रोगजनन, महामारी विज्ञान और समूह ए स्ट्रेप्टोकोकस संक्रमण का नियंत्रण

स्ट्रेप्टोकोकस प्योगेनेस(समूह अस्ट्रैपटोकोकस; जीएएस) मानव मेजबान के लिए उत्कृष्ट रूप से अनुकूलित है, जिसके परिणामस्वरूप स्पर्शोन्मुख संक्रमण, ग्रसनीशोथ, पायोडर्मा, स्कार्लेट ज्वर, या आक्रामक रोग होते हैं, जिनमें संक्रमण के बाद प्रतिरक्षा अनुक्रम को ट्रिगर करने की क्षमता होती है। जीएएस उपनिवेशीकरण, मेजबान के भीतर प्रसार और संचरण की अनुमति देने के लिए विषाणु निर्धारकों की एक श्रृंखला को तैनात करता है, जो संक्रमण के लिए जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं दोनों को बाधित करता है। उतार-चढ़ाव वाली वैश्विक जीएएस महामारी विज्ञान की विशेषता नए जीएएस क्लोनों का उद्भव है, जो अक्सर नए विषाणु या रोगाणुरोधी निर्धारकों के अधिग्रहण से जुड़े होते हैं जो संक्रमण के लिए बेहतर रूप से अनुकूलित होते हैं या मेजबान प्रतिरक्षा को रोकते हैं। हालिया विचारकम पेनिसिलिन संवेदनशीलता और बढ़ते मैक्रोलाइड प्रतिरोध के साथ क्लिनिकल जीएएस आइसोलेट्स का एनटीफिकेशन फ्रंटलाइन और पेनिसिलिन-सहायक एंटीबायोटिक उपचार दोनों को खतरे में डालता है। विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) ने एक जीएएस अनुसंधान और प्रौद्योगिकी रोडमैप विकसित किया है और पसंदीदा वैक्सीन विशेषताओं की रूपरेखा तैयार की है, जिससे सुरक्षित और प्रभावी जीएएस टीकों के विकास में नए सिरे से रुचि पैदा हुई है।

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परिचय

स्ट्रेप्टोकोकस पाइोजेन्स (ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकस; जीएएस) एक ग्राम-पॉजिटिव होस्ट-अनुकूलित जीवाणु रोगज़नक़ है जो ग्रसनीशोथ और इम्पेटिगो जैसे सौम्य मानव संक्रमण का कारण बनता है, जो सेप्टीसीमिया, स्ट्रेप्टोकोकल टॉक्सिक शॉक-लाइक सिंड्रोम (एसटीएसएस) और दुर्लभ लेकिन गंभीर आक्रामक बीमारियों के माध्यम से होता है। नेक्रोटाइज़ींग फेसाइटीस। बार-बार होने वाला जीएएस संक्रमण आमवाती बुखार सहित ऑटोइम्यून सीक्वेल को ट्रिगर कर सकता है जिससे आमवाती हृदय रोग (आरएचडी)1 हो सकता है। महामारी विज्ञान की दृष्टि से, जीएएस को 220 मिमी से अधिक प्रकार 2 में वर्गीकृत किया जा सकता है (सतह-उजागर एम प्रोटीन के अमीनो-टर्मिनल के जीन अनुक्रम के आधार पर) जो क्षेत्रीय और वैश्विक वितरण 3 के अलग-अलग पैटर्न दिखाते हैं। हाल की महामारी विज्ञान जांच में एशिया और यूनाइटेड किंगडम4-7 में स्कार्लेट ज्वर के मल्टीक्लोनल प्रकोप का पता चला है, जिसमें यूके का प्रकोप आक्रामक संक्रमणों में वृद्धि के समानांतर है। एक मेजबान-अनुकूलित मानव रोगज़नक़ के रूप में, जीएएस अस्तित्व के लिए संचरण के एक अटूट चक्र, प्राथमिक संक्रमण स्थल (त्वचा या गले) का पालन, उपनिवेशण और प्रसार, जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली दोनों के खिलाफ रक्षा, और एक नए मेजबान के बाद के प्रसार की आवश्यकता होती है। मेजबान रक्षा तंत्र में हेरफेर करने के लिए जीएएस द्वारा नियोजित नई विषाणु रणनीतियों की खोज की जा रही है। उदाहरण के लिए, जीएएस प्रोटीज स्ट्रेप्टोकोकल पाइरोजेनिक एक्सोटॉक्सिन बी (एसपीईबी) द्वारा गैस्डर्मिन ए (जीएसडीएमए) के दरार को मेजबान सेल पाइरोप्टोसिस ट्रिगर करने के लिए दिखाया गया है, जबकि म्यूकोसल से जुड़े इनवेरिएंट टी कोशिकाओं (एमएआईटी कोशिकाओं) को हाल ही में अत्यधिक पहचाना गया है। एसटीएसएस वाले रोगियों में सक्रिय, और इस बीमारी से जुड़े साइटोकिन तूफान के प्राथमिक योगदानकर्ता के रूप में। वाणिज्यिक जीएएस वैक्सीन की अनुपस्थिति में, जीएएस के खिलाफ चिकित्सा हस्तक्षेप संक्रमण के इलाज या रोकथाम के लिए एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग के इर्द-गिर्द घूमता है। हालाँकि, जीएएस एंटीबायोटिक प्रतिरोध बढ़ रहा है और पेनिसिलिन संवेदनशीलता को कम करने वाले पहले उत्परिवर्तन 11-15 रिपोर्ट किए गए हैं; फिर भी, जीएएस -लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं के प्रति संवेदनशील रहता है। जीएएस वैक्सीन विकास में तेजी लाने के लिए, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) ने एक जीएएस अनुसंधान और प्रौद्योगिकी रोडमैप विकसित किया है और पसंदीदा उत्पाद विशेषताओं16 की रूपरेखा तैयार की है। वैश्विक जीएएस जनसंख्या संरचना को परिभाषित करने और वैक्सीन एंटीजन कवरेज की भविष्यवाणी करने के लिए बड़े पैमाने पर जीनोमिक्स लागू किया गया है। एम प्रोटीन और गैर-एम प्रोटीन एंटीजन के खिलाफ निर्देशित नए जीएएस वैक्सीन फॉर्मूलेशन विकास18 में हैं। जीएएस ग्रसनीशोथ के गैर-मानव प्राइमेट मॉडल का उपयोग हाल ही में जीएएस वैक्सीन प्रभावकारिता19 का आकलन करने के लिए किया गया है, और जीएएस ग्रसनीशोथ20 के नियंत्रित मानव संक्रमण मॉडल (सीएचआईएम) का विकास मानव मेजबान में टीका प्रभावकारिता के मूल्यांकन के लिए भविष्य का अवसर प्रदान करता है। पिछले दशक में जीएएस अनुसंधान के क्षेत्र में काफी प्रगति देखी गई है, लेकिन नए प्रयोगात्मक संक्रमण मॉडल और उपचार रणनीतियों के चल रहे विकास, एक पुनर्जीवित टीका विकास प्रयास और सक्रिय निगरानी प्रयासों के बावजूद, जीएएस रोगों का वैश्विक बोझ जनता के लिए अज्ञात बना हुआ है। स्वास्थ्य चुनौती. मल्टीड्रग-प्रतिरोधी उपभेदों और नए विषैले जीएएस क्लोन दोनों का उद्भव और प्रसार मानव जीएएस संक्रमण को रोकने या इलाज करने के लिए सार्वजनिक स्वास्थ्य रणनीतियों में सुधार की तत्काल आवश्यकता को रेखांकित करता है। चूंकि जीएएस संक्रमण के सभी महामारी विज्ञान, नैदानिक ​​और आणविक पहलुओं को संबोधित करना इस समीक्षा के दायरे से परे है, यहां हम सबसे हालिया शोध विकास और प्रगति पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

गैस के कारण होने वाले रोग

एक उत्कृष्ट मानव-अनुकूलित रोगज़नक़ के रूप में, जीएएस रोग अभिव्यक्तियों के एक व्यापक स्पेक्ट्रम का कारण बन सकता है। तालिका 1 में जीएएस से जुड़ी सबसे आम बीमारियों का वर्णन किया गया है, लेकिन अन्य संबंधित बीमारियों में ओटिटिस मीडिया, साइनसाइटिस, मेनिनजाइटिस, एंडोकार्डिटिस, निमोनिया, पेरिटोनिटिस और ऑस्टियोमाइलाइटिस1 शामिल हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि जीएएस के कारण सालाना पांच लाख मौतें होती हैं, जिसमें आरएचडी और आक्रामक संक्रमण अधिकांश मौतों के लिए जिम्मेदार हैं। हाल के अनुमानों ने जीएएस संक्रमण के कारण होने वाले महत्वपूर्ण स्वास्थ्य बोझ पर जोर दिया है, यह सुझाव देते हुए कि आरएचडी 1 से अधिक 7 मिलियन विकलांगता-समायोजित जीवन-वर्षों के लिए जिम्मेदार है, जिसमें 0.1% बच्चों में जीएएस ग्रसनीशोथ के लिए जिम्मेदार है। ये अनुमान अन्य जीएएस बीमारियों के लिए निर्धारित नहीं किए गए हैं, और महामारी विज्ञान के आंकड़े, विशेष रूप से निम्न और मध्यम आय वाले देशों में, दुर्लभ बने हुए हैं। ऑस्ट्रेलिया और न्यूज़ीलैंड के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि सेल्युलाइटिस इन सेटिंग्स23 में सभी जीएएस रोगों के उच्चतम स्वास्थ्य और आर्थिक बोझ के लिए जिम्मेदार है, यहां तक ​​कि आरएचडी से भी ऊपर। सामूहिक रूप से, सभी जीएएस-संबंधी बीमारियों के स्वास्थ्य और आर्थिक बोझ के वैश्विक अनुमानों को कम समझा जाता है, जो दुनिया भर में इस रोगज़नक़ के प्रभाव को समझने के लिए रोग डेटा के बेहतर बोझ की तत्काल आवश्यकता पर प्रकाश डालता है। पिछले दशक में, WHO के एक महत्वपूर्ण वकालत आंदोलन ने आरएचडी और बीमारी के वैश्विक बोझ में इसके योगदान के बारे में जागरूकता बढ़ाई है, और पहले से ही कमजोर आबादी 24,25 में सामाजिक असमानताओं को गहरा किया है। इसके अलावा, संयुक्त राज्य अमेरिका और इज़राइल के अध्ययनों से पता चला है कि उच्च आय वाले देशों में भी आरएचडी अभी भी एक महत्वपूर्ण सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है। फिर भी, इस बीमारी के बारे में हमारे ज्ञान में अभी भी महत्वपूर्ण कमियाँ हैं। मजबूत सबूत उत्पन्न करने के लिए वैज्ञानिक प्रयास जारी हैं जो समवर्ती त्वचा संक्रमण और प्रतिरक्षा अनुक्रमके विकास के बीच एक लिंक की परिकल्पना का समर्थन करते हैं। स्कार्लेट ज्वर, एक ऐसी बीमारी जो बीसवीं सदी के अंत तक व्यावहारिक रूप से गायब हो गई थी, हाल ही में चीन, हांगकांग, दक्षिण कोरिया, सिंगापुर और यूनाइटेड किंगडम4,5,29-31 में इसके प्रकोप के साथ फिर से उभरी है। आज तक, प्रकोप के उपभेद मुख्य रूप से मल्टीक्लोनल हैं और अलग-अलग महामारी विज्ञान मार्करों से जुड़े हुए हैं जैसे कि मोबाइल आनुवंशिक तत्वों का वहन जिसमें एक्सोटॉक्सिन होते हैं और विशेष रूप से एशिया में टेट्रासाइक्लिन और मैक्रोलाइड्स6 के लिए मल्टीड्रग प्रतिरोध प्रदान करते हैं। स्कार्लेट ज्वर जैसी महामारी के क्लोन कई अन्य भौगोलिक क्षेत्रों32,33 में भी पाए गए हैं। जीएएस रोगों पर नज़र रखने के लिए बेहतर स्थानीय और वैश्विक निगरानी प्रणालियों तक पहुंच होना महत्वपूर्ण है, यह देखते हुए कि अध्ययनों से पता चला है कि हल्के रोगों वाले रोगियों के कमजोर निकट संपर्क में आक्रामक संक्रमण34 का अधिक खतरा होता है। इसके अलावा, कई देशों में, विशेष रूप से वंचित और कमजोर आबादी4,35-37 में आक्रामक जीएएस रोग की घटनाओं में उल्लेखनीय वृद्धि दर्ज की गई है, जो फिर से जीएएस महामारी विज्ञान की बारीकी से निगरानी के महत्व पर प्रकाश डालती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बेहतर केंद्रीकृत स्वास्थ्य सेवा रिपोर्टिंग प्रणाली ने भी ज्ञात वृद्धि में योगदान दिया हो सकता है।

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जीएएस संक्रमण, विषाणु कारक और तंत्र

जीएएस द्वारा मानव संक्रमण की प्रक्रिया जटिल और बहुक्रियात्मक है, जिसमें मेजबान और जीवाणु दोनों कारक शामिल होते हैं जो संक्रमण के रोगजनन में योगदान करते हैं। जीएएस बड़ी संख्या में कोशिका भित्ति से जुड़े और स्रावित विषाणु कारक पैदा करता है जो ऊतकों, कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के घटकों (छवि 1) पर विभिन्न प्रभाव डालते हैं, जिनकी अन्यत्र बड़े पैमाने पर समीक्षा की गई है। यहां, हम प्रमुख विषाणु कारकों पर ध्यान केंद्रित करते हैं जो उपकला ऊतकों के उपनिवेशण और आक्रामक रोग की प्रगति के लिए महत्वपूर्ण हैं, इस क्षेत्र में सबसे हालिया प्रगति पर प्रकाश डालते हैं।

सतह से जुड़े विषाणु कारक

एम प्रोटीन. जीएएस को एम प्रोटीन (मिमी) को एन्कोड करने वाले जीन के 5′ सिरे के अनुक्रम के आधार पर वर्गीकृत किया गया है। 220 मिमी से अधिक जीनोटाइप की पहचान की गई है2। एम प्रोटीन एक डिमेरिक कॉइल्ड-कॉइल फाइब्रिलर प्रोटीन है जो बैक्टीरिया कोशिका दीवार 38 से फैलता है। इसमें एक संरक्षित कार्बोक्सी-टर्मिनल होता है जो सेल दीवार पर एम प्रोटीन का सहसंयोजक लगाव प्रदान करता है और एक हाइपरवेरिएबल सतह-उजागर एन टर्मिनल होता है जिसमें शामिल होता है एम प्रकार-परिभाषित 50 अमीनो एसिड, जो काफी एंटीजेनिक विविधता प्रदर्शित करते हैं39। जीएएस विषाणु में एम प्रोटीन के योगदान को मुख्य रूप से उनके प्रतिरक्षा-विनियामक प्रभावों के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। वे स्ट्रेप्टोकोकल सतह पर प्लास्मिन (ओजन) और फाइब्रिनोजेन सहित कई मेजबान घटकों को सीधे बांध सकते हैं और भर्ती कर सकते हैं, जिससे जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के खिलाफ प्रतिरोध प्रदान किया जा सकता है। एम प्रोटीन एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम मशीनरी को प्रेरित करके मैक्रोफेज में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को भी ट्रिगर करता है, जिससे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स इंटरल्यूकिन -1 (आईएल -1) और आईएल -18 का प्रसंस्करण और स्राव होता है। संदर्भ 40,41), यद्यपि एम प्रकार-विशिष्ट तरीके से। कई अध्ययनों ने साक्ष्य प्रदान किया है कि एम प्रोटीन उपकला कोशिका रिसेप्टर्स के साथ चिपकने वाली बातचीत के माध्यम से मेजबान उपनिवेशण में भी योगदान देता है, जैसे कि झिल्ली सहकारक प्रोटीन (एमसीपी; जिसे सीडी46)42 और कोशिका-सतह ग्लाइकन्स43,44, हालांकि सीरोटाइप-विशिष्ट अंतर इन अंतःक्रियाओं की सूचना दी गई है45।

तालिका 1|जीएएस संक्रमण के कारण होने वाले रोग

हयालूरोनिक एसिड कैप्सूल।

जीएएस का हयालूरोनिक एसिड कैप्सूल ग्लुकुरोनिक एसिड और एन-एसिटाइलग्लू कोकेन की दोहराई जाने वाली डिसैकराइड इकाइयों से बना है और विशेषता गीली म्यूकोइड कॉलोनी आकृति विज्ञान प्रदान करता है। जीएएस कैप्सूल संरचनात्मक रूप से मानव हयालूरोनिक एसिड के समान है, जो संयोजी और उपकला ऊतकों सहित शरीर के कई ऊतकों में पाए जाने वाले बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स का एक प्रमुख घटक है। इसलिए जीएएस कैप्सूल मेजबान प्रतिरक्षा प्रणाली से रोगज़नक़ को छिपाने का काम करता है। मानव कोशिका की सतह ग्लाइकोप्रोटीन सीडी44, जो मानव हयालूरोनिक एसिड46 के लिए एक प्राथमिक रिसेप्टर है, से सीधे जुड़कर, जीएएस कैप्सूल ग्रसनी और त्वचा47 की उपकला कोशिकाओं के साथ जुड़ाव में मध्यस्थता करता है। सीडी 44-आश्रित बंधन आगे चलकर सेल सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण की ओर ले जाता है जो उपकला बाधा अखंडता को बाधित करता है, जिससे जीएएस को अंतर्निहित ऊतकों में गहराई से प्रवेश करने की अनुमति मिलती है47। जीएएस एनकैप्सुलेशन को पूरक-मध्यस्थ फागोसाइटिक हत्या48 के लिए विषाणु और प्रतिरोध को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया था। हालाँकि, कई अलग-अलग प्रकारों के आक्रामक और गैर-आक्रामक दोनों उपभेदों में कैप्सूल उत्पादन के नुकसान की सूचना दी गई है, जिनमें या तो संपूर्ण hasABC कैप्सूल जीन ऑपेरॉन (emm4, emm22, और emm89)49,50 की कमी है या hasAB जीन के भीतर निष्क्रिय उत्परिवर्तन होते हैं ( ईएमएम28 और ईएमएम87)51,52। इन आनुवंशिक पृष्ठभूमियों में कैप्सूल हानि से प्राप्त चयनात्मक लाभ को पूरी तरह से समझा नहीं गया है।

चित्र 1|जीएएस विषाणु कारक और कोशिका पालन, आक्रमण और प्रतिरक्षा चोरी में उनकी भूमिकाएँ। ए,

एस प्रोटीन.

जीएएस ने प्रतिरक्षा मंजूरी से बचने के लिए कई सरल रणनीतियाँ विकसित की हैं। आणविक नकल का एक नया रूप हाल ही में वर्णित किया गया है, जिसमें एक अत्यधिक संरक्षित सतह से जुड़े प्रोटीन (एस प्रोटीन) को लाल रक्त कोशिका झिल्ली53 को चुनिंदा रूप से बांधने के लिए दिखाया गया था। जीएएस कोशिका सतह की एस प्रोटीन-निर्भर झिल्ली कोटिंग फागोसाइटिक हत्या से बचाती है, जो इस रोगज़नक़ की विशेषता हेमोलिटिक गतिविधि और एक प्रतिरक्षा छलावरण रणनीति के बीच एक महत्वपूर्ण लिंक प्रदान करती है जो रक्त अस्तित्व और प्रसार को सुविधाजनक बनाने में मदद कर सकती है।

गुप्त विषाणु कारक

केमोकाइन क्षरण। प्रोटीज का उपयोग रोगजनक बैक्टीरिया द्वारा जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रमुख सिग्नलिंग अणुओं को विशेष रूप से तोड़ने और बेअसर करने के लिए किया जाता है। GAS दो ऐसे प्रोटीज़ को स्रावित करता है जिन्हें S. पाइोजेन्स सेल लिफाफा प्रोटीनेज़ (SpyCEP) और C5a पेप्टिडेज़ (ScpA) के रूप में जाना जाता है जो केमोकाइन IL -8 (जिसे C-X-C मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 8 (CXCL8) के रूप में भी जाना जाता है) को तोड़ते हैं और पूरक घटक 5ए (सी5ए), क्रमशः55,56। इन शक्तिशाली कीमोआट्रेक्टेंट्स का विखंडन न्यूट्रोफिल घुसपैठ और सक्रियण को बाधित करता है, जो जन्मजात प्रतिरक्षा का एक प्रमुख रक्षा तंत्र है।

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डीऑक्सीराइबोन्यूक्लाइजेस।

विभिन्न रोगजनक स्ट्रेप्टोकोकी मेजबान प्रतिरक्षा सुरक्षा57 का मुकाबला करने के लिए बाह्यकोशिकीय डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिअस (DNases) का उत्पादन करते हैं। सभी अनुक्रमित GAS उपभेदों में कम से कम एक बाह्यकोशिकीय DNase58 होता है। कुल मिलाकर, GAS57 में छह प्रोफ़ेज-एनकोडेड (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4, और sdn) और दो क्रोमोसोम-एनकोडेड (spnA और spdB) DNase जीन की पहचान की गई है। इनमें से, SpnA एकमात्र कोशिका भित्ति-एंकरयुक्त DNase है जिसमें अपेक्षित सॉर्टेज सब्सट्रेट LPXTG मोटिफ59 होता है। ऐसा प्रतीत होता है कि स्ट्रेप्टोकोकल डीएनएस के प्राथमिक कार्य न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) के डीएनए ढांचे का क्षरण है, जो फंसे हुए बैक्टीरिया को बाहर निकालने की सुविधा प्रदान करता है, और बैक्टीरिया डीएनए का स्वत: निम्नीकरण, इस प्रकार प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा टीएलआर 9- निर्भर पहचान को दबा देता है। . कई संक्रमण मॉडलों के परिणाम जीएएस रोग 60-62 के रोगजनन में डीनेसेस की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं।

स्ट्रेप्टोकिनेज।

स्ट्रेप्टोकिनेस (एसके) एक शक्तिशाली मानव-विशिष्ट प्लास्मिनोजेन-सक्रिय प्रोटीन है। अन्य प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर्स के विपरीत, एसके में कोई आंतरिक एंजाइमेटिक गतिविधि नहीं है। एसके-प्लास्मिनोजेन कॉम्प्लेक्स में प्लास्मिन जैसी गतिविधि होती है और यह आक्रामक जीएएस रोगों के रोगजनन के लिए महत्वपूर्ण है, जो मेजबान रक्षा प्रोटीन 64-67 के प्रोटियोलिसिस के माध्यम से बैक्टीरिया के प्रसार में सहायता करता है।

इम्युनोग्लोबुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम।

अनुकूली प्रतिरक्षा से बचने के लिए, जीएएस तीन इम्युनोग्लोबुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों को स्रावित करता है, जिन्हें IdeS/Mac-1, Mac{2}}, और EndoS के नाम से जाना जाता है, जो विशेष रूप से ऑप्सोनाइज़िंग IgG एंटीबॉडी को लक्षित करते हैं। IdeS एक सिस्टीन प्रोटीज़ है जो IgG68 की भारी श्रृंखला को तोड़ता है। Mac-2 समान IgG एंडोपेप्टिडेज़ गतिविधि के साथ IdeS का एक एलीलिक संस्करण है। दोनों प्रोटीन आईजीजी एंडोपेप्टिडेज़ के रूप में कार्य करते हैं; हालाँकि, वे फागोसाइटिक कोशिकाओं के एफसी रिसेप्टर्स के साथ भी बातचीत करते हैं, इस प्रकार एफसी-मध्यस्थता वाले मेजबान रक्षा तंत्र में हस्तक्षेप करते हैं। इसके विपरीत, एंडोएस में एंडोग्लाइकोसिडेज़ गतिविधि होती है और विशेष रूप से मानव आईजीजी एंटीबॉडी पर कोर ग्लाइकन्स को हाइड्रोलाइज करता है, जो संक्रमण के दौरान एंटीबॉडी प्रभावकारी कार्यों को निष्क्रिय कर देता है।

एसपीईबी. SpeB की व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता मेजबान और जीवाणु प्रोटीन की एक विस्तृत श्रृंखला के दरार की ओर ले जाती है, जिसमें उपकला जंक्शनों पर अंतरकोशिकीय बाधा प्रोटीन, मेजबान बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन72, पूरक कारक73, कैथेलिसिडिन-व्युत्पन्न रोगाणुरोधी पेप्टाइड एलएल -37 (संदर्भ) शामिल हैं। 74), ऑटोफैगी घटक75 और केमोकाइन्स76। SpeB सीधे तौर पर IL -1 (रेफ. 77) और एपिथेलियल IL {{11 }} (रेफ. 78) के अग्रदूतों को साफ और सक्रिय करके प्रो-इंफ्लेमेटरी गुण प्रदर्शित करता है, दो शक्तिशाली प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स जो कि महत्वपूर्ण हैं संक्रमण और चोट के प्रति मेज़बान की रक्षा प्रतिक्रियाएँ। हाल ही में खोजे गए एक अन्य प्रिनफ्लेमेटरी तंत्र में त्वचा उपकला कोशिकाओं में छिद्र बनाने वाले जीएसडीएमए का दरार और सक्रियण शामिल है जो पायरोप्टोसिस को ट्रिगर करता है, जो सूजन कोशिका मृत्यु का एक लाइटिक रूप है। SpeB द्वारा GSDMA का कैस्पेज़-स्वतंत्र दरार अत्यधिक चयनात्मक है और संक्रमित कोशिकाओं के साइटोसोल में प्रवेश करने के लिए SpeB की आवश्यकता होती है। दिलचस्प बात यह है कि हालांकि संक्रमण प्रक्रिया के शुरुआती चरणों के दौरान SpeB की आवश्यकता होती है, लेकिन M1T1 GAS79-81 में और कुछ हद तक, गैर-M1 GAS82 में गंभीर आक्रामक संक्रमण के दौरान प्रतिरक्षा चयन से SpeB-नकारात्मक वेरिएंट अक्सर उत्पन्न होते हैं। CovR/S नियामक प्रणाली में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप SpeB अभिव्यक्ति के नुकसान के परिणामस्वरूप सतह से जुड़ी प्लास्मिन गतिविधि का संचय होता है जो विवो83 में GAS के प्रणालीगत प्रसार को ट्रिगर करता है।

स्ट्रेप्टोलिसिन और एनएडी ग्लाइकोहाइड्रोलेज़। जीएएस के लगभग सभी क्लिनिकल आइसोलेट्स दो शक्तिशाली साइटोलिटिक विषाक्त पदार्थों, स्ट्रेप्टोलिसिन एस (एसएलएस) और स्ट्रेप्टोलिसिन ओ (एसएलओ) का स्राव करते हैं, जो यूकेरियोटिक कोशिका झिल्ली में छिद्र निर्माण का कारण बनते हैं। दोनों साइटोलिसिन उपकला और प्रतिरक्षा कोशिकाओं सहित मेजबान कोशिकाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के खिलाफ साइटोटोक्सिक हैं। एसएलएस और एसएलओ को विभिन्न कार्य सौंपे गए हैं, जिनमें नरम-ऊतक क्षति, ऊतक आक्रमण और जन्मजात प्रतिरक्षा चोरी से लेकर प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं-88 की सक्रियता तक शामिल हैं। परिधीय तंत्रिका तंत्र एसएलएस के लिए एक और विशिष्ट लक्ष्य है, जो दर्द पैदा करने और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती को दबाने के लिए संवेदी न्यूरॉन्स को सक्रिय करता है, जिससे संक्रमण के दौरान बैक्टीरिया के जीवित रहने को बढ़ावा मिलता है89। जीएएस में, कोलेस्ट्रॉल-निर्भर साइटोलिसिन एसएलओ की गतिविधि कार्यात्मक रूप से सह-व्यक्त विष एनएडी ग्लाइकोहाइड्रोलेज़ (NADase; जिसे एसपीएन या एनजीए के रूप में भी जाना जाता है)90 के साथ अन्योन्याश्रित है, जो सेलुलर ऊर्जा भंडार91 की मेजबान कोशिकाओं को नष्ट कर देता है। स्राव92 के बाद SLO और NADase शारीरिक रूप से परस्पर क्रिया करते हैं और सह-स्थिर होते हैं। NADase-निर्भर झिल्ली बंधन SLO93 द्वारा छिद्र निर्माण को बढ़ावा देता है, जो इसके विपरीत NADase को मेजबान कोशिकाओं94 में स्थानांतरित करने की सुविधा प्रदान करता है। संयोजन में, एसएलओ और इसके सह-विष एनएडीएज़ मैक्रोफेज और उपकला कोशिकाओं95,96 में जीएएस इंट्रासेल्युलर अस्तित्व और साइटोटॉक्सिसिटी को बढ़ावा देते हैं, गोल्गी विखंडन97 के माध्यम से इन सेल प्रकारों में मेजबान सुरक्षा को ख़राब करते हैं, और विवो98 में रोगजनन में योगदान करते हैं। स्ट्रेप्टोकोकल स्ट्रेन उद्भव और महामारी NADase-SLO लोकस में एक उच्च-गतिविधि प्रवर्तक पुनर्संयोजन घटना से जुड़ी हुई है, जिसके परिणामस्वरूप NADase और SLO विषाक्त पदार्थों की अभिव्यक्ति में 50,52,99,100 की वृद्धि हुई है। यह पुनर्संयोजन-संबंधी जीनोम रीमॉडलिंग अक्सर एकैप्सुलर आइसोलेट्स में देखी जाती है, जो सुझाव देती है कि कैप्सूल का उत्पादन उच्च विष-व्यक्त करने वाले उपभेदों 50,52,100 में डिस्पेंसेबल हो सकता है, लेकिन इस संबंध के लिए यंत्रवत आधार निर्धारित किया जाना बाकी है।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

सुपरएंटिजेन्स। सुपरएंटीजन, जिन्हें आमतौर पर स्पेज़ भी कहा जाता है, शक्तिशाली एक्सोटॉक्सिन हैं जो टी सेल रिसेप्टर-चेन (टीसीआर वी) के चर क्षेत्र को एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं (एपीसी) के एमएचसी वर्ग II अणुओं के साथ गैर-एंटीजन-विशिष्ट तरीके से क्रॉसलिंक करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप टी कोशिकाओं के व्यापक सक्रियण और अनियंत्रित साइटोकिन प्रतिक्रियाओं101 में। स्ट्रेप्टोकोकल सुपरएंटीजन को कई प्रकार की मानव बीमारियों में शामिल किया गया है, विशेष रूप से टॉक्सिक शॉक सिंड्रोम और स्कार्लेट ज्वर101। आज तक, जीएएस (गुणसूत्र-एन्कोडेड: एसपीईजी, एसपीईजे, एसपीईक्यू, एसपीईआर, और एसएमईजेड; प्रोफेज-एनकोडेड: एसपीईए, एसपीईसी, एसपीईएच, एसपीईआई, एसपीईके-एम और एसएसए) 102 में 13 अलग-अलग सुपरएंटीजन की पहचान की गई है। इनमें से, तीन सुपरएंटिजेन्स (SpeA, SpeC, और SSA) को स्कार्लेट ज्वर और आक्रामक बीमारी4,61,103 का कारण बनने वाले समसामयिक GAS उपभेदों की बढ़ी हुई फिटनेस और विषाक्तता के साथ जोड़ा गया है। ट्रांसजेनिक चूहों का उपयोग करके सुपरएंटीजन जीवविज्ञान के क्षेत्र में महत्वपूर्ण प्रगति की गई है जो मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) एमएचसी वर्ग II अणुओं को सुपरएंटीजन-संवेदनशील संक्रमण मॉडल के रूप में व्यक्त करते हैं, जिसने जीएएस 61 द्वारा तीव्र नासॉफिरिन्जियल संक्रमण में स्पीआ और स्पेक के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका स्थापित करने में मदद की है। ,103,104.

जीएएस संक्रमण के प्रति मेज़बान की प्रतिक्रियाएँ

मानव-प्रतिबंधित रोगज़नक़ के रूप में, जीएएस रोगों के पशु मॉडल मानव रोग के साथ सीमित निष्ठा साझा करते हैं, जो यंत्रवत प्रतिरक्षाविज्ञानी अध्ययन के लिए एक बाधा है। जीएएस ग्रसनीशोथ के लिए एक सीएचआईएम हाल ही में विकसित किया गया है, जो सतही जीएएस संक्रमण20,105 के प्रति प्रारंभिक मानव प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को चलाने वाले सेलुलर और हास्य कारकों से पूछताछ करने का एक अद्वितीय अवसर प्रदान करता है। सीएचआईएम स्वयंसेवकों से एकत्र किए गए सीरा के विश्लेषण से पता चला कि प्रारंभिक प्रणालीगत प्रतिक्रिया की विशेषता आईएफएन, आईएल -6, सीएक्ससीएल 10, और आईएल {5} रा की बेसलाइन 105 से ऊपर की वृद्धि है। यह एक आनुपातिक वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ था ग्रसनीशोथ विकसित करने वाले रोगियों की लार में बेसलाइन से ऊपर IL{7}}Ra, IL{8}}, IFN, और IP{9}} था, जो उन रोगियों में कम स्पष्ट था जो स्पर्शोन्मुख रहे। प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की वृद्धि मोनोसाइट्स और डेंड्राइटिक कोशिकाओं की बढ़ी हुई संख्या और पारंपरिक सीडी 4+ टी कोशिकाओं (टी फॉलिक्युलर हेल्पर सेल्स, टी हेल्पर 17 सेल्स (टीएच17 सेल्स), टीएच1 सेल्स) में कमी से जुड़ी थी। और रक्त में बी कोशिकाएं, साथ ही δT कोशिकाओं द्वारा सक्रियण मार्करों की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई। सीएचआईएम में संक्रमण स्थल पर टी फॉलिक्युलर हेल्पर कोशिकाओं और बी कोशिकाओं की तेजी से भर्ती इस निष्कर्ष के अनुरूप है कि आवर्तक टॉन्सिलिटिस दोषपूर्ण टी फॉलिक्युलर हेल्पर सेल और बी सेल फ़ंक्शन से जुड़ी एक प्रतिरक्षा संवेदनशीलता बीमारी है। गंभीर रूप से, MAIT कोशिकाएँ GAS के संपर्क में आने के बाद सक्रिय हो गईं, और IL -18, जो MAIT कोशिकाओं को सक्रिय करता है, परीक्षण विषयों की लार में बढ़ गया था, जो कि नासॉफिरिन्जियल संक्रमण के माउस मॉडल का उपयोग करके किए गए अध्ययनों से रिपोर्ट नहीं किया गया है।

MAIT कोशिकाएँ

जीएएस संक्रमण के माउस मॉडल से प्राप्त यंत्रवत अंतर्दृष्टि की सावधानीपूर्वक व्याख्या की आवश्यकता को रेखांकित करते हुए, एमएआईटी कोशिकाओं पर जीएएस रोगों के संदर्भ में ध्यान केंद्रित नहीं किया गया है। इसके अलावा, शुरुआत में मुराइन MAIT कोशिकाओं को GAS107 द्वारा सक्रिय नहीं होने की सूचना दी गई थी, जबकि मानव MAIT कोशिकाओं को GAS द्वारा दो अलग-अलग तंत्रों 10,108,109 के माध्यम से सक्रिय किया जाता है। एमएआईटी कोशिकाओं को हाल ही में एसटीएसएस वाले रोगियों में अत्यधिक सक्रिय दिखाया गया था और इस बीमारी के साथ साइटोकिन तूफान के संबंध में प्राथमिक योगदानकर्ताओं के रूप में पहचाना गया था। परिधीय रक्त टी कोशिका आबादी का केवल 1-10% प्रतिनिधित्व करने के बावजूद, जीएएस के साथ एसटीएसएस वाले रोगियों से परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं की पूर्व विवो उत्तेजना के दौरान, एमएआईटी कोशिकाओं ने क्रमशः 41% आईएफएन-उत्पादक और 15% टीएनएफ-उत्पादक टी कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व किया। . कुछ रोगियों में, MAIT कोशिकाएं IFN-उत्पादक T-कोशिकाओं10 का लगभग 60% प्रतिनिधित्व करती हैं, और GAS के साथ उत्तेजना से पहले परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं से MAIT कोशिकाओं की कमी ने IFN, IL-1, IL{15) का उत्पादन कम कर दिया है। }}, और टीएनएफ, जो एसटीएसएस साइटोकिन स्टॉर्म110 के दौरान इम्यूनोपैथोलॉजी को संचालित करते हैं। इसी प्रकार, स्वस्थ व्यक्तियों111 की तुलना में, सक्रिय तीव्र आमवाती बुखार (एआरएफ) वाले रोगियों और हाल ही में एआरएफ के कारण अस्पताल में भर्ती होने से रिहा हुए लोगों के रक्त में एमएआईटी कोशिकाएं अत्यधिक बढ़ी हुई हैं। इसके अतिरिक्त, एआरएफ वाले मरीजों की एमएआईटी कोशिकाएं स्वस्थ व्यक्तियों से प्राप्त कोशिकाओं की तुलना में उच्च संवैधानिक आईएफएन और टीएनएफ उत्पादन प्रदर्शित करती हैं, जो संभवतः इम्यूनोपैथोलॉजी112,113 में योगदान करती है। ये अवलोकन एक उभरते प्रतिमान के अनुरूप हैं जो बताता है कि MAIT कोशिकाएं टाइप 1 मधुमेह114, एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलोटाइटिस115 और सूजन आंत्र रोग116 सहित अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में केंद्रीय रोगविज्ञानी भूमिका निभाती हैं। कुल मिलाकर, ये निष्कर्ष एमएआईटी कोशिकाओं को ग्रसनीशोथ, आक्रामक जीएएस और एआरएफ (छवि 2) के रोगजनन में शामिल करते हैं, और हालांकि यह काल्पनिक है, यह अनुमान लगाना आकर्षक है कि एमएआईटी सेल गतिविधि को चुनिंदा रूप से ख़राब करने वाले उपचारों में उपचार के रूप में व्यापक प्रयोज्यता हो सकती है। जीएएस रोगों के लिए, विशेष रूप से एसटीएसएस के लिए जहां मृत्यु दर अस्वीकार्य रूप से उच्च बनी हुई है117। हालाँकि MAIT सेल निर्देशित इम्युनोथैरेपी अभी भी बाजार में नहीं आई है, अन्य सूजन संबंधी बीमारियों के उपचार के रूप में MAIT कोशिकाओं के खिलाफ हस्तक्षेप विकास के अधीन हैं118। हालाँकि, MAIT कोशिका जीव विज्ञान के बारे में हमारी समझ अभी भी अपरिपक्व है, और GAS रोगों में व्यक्तिगत MAIT कोशिका उपप्रकारों के सटीक योगदान को सटीक रूप से स्पष्ट करने की आवश्यकता होगी।

एआरएफ और आरएचडी के रोगजनन में प्रतिरक्षाविज्ञानी अंतर्दृष्टि

एआरएफ और आरएचडी के पशु मॉडल रोग पैथोफिज़ियोलॉजी की कई प्रमुख विशेषताओं को दोहराने में विफल रहते हैं, जिससे इन रोगों के इम्यूनोपैथोजेनेसिस की पूछताछ के लिए उनकी उपयोगिता सीमित हो जाती है। हालाँकि, हाल के अध्ययनों ने प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रक्रियाओं में यंत्रवत अंतर्दृष्टि प्रदान की है जो इन रोगों के रोगजनन को संचालित करती है, अर्थात् एक आईएल -1 -जीएम-सीएसएफ अक्ष का अस्तित्व जो माइट्रल वाल्वों में टीएच 1 कोशिकाओं की चयनात्मक तस्करी की व्याख्या कर सकता है। दिल119. ये कोशिकाएँ मनुष्यों में सीडी4+ टी कोशिकाओं120 के बीच जीएम-सीएसएफ का प्रमुख स्रोत हैं और स्वतंत्र रूप से मायोकार्डिटिस121,122 के रोगजनन में शामिल हैं। इसके अलावा, CXCR3 के लिए लिगेंड ARF की RHD123 तक प्रगति के साथ जुड़े वाल्वुलर ऊतक घावों में टी-सेल भर्ती की सुविधा प्रदान करते हैं। एआरएफ या आरएचडी वाले रोगियों के परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में आईएल -1 रिलीज की निरंतरता से पता चलता है कि अन्य जीएएस रोगों जैसे नेक्रोटाइज़िंग फासीसीटिस के अलावा, अनियमित प्रतिक्रिया निरोधात्मक तंत्र दोनों बीमारियों की शुरुआत के लिए एक जोखिम कारक हो सकता है। जो कि अत्यधिक आईएल -1 उत्पादन के लिए एक पैथोलॉजिकल भूमिका अच्छी तरह से स्थापित है124।

चित्र 2|जीएएस संक्रमण के दौरान MAIT सेल सक्रियण के रोगजनक तंत्र का अवलोकन

जीएएस महामारी विज्ञान और विकास

जीएएस का प्राथमिक महामारी विज्ञान मार्कर इम्युनोडोमिनेंट एम प्रोटीन पर आधारित है जो पिछली शताब्दी में जीएएस उपभेदों को परिभाषित करने में केंद्रीय रहा है। मूल रूप से एक सीरोलॉजिकल विधि125 के रूप में विकसित, एम-टाइपिंग योजना 199 के दशक में आणविक तरीकों से पहचाने जाने के बाद जीन-आधारित हो गई कि ईएमएम जीन का हाइपरवेरिएबल एन-टर्मिनल क्षेत्र एम प्रोटीन सीरो-विशिष्टता126,127 बताता है। ईएमएम प्रकार के आधार पर जीएएस की वैश्विक महामारी विज्ञान को 2009 में संक्षेपित किया गया था जब उच्च-आय सेटिंग्स में प्रमुख जीएएस ईएमएम प्रकारों की प्रबलता की सूचना दी गई थी, जो निम्न-आय सेटिंग्स (जैसे अफ्रीका और प्रशांत के भीतर) के विपरीत है ये जीएएस प्रकार कभी-कभार ही देखे जाते हैं और प्रचलन में प्रमुख जीएएस ईएमएम प्रकारों की सामान्य कमी होती है। हाल ही में, कुल जीन सामग्री और संबंधित अनुक्रम भिन्नता दोनों में भिन्नता के आधार पर जीएएस आबादी के बीच संबंधों को परिभाषित करने के लिए संपूर्ण जीनोम-आधारित दृष्टिकोण का उपयोग किया गया है। ईएमएम-प्रकार और संपूर्ण-जीनोम अनुक्रम समूहों जैसे महामारी विज्ञान मार्करों के बीच सहसंबंध वैश्विक संदर्भ में भिन्न होता है, फिर भी जीन-आधारित तरीके जैसे मिमी-टाइपिंग स्थानीय, कम समय सीमा जांच के लिए प्रभावी साबित हुए हैं। हाल के समीक्षा लेख जीनोमिक्स और जीएएस महामारी विज्ञान129-131 के प्रतिच्छेदन के लिए एक व्यापक पृष्ठभूमि प्रदान करते हैं, और यहां हम जीएएस जनसंख्या जीव विज्ञान में नवीनतम प्रगति पर ध्यान केंद्रित करते हैं। इन क्षेत्रों में निरंतर ज्ञान प्रगति रोगजनन में नए प्रतिमान, रोगज़नक़ ट्रैकिंग, संचरण गतिशीलता और टीका उन्नति के लिए बेहतर ढांचे प्रदान कर रही है, जिसका उपयोग जीएएस संक्रमण के नैदानिक ​​​​और सार्वजनिक स्वास्थ्य नियंत्रण में सुधार के लिए किया जाएगा। जनसंख्या जीनोमिक अध्ययनों से पता चला है कि जीएएस जीनोम का समग्र आकार 1.7-2.0 एमबीपी पर अपेक्षाकृत स्थिर है, जो 1,500 और 2, 000 जीन के बीच एन्कोडिंग है। सभी जीएएस प्रकारों में लगभग 1,300 'कोर' जीन संरक्षित हैं, जिनमें संचित 'सहायक' या परिवर्तनीय जीन सामग्री कोर जीनोम17,129 से लगभग 5 गुना बड़ी है। वैश्विक जीएएस जनसंख्या जीनोमिक्स का केंद्रीय आख्यान सैकड़ों सह-विकसित जीनोम 'क्लस्टर' या 'वंश' के साथ आनुवंशिक रूप से विविध रोगज़नक़ होने के इर्द-गिर्द घूमता है, इन समूहों की सापेक्ष बहुतायत और उतार-चढ़ाव भूगोल और समय दोनों में काफी भिन्न होते हैं। यद्यपि ये वंशावली आनुवंशिक रूप से भिन्न हैं, उनके विकासवादी प्रक्षेपवक्र सजातीय और गैर-समजात पुनर्संयोजन घटनाओं से दृढ़ता से प्रभावित होते हैं जो वैश्विक जीएएस वंशावली की विकासवादी सफलता में प्रमुख भूमिका निभाते हैं। विविध भौगोलिक सेटिंग्स के बीच जीएएस की विपरीत जनसंख्या संरचना को चित्र 3 में उदाहरण दिया गया है, जहां वैकल्पिक ग्रे बॉक्स ~ 300 विकासवादी विशिष्ट जीएएस वंशावली का प्रतिनिधित्व करते हैं जैसा कि पहले परिभाषित17 और भौगोलिक क्षेत्र जहां उस वंशावली की सूचना दी गई थी, रंग-कोडित है। इन दो पहलुओं (भूगोल और जीनोमिक वंश) को जोड़ने वाली रेखाएं इंगित करती हैं कि हालांकि कई वंश विश्व स्तर पर फैले हुए हैं, प्रशांत और अफ्रीकी भौगोलिक क्षेत्रों में जीएएस वंश शामिल हैं जो अन्य स्थानों पर शायद ही कभी देखे जाते हैं। विविध भौगोलिक सेटिंग्स के बीच जीएएस की विषम जनसंख्या संरचना का उदाहरण गाम्बिया132, केन्या133 और सुदूर ऑस्ट्रेलिया17,134 के प्रारंभिक निष्कर्षों में दिया गया है, जहां परिसंचारी जीएएस वंशावली उच्च-आय सेटिंग्स से उत्पन्न होने वाले वंशावली से काफी हद तक अलग हैं। इन आंकड़ों की एक व्याख्या यह है कि जीएएस वंशावली की आवृत्ति विश्व स्तर पर भिन्न होती है, जिसमें भौगोलिक क्षेत्रों से अधिक संख्या में जीएएस जीनोटाइप का रखरखाव होता है जहां रोग का बोझ सबसे अधिक होता है। हालाँकि जनसंख्या संरचना में इन अस्थायी-स्थानिक अंतरों के रखरखाव के लिए प्रेरक शक्तियाँ अस्पष्ट बनी हुई हैं, ये गतिशीलता संभवतः भिन्न संचरण मार्गों, सामाजिक-आर्थिक कारकों और रोगज़नक़/मेजबान जीन चयन घटनाओं का एक जटिल परस्पर क्रिया है। जीनोमिक महामारी विज्ञान सार्वजनिक स्वास्थ्य निगरानी नोड्स के भीतर जीएएस उपभेदों की पहचान और ट्रैकिंग में महत्वपूर्ण रहा है, विशेष रूप से उच्च आय वाले न्यायालयों में जहां चयनित उल्लेखनीय रोगजनकों के लिए जीनोम अनुक्रमण केंद्रीकृत और संसाधनयुक्त है। यह इन सेटिंग्स के भीतर है कि हाल ही में उभरे जीएएस ईएमएम 1 क्लोन की पहचान की गई (जिसे एम 1 यूके कहा जाता है) जो कोर (~ 1.7 एमबीपी) जीनोम 4 में 27 एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपताओं की उपस्थिति से पूर्वज एम 1 आबादी से भिन्न था। चिंता के इस प्रकार का 'तेजी से' प्रसार अन्य उच्च-आय निगरानी नोड्स135-137 में देखा गया है, जो इस क्लोन की महामारी प्रकृति को उजागर करता है। जीएएस क्लोनों के चयनात्मक प्रतिस्थापन के लिए अग्रणी आणविक घटनाओं में रोगाणुरोधी प्रतिरोध मार्कर और स्ट्रेप्टोकोकल सुपरएंटीजन ले जाने वाले मोबाइल आनुवंशिक तत्वों का अधिग्रहण, प्रमुख विषाणु लोकी (विशेष रूप से NADase-slo लोकस) से जुड़े समरूप पुनर्संयोजन घटनाएं, और नियामक नेटवर्क में भिन्नताएं शामिल हैं। यद्यपि जीएएस आबादी के विकासवादी प्रक्षेपवक्र को प्रभावित करने वाले अंतर्निहित कारकों को अभी भी हल किया जा रहा है, लेकिन यह स्पष्ट है कि विकास एक गतिशील और चल रही प्रक्रिया है, जो अस्थायी और स्थानिक कारकों से दृढ़ता से प्रभावित है, जो वैश्विक जीएएस निगरानी और डिजाइन के लिए एक चुनौती का प्रतिनिधित्व करता है। चिकित्सीय हस्तक्षेपों का. इस बाधा के बावजूद, प्रस्तावित जीएएस वैक्सीन एंटीजन की पहचान के माध्यम से वैश्विक जीएएस वैक्सीन विकास का समर्थन करने के लिए हाल ही में जनसंख्या जीनोमिक ढांचे का उपयोग किया गया है जो उच्च वैश्विक अनुक्रम कवरेज प्रदर्शित करते हैं। हाल की अंतर्दृष्टि ने उदाहरण दिया है कि कैसे संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमण द्वारा वहन किया गया रिज़ॉल्यूशन ट्रांसमिशन मार्गों पर नई रोशनी डाल सकता है जिसे पारंपरिक महामारी विज्ञान उपकरणों का उपयोग करके आसानी से नहीं देखा जा सकता है। संयुक्त राज्य अमेरिका में कई निगरानी नोड्स में आक्रामक रोग प्रकोप समूहों की जांच करने वाले एक अध्ययन में मुख्य रूप से सामाजिक वंचित आबादी138 के भीतर संचरण समूहों के बीच संबंध पाया गया। इस अध्ययन का एक महत्वपूर्ण विस्तार यह अवलोकन था कि ग्रसनीशोथ और आक्रामक रोग जीनोमिक क्लस्टर संभवतः एक ही संचरण नेटवर्क साझा करते हैं। यद्यपि पर्यावरण और फोमाइट संचरण के योगदान को कम अच्छी तरह से चित्रित किया गया है, हाल ही में सबस्यूट हेल्थकेयर सेटिंग्स140,141 में आक्रामक जीएएस का प्रकोप और स्कूल-आधारित निगरानी सेटिंग्स142 में स्कार्लेट ज्वर का प्रकोप बताता है कि फोमाइट-मध्यस्थता, एयरोसोल और घरेलू-मध्यस्थता संचरण इसके प्रसार में योगदान देता है। रोग, जिसके परिणामस्वरूप जीएएस क्लोन बनते हैं जो कुछ सेटिंग्स में बने रह सकते हैं और प्रभावी हो सकते हैं141। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि जीएएस रोग का प्रकोप आम तौर पर एकल बिंदु स्रोत से नहीं होता है, जो हस्तक्षेप रणनीतियों की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है जिसका उद्देश्य स्वास्थ्य शिक्षा को बढ़ाने के उद्देश्य से प्रारंभिक रोकथाम पहल के अलावा संक्रमण के प्राथमिक स्थलों (गले और त्वचा) पर जीएएस बोझ को कम करना है। , स्वच्छता प्रथाओं में सुधार और आवास स्थितियों में सुधार, विशेष रूप से सामाजिक नुकसान की सेटिंग्स में143।

एंटीबायोटिक प्रतिरोध में वृद्धि

गैर-आक्रामक और आक्रामक जीएएस संक्रमण144 दोनों के उपचार के लिए एंटीबायोटिक थेरेपी देखभाल का एक अनिवार्य बिंदु बनी हुई है। यद्यपि जीएएस -लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं के प्रति सार्वभौमिक रूप से संवेदनशील रहता है, प्रथम-इन-लाइन सहायक और पेनिसिलिन-वैकल्पिक उपचार आहार (यानी, मैक्रोलाइड और लिन्कोसामाइड एंटीबायोटिक्स) के प्रतिरोध प्रदान करने वाले तंत्र अक्सर आवर्ती संक्रमण, उपचार विफलता और खराब रोगी परिणाम का परिणाम देते हैं। (चित्र 4)। इसके अतिरिक्त, जीएएस में सबक्लिनिकल-लैक्टम प्रतिरोध का उद्भव एक सतत चिंता बनी हुई है।

मैक्रोलाइड और लिंकोसामाइड प्रतिरोध

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>चुनिंदा भौगोलिक क्षेत्रों में 95%), क्लिंडामाइसिन154 की नैदानिक ​​उपयोगिता को कम करता है। एकीकृत और संयुग्मक तत्व ICEemm12 को इस क्षेत्र से अलग किए गए emm12 स्कार्लेट ज्वर के प्रकोप में मैक्रोलाइड प्रतिरोध के प्राथमिक चालक के रूप में पहचाना गया है। एक हालिया बहुकेंद्रीय उत्तरी यूरोपीय अध्ययन से पता चला है कि जीएएस नेक्रोटाइज़िंग नरम ऊतक संक्रमण158 पेश करने वाले रोगियों में एरिथ्रोमाइसिन और क्लिंडामाइसिन दोनों का प्रतिरोध 1% से 2% तक होता है। एरिथ्रोमाइसिन और क्लिंडामाइसिन प्रतिरोध दरों में वैश्विक और राष्ट्रीय दोनों भिन्नताओं को अक्सर एर्म-व्यक्त करने वाले आइसोलेट्स के सापेक्ष एमईएफए-व्यक्त करने वाले के भौगोलिक प्रतिशत में अंतर के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है जो क्लिंडामाइसिन प्रतिरोध के उच्च स्तर प्रदान करते हैं154। चुनिंदा प्रतिरोधी उपभेदों का क्लोनल और सबक्लोनल विस्तार, साथ ही विशिष्ट भौगोलिक क्षेत्रों में प्रसारित ईएमएम प्रकारों के भीतर और भीतर एमईएफए-एनकोडेड और एर्म-एनकोडेड फेनोटाइप की अस्थायी भिन्नता, ये सभी कारक हैं जो जीएएस 6 में मैक्रोलाइड और लिन्कोसामाइड प्रतिरोध की आवृत्ति को बढ़ाते हैं। ,152,159,160.

चित्र 3|जीएएस की वैश्विक आनुवंशिक विविधता।

चित्र 4|जीएएस एंटीबायोटिक प्रतिरोध के तंत्र। ए,

टेट्रासाइक्लिन प्रतिरोध

जीएएस में, टेट्रासाइक्लिन प्रतिरोध राइबोसोमल सुरक्षा जीन टीईटीएम और टीईटीओ, और एफ्लक्स पंप सिस्टम जीन टीईटीके या टीईटीएल161 द्वारा प्रदान किया जाता है। क्षैतिज जीन स्थानांतरण के माध्यम से प्राप्त, टेट जीन आमतौर पर मोबाइल आनुवंशिक तत्वों की एक विस्तृत श्रृंखला पर प्रस्तुत किए जाते हैं, जो अक्सर एर्म और एमईएफ जीन 6 के साथ सह-स्थित होते हैं। ताइवान में 2000 से 2019 तक किए गए पूर्वव्यापी अध्ययन में, 12.3%, 99.2% और 13.1% मैक्रोलाइड-प्रतिरोधी जीएएस में क्रमशः 162 टीईटीओ, टीईटीएम और टीईटीके जीन पाए गए। जीएएस क्लोनल विस्तार के साथ-साथ, मैक्रोलाइड प्रतिरोध को बढ़ाने के लिए टेट्रासाइक्लिन-श्रेणी के एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग का भी सुझाव दिया गया है और इसके विपरीत भी। इस प्रकार, टेट्रासाइक्लिन प्रतिरोध निर्धारकों के अधिग्रहण पर चल रहे और भविष्य के महामारी विज्ञान जीएएस निगरानी अध्ययनों के दौरान विशेष ध्यान देने की आवश्यकता है।

फ़्लोरोक्विनोलोन प्रतिरोध

हालांकि फ्लोरोक्विनोलोन (एफक्यू) को जीएएस संक्रमण के प्रबंधन के लिए एक निर्देशित उपचार के रूप में नहीं माना जाता है, जीएएस में निम्न-स्तर और उच्च-स्तरीय एफक्यू प्रतिरोध फेनोटाइप अलग-अलग आवृत्ति 163 के साथ होते हैं। जीएएस एफक्यू प्रतिरोध की वैश्विक दरों पर बड़े पैमाने पर नवीनतम जानकारी दुर्लभ बनी हुई है। हाल के दो स्वतंत्र अध्ययनों से पता चला है कि जापान में एफक्यू गैर-संवेदनशीलता दर 11.1% (2011 और 2013 के बीच) से 14.3% (2012 और 2018 के बीच) तक है, जो मुख्य रूप से ईएमएम6 और ईएमएम11 जीएएस164,165 के प्रसार के लिए जिम्मेदार है। 2011 और 2016 के बीच, शंघाई, चीन में जीएएस एफक्यू गैर-संवेदनशीलता की आवृत्ति 1.3% बताई गई थी, जिसमें 80% एफक्यू गैर-अतिसंवेदनशील आइसोलेट्स में ईआरएमबी और टीईटीएम प्रतिरोध निर्धारक दोनों मौजूद थे। शंघाई, चीन में, एफक्यू गैर-संवेदनशीलता को ईएमएम1, ईएमएम6, ईएमएम11 और ईएमएम12 जीएएस166 के प्रसार के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। दिलचस्प बात यह है कि टोपोइज़ोमेरेज़ IV ParC-S79A उत्परिवर्तन जो निम्न-स्तरीय FQ प्रतिरोध प्रदान करते हैं, अक्सर emm6 GAS कॉम्प्लेक्स13 से जुड़े होते हैं। दुनिया भर में एफक्यू खपत की असाधारण उच्च दर देखी गई है। जीएएस में एफक्यू प्रतिरोध के संभावित चालक के रूप में, एफक्यू मल्टीड्रग-प्रतिरोधी क्लोन के उद्भव के साथ एफक्यू एंटीबायोटिक की खपत एफक्यू स्टीवर्डशिप प्रथाओं में वैश्विक सुधार की आवश्यकता को रेखांकित करती है।

सल्फामेथोक्साज़ोल प्रतिरोध

सल्फामेथोक्साज़ोल और ट्राइमेथोप्रिम (सह-ट्रिमोक्साज़ोल बनाने वाला) का संयोजन हाल ही में स्थानिक सेटिंग्स168 में जीएएस त्वचा संक्रमण के उपचार के लिए नियोजित किया गया है। जीएएस फोलेट चक्र को लक्षित करके, सह-ट्रिमोक्साज़ोल डे नोवो फोलेट संश्लेषण और फोलेट चक्र दोनों को रोकता है। सल्फामेथोक्साज़ोल और ट्राइमेथोप्रिम के लिए जीएएस प्रतिरोध को क्रमशः लक्ष्य एंजाइम FolP और Dyr के उत्परिवर्तन, या Dyr (DfrF और DrfG)169,170 के ट्राइमेथोप्रिम-प्रतिरोधी वेरिएंट के अधिग्रहण के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। इसके अलावा, हाल के काम से पता चला है कि ऊर्जा-युग्मन कारक ट्रांसपोर्टर एस घटक जीन (टीएचएफटी) जीएएस को सीधे मेजबान से बाह्य कोशिकीय कम फोलेट घटकों को प्राप्त करने में सक्षम बनाता है, जो सल्फामेथोक्साज़ोल171 द्वारा फोलेट जैवसंश्लेषण के निषेध को दरकिनार करता है। ThtF को गतिविधि के लिए मेजबान मेटाबोलाइट्स की आवश्यकता होती है; इस प्रकार, मानक न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता (एमआईसी) परीक्षण ThtF-मध्यस्थता वाले सल्फामेथोक्साज़ोल प्रतिरोध का पता लगाने के लिए अपर्याप्त है। हालाँकि वर्तमान में वैश्विक जीएएस आइसोलेट्स के बीच दुर्लभ है, अब उचित रोगी उपचार का मार्गदर्शन करने के लिए टीएचएफटी-पॉजिटिव जीएएस के उद्भव और प्रसार की निगरानी करना अनिवार्य है।

-लैक्टम संवेदनशीलता

पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (पीबीपी) में उत्परिवर्तन द्वारा, -लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं के लिए लक्ष्य स्थल। हालांकि जीएएस में क्लिनिकल सीमा से ऊपर पेनिसिलिन प्रतिरोध को अभी तक प्रलेखित नहीं किया गया है, सिएटल (वाशिंगटन, यूएसए) में एक सामुदायिक जीएएस प्रकोप के कारण एम्पीसिलीन और एमोक्सिसिलिन दोनों के लिए आठ गुना कम संवेदनशीलता के साथ दो संबंधित क्लिनिकल ईएमएम43.4 जीएएस आइसोलेट्स की पहचान हुई। -लैक्टम प्रतिरोध विकसित करने के पहले चरण के अनुरूप, PBP2x (संदर्भ 14) में मिसेन्स म्यूटेशन (T553K प्रतिस्थापन) की पहचान की गई। बाद के तीन स्वतंत्र अध्ययनों में, लेखकों ने क्रमशः 7,025, 9,667, और 13,727 जीएएस आइसोलेट्स के जीनोम अनुक्रमों की जांच की। पहले अध्ययन में, 7,025 जीएएस उपभेदों में से 137 की पहचान पीबीपी2एक्स (संदर्भ 11) के 36 कोडन में गैर-पर्यायवाची उत्परिवर्तनों से की गई थी। दूसरे अध्ययन में, 9,667 उपभेदों में से 84 में उपनैदानिक ​​पेनिसिलिन एमआईसी12 के प्रति सहनशीलता से जुड़े पीबीपी2x अमीनो एसिड भिन्नताएं थीं। तीसरे अध्ययन में, जिसने 2015 से 2021 तक संयुक्त राज्य अमेरिका में आक्रामक जीएएस आइसोलेट्स की जांच की, 388 पीबीपी2एक्स वेरिएंट ने उन्नत -लैक्टम एमआईसी का प्रदर्शन किया, जिसमें ईएमएम4/पीबीपी2एक्स-एम593टी/ईआरएमटी प्रमुख वंशावली है; पहले वर्णित emm43.3/PBP2x-T553K वैरिएंट दो आइसोलेट्स में मौजूद था और उच्चतम सबक्लिनिकल एम्पीसिलीन MIC15 का प्रदर्शन करता था। प्रारंभिक निष्कर्षों के अनुसार, केवल बाद के अध्ययन ने emm43.4 GAS में PBP2x में T553K प्रतिस्थापन की उपस्थिति की पहचान की, जो हाल ही में रोगाणुरोधी चयन घटना की घटना का सुझाव देता है। Emm43.3/PBP2x-T553K वेरिएंट में -लैक्टम एंटीबायोटिक्स के प्रति उपनैदानिक ​​प्रतिरोध में वृद्धि को इस बेहद दुर्लभ फेनोटाइप15 में मौजूद कई गैर-पीबीपी उत्परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। हालांकि कम-आत्मीयता वाले पीबीपी के कारण होने वाले उत्परिवर्तन के बारे में एक बार सोचा गया था कि GAS172 में फिटनेस लागत आएगी, लेकिन GAS को व्यक्त करने वाले PBP2x में T553K प्रतिस्थापन ने इन विट्रो14 में बैक्टीरिया के विकास को प्रभावित नहीं किया। इसके अलावा, आइसोजेनिक उत्परिवर्ती जीएएस पीबीपी2एक्स म्यूटेशन (पी601एल) के साथ अलग हो जाता है जो कम-लैक्टम संवेदनशीलता प्रदान करता है, विवो में विषाणु में कोई बदलाव नहीं दिखाता है लेकिन विट्रो173 में बढ़ी हुई वृद्धि प्रदर्शित करता है। ये संबंधित रिपोर्ट जीएएस में -लैक्टम प्रतिरोध फेनोटाइप की निगरानी करते समय आवश्यक सतर्कता को रेखांकित करती हैं।

जीएएस वैक्सीन विकास

एक सुरक्षित और विश्व स्तर पर प्रभावी जीएएस वैक्सीन विकसित करने की जटिलता अच्छी तरह से पहचानी गई है18। एक सदी से अधिक के शोध के बावजूद, GAS वैक्सीन व्यावसायिक उपयोग तक नहीं पहुंच पाई है। जीएएस वैक्सीन डिजाइन और विकास को व्यापक आनुवंशिक विविधता, संभावित ऑटोइम्यून एपिटोप्स और रोग अभिव्यक्तियों की एक विविध श्रृंखला के लिए जिम्मेदार विशेष रूप से मानव-अनुकूलित रोगज़नक़ के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए पशु मॉडल का उपयोग करने की चुनौतियों के मुद्दों पर ध्यान देना चाहिए। इन वैज्ञानिक बाधाओं को जीएएस वैक्सीन विकास में ऐतिहासिक नियामक और वाणिज्यिक बाधाओं द्वारा और अधिक जटिल बना दिया गया है। निःसंदेह इन बाधाओं में से सबसे महत्वपूर्ण अमेरिकी फेडरल ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) द्वारा मनुष्यों में जीएएस और इसके उत्पादों के प्रशासन पर लगाया गया प्रतिबंध था, जो जीएएस एंटीजन174 की ऑटोइम्यून क्षमता के बारे में आशंकाओं के जवाब में जारी किया गया था। हालाँकि इस फैसले को 2005 में रद्द कर दिया गया था, लेकिन तब से केवल चार वैक्सीन उम्मीदवार प्रारंभिक चरण के मानव परीक्षणों में आगे बढ़े हैं (तालिका 2)।

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एम-प्रोटीन वैक्सीन उम्मीदवार

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, एक हालिया विश्लेषण से संकेत मिलता है कि उत्तरी ऑस्ट्रेलियाई आबादी के बीच कवरेज अभी भी अपर्याप्त होगा जहां आरएचडी 180 स्थानिक है। एम प्रोटीन के सी-रिपीट क्षेत्र के भीतर अत्यधिक संरक्षित एपिटोप्स को लक्षित करने से वर्तमान या भविष्य की महामारी विज्ञान प्रवृत्तियों की परवाह किए बिना वैश्विक सुरक्षा प्रदान करने का महत्वपूर्ण लाभ होता है। सी-रिपीट क्षेत्र बी सेल एपिटोप जे8 युक्त एमजे8वीएएक्स वैक्सीन के चरण I क्लिनिकल परीक्षण में एकल इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन181 के बाद टीका लगाए गए स्वयंसेवकों में जे 8- विशिष्ट एंटीबॉडी टाइटर्स में वृद्धि देखी गई। MJ8VAX को तब से MJ8CombiVax के रूप में पुन: तैयार किया गया है, जिसमें SpyCEP से एक अतिरिक्त संशोधित एपिटोप है जो GAS त्वचा संक्रमण 182 के माउस मॉडल में हाइपरविरुलेंट COVR/S म्यूटेंट के खिलाफ सुरक्षा प्रदान करता है। StreptInCor और P*17 टीके, दोनों भी C-रिपीट क्षेत्र पर आधारित हैं, माउस GAS चैलेंज मॉडल183,184 में सुरक्षात्मक प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करते हैं। चरण I परीक्षणों की तैयारी में, क्रमशः चूहे और मिनीपिग मॉडल में MJ8CombiVax और StreptInCor की व्यापक सुरक्षा प्रोफ़ाइलिंग की गई है। किसी भी उम्मीदवार में वैक्सीन से संबंधित ऑटोइम्यूनिटी या विषाक्तता का कोई सबूत नहीं देखा गया।

तालिका 2|जीएएस वैक्सीन उम्मीदवारों का क्लिनिकल परीक्षण (2004 के बाद)

गैर-एम प्रोटीन वैक्सीन उम्मीदवार

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >सभी ज्ञात टी सीरोटाइप का 95%) और साथ ही तीन गैर-वैक्सीन उपप्रकार193।

जीएएस वैक्सीन अनुसंधान और विकास के लिए आउटलुक

हाल के वर्षों में जीएएस वैक्सीन अनुसंधान के समन्वय और मार्गदर्शन के लिए प्रमुख हितधारकों द्वारा पुनर्जीवित प्रयासों को देखा गया है। जीएएस वैक्सीन अनुसंधान और विकास को एआरएफ और आरएचडी194 पर डब्ल्यूएचओ 2018 के वैश्विक प्रस्ताव की प्राथमिकता घोषित किया गया था और डब्ल्यूएचओ द्वारा इसे आक्रामक जीएएस संक्रमण और एंटीबायोटिक अति प्रयोग16 में बढ़ते रुझानों के खिलाफ एक महत्वपूर्ण हस्तक्षेप के रूप में बताया गया है। डब्ल्यूएचओ ने अब एक जीएएस वैक्सीन डेवलपमेंट टेक्नोलॉजी रोडमैप जारी किया है जिसमें वैज्ञानिक अंतराल को संबोधित करने, नैदानिक ​​​​मूल्यांकन का समर्थन करने और नीति निर्णय लेने में मार्गदर्शन करने के लिए पसंदीदा उत्पाद विशेषताओं और प्राथमिकता अनुसंधान गतिविधियों का विवरण दिया गया है। जीएएस वैक्सीन अनुसंधान और विकास को अतीत में वित्तीय निवेश की कमी का सामना करना पड़ा है, लेकिन एक हालिया स्वास्थ्य-आर्थिक विश्लेषण का अनुमान है कि एक वैक्सीन जो डब्ल्यूएचओ पसंदीदा उत्पाद विशेषताओं को पूरा करती है, हर साल जीएएस से जुड़ी लागत में $ 1 बिलियन तक की बचत होगी। संयुक्त राज्य अमेरिका195. वैक्सीन निर्माण और वितरण में प्रगति से जीएएस टीकाकरण रणनीतियों में सुधार की उम्मीद है। आज तक क्लिनिकल परीक्षणों में परीक्षण किए गए सभी जीएएस वैक्सीन उम्मीदवारों को फिटकरी के साथ तैयार किया गया है और इसलिए वे टीएच 2 सेल-प्रकार (एंटीबॉडी) प्रतिक्रियाओं के पक्ष में हैं, हालांकि प्रयोगात्मक सहायक सीएएफ® 01 और सैपोनिन क्यूएस 21 युक्त इमल्शन के साथ हाल ही में किए गए प्रीक्लिनिकल अध्ययन उत्प्रेरण के महत्व की ओर इशारा करते हैं। जीएएस प्रतिरक्षा184,190 में सेलुलर (टीएच1 सेल) और एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं दोनों। माइक्रोएरे पैच वैक्सीन डिलीवरी इंट्रामस्क्युलर टीकाकरण की तुलना में बेहतर इम्युनोजेनेसिटी, लंबी शेल्फ-लाइफ और उपयोग में आसानी के साथ संभावित खुराक कम करने का लाभ प्रदान करती है। जे8-डीटी वैक्सीन उम्मीदवार का हाल ही में उच्च-घनत्व माइक्रोएरे पैच डिलीवरी का उपयोग करके प्रभावकारिता के लिए मूल्यांकन किया गया था, जो चूहों में जीएएस त्वचा संक्रमण के खिलाफ टीएच1 सेल/टीएच2 सेल इंडक्शन और इंट्रामस्क्युलर टीकाकरण पर बेहतर सुरक्षा का प्रदर्शन करता है। यद्यपि मानव जीएएस रोग का सही प्रतिनिधित्व नहीं है, जीएएस वैक्सीन उम्मीदवारों के अध्ययन के लिए मूल्यवान पशु मॉडल स्थापित और मानकीकृत किए गए हैं, जिसमें आक्रामक जीएएस संक्रमण 197, एक माउस त्वचा संक्रमण मॉडल 198, और जीएएस ग्रसनीशोथ 19 का एक गैर-मानव प्राइमेट मॉडल का आकलन करने के लिए एक मानवकृत माउस मॉडल शामिल है। . इसके अलावा, ऑस्ट्रेलिया में शोधकर्ताओं द्वारा हाल ही में स्थापित एक मानव जीएएस चुनौती मॉडल से प्रतिरक्षा सुरक्षा के सहसंबंधों को प्रकट करने और वर्तमान और भविष्य के टीकों के नैदानिक ​​​​मूल्यांकन में तेजी लाने की उम्मीद है।

निष्कर्ष और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

जीएएस का प्रकोप दुनिया भर में उभर रहा है, जिससे महत्वपूर्ण रोग की घटनाएँ हो रही हैं, और रोगजनक जीएएस आबादी के विकासवादी प्रक्षेप पथ को परिभाषित करने के लिए अनुसंधान और सार्वजनिक स्वास्थ्य प्रयोगशालाओं दोनों को एकीकृत करने के लिए चल रहे प्रयासों के साथ सतर्क निगरानी की आवश्यकता है। यद्यपि पिछली शताब्दी में बदलते सामाजिक-आर्थिक कारकों के अनुरूप कुछ विकसित देशों में जीएएस संक्रमण की महामारी विज्ञान में काफी बदलाव आया है, लेकिन कम-संसाधन सेटिंग्स में क्षमता और निगरानी नोड्स बनाने के समन्वित प्रयास जीएएस ट्रांसमिशन श्रृंखला को परिभाषित करने और एक रूपरेखा प्रदान करने दोनों के लिए आवश्यक हैं। भविष्य के निवारक उपायों के प्रभाव का आकलन करें। यद्यपि जीएएस विषाणु तंत्र का वर्णन करने वाला एक महत्वपूर्ण कार्य मौजूद है, नए मेजबान-रोगज़नक़ इंटरैक्शन का दस्तावेजीकरण किया जा रहा है, जैसे कि जीएएस सिस्टीन प्रोटीज़ एसपीईबी द्वारा जीएसडीएमए प्रो-भड़काऊ तंत्र का दरार, पायरोप्टोसिस को ट्रिगर करना। जीएएस से संक्रमित मनुष्यों के प्रत्यक्ष अध्ययन ने नए दृष्टिकोण प्रदान किए हैं, जैसे एसटीएसएस वाले रोगियों में एमएआईटी कोशिकाओं की भूमिका। मानव रोगी सामग्री का उपयोग करके आगे का काम स्पष्ट रूप से आवश्यक है और यह भविष्य के चिकित्सीय और रोगनिरोधी के विकास के लिए मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान करेगा। जीएएस में प्रथम-चरण पीबीपी2एक्स उत्परिवर्तन की पहचान जिसके कारण अन्य स्ट्रेप्टोकोकल प्रजातियों में पेनिसिलिन गैर-संवेदनशीलता पैदा हुई है, काफी चिंता का विषय है। जीएएस रोग के बोझ को कम करने के लिए एक सुरक्षित और प्रभावी जीएएस वैक्सीन के विकास को अब डब्ल्यूएचओ, वैक्सीन डेवलपर्स और अन्य प्रमुख हितधारकों द्वारा प्राथमिकता के रूप में स्पष्ट रूप से मान्यता दी गई है। इस तरह के टीके का व्यावसायीकरण, वितरण और व्यापक उपयोग जीएएस रोग के बोझ को कम करने में बहुत मदद करेगा, जिसका कुल योग दुनिया भर में संक्रामक रोग से होने वाली मौतों का एक प्रमुख कारण है।

संदर्भ

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32. कुब्रिया, एमबी, डेलगाडो, जे., शाह, बीजे, सैनसन, एमए और फ्लोर्स, एआर ह्यूस्टन, टीएक्स, यूएसए की बाल चिकित्सा आबादी में महामारी स्कार्लेट बुखार समूह ए स्ट्रेप्टोकोकस उपभेदों की पहचान। पहुँच। माइक्रोबायोल. 3,000274 (2021)।

33. वॉकर, एमजे एट अल। ऑस्ट्रेलिया में महामारी स्कार्लेट ज्वर ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकस का पता लगाना। क्लिन. संक्रमित. डिस. 69, 1232-1234 (2019)।

34. वॉट्स, वी. एट अल. स्कार्लेट ज्वर के मामलों के घरेलू संपर्कों के लिए आक्रामक ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकस रोग का बढ़ा जोखिम, इंग्लैंड, 2011-2016। उभरना। संक्रमित. डिस. 25, 529-537 (2019)।

35. रॉन, एम. एट अल. आक्रामक मल्टीड्रग-प्रतिरोधी ईएमएम93। उभरना। संक्रमित. डिस. 28, 118-126 (2022)।

36. टायरेल, जीजे, बेल, सी., बिल, एल. और फातिमा, एस. प्रथम राष्ट्र की आबादी में आक्रामक ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकस रोग की बढ़ती घटना, अल्बर्टा, कनाडा, 2003-2017। उभरना। संक्रमित. डिस. 27, 443-451 (2021)।

37. वालेंसियानो, एसजे एट अल। संयुक्त राज्य अमेरिका में नशीली दवाओं का इंजेक्शन लगाने वाले लोगों और बेघर होने का अनुभव करने वाले लोगों में आक्रामक समूह ए स्ट्रेप्टोकोकल संक्रमण, 2010-2017। क्लिन. संक्रमित. डिस. 73, ई3718-ई3726 (2021)।

38. फिलिप्स, जीएन जूनियर, फ्लिकर, पीएफ, कोहेन, सी., मंजुला, बीएन और फिशेट्टी, वीए स्ट्रेप्टोकोकल एम प्रोटीन: कोशिका की सतह पर पेचदार कुंडलित-कुंडली संरचना और व्यवस्था। प्रोक. नेटल एकेड. विज्ञान. यूएसए 78, 4689-4693 (1981)।

39. ली, जेड एट अल। 1064 हाल के आक्रामक समूह ए स्ट्रेप्टोकोकस आइसोलेट्स में एम प्रोटीन जीन उपप्रकारों की एक श्रृंखला सक्रिय जीवाणु कोर निगरानी से बरामद हुई। जे. संक्रमित. डिस. 188, 1587-1592 (2003)।

40. वाल्डेरामा, जेए एट अल। ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकल एम प्रोटीन एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय करता है। नेट. माइक्रोबायोल. 2, 1425-1434 (2017)। यह व्यापक रिपोर्ट दर्शाती है कि एम1 प्रोटीन कैस्पेज़ 1-आश्रित एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम सक्रियण को ट्रिगर करता है, जिससे पायरोप्टोटिक मैक्रोफेज कोशिका मृत्यु हो जाती है।

41. रिक्टर, जे. एट अल. स्ट्रेप्टोकोकस पाइोजेन्स संक्रमण के दौरान मैक्रोफेज में स्ट्रेप्टोलिसिन प्राथमिक इनफ्लेमसोम सक्रियकर्ता होते हैं। इम्यूनोल. सेल बायोल. 99, 1040-1052 (2021)।

42. ओकाडा, एन., लिस्ज़ेव्स्की, एमके, एटकिंसन, जेपी और कैपरॉन, एम. मेम्ब्रेन कॉफ़ेक्टर प्रोटीन (सीडी46) ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकस के एम प्रोटीन के लिए एक केराटिनोसाइट रिसेप्टर है। प्रोक. नेटल एकेड. विज्ञान. यूएसए 92, 2489-2493 (1995)।