भाग 2: टाइप 2 मधुमेह और क्रोनिक किडनी रोग के साथ रोगियों में Finerenone के साथ कार्डियोवैस्कुलर और गुर्दे के परिणाम: निष्ठा pooled विश्लेषण

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परिणाम

सितंबर 2015 से अक्टूबर 2018 तक, 48 देशों के 33 292 रोगियों की जांच की गई और 13 171 रोगियों को यादृच्छिक किया गया (पूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S3)। साइट या रोगी कदाचार से संबंधित महत्वपूर्ण जीसीपी उल्लंघनों के परिणामस्वरूप 145 रोगियों का संभावित बहिष्कार हुआ (अनुपूरक सामग्री ऑनलाइन, परिशिष्ट देखें), 13026 रोगियों की आबादी को छोड़कर, जिन पर सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे।

बेसलाइन पर रोगी विशेषताओं, दवाओं और जनसांख्यिकी को महीन रेनोन और प्लेसबो के लिए यादृच्छिक रोगियों के बीच संतुलित किया गया था (टेबल 2 और पूरक सामग्री ऑनलाइन, तालिका एस 1; पहले प्रकाशित)। औसत eGFR 57.6mL / min / 1.73 m² था और औसत UACR 515mg / g था। कुल मिलाकर, 10.2%, 41.0%, और 48.3% रोगियों में मध्यम, उच्च और बहुत अधिक था।गुर्दे की बीमारीवैश्विक परिणाम जोखिम स्कोर में सुधार, क्रमशः (पूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S4). 45.6% रोगियों में हृदय रोग का इतिहास बताया गया था। रक्त शर्करा (मतलब ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन 7.7%) और रक्तचाप (मतलब सिस्टोलिक रक्तचाप 136.7±14.2) को मध्यम रूप से अच्छी तरह से नियंत्रित किया गया था। बेसलाइन कार्डियोवैस्कुलर दवाओं में 72.2%, 56.0%, और 51.5% रोगियों में क्रमशः स्टेटिन, एंटी-प्लेटलेट्स और मूत्रवर्धक शामिल थे, और 99.8% रोगियों में रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम निषेध। ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (जीएलपी -1आरए) और सोडियम-ग्लूकोज सह-ट्रांसपोर्टर -2 (एसजीएलटी -2) अवरोधकों का उपयोग क्रमशः 7.2% और 6.7% रोगियों द्वारा किया गया था। अध्ययन दवा दीक्षा के बाद शुरू की गई दवाओं को पूरक सामग्री ऑनलाइन, तालिका S2 में संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है। औसत अनुवर्ती अवधि 3.0 वर्ष [इंटरक्वार्टाइल रेंज (IQR) 2.3-3.8 वर्ष] थी।

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समग्रहृदय परिणाम(कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु, गैर-घातक एम, गैर-घातक स्ट्रोक, या एचएचएफ) का समय 825 (12.7%) रोगियों में हुआ, जो फाइनरेनोन प्राप्त करते हैं और 939 (14.4%) प्लेसबो (एचआर, 0.86; 95% Cl, 0.78-0.95) प्राप्त करने वाले रोगियों में होते हैं; P = 0.0018; आंकड़े 1 और 2)। एचएचएफ की काफी कम घटनाएं महीन-कोई नहीं बनाम.प्लेसबो (एचआर, 0.78; 95% Cl, 0.66-0.92[P = 0.0030], Figures2 और 3) के साथ हुईं। कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु और गैर-घातक एमएल घटनाएं कार्डियोवैस्कुलर समग्र परिणाम के साथ दिशात्मक रूप से संगत थीं; गैर-घातक स्ट्रोक फाइनरेनोन और प्लेसबो (आंकड़े 2 और 3) के साथ समान था। 3 साल के बाद 2.2% के बीच-समूह जोखिम अंतर के आधार पर, 46 (95% Cl, 29-109) रोगियों को एक समग्र हृदय परिणाम घटना को रोकने के लिए finerenone के साथ इलाज करने की आवश्यकता होगी। पूर्व-निर्दिष्ट उपसमूहों में लगातार परिणाम देखे गए (एसजीएलटी -2 अवरोधक या जीएलपी -1आरए बेसलाइन उपयोग वाले लोगों सहित); अनुपूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S5), और एक पूर्वनिर्दिष्ट 'ऑन-ट्रीटमेंट संवेदनशीलता विश्लेषण (अध्ययन दवा के अंतिम सेवन के 30 दिनों के बाद तक यादृच्छिककरण से सभी घटनाओं सहित) ने मुख्य विश्लेषण (पूरक सामग्री ऑनलाइन, तालिका S3) के परिणामों की पुष्टि की। FIDELITY में व्यक्तिगत परीक्षण द्वारा कार्डियोवैस्कुलर और गुर्दे के समापन बिंदुओं में से प्रत्येक के लिए परिणाम, पी इंटरैक्शन मूल्यों सहित, पूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S6 में प्रस्तुत किए जाते हैं।

समग्र गुर्दे के परिणाम (गुर्दे की विफलता की पहली शुरुआत के लिए समय, निरंतर>57% ≥4 सप्ताह, या गुर्दे की मृत्यु) में बेस-लाइन से ईजीएफआर में कमी) की घटना महीन-एनोन बनाम प्लेसबो (आंकड़े 1 और 2) के साथ काफी कम थी, जो 360 (5.5%) रोगियों में होती है जो फाइनरेनोन प्राप्त करते हैं और 465 (7.1%) प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों (एचआर, 0.77; 95% Cl, 0.67-0.88; पी = 0.0002); 3 साल में 1.7% के बीच-समूह जोखिम अंतर के आधार पर इलाज करने के लिए आवश्यक संख्या 60 (95% Cl, 38-142) थी। ईजीएफआर घटक में निरंतर ≥57% की कमी के विश्लेषण से 30% जोखिम में कमी (एचआर, 0.70; 95% Cl, 0.60-0.83) दिखाई दी; P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">

गुर्दे की विफलता के समग्र गुर्दे के परिणाम, निरंतर ≥40% eGFR कमी, यावृक्क मृत्युक्रमशः 854 (13.1%) और 995 (15.3%) रोगियों में हुआ, जो क्रमशः फाइनरेनोन और प्लेसबो प्राप्त करते हैं (एचआर, 0.85; 95% Cl, 0.77-0.93); पी = 0.0004; आंकड़े 1 और 2)। सभी कारण मृत्यु दर (आंकड़े 1 और 2) की घटनाएं और किसी भी कारण के लिए अस्पताल में भर्ती (चित्रा 2) फाइनरेनोन के साथ प्लेसबो (पी = 0.051 और पी = 0.087, क्रमशः) से काफी अलग नहीं थे। बेसलाइन से 4 महीने तक यूएसीआर में औसत परिवर्तन फाइनरेनोन बनाम प्लेसबो के साथ 32% कम था (बेसलाइन से कम से कम वर्गों का अनुपात मतलब परिवर्तन, 0.68; 95% Cl, 0.66-0.70), पूरे परीक्षण में बनाए रखा गया एक प्रभाव (पूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S7A)।

अन्वेषक-रिपोर्ट किए गए उपचार-आकस्मिक प्रतिकूल घटनाओं की इसी तरह की घटनाएं उपचार समूहों (तालिका 3 और पूरक सामग्री ऑनलाइन, तालिका S4) के बीच देखी गई थीं। गंभीर प्रतिकूल घटनाएं 31.6% रोगियों में हुई, जो कि फाइनरेनोन समूह में और 33.7% प्लेसबो समूह के रोगियों में हुई। गुर्दे से संबंधित प्रतिकूल घटनाएं, जिनमें तीव्र गुर्दे की चोट भी शामिल है, समूहों के बीच रोगियों के समान अनुपात में हुई। हाइपरकेलेमिया से संबंधित प्रतिकूल घटनाएं अधिक बार फाइनरेनोन (14.0%) बनाम प्लेसबो (6.9%) के साथ हुईं, लेकिन कोई हाइपरकेलेमिया से संबंधित प्रतिकूल घटनाएं घातक नहीं थीं और केवल एक छोटे से अनुपात ने स्थायी उपचार बंद कर दिया [1.7%(घटना दर 0.66 प्रति 100 रोगी-वर्ष) और 0.6% (घटना दर 0.22 प्रति 100 रोगी-वर्ष), क्रमशः] या अस्पताल में भर्ती (क्रमशः 0.9% और 0.2%)। उपचार के चौथे महीने के बाद, बेसलाइन से सीरम पोटेशियम में परिवर्तन +0.21mmol / L [मानक विचलन (एसडी) 0.47mmolL] था, जिसमें फाइनरेनोन और प्लेसबो के साथ +0.02 mmol L (SD 0.43mmol / L) था; मतलब सीरम पोटेशियम उसके बाद समय के साथ स्थिर था (पूरक सामग्री ऑनलाइन, चित्रा S7B).

हाइपोकालेमिया फाइनरेनोन (1.1%) बनाम प्लेसबो (2.3%) के साथ कम बार हुआ, जबकि gynecomastia finerenone समूह (0.1%) और प्लेसबो समूह (0.2%) में समान था। महीन-कोई भी प्राप्त करने वाले रोगियों में प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में औसत सिस्टोलिक रक्तचाप में मामूली कमी नहीं थी [4 महीने में औसत सिस्टोलिक रक्तचाप में परिवर्तन -3.2mmHg (एसडी 15.0mmHg) ठीक-कोई नहीं और +0.5 mmHg (एसडी 14.6mmHg) प्लेसबो के साथ था; अनुपूरक सामग्री ऑनलाइन.

चर्चा

दो पूरक परीक्षणों का पूल किया गया विश्लेषण जिसमें 13 026 रोगियों को शामिल किया गया है, जिसमें एक व्यापक स्पेक्ट्रम हैCKDऔरटाइप 2 मधुमेह, सभी एक ACEi या ARB की एक अनुकूलित खुराक के साथ इलाज, 7.10 दोनों कार्डियोवैस्कुलर और गुर्दे की सुरक्षा के मजबूत सबूत प्रदान करता है दोनों finerenone बनाम placebo के साथ. FIDELIO-DKD परीक्षण परिणामों के आधार पर, finerenone वर्तमान में निरंतर eGFR गिरावट, ESKD, हृदय मृत्यु, गैर घातक Ml, और HHF के जोखिम को कम करने के लिए संकेत दिया गया है, टाइप 2 मधुमेह के साथ जुड़े सीकेडी के साथ वयस्क रोगियों में.7 ·16 FIDELITY आबादी के पार, सापेक्ष जोखिम में कमी समग्र हृदय परिणाम के लिए 14% और समग्र गुर्दे के परिणाम के लिए 23% थी; बेसलाइन जनसांख्यिकी और नैदानिक विशेषताओं द्वारा उपसमूहों में कार्डियोवैस्कुलर परिणाम आम तौर पर सुसंगत थे। इस एना-लाइसिस के परिणाम सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के एक विस्तृत स्पेक्ट्रम में महीनों की सुरक्षा और प्रभावकारिता के बारे में आश्वासन प्रदान करते हैं, जो पहले दो परीक्षणों पर अलग-अलग विचार करके प्राप्त करना संभव नहीं था।

MRAs को कम इजेक्शन अंश 18 के साथ क्रोनिकसिम्प-स्वचालित दिल की विफलता वाले रोगियों के उपचार के लिए इंगित किया गया है- ऐसे रोगियों को FIDELIO-DKD और FIGARO-DKD अध्ययन710 से बाहर रखा गया था - लेकिन सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में दिल की विफलता के जोखिम को कम करने के लिए एमआरए के उपयोग का समर्थन करने वाले डेटा सीमित हैं। FIDELITY विश्लेषण सबूत प्रदान करता है कि सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में महीन रेनोन का उपयोग, दिल की विफलता के विकास के उच्च जोखिम वाली आबादी, एचएचएफ को रोकता है। फिडेलिटी विश्लेषण में, एचएचएफ फाइनरेनोन के साथ कार्डियोवैस्कुलर लाभ का मुख्य चालक था, जिसमें 22% बनाम.प्लेसबो (पी = 0.0030) के सापेक्ष जोखिम में कमी आई थी, एक आबादी में जो रन-इन विज़िट पर कम इजेक्शन अंश के साथ पुरानी रोगसूचक दिल की विफलता वाले रोगियों को बाहर रखा गया था। इसलिए, इस तरह की घटनाओं की रोकथाम रोगी के परिणामों में सुधार कर सकती है और संभावित रूप से स्वास्थ्य देखभाल लागत को कम कर सकती है। इसके अलावा, तथ्य यह है कि फाइनरेनोन सीकेडी स्पेक्ट्रम में एचएचएफ जोखिम को कम करता है, इस जोखिम कारक के लिए टाइप 2 मधुमेह वाले सभी रोगियों को स्क्रीन करने की आवश्यकता पर जोर देता है।

FIDELITY विश्लेषण न केवल अनुकूलित ACEi या ARB चिकित्सा के शीर्ष पर eGFR में निरंतर ≥57% की कमी के जोखिम में 30% की कमी दिखाता है, बल्कि ESKD में 20% की सापेक्ष जोखिम कमी भी दर्शाता है, जिसमें finerenone बनाम placebo (P = 0.0403) है। गुर्दे के समग्र परिणाम के सभी घटकों के सापेक्ष जोखिम ों को बेहतर-कोई नहीं बनाम प्लेसबो के साथ कम कर दिया गया था, गुर्दे की मृत्यु के समय को छोड़कर (यह खोज कम घटना संख्या के कारण होने की संभावना थी, हालांकि 0.53 के एचआर ने अभी भी प्लेसबो पर फाइनरेनोन का पक्ष लिया था)। ईजीएफआर में एक निरंतर>57% डी-क्रीज का सापेक्ष जोखिम 30% तक कम हो गया था, ESKD में 20%, ईजीएफआर में निरंतर डी-क्रीज<15mlmin .73="" m²by="" 19%，="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">

दोहरी रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम नाकाबंदी के पूर्व परीक्षण सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के बीच हृदय या गुर्दे की सुरक्षा दिखाने में विफल रहे हैं, यह सुझाव देते हुए कि रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को महत्वपूर्ण रूप से कैसे अवरुद्ध किया जाता है।42 FIDELITYanalysis सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में हृदय रोग और सीकेडी प्रगति दोनों के रोगजनन में एमआर अतिसक्रियन के एक मजबूत प्रभाव का सुझाव देता है।

सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में एसजीएलटी -2 अवरोधकों का आकलन करने वाले पिछले अध्ययनों, जैसे कि क्रेडेंस या डीएपीए-सीकेडी, में रोगी आबादी शामिल थी जो फिडेलिटिया विश्लेषण की तुलना में सीकेडी स्पेक्ट्रम के काफी छोटे हिस्से का प्रतिनिधित्व करती है।27 क्योंकि परीक्षण पहले वर्णित जनसंख्या, डिजाइन और अन्य पहलुओं में भिन्न थे, उनके परिणामों की तुलना सीधे निष्ठा विश्लेषण के साथ नहीं की जा सकती है। 877 रोगियों (6.7%) ने SGLT-2 अवरोधक प्राप्त किए और 944 रोगियों (7.2%) को बेसलाइन पर GLP-1RAs प्राप्त हुआ, और महीनरेनोन के हृदय और गुर्दे के लाभ कम से कम SGLT-2 अवरोधकों या GLP-1RAs के रोगियों में उतने ही बड़े होते हैं जितने कि उच्च रक्तचाप-प्रेरित अंत-अंग क्षति के चूहे के मॉडल में महीनरेनोन और एम्पाग्लिफ्लोज़िन के प्रारंभिक संयोजन पर प्रीक्लिनिकल डेटा के बिना प्रीक्लिनिकल डेटा के बिना उन लोगों में भी दिखाया गया है कि संयोजन दृष्टिकोण ने विभिन्न कार्डियोरेनल परिणामों में सुरक्षात्मक प्रभाव प्रदान किया है। कि एसजीएलटी -2 इनहिबिटर या जीएलपी -1आरए के शीर्ष पर फाइनरेनोन के संयोजन का एक योजक प्रभाव है, जो कार्रवाई के उनके विशिष्ट तंत्र से संबंधित हो सकता है। हालांकि, यह फाइनरेनोन और एसजीएलटी -2 अवरोधक या जीएलपी -1आरए संयोजन चिकित्सा का एक यादृच्छिक परीक्षण नहीं था, और संयोजन में इन एजेंटों की प्रभावकारिता और सुरक्षा भविष्य के नैदानिक परीक्षणों और विश्लेषणों में निर्धारित की जाएगी।

कार्रवाई के अपने तंत्र के कारण, finerenone उपचार एमआर विरोध के माध्यम से सीरम पोटेशियम एकाग्रता में वृद्धि की उम्मीद है। निष्ठा में, हाइपरकैलेमिया फाइनरेनोन बनाम प्लेसबो के साथ अधिक बार होता था। हालांकि, नैदानिक प्रभाव के साथ हाइपरकेलेमिया से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं की घटना कम थी, जिसमें हाइपरकेलेमिया से संबंधित स्थायी उपचार विच्छेदन केवल 1.7% रोगियों में 3.0years (IQR 2.3-3.8years) के औसत अनुवर्ती पर प्लेसबो के साथ फिनरेनोन बनाम.0.6% प्राप्त होता है। हाइपोकालेमिया प्लेसबो-उपचारित रोगियों की तुलना में महीन रेनोन-उपचारित रोगियों में कम बार हुआ।

परीक्षणों के दौरान पोटेशियम का सेवन प्रतिबंधित नहीं किया गया था, लेकिन महीनरेनोन या प्लेसबो को उन मामलों में रोक दिया गया था जहां पोटेशियम सांद्रता >5.5 mmol / L का पता लगाया गया था जब तक कि पोटेशियम सांद्रता गिर नहीं गई थी।<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">

हालांकि इसी तरह के प्रोटोकॉल के साथ दो अध्ययनों के इस पूर्वनिर्धारित पूल किए गए विश्लेषण में सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह के साथ एक बड़ी रोगी आबादी शामिल थी, सीमाएं यह हैं कि इसमें गैर-एल्ब्यूमिन्यूरिक सीकेडी वाले रोगियों को शामिल नहीं किया गया था और काले रोगियों का केवल एक छोटा सा अनुपात शामिल था। FIGARO-DKD और FIDELIO-DKD अध्ययनों के डिजाइन के बाद से, SGLT-2 अवरोधक सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के लिए चिकित्सीय विकल्पों के रूप में उभरे हैं।30 महीन-कोई नहीं चरण I रियाल में कुछ रोगियों को भी अध्ययन शुरू होने पर इन उपन्यास एजेंटों को प्राप्त हुआ, और इन समूहों में लगातार कार्डियोवैस्कुलर लाभ देखे गए।

अंत में, finerenone नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण हृदय और गुर्दे के परिणामों बनाम placebo के जोखिम को कम कर दिया टाइप 2 मधुमेह के साथ रोगियों में सीकेडी के स्पेक्ट्रम भर में। परिणाम इस रोगी आबादी में परिणामों में सुधार करने के लिए सीकेडी की प्रगति से पहले प्रारंभिक उपचार के महत्व को उजागर करते हैं।