खुराक
वर्तमान साक्ष्य बताते हैं कि एकेआई से सीकेडी में संक्रमण में माइटोकॉन्ड्रिया प्रमुख नियामक हो सकते हैं। प्रो-एपोप्टोटिक बीएके और बीएसीए एमेलियोरेट्स इस्केमिक और सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई का अपघटन। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन का निषेध डायबिटिक चूहों में इस्केमिक AKI की गंभीरता को क्षीण करने के लिए दिखाया गया है, इस्केमिक और नेफ्रोटॉक्सिक AKI के एक मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस के उच्च सक्रियण के साथ जुड़ा हुआ है। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और बायोजेनेसिस के सीकेडी से संबंधित निषेध गुर्दे की कोशिकाओं और ऊतकों को AKI के प्रति संवेदनशील बनाता है और रोकता है। एकेआई की वसूली सीकेडी में, रीनल माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन भी सीकेडी की शुरुआत और प्रगति के दौरान होता है। सीकेडी में, उच्च ग्लूकोज और एल्ब्यूमिन अधिभार वृक्क कोशिकाओं में एपोप्टोटिक माइटोकॉन्ड्रियल संकेतन को प्रेरित करता है। मधुमेह-प्रेरित प्रयोगात्मक सीकेडी में, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन में पैथोलॉजिकल परिवर्तन का परिणाम है।
सीकेडी के रोगजनन में रीनल ट्यूबलर इंटरस्टीशियल हिस्टोपैथोलॉजी की पहचान गुर्दे की चोट के ग्लोमेरुलस सेंट्रल प्रतिमान को एकेआई में समीपस्थ ट्यूब्यूल की पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिका और सीकेडी, एस की ओर इसके रोगजनन पर एक नया ध्यान केंद्रित करती है। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 गुर्दे की नलिकाओं की संरचनात्मक और कार्यात्मक अखंडता को बनाए रखकर अप्रत्यक्ष रूप से ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस के विकास को रोक सकता है। इस अध्ययन में प्रदान किए गए डेटा AKI में प्रॉक्सिमल रीनल ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका और माइटोकॉन्ड्रिया में AKT1 को सक्रिय और अनुवादित करके CKD में उसके बाद के संक्रमण के बारे में ज्ञान में एक महत्वपूर्ण अंतर को भरने में मदद करते हैं। भविष्य के अध्ययनों से मानव गुर्दे की चोट में माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 की भूमिका की पुष्टि होनी चाहिए और माइटोकॉन्ड्रियल AKT1 सिग्नलिंग मार्ग में संभावित लक्ष्यों का पता लगाना चाहिए जिसका उपयोग गुर्दे की विफलता के परिणाम में सुधार के लिए किया जा सकता है।
प्रतिक्रिया दें संदर्भ
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7. डिपार्टमेंट ऑफ डायबिटीज, एंडोक्रिनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म, सिटी ऑफ होप नेशनल मेडिकल सेंटर, डुआर्टे, कैलिफोर्निया