भाग 3: मधुमेह और उससे जुड़ी जटिलताओं पर इसोरहैमनेटिन के प्रभाव: इन विट्रो और विवो अध्ययनों की समीक्षा और शामिल आणविक मार्ग का एक पोस्ट हॉक ट्रांसक्रिप्टोम विश्लेषण

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5. एक पोस्ट हॉक ट्रांसक्रिप्टोम विश्लेषण एक स्टेम सेल-आधारित उपकरण में मधुमेह पर इसोरहैमनेटिन के संभावित प्रभाव की भविष्यवाणी करता है

हमने एक पेरिनाटल का उपयोग करके एक स्टेम सेल-आधारित उपकरण स्थापित किया हैस्टेम कोशिका, मानव एमनियोटिक उपकला कोशिकाएं (hAECs), संपूर्ण-जीनोम माइक्रोएरे विश्लेषण [71,140-144] को नियोजित करने वाले प्राकृतिक यौगिकों की जैव-सक्रियताओं का मूल्यांकन करने के लिए। हाल के वर्षों में, औषधीय पौधों में बड़ी संख्या में बायोएक्टिव यौगिकों की उनके संभावित चिकित्सीय और निवारक प्रभावों के लिए जांच की गई है। इस संदर्भ में, मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hPSCs) का उपयोग करने वाले स्टेम सेल-आधारित दृष्टिकोणों पर बहुत ध्यान दिया जाता है क्योंकि दवा की जांच और अकादमिक अनुसंधान और दवा उद्योग दोनों में हजारों यौगिकों के सत्यापन के लिए इन विट्रो मानव मॉडल में शारीरिक रूप से अधिक प्रासंगिक हैं [{{4} }]. हालांकि, भ्रूण स्टेम सेल (hESCs) और प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hiPSCs) सहित hPSCs के पास सीमित सेल संसाधन हैं, इनवेसिव निष्कर्षण प्रक्रियाओं, महंगी सेल रिप्रोग्राम-मिंग और महत्वपूर्ण रखरखाव प्रक्रियाओं की आवश्यकता होती है, साथ ही साथ नैतिक बाधाएं भी होती हैं, और इसलिए ड्रग स्क्रीनिंग के लिए व्यावहारिक स्रोत के रूप में कम अनुकूल हैं। दूसरी ओर, hAECs एक चिकित्सा अपशिष्ट उत्पाद, खारिज किए गए टर्म प्लेसेंटा से अलग हो जाते हैं। उन्हें आक्रामक कटाई प्रक्रियाओं की आवश्यकता नहीं होती है और न्यूनतम नैतिक चिंताएं होती हैं। इसके अलावा, hAECs को प्लुरिपोटेंट एपिब्लास्ट से अलग किया जाता है और इस प्रकार ESC जैसी बहु-वंशीय विभेदन क्षमता को बनाए रखता है और सभी तीन रोगाणु परतों [148-151] से कोशिकाओं में विभेदित किया जा सकता है।

यह ध्यान देने योग्य है कि उपयुक्त विभेदन प्रोटोकॉल पर, hAECs को हेपेटोसाइट-जैसी कोशिकाओं [152-155], कोलेजनोसाइट्स [156], और, सबसे महत्वपूर्ण, अग्नाशय जैसी इंसुलिन-उत्पादक कोशिकाओं [157-160 में विभेदित किया जा सकता है। ]. एचएईसी-प्रेरित पैन-क्रिएटिक कोशिकाओं का स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन-प्रेरित मधुमेह चूहों में प्रत्यारोपण रक्त शर्करा के स्तर को सामान्य कर सकता है [161]। hAECs [162], साथ ही hAECs [163] से प्राप्त एक्सोसोम, एंजियोजेनेसिस और फ़ाइब्रोब्लास्ट फ़ंक्शन को बढ़ावा देने और सूजन को कम करने के माध्यम से मधुमेह के घाव भरने में तेजी ला सकते हैं। एचएईसी को आइलेट ऑर्गेनोइड्स [164] में शामिल करना और एचएईसी [165] की एक परत के साथ देशी आइलेट्स को परिरक्षित करना मधुमेह चूहों के मॉडल में आइलेट एनग्रेमेंट और पुनरोद्धार को बढ़ा सकता है। इसके अतिरिक्त, एचएईसी-व्युत्पन्न हेपेटोसाइट-जैसी कोशिकाएं, साथ ही स्वयं एचएईसी, को यकृत फाइब्रोसिस [166,167], सिरोसिस [168], और यकृत विफलता [169] सहित यकृत रोगों में चिकित्सीय प्रभावकारिता की सूचना मिली है।

डीएम के जटिल पैथोफिजियोलॉजी को ध्यान में रखते हुए, एचएईसी यौगिकों के मधुमेह-विरोधी प्रभावों का अध्ययन करने के लिए इन विट्रो मॉडल में एक आदर्श नहीं हो सकता है। हालांकि, इसके स्टेम सेल जैसे गुणों के कारण, इसका उपयोग लक्ष्य यौगिकों की प्रारंभिक जांच के लिए किया जा सकता है। हमने पहले hAECs में एंटीफिब्रोटिक [71] और यकृत विभेदन-उत्प्रेरण [170] isorhamnetin की क्षमता का पता लगाया है। वर्तमान अध्ययन में, हमने अपने पहले प्रकाशित डेटा [71] का एक लक्षित माध्यमिक विश्लेषण किया है ताकि आइसोरहैमनेटिन की संभावित कार्यात्मकताओं का पता लगाया जा सके।मधुमेह(Figure 4). Data analysis was conducted for three biological replicates of day 10 control (n = 3) and isorhamnetin-treated (n =3) hAECs. The cells were grown in 3D cell culture. Control cells were maintained in placental basal epithelial cell medium(Promo Cell, Cat.#C-26140)in absence of any differentiation medium or growth factors, whereas treatment cells were supplemented with 20 mM of isorhamnetin (Sigma-Aldrich, Japan) for 10 days. Differentially expressed genes (DEGs) are referred to as genes with a linear fold change>2 और पी-वैल्यू<0.05(one-way between-subjects="" anova).="" a="" total="" of="" 303="" degs="" were="" identified;="" among="" them,="" 60="" were="" upregulated="" and="" 243="" were="" downregulated.="" details="" of="" methodology="" have="" been="" explained="" elsewhere="" [71,170].="" all="" microarray="" data="" are="" available="" at="" gene="" expression="" omnibus(geo)="" under="" accession="" number:="" gse153149="" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc="GSE153149,accessed" on="" 24="" november="">

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5.1. सेल टाइप सिग्नेचर जीन सेट्स

hAECs पर हमारे पिछले अध्ययनों में, हमने पाया कि विभिन्न प्रकार के यौगिक hAECs के विभेदन को विभिन्न सेल वंशों की ओर निर्देशित कर सकते हैं, जैसे कि एक कैफिक एसिड एस्टर, रोस्मारिनिक एसिड [142] और एक कैफ़ोइलक्विनिक एसिड व्युत्पन्न3,4, 5- Tri-O-Caffeoylquinic Acid (TCQA) [140] जो तंत्रिका कोशिका विभेदन को बढ़ा सकता है, जबकि hAECs में एक एंथोसायनिन, साइनाइडिन -3- O-ग्लूकोसाइड (Cy3G), प्रेरित एडिपोसाइट विभेदन [143]। हमने देखा कि प्राकृतिक यौगिकों की जैव सक्रियता या कार्यात्मकता का अनुमान आमतौर पर डीईजी द्वारा समृद्ध सेल प्रकारों से लगाया जा सकता है।

हमने आणविक हस्ताक्षर डेटाबेस (MSigDB) ver का उपयोग करके महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध सेल प्रकार के हस्ताक्षर डेटा सेट की जांच की। जीएसईए ऑनलाइन सॉफ्टवेयर का 7.4 (https://software. Broadinstitute.org/gsea/index.jsp; 26 नवंबर 2021 को एक्सेस किया गया)[171]। इन जीन सेटों में मानव ऊतक एकल-कोशिका अनुक्रमण अध्ययनों में पहचाने गए सेल प्रकारों के लिए क्लस्टर मार्कर हस्ताक्षर जीन होते हैं और डेटा सेट में सेल प्रकार के असाइनमेंट की सुविधा प्रदान करते हैं, जैसे कि ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित करने के प्रयोग।

हमने पाया कि सबसे महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध कोशिका प्रकार का जीन सेट अग्नाशय मेसेनकाइमल स्ट्रोमल कोशिकाएं [172] (चित्र 4ए) था। इसके अतिरिक्त, अग्नाशयी डक्टल और एंडोथेलियल सेल प्रकार काफी समृद्ध थे [172]। isorhamnetin- उपचारित hAECs में अग्नाशयी हस्ताक्षर जीन उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण, TGF- सिग्नलिंग, TNF- NF-kB, KRAS सिग्नलिंग और फैटी एसिड चयापचय के माध्यम से सिग्नलिंग में शामिल हैं। कई यकृत हस्ताक्षर जीन सेट भी काफी समृद्ध थे, जैसे एचएससी, कुफ़्फ़र कोशिकाएँ, पित्त नली कोशिकाएँ [173], और भ्रूण यकृत मेसोथेलियल कोशिकाएँ [174]। कई महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध कंकाल की मांसपेशी हस्ताक्षर जीन सेट भी थे, जिनमें फाइब्रिलिन 1 प्लस फाइब्रो-एडिपोजेनिक पूर्वज (एफबीएन 1 प्लस एफएपी) कोशिकाएं, फाइब्रो-एडिपोजेनिक पूर्वज (एफएपी) कोशिकाएं और कंकाल की मांसपेशी पेरिसाइट्स [175] शामिल हैं। isorhamnetin- उपचारित hAECs में यकृत हस्ताक्षर जीन के जैविक कार्यों में कई भड़काऊ प्रतिक्रिया मार्ग शामिल हैं, जबकि कंकाल की मांसपेशी हस्ताक्षर जीन घाव भरने, कोलेजन फाइब्रिल संगठन और MAPK कैस्केड को नियंत्रित करते हैं। महत्व को झूठी खोज दर के रूप में मापा गया था, कई परिकल्पना परीक्षण के लिए बेंजामिनी और होचबर्ग सुधार के बाद हाइपरजोमेट्रिक पी-वैल्यू का एक एनालॉग (एफडीआर क्यू-वैल्यू<>

5.2. उल्लेखनीय रूप से समृद्ध हॉलमार्क जीन सेट

इसके बाद, हमने MSigDB पर महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध हॉलमार्क जीन सेट की जांच की (26 नवंबर 2021 को पुनः प्राप्त)। हॉलमार्क जीन सेट विशिष्ट, अच्छी तरह से परिभाषित जैविक अवस्थाओं या जीन सेट ओवरलैप की पहचान करने और सुसंगत अभिव्यक्ति प्रदर्शित करने वाले जीन को बनाए रखने के आधार पर उत्पन्न प्रक्रियाओं का प्रतिनिधित्व करते हैं। हॉलमार्क में 4000 से अधिक अतिव्यापी जीन सेटों से संघनित 50 जीन सेट का एक संग्रह है और इस प्रकार शोर और अतिरेक कम हो गया है [176]।

महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध हॉलमार्क जीन सेट में एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण को परिभाषित करने वाले जीन, हाइपोक्सिया के जवाब में अपग्रेड किए गए जीन, टीएनएफ के जवाब में एनएफ-केबी द्वारा विनियमित जीन, केआरएएस सक्रियण द्वारा अप और डाउनग्रेड किए गए जीन, कैसपेस के सक्रियण द्वारा एपोप्टोसिस की मध्यस्थता करने वाले जीन, में शामिल जीन शामिल हैं। मायोजेनेसिस, टीजीएफ के जवाब में अपग्रेड किए गए जीन - 1, आईएल -2 उत्तेजना के जवाब में एसटीएटी 5 द्वारा अपग्रेड किए गए जीन, भड़काऊ प्रतिक्रिया को परिभाषित करने वाले जीन, पी 53 पथ और नेटवर्क में शामिल जीन, और ग्लाइकोलाइसिस में शामिल जीन एन्कोडिंग प्रोटीन और ग्लूकोनियोजेनेसिस (चित्र 4ख)। FDR q-value . पर महत्व पर विचार किया गया<>

एक दिलचस्प खोज isorhamnetin- उपचारित hAECs के DEG द्वारा KRAS सक्रियण का संवर्धन है। कई KRAS- प्रेरित जीन अभिव्यक्तियों को isorhamnetin, जैसे MMP9, TSPAN1 और ITGBL1 द्वारा काफी कम विनियमित पाया गया। हाइपरग्लेसेमिया जीनोमिक अस्थिरता को ट्रिगर करता है जिससे अग्नाशयी कोशिकाओं [177] में केआरएएस उत्परिवर्तन होता है और यह अग्नाशयी [178] और कोलन कैंसर [179] के बढ़ते जोखिम और आक्रमण से भी जुड़ा हुआ है। वांग एट अल ने बताया कि आइसोरहैमनेटिन रास/एमएपीके सिग्नलिंग पाथवे गतिविधि [134] को डाउनरेगुलेट करके अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा सेल लाइन पैनसी -1 के प्रसार को दबा देता है। इसलिए, जैसा कि धारा 4.2.4 में उल्लेख किया गया है, मधुमेह, विशेष रूप से अग्नाशय के कैंसर में केआरएएस-प्रेरित कैंसर के जोखिम पर आइसोरमनेटिन का प्रभाव, आगे की खोज के लायक है।

5.3. महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध मार्ग

डीईजी का आगे का मार्ग विश्लेषण तुलनात्मक टॉक्सिकोजेनोमिक्स डेटाबेस (सीटीडी) (http://ctdbase.org/; 29 नवंबर 2021 को एक्सेस किया गया) [180] का उपयोग करके आयोजित किया गया था। CTD जीन और जीनोम (KEGG) और REACTOME पथों के क्योटो विश्वकोश का प्रतिनिधित्व करता है। हमने पाया कि कईभड़काऊपाथवे, कोलेजन फॉर्मेशन और असेंबली, PI3K-Akt सिग्नलिंग पाथवे, और AGE-RAGE सिग्नलिंग पाथवे डायबिटिक जटिलताओं में काफी समृद्ध थे (चित्र 4C)।

उन्नत ग्लाइकेशन अंत उत्पाद (एजीई) गैर-एंजाइमी ग्लाइकेशन और प्रोटीन, लिपिड और न्यूक्लिक एसिड के ऑक्सीकरण के माध्यम से निर्मित होते हैं। उन्नत ग्लाइकेशन एंड प्रोडक्ट्स (रेज) के रिसेप्टर्स इम्युनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली से संबंधित हैं। AGE / RAGE सिग्नलिंग एक जटिल और जटिल कैस्केड है जो प्रोटीन किनसे C, NADPH ऑक्सीडेज और MAPK से जुड़े कई इंट्रासेल्युलर सिग्नल पाथवे को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप IL -1, IL -6 की NF-kB-प्रेरित अभिव्यक्ति होती है। TNF- , VCAM-1, और VEGF। विशेष रूप से, AGE/RAGE संकेतन को TGF-मध्यस्थता वाले फाइब्रोसिस, NFkB, और ERK1/2 पथ [181-184] के सक्रियण के माध्यम से मधुमेह-मध्यस्थ संवहनी कैल्सीफिकेशन में फंसाया गया है। हमने पाया कि isorhamnetin ने COL1A1, COL1A2, COL4A6, FN1, MMP2 और SERPINE1 जैसे AGE / RAGE सिग्नलिंग-संबंधित जीन अभिव्यक्ति को काफी कम कर दिया है। जैसा कि पहले के खंड में चर्चा की गई है, आइसोरहैमनेटिन के एंटीफिब्रोटिक प्रभावों को अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है [71,74,99,119], और इसलिए, यह कहा जा सकता है कि मधुमेह-प्रेरित संवहनी विकृति में आइसोरहैमनेटिन का लाभकारी प्रभाव भी हो सकता है।

5.4. महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध मेटाबोलिक रोग और संबंधित जीन अभिव्यक्तियाँ

क्यूरेटेड जीन-डिजीज एसोसिएशन डेटा को सीटीडी (29 नवंबर 2021 को पुनः प्राप्त) से पुनर्प्राप्त किया गया था। हमने केवल महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध चयापचय रोगों पर अंकुश लगाया। संवर्धन के महत्व की गणना बोनफेरोनी विधि द्वारा समायोजित हाइपरजोमेट्रिक वितरण द्वारा की गई थी। महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध चयापचय रोगों में डीएम, ग्लूकोज और लिपिड चयापचय विकार, हाइपरग्लाइसेमिया और मोटापा (चित्रा 4 डी) शामिल थे। हीटमैप से पता चलता है कि पीपीएआर, टीजीएफ, टीएनएफ, आईएल, कोलेजन, और एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण जीन अभिव्यक्तियों को आइसोरामनेटिन-उपचारित एचएईसी (चित्रा 4ई) में काफी डाउनग्रेड किया गया था। दूसरी ओर, इंसुलिन रिसेप्टर्स, लिपोप्रोटीन लाइपेस और एपोप्टोसिस इनहिबिटर को आइसोरामनेटिन-उपचारित एचएईसी में काफी हद तक अपग्रेड किया गया था।

आइसोरहैमनेटिन-उपचारित एचएईसी के हमारे लक्षित माइक्रोएरे डेटा विश्लेषण ने डीएम और इससे जुड़ी जटिलताओं से संबंधित जैविक कार्यों को विनियमित करने में आइसोरामनेटिन की क्षमता की भी पुष्टि की।

6. Isorhamnetin Aglycone और इसके ग्लाइकोसिलेटेड डेरिवेटिव की जैवउपलब्धता और आंतों का अवशोषण

की विभिन्न श्रेणियों की उपस्थिति के साथflavonoidsप्रकृति में, शरीर में इन यौगिकों की उपस्थिति का विश्लेषण करना दिलचस्प है। जब हम isorhamnetin के चयापचय और उपभोग के बाद मानव शरीर में इसकी उपलब्धता के बारे में बात करते हैं, तो हम उत्पत्ति, चयापचय और परिवहन के बारे में बात कर रहे हैं। यह मानव सीरम में फ्लेवोनोल्स जैसे कुछ फ्लेवोनोइड्स की क्रोमैटोग्राफी द्वारा किए गए अवलोकन पर आधारित है। तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री शरीर में उनके एग्लिकोन और ग्लाइकोसाइड रूपों में कुछ फ्लेवोनोइड्स की जैव उपलब्धता में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है [49]। मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग जैविक नमूनों में फ्लेवोनोइड निर्धारित करने के लिए किया जा सकता है [185]। एक अध्ययन ने 23 मिश्रित सल्फेट, मिथाइल, ग्लुकुरोनाइड और ग्लूकोज डेरिवेटिव की सूचना दीक्वेरसेटिनहल्के तले हुए लाल प्याज खाने के 1 घंटे बाद मानव स्वयंसेवकों के मूत्र और प्लाज्मा दोनों में। इस अध्ययन में प्लाज्मा [186] में क्वेरसेटिन और आइसोरामनेटिन दोनों के ग्लाइकोसाइड पाए गए।

पाचन तंत्र के माध्यम से पोषक तत्वों के प्रवेश में कई कारक भूमिका निभाते हैं। उदाहरण के लिए, आंतों के माइक्रोबायोटा के एंजाइम फेनोलिक यौगिकों के प्रवेश को प्रभावित करते हैं।

चूहों के मॉडल में जिन्कगो पत्ती के अर्क पर किए गए एक अध्ययन ने कुछ बायोएक्टिव अणुओं, विशेष रूप से आइसोरहैमनेटिन [187] के जठरांत्र संबंधी मार्ग से जैवउपलब्धता और अवशोषण पर आंत माइक्रोबायोटा के महत्व को दिखाया। इस चरण में, आंत माइक्रोबायोटा के एंजाइम उत्पन्न होते हैंflavonoidएग्लीकोन्स और विभिन्न प्रकार के रिंग विखंडन उत्पाद। पूरे रक्त के नमूनों के विश्लेषण से संकेत मिलता है कि एंटीबैक्टीरियल उपचार द्वारा आइसोरहैमनेटिन के तेज को बढ़ाया गया था, यह सुझाव देते हुए कि आंत माइक्रोबायोटा एंजाइमों का प्राकृतिक अणुओं के फार्माकोकाइनेटिक्स पर नकारात्मक प्रभाव पड़ता है, जैसे कि आइसोर्मनेटिन।जीवाणुरोधीया प्रोबायोटिक के सेवन से आइसोरमनेटिन के ग्लाइकोसाइड रूप की जैवउपलब्धता बढ़ सकती है। इसके अलावा, इन विट्रो बायोट्रांसफॉर्म दर और बायोएक्टिव अणुओं के निवास समय सामान्य, मधुमेह और मधुमेह अपवृक्कता चूहों [188] के बीच भिन्न थे।

दूसरी ओर, विभिन्न झिल्ली ट्रांसपोर्टर फ्लेवोनोइड्स के परिवहन को नियंत्रित करते हैं, जैसे कि सोडियम पर निर्भर ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर 1 (SGLT1) और मल्टीड्रग प्रतिरोध से जुड़े प्रोटीन 2 और 3 (MRP2 और MRP3) [189]। इस संदर्भ में, एमआरपी ट्रांसपोर्टर आइसोरहैमनेटिन [190] के ट्रांससेलुलर और पैरासेलुलर ट्रांसपोर्ट पाथवे को नियंत्रित करते हैं। कोशिकाओं के अंदर, शीर्षस्थ से बेसल पक्ष तक isorhamnetin का परिवहन 6.8-9.3-गुना अधिक था। चित्र 5 में, isorhamnetin के मधुमेह विरोधी प्रभावों को संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है।

7। निष्कर्ष

Isorhamnetin फ्लेवोनोइड परिवार का एक फेनोलिक यौगिक है, अधिक सटीक रूप से फ्लेवोनोल्स का। मूल रूप से यह एक क्वेरसेटिन अणु है, लेकिन मिथाइलेशन से गुजरा है। Isorham-netin कई जंगली और कॉस्मेटिक पौधों में पौधों के साम्राज्य में वितरित किया जाता है। इसके अलावा, कई औषधीय पौधे इस अणु का उत्पादन करते हैं और कई अध्ययनों ने अन्य जैविक गतिविधियों के बीच इसके मधुमेह विरोधी प्रभाव की पुष्टि की है। इस प्रकार ये सभी आंकड़े चिकित्सीय उद्योग में आइसोरामनेटिन की रुचि को दर्शाते हैं। इस दृष्टिकोण से, चयापचय संबंधी विकारों पर, विशेष रूप से प्राकृतिक संसाधनों से अलग किए गए, आइसोर्मनेटिन और इसके डेरिवेटिव के प्रभाव का पता लगाना बहुत दिलचस्प होगा। सिंथेटिक और रासायनिक दवाओं के कारण होने वाले दुष्प्रभावों से बचने के लिए फ्लेवोनोइड-समृद्ध अंशों और प्राकृतिक उत्पादों का उपयोग करके इस संदर्भ में किए गए नैदानिक ​​अध्ययनों को उजागर करना और उनकी समीक्षा करना भी आवश्यक है।

संदर्भ

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