प्लेटलेट अवरोधन NLRP3 सूजन संबंधी सक्रियण और सेप्सिस-प्रेरित गुर्दे की चोट को रोकता है

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मारीवी बोर्गेस-रोड्रिग्ज, एट अल

सार:

प्लेटलेट्स, घनास्त्रता के सेलुलर मध्यस्थ, सेप्सिस के दौरान सक्रिय होते हैं और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के मध्यस्थों के रूप में तेजी से पहचाने जाते हैं। आईसीयू कंट्रोल करने वाले मरीजों की तुलना में सेप्सिस के मरीजों में प्लेटलेट एक्टिवेशन काफी बढ़ जाता है। इस सहसंबंध के बावजूद, सेप्सिस पैथोफिज़ियोलॉजी में योगदान करने में सक्रिय प्लेटलेट्स की भूमिका स्पष्ट नहीं है। हमने पहले सेकल-लिगेशन पंचर (सीएलपी) चूहों से सेप्सिस-प्रेरित प्लेटलेट्स में एनओडी-जैसे रिसेप्टर प्रोटीन 3 इन्फ्लामेसोम (एनएलआरपी 3) इन्फ्लामेसोम सक्रियण का प्रदर्शन किया था। सक्रिय प्लेटलेट्स सीएलपी बनाम एसएचएएम नियंत्रणों में बढ़े हुए फुफ्फुसीय एडिमा और ग्लोमेरुलर चोट से जुड़े थे। इस अध्ययन में, हमने जांच की कि क्या प्लेटलेट सक्रियण का निषेध सीएलपी के जवाब में एनएलआरपी 3 सक्रियण और गुर्दे और फुफ्फुसीय चोट को कम करेगा। पेट सेप्सिस को प्रेरित करने के लिए नर और मादा स्प्राग डावले (एसडी) चूहों (एन=10 / समूह) में सीएलपी का प्रदर्शन किया गया था और एसएचएएम चूहों को नियंत्रण के रूप में परोसा गया था। प्लेटलेट सक्रियण को बाधित करने के लिए CLPanimals के एक उपसमुच्चय को क्लोपिडोग्रेल (10 mg/kg/दिन, CLP plus CLOP) से उपचारित किया गया। 72 घंटे के बाद सीएलपी, प्लेटलेट सक्रियण, और एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम असेंबली का मूल्यांकन किया गया, आईएल -1 और आईएल -18 को प्लाज्मा में मापा गया, और ऊतकों, गुर्दे और फुफ्फुसीय विकृति विज्ञान, और गुर्दे के कार्य का मूल्यांकन किया गया। सक्रिय प्लेटलेट्स शाम में 7.8 ± 3.6 प्रतिशत, सीएलपी में 22 ± 6 प्रतिशत और सीएलपी प्लस सीएलओपी में 14.5 ± 0 .6 प्रतिशत (एन=8 -10 / समूह, पी <0.05) में="" काफी="" कमी="" आई।="" .="" सीएलपी="" प्लस="" सीएलओपी="" जानवरों="" बनाम="" सीएलपी="" के="" प्लेटलेट्स="" में="" एनएलआरपी="" 3="" इन्फ्लामेसोम="" असेंबली="" को="" रोक="" दिया="" गया="" था।="" clp="" के="" जवाब="" में="" प्लाज्मा="" और="" किडनी="" il-1="" और="" il-18="" में="" उल्लेखनीय="" वृद्धि="" क्लोपिडोग्रेल="" उपचार="" से="" कम="" हो="" गई="" थी।="" सीएलपी="" प्लस="" सीएलओपी="" बनाम="" सीएलपी="" में="" गुर्दे="" की="" चोट,="" लेकिन="" फेफड़े="" के="" ऊतक="" विज्ञान="" या="" गुर्दे="" के="" कार्य="" में="" सुधार="" नहीं="" हुआ="" था।="" ये="" डेटा="" इस="" बात="" का="" सबूत="" देते="" हैं="" कि="" सक्रिय="" प्लेटलेट्स="" सेप्सिस-प्रेरित="" गुर्दे="" की="" चोट="" में="" योगदान="" कर="" सकते="" हैं,="" संभवतः="" प्लेटलेट्स="" में="" एनएलआरपी="" 3="" सक्रियण="" के="" माध्यम="" से।="" सेप्टिक="" रोगियों="" में="" गुर्दे="" की="" चोट="" को="" कम="" करने="" के="" लिए="" प्लेटलेट्स="" एक="" चिकित्सीय="" लक्ष्य="" हो="" सकता="">

कीवर्ड:पूति; एनएलआरपी3; प्लेटलेट्स; क्लोपिडोग्रेल; बहु-अंग चोट; एंडोथेलियल सक्रियण;सूजन और जलन

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा का सत्त : सूजन रोधी

1 परिचय

सेप्सिस एक संक्रामक एजेंट [1] और दुनिया में मौत के प्रमुख कारणों में से एक के लिए एक जीवन-धमकी देने वाली अनियंत्रित मेजबान भड़काऊ प्रतिक्रिया है। अमेरिका में कम से कम 1.7 मिलियन वयस्क सेप्सिस विकसित करते हैं और लगभग 270,000 अमेरिकी हर साल सेप्सिस के परिणामस्वरूप मर जाते हैं [2]। सेप्सिस से फेफड़ों की गंभीर चोट (एएलआई) [3] सहित बहु-अंगों की शिथिलता हो जाती है।तीव्रगुर्दाचोट(AKI) [4,5], हेमटोलोगिक और सेंट्रल नर्वस सिस्टम डिसफंक्शन, दूसरों के बीच में। सेप्सिस में शामिल अंगों की बढ़ती संख्या मृत्यु दर में वृद्धि के साथ जुड़ी हुई है [6]। वर्तमान उपचार के तौर-तरीके सहायक देखभाल पर केंद्रित हैं; हालांकि, मृत्यु दर उच्च बनी हुई है। यह बताया गया है कि लगभग 35 से 50 प्रतिशत अस्पताल में होने वाली मौतें सेप्सिस [7] के कारण होती हैं। एक चिकित्सीय लक्ष्य की पहचान करना महत्वपूर्ण है जो सेप्सिस के कारण मृत्यु दर में सुधार कर सकता है।

हेमोस्टेसिस और घनास्त्रता में उनकी भूमिका के अलावा, प्लेटलेट्स को प्रतिरक्षा [8,9] में एक भूमिका के रूप में मान्यता दी गई है। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया अक्सर सेप्सिस में देखा जाता है और माना जाता है कि यह प्लेटलेट सक्रियण और खपत के कारण होता है; हालांकि, रोग प्रक्रिया में इसकी भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (बहु-अंग विफलता) एमओएफ के विकास से जुड़ा है और 90-दिन मृत्यु दर [10-14] में वृद्धि हुई है। प्लेटलेट्स सेप्सिस के लिए भड़काऊ प्रतिक्रिया का एक अभिन्न अंग हो सकता है। एक संभावित तंत्र जिसके द्वारा प्लेटलेट्स बहु-अंग चोट में योगदान कर सकते हैं, वह है एनओडी-जैसे रिसेप्टर प्रोटीन 3 इन्फ्लामेसोम (एनएलआरपी 3) की सक्रियता। NLRP3 एक साइटोसोलिक प्रतिरक्षा संकेतन रिसेप्टर है जो कस्पासे -1 की मध्यस्थता दरार और IL-1B और IL-18 की सक्रियता की ओर ले जाता है और अस्थमा जैसी सूजन संबंधी बीमारी प्रक्रियाओं के रोगजनन में फंसाया गया है [15] ], पार्किंसन [16], सूजन आंत्र रोग [17], और पूति [18]। NLRP3 इन्फ्लामेसोम असेंबली के निषेध को सेप्सिस-प्रेरित अंग की चोट [19-23] के खिलाफ सुरक्षात्मक दिखाया गया है। हमने पहले दिखाया है कि एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम प्लेटलेट्स में सेकल लिगेशन-पंचर (सीएलपी) के जवाब में सक्रिय होता है और 72 एच सीएलपी चूहा मॉडल में पॉलीमिक्रोबियल सेप्सिस के जवाब में बहु-अंग चोट से जुड़ा होता है। वर्तमान अध्ययन में, हमने अनुमान लगाया कि क्लोपिडोग्रेल (सीएलओपी) के साथ प्लेटलेट सक्रियण को अवरुद्ध करने से पॉलीमिक्रोबियल सेप्सिस के जवाब में एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण, गुर्दे और फुफ्फुसीय चोट में कमी आएगी।

सिस्टैंच फ्लेवोनोइड्स: विरोधी सूजन

2. परिणाम

2.1. प्लेट सक्रियण और NLRP3 इन्फ़्लैमैसम असेंबली

फ्लो साइटोमेट्री का उपयोग करके, हमने समूहों के बीच प्लेटलेट सक्रियण का प्रतिशत निर्धारित किया। हमने पाया कि SHAM 7.8 ± 3.6 प्रतिशत (p <0.{{10}}5) की="" तुलना="" में="" clp="" चूहों="" में="" प्लेटलेट="" सक्रियण="" 22="" ±="" 6="" प्रतिशत="" तक="" बढ़="" गया="" था,="" और="" clp="" में="" क्षीण="" हो="" गया="" था।="" प्लस="" क्लॉप="" चूहों="" द्वारा="" 14.5="" ±="" 0.6="" प्रतिशत="" (पी=""><0.05, चित्रा="" 1)="" ।="" प्लेटलेट्स="" में="" nlrp3="" इन्फ्लामेसोम="" असेंबली="" का="" मूल्यांकन="" nlrp3="" के="" सह-स्थानीयकरण="" को="" एपोप्टोसिस-जुड़े="" स्पेक-जैसे="" प्रोटीन="" (asc)="" के="" साथ="" इम्यूनोसाइटोकेमिस्ट्री="" (चित्र="" 2)="" का="" उपयोग="" करके="" किया="" गया="" था।="" सीएलपी="" प्लेटलेट्स="" में="" सूजन="" संबंधी="" घटकों="" का="" सह-स्थानीयकरण="" शम="" प्लेटलेट्स="" (चित्रा="" 2सी)="" की="" तुलना="" में="" 83="" गुना="" अधिक="" था।="" इसके="" अलावा,="" सीएलपी="" की="" तुलना="" में="" सीएलपी="" प्लस="" सीएलओपी="" के="" प्लेटलेट्स="" में="" इन्फ्लामेसोम="" की="" असेंबली="" कम="" हो="" गई="">

2.2. इन्फ्लामैसम-एसोसिएटेड साइटोकिन्स

NLRP3 सक्रियण के परिणामस्वरूप प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स IL-1 और IL-18 उनके सक्रिय रूपों में रिलीज़ होते हैं। हमने प्लाज्मा में दोनों साइटोकिन्स को मापा,फेफड़ा, तथागुर्दासमरूपएलिसा के माध्यम से SHAM, CLP, और CLP प्लस CLOP। प्लाज्मा आईएल{{0}} शाम में 9 ± 21 पीजी/एमएल से काफी बढ़ कर सीएलपी में 77 ± 31 पीजी/एमएल हो गया (पी <{{10}}।0 5,="" चित्रा="" 3ए)।="" क्लॉपिडोग्रेल="" के="" प्रशासन="" ने="" प्लाज्मा="" आईएल="" -1="" 48="" ±="" 38="" पीजी="" एमएल="" में="" कमी="" देखी;="" हालांकि,="" सीएलपी="" (पी="">< 0.05="" बनाम="" शाम)="" की="" तुलना="" में="" कमी="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" नहीं="" थी।="" इसी="" तरह,="" गुर्दे="" आईएल="" -1="" को="" सीएलपी="" 4="" ±="" 3="" पीजी/मिलीग्राम="" में="" ऊंचा="" किया="" गया="" था,="" जब="" शाम="" 2.5="" ±="" 0.9="" पीजी/मिलीग्राम="" (पी=""><0.05, चित्रा="" 3बी)="" की="" तुलना="" में।="" क्लोपिडोग्रेल="" के="" साथ="" उपचार="" ने="" गुर्दे="" आईएल="" -1="" को="" 1.8="" ±="" 0.8="" पीजी="" मिलीग्राम="" (पी=""><0.05) में="" काफी="" कम="" कर="" दिया।="" फेफड़ों="" में,="" आईएल="" -1="" शाम="" में="" 70="" ±="" 16="" पीजी/मिलीग्राम="" से="" बढ़कर="" सीएलपी="" (पी=""><0.05) में="" 106="" ±="" 36="" पीजी/मिलीग्राम="" हो="" गया="" था="" और="" क्लोपिडोग्रेल="" इलाज="" वाले="" जानवरों="" (80="" ±="" 23="" पीजी)="" में="" काफी="" अलग="" नहीं="" था।="" मिलीग्राम,="" चित्रा="">

प्लाज्मा आईएल {{0}} SHAM चूहों में पता लगाने योग्य नहीं था; हालांकि, औसत प्लाज्मा आईएल-18 सीएलपी में 26 ± 6 पीजी/एमएल था। महत्वपूर्ण रूप से, क्लोपिडोग्रेल के प्रशासन के परिणामस्वरूप प्लाज्मा IL-18 (12 ± 9 pg/mL; p < 0.{{20}}5,="" चित्र="" 3d)="" का="" निम्न="" स्तर="" प्राप्त="" हुआ।="" इसी="" तरह,="" शाम="" (317="" ±="" 73="" पीजी/मिलीग्राम;="" पी=""><0.05) की="" तुलना="" में="" सीएलपी="" (396="" ±="" 65="" पीजी/मिलीग्राम)="" में="" गुर्दे="" आईएल="" {{1="" 0}}="" को="" बढ़ाया="" गया="" था।="" क्लोपिडोग्रेल="" के="" साथ="" उपचार="" ने="" गुर्दे="" आईएल="" -18="" को="" घटाकर="" 214="" ±="" 70="" पीजी/मिलीग्राम="" (पी=""><0.05, चित्रा="" 3ई)="" कर="" दिया।="" फेफड़ों="" में,="" आईएल="" -18="" शाम="" में="" 704="" ±="" 219="" पीजी/मिलीग्राम="" से="" बढ़कर="" सीएलपी="" (पी=""><0.05) में="" 999="" ±="" 158="" पीजी/मिलीग्राम="" हो="" गया="" और="" क्लोपिडोग्रेल="" उपचारित="" पशुओं="" में="" ऊंचा="" बना="" रहा="" 1014="" ±="" 235="" पीजी/मिलीग्राम="" (="" पी=""><0.05 बनाम="" शाम,="" चित्रा="">

2.3. एंडोथेलियल एक्टिवेशन

हमने एलिसा के माध्यम से शाम, सीएलपी और सीएलपी प्लस सीएलओपी समूहों में एंडोथेलियल सक्रियण के मार्कर के रूप में एंजियोपोइटिन {0}} और एंडोकेन के प्लाज्मा स्तर को मापा। प्लाज्मा एंडोकैन को शाम में 1234 ± 327 पीजी/एमएल से बढ़ाकर 1978 ± 30सीएलपी में 6 पीजी/एमएल (पी <{{20}.05 बनाम="" शाम)="" किया="" गया="" था।="" क्लोपिडोग्रेल="" उपचारित="" सीएलपी="" चूहों="" में="" एंडोकैन="" को="" 1521="" ±="" 283="" स्नातकोत्तर/एमएल="" तक="" काफी="" कम="" कर="" दिया="" गया="" था="" (पी=""><0.05 बनाम="" सीएलपी,="" चित्रा="" 4ए)।="" इसी="" तरह="" के="" परिणाम="" एंजियोपोइटिन="" -2="" के="" लिए="" पाए="" गए।="" एंजियोपोइटिन="" -2="" को="" शाम="" में="" 5603="" ±="" 2142="" पीजी/एमएल="" से="" बढ़ाकर="" 56,767="" ±="" 40,="" 000="" पीजी/एमएल="" सीएलपी="" (पी=""><0.05 बनाम="" शाम)="" में="" काफी="" बढ़ा="" दिया="" गया="" था="" और="" क्लोपिडोग्रेल="" उपचारित="" चूहों="" में="" काफी="" कम="" हो="" गया="" था।="" 22,486="" ±="" 13,616="" पीजी/एमएल="" (पी=""><0.05 बनाम="" सीएलपी,="" चित्रा="">

2.4. फेफड़े की चोट

प्रत्येक समूह के फेफड़ों के हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण ने न्यूट्रोफिल घुसपैठ में उल्लेखनीय वृद्धि का प्रदर्शन किया, जिसका औसत स्कोर {0}}.6 ± 0.2 के औसत स्कोर के साथ सीएलपी चूहों में {{6} के स्कोर की तुलना में }.10 ± {{10}}.10 शाम चूहों में (पी < 0.05)।="" हमने="" यह="" भी="" देखा="" कि="" क्लोपिडोग्रेल="" प्रशासन="" ने="" सीएलपी="" चूहों="" को="" न्यूट्रोफिल="" घुसपैठ="" (स्कोर="" 0.5="" ±="" 0.4,="" चित्रा="" 5ए)="" में="" परिवर्तन="" नहीं="" किया।="" इसी="" तरह="" के="" परिणाम="" वायुकोशीय="" दीवार="" की="" मोटाई="" में="" सीएलपी="" में="" उल्लेखनीय="" वृद्धि="" के="" साथ="" 1.2="" ±="" 0.1="" माइक्रोन="" की="" औसत="" मोटाई="" के="" साथ="" शाम="" चूहों="" (पी=""><0.05) में="" 0.8="" ±="" 0.3="" माइक्रोन="" की="" तुलना="" में="" पाए="" गए।="" सीएलपी="" चूहों="" के="" लिए="" क्लोपिडोग्रेल="" प्रशासन="" ने="" वायुकोशीय="" दीवार="" की="" मोटाई="" (चित्रा="" 5="" बी)="" में="" सुधार="" नहीं="">

2.5. गुर्दे की चोट

जैसा कि हमने पहले प्रकाशित किया है, GFR 2.1 ± 0.8 mL/मिनट/100 g से काफी कम हो गया है, लेकिन शाम चूहों में {{10}} .7 ± 0.2 मिलीलीटर/मिनट/100 ग्राम लेकिन सीएलपी चूहों में (पी < 0.05)।="" क्लोपिडोग्रेल="" के="" प्रशासन="" ने="" जीएफआर="" को="" 1.3="" ±="" 0.5="" एमएल/मिनट/100="" ग्राम="" में="" सुधार="" दिखाया="" लेकिन="" सीएलपी="" की="" तुलना="" में,="" हालांकि="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" नहीं="" है="" (चित्र="" 6ए)।="" हिस्टोलॉजिकल="" विश्लेषण="" ने="" शाम="" की="" तुलना="" में="" सीएलपी="" समूह="" में="" बढ़े="" हुए="" ग्लोमेरुलर="" क्षति="" का="" प्रदर्शन="" किया।="" क्लोपिडोग्रेल="" उपचार="" ने="" सीएलपी="" जानवरों="" (चित्रा="" 6बी)="" में="" ग्लोमेरुलर="" चोट="" में="" काफी="" सुधार="" किया="">

सिस्टैंच स्वास्थ्य लाभ: बेहतर गुर्दा समारोह

3. चर्चा

सेप्सिस एक संक्रामक एजेंट के लिए एक अनियंत्रित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया है, जो अक्सर बहु-अंग विफलता से जुड़ा होता है और उच्च मृत्यु दर के लिए जाना जाता है। एक नई चिकित्सा की पहचान की आवश्यकता है जो भड़काऊ प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकती है और मृत्यु दर को कम कर सकती है। प्लेटलेट्स को इम्युनोमोड्यूलेशन में भूमिका निभाने के लिए पोस्ट किया गया है। स्वाभाविक रूप से, जमावट कैस्केड और प्लेटलेट सक्रियण जांच का एक प्रमुख केंद्र बिंदु रहा है। प्रोटीन सी का प्रशासन, एक थक्कारोधी अंतर्जात एंजाइम, गंभीर सेप्सिस [24] के रोगियों में बेहतर अस्तित्व के साथ जुड़ा हुआ है। जापान में, सेप्सिस दिशानिर्देशों में डीआईसी के साथ सेप्टिक रोगियों में समय पर एंटीथ्रॉम्बिन प्रशासन का उपयोग शामिल है और बेहतर परिणाम दिखाए गए हैं [25]। इससे पता चलता है कि प्लेटलेट सक्रियण को रोकने से सेप्सिस के परिणामों में सुधार हो सकता है। सेप्सिस के दौरान भड़काऊ प्रतिक्रिया निश्चित रूप से जटिल होती है और इसमें एक से अधिक मार्ग शामिल हो सकते हैं। हमने पहले प्रकाशित किया था कि सीएलपी पॉलीमिक्रोबियल सेप्सिस मॉडल से प्लेटलेट्स ने प्लेटलेट एनएलआरपी 3 असेंबली / सक्रियण में वृद्धि की है और फेफड़े और गुर्दे की चोट [26] से जुड़े थे। इस अध्ययन में, हमने P2Y12 अवरोधक, क्लोपिडोग्रेल का उपयोग करके एक ही मॉडल में भड़काऊ प्रतिक्रिया में प्लेटलेट निषेध की भूमिका निर्धारित करने के लिए निर्धारित किया है।

जैसा कि पहले प्रकाशित किया गया था, शम चूहों की तुलना में सीएलपी मॉडल में पॉलीमिक्रोबियल सेप्सिस के जवाब में प्लेटलेट सक्रियण में वृद्धि हुई थी। हमने पाया कि क्लोपिडोग्रेल के प्रशासन ने सीएलपी चूहों में प्लेटलेट सक्रियण को कम कर दिया और दिलचस्प बात यह है कि प्लेटलेट्स में एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम की असेंबली में भी कमी देखी गई। हमने सीएलपी समूह की तुलना में क्लोपिडोग्रेल उपचारित पशुओं के प्लाज्मा में आईएल-1बी और आईएल-18 के परिसंचारी को कम करने की प्रवृत्ति भी पाई। पहले प्रकाशित अध्ययन में, हमने बताया कि MCC950 के साथ NLRP3 इन्फ्लामेसोम के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप प्लाज्मा में IL-1B और IL-18 में कमी आई है [27]। इससे पता चलता है कि क्लोपिडोग्रेल के साथ प्लेटलेट सक्रियण का निषेध और इस सेप्सिस मॉडल में भड़काऊ साइटोकिन्स में कमी की मध्यस्थता, आंशिक रूप से, NLRP3 तंत्र द्वारा की जाती है। इसलिए, प्लेटलेट्स में NLRP3 द्वारा मध्यस्थता वाले भड़काऊ मार्गों को और अधिक स्पष्ट रूप से परिभाषित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

Multi-organ failure (MOF) occurs frequently in sepsis. Previously published studies reported that in mice, the CLP model caused significant pulmonary damage; and depletion of platelets reduced CLP-induced edema and neutrophil recruitment in the bronchoalveolar space by >60 प्रतिशत [28]। हमने पहले प्रकाशित किया है कि बढ़ी हुई प्लेटलेट सक्रियता सीएलपी चूहे के मॉडल [26] में कई अंगों की शिथिलता और चोट से जुड़ी थी। हमारा डेटा IL-1 और IL-18 में उल्लेखनीय कमी दर्शाता हैगुर्देक्लोपिडोग्रेल-उपचारित पशुओं की। तीव्र गुर्दे की विफलता और सेप्सिस का संयोजन 70 प्रतिशत मृत्यु दर के साथ जुड़ा हुआ है, जबकि अकेले तीव्र गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में 45 प्रतिशत मृत्यु दर की तुलना में [29]। ग्लोमेरुलर फिल्ट्रेशन रेट (GFR) किसका सूचक है?गुर्दासमारोहऔर गुर्दे की क्षति में वृद्धि के साथ गिरावट आती है। क्लोपिडोग्रेल उपचार ने सीएलपी चूहों में गुर्दे की चोट में सुधार किया, जो बताता है कि प्लेटलेट सक्रियण सेप्सिस-प्रेरित एकेआई के विकास में भूमिका निभा सकता है।

सिस्टैन्च निकालने के लाभ: गुर्दे के कार्य में सुधार करता है

एमओएफ पैदा करने में अपनी भूमिका के अनुरूप, एएलआई और तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (एआरडीएस) का विकास सेप्सिस रोगियों में आम है और अक्सर इस रोगी आबादी में यांत्रिक वेंटिलेशन की आवश्यकता होती है। साक्ष्य बताते हैं कि प्लेटलेट सक्रियण सेप्टिक रोगियों में एमओएफ के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [8,30]। पिछले अध्ययनों ने प्लेटलेट की कमी [28] के बाद सीएलपी-प्रेरित सेप्टिक चूहों के फेफड़ों में न्यूट्रोफिल घुसपैठ को कम करके इसका समर्थन किया है। इसके अलावा, लिवेरानी एट अल। ने बताया कि क्लोपिडोग्रेल के साथ दिखावा करने वाले चूहे सेप्सिस-प्रेरित ALI [31] के प्रतिरोधी थे। हालांकि, वर्तमान अध्ययन आईएल - 1, न्यूट्रोफिल घुसपैठ, या फेफड़ों में वायुकोशीय दीवार की मोटाई कम होने का कोई महत्वपूर्ण सबूत दिखाने में असमर्थ था। यह विभिन्न जानवरों की प्रजातियों के उपयोग, क्लोपिडोग्रेल की एक खुराक और प्रायोगिक डिजाइन में अन्य अंतरों के कारण हो सकता है।

केशिका रिसाव सेप्सिस की एक प्रमुख विशेषता है। संवहनी वृद्धि कारक एंजियोपोइटिन -2 जैसे प्रोटीन सूजन, एंडोथेलियल डिसफंक्शन को बढ़ावा देने के लिए जाने जाते हैं और सेप्सिस [32] के रोगियों में अस्पताल में मृत्यु दर में वृद्धि के साथ जुड़े होते हैं। एंडोकैन एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन का एक और मार्कर है और यह बीमारी की गंभीरता और सेप्टिक रोगियों के परिणाम से संबंधित है [33]। हमने यह भी पाया कि एंडोथेलियल सक्रियण और शिथिलता के इन मार्करों को सीएलपी मॉडल में ऊंचा किया गया था, और क्लोपिडोग्रेल उपचार समूह में कमी आई थी। इसी तरह, हमने क्लोपिडोग्रेल उपचारित समूह में जीएफआर में मामूली, लेकिन नगण्य वृद्धि देखी। इससे पता चलता है कि प्लेटलेट सक्रियण का सेप्सिस की सूजन प्रतिक्रिया पर कुछ नियामक प्रभाव पड़ता है।

इस अध्ययन में, प्लेटलेट सक्रियण के निषेध ने अंग समारोह में महत्वपूर्ण सुधारों का अनुवाद नहीं किया। यह संभव है कि 10 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की चुनी हुई खुराक प्लेटलेट सक्रियण, एनएलआरपी 3 सक्रियण, साइटोकिन्स और एंडोथेलियल सक्रियण के मार्करों को कम करने के लिए पर्याप्त थी, लेकिन फेफड़ों की चोट या गुर्दे के कार्य में सुधार के क्षीणन के लिए अनुवाद नहीं किया। लिवरानी, ​​एट अल। पहले जंगली-प्रकार और पी2वाई12 नॉक-आउट चूहों में 30/मिलीग्राम/किग्रा/दिन की प्रारंभिक खुराक का उपयोग किया गया था, जो सेप्सिस-प्रेरित फेफड़ों की चोट [31] के निषेध में अनुवाद करता था। उसी अध्ययन में, क्लोपिडोग्रेल को सेप्सिस को शामिल करने से पहले प्रशासित किया गया था। यह प्रमुख अंतर हमारे अध्ययन में देखे गए फेफड़े या गुर्दे के कार्य में महत्वपूर्ण सुधार की कमी की व्याख्या कर सकता है।

जबकि वर्तमान अध्ययन सेप्सिस के जवाब में सूजन और एंडोथेलियल सक्रियण में योगदान करने में प्लेटलेट सक्रियण की भूमिका का सुझाव देता है, ऐसी सीमाएं हैं जिन पर ध्यान दिया जाना चाहिए। सबसे पहले, जबकि एंडोथेलियल सक्रियण के मार्करों को मापा गया था, एंडोथेलियल फ़ंक्शन का आकलन करने के लिए अतिरिक्त प्रयोगों को वारंट किया गया है। इसके अलावा, इस अध्ययन में अन्य प्लेटलेट-व्युत्पन्न कारकों के योगदान को नियंत्रित नहीं किया गया था। इस प्रकार, अभी भी अनुत्तरित प्रश्न हैं कि प्लेटलेट्स सेप्सिस-प्रेरित विकृति विज्ञान और अंग विफलता में कैसे योगदान करते हैं।

सेप्सिस में मृत्यु दर को कम करने में क्लोपिडोग्रेल की भूमिका एआरडीएस और यांत्रिक वेंटिलेशन की घटती घटनाओं की रिपोर्ट के साथ विवादास्पद रही है, लेकिन मृत्यु दर में कोई कमी नहीं [34]। सटीक तंत्र को निर्धारित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है जिसके द्वारा प्लेटलेट्स अंग की चोट और सेप्सिस में शिथिलता में योगदान करते हैं। यह अध्ययन सेप्टिक रोगियों में चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में प्लेटलेट्स की और खोज का समर्थन करता है।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा स्वास्थ्य लाभ: गुर्दे के कार्य में सुधार करता है

4. सामग्री और तरीके

4.1. जानवरों

Envigo (इंडियानापोलिस, IN, USA) से खरीदे गए मादा और नर Sprague Dawley चूहों का इस्तेमाल किया गया। इस अध्ययन में निष्पादित सभी प्रायोगिक प्रक्रियाएं जानवरों के उपयोग और देखभाल के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों के अनुसार थीं। सभी प्रोटोकॉल मिसिसिपी मेडिकल सेंटर विश्वविद्यालय में संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किए गए थे। जानवरों की देखभाल और हैंडलिंग नैतिक पशु उपचार के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों के अनुसार थी।

4.2. Cecal बंधाव और पंचर

हमारे सभी विवो प्रयोग 12- से 13-सप्ताह के नर और मादा चूहों में किए गए थे जिनका वजन लगभग 225–325 ग्राम था। जानवरों को बेतरतीब ढंग से दो समूहों में विभाजित किया गया था: शम ऑपरेशन समूह (SHAM, n=10) और cecal बंधाव पंचर समूह (CLP, n=10)। आइसोफ्लुरेन एनेस्थीसिया के तहत, पेट के पॉलीमिक्रोबियल सेप्सिस को प्रेरित करने के लिए चूहों के एक सबसेट पर सीएलपी सर्जरी की गई थी जैसा कि हमने पहले वर्णित किया है [26,27]। पुनर्जीवन के लिए ऑपरेशन के तुरंत बाद पहले से गरम नमकीन (20 एमएल/किलोग्राम, 37 डिग्री सेल्सियस) को चमड़े के नीचे इंजेक्ट किया गया था। शम-संचालित जानवरों को सीकुम बंधाव या पंचर के बिना एक ही शल्य प्रक्रिया से गुजरना पड़ा। सर्जरी के बाद चूहों को उनके पिंजरों में वापस रखा गया, और भोजन और पानी को एड लिबिटम प्रदान किया गया। 24 घंटे के बाद सीएलपी में, पूर्व चीरा फिर से खोल दिया गया था और नेक्रोटिक सीकुम को सावधानी से निकाला गया था। उदर गुहा को 10 एमएल गर्म बाँझ खारा समाधान से धोया गया था। पेट का चीरा फिर से परतों में बंद कर दिया गया था। जानवरों को एक व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक दैनिक (नक्ससेल 5 मिलीग्राम / किग्रा) प्रशासित किया गया था और 72 घंटे की प्रायोगिक अवधि में ब्यूप्रेनोर्फिन एसआर (1.2 मिलीग्राम / किग्रा) के साथ एनाल्जेसिया प्राप्त किया गया था। प्लेटलेट एकत्रीकरण को क्लोपिडोग्रेल (10 मिलीग्राम / किग्रा / दिन) के दैनिक प्रशासन द्वारा 3 दिनों के लिए सीएलपी चूहों (सीएलपी प्लस सीएलओपी; एन=12) के उप-समूह में 3 दिनों के लिए एसोफैगल गैवेज के माध्यम से अवरुद्ध किया गया था। प्रोटोकॉल के अंत में, डीप एनेस्थीसिया के तहत जानवरों की बलि दी गई। आगे के विश्लेषण के लिए रक्त और ऊतक एकत्र किए गए।

4.3. प्लेटलेट अलगाव

धमनी रक्त को एसिड-साइट्रेट-डेक्सट्रोज वैक्यूटेनर ट्यूब में खींचा गया और प्लेटलेट-समृद्ध प्लाज्मा प्राप्त करने के लिए 20 मिनट के लिए 2 0 0 × g पर सेंट्रीफ्यूज किया गया। प्लेटलेट-समृद्ध प्लाज्मा (PRP) को HEP बफर (140 mmol/L NaCl, 2.7 mmol/L KCl, 3.8 mmol/L HEPES, 5 mmol/L EGTA, pH 7.4) की समान मात्रा के साथ मिलाया गया था जिसमें 1 µm PGE1 था। इस मिश्रण को तब शेष आरबीसी और डब्ल्यूबीसी को गोली मारने के लिए 20 मिनट के लिए 100 × जी पर सेंट्रीफ्यूज किया गया था जिसमें प्लेटलेट्स की गिनती के लिए 40 µ एल सतह पर तैरनेवाला का उपयोग किया गया था। PRP को तब 20 मिनट के लिए 800 × g पर सेंट्रीफ्यूज किया गया था, सतह पर तैरनेवाला त्याग दिया गया था और टाइरोड के बफर (134 mmol/L NaCl, 12 mmol/L NaHCO3, 2.9 mmol/L KCl, 0.34 mmol/L Na2HPO4,1 में गोली को फिर से निलंबित कर दिया गया था। mmol/L MgCl2, 10 mmol/L HEPES) जिसमें 5 mmol/L ग्लूकोज और 3 mg/mL BSA होता है।

4.4. फ़्लो साइटॉमेट्री

टायरोड के बफर के 50 µ एल में हौसले से पृथक प्लेटलेट्स (106) को फिर से जोड़ा गया। फ़्लोरेसिन आइसोथियोसाइनेट (FITC) -संयुग्मित एंटी-माउस CD41 (क्लोन MWReg30, BioLegend, सैन डिएगो, CA, यूएसए) और Allophycocyanin (APC) संयुग्मित विरोधी माउस / चूहा CD62P (क्लोन RMP) के साथ प्लेटलेट्स (30 मिनट के लिए RT) लगाए गए थे। {9}}, बायोलेजेंड)। MACsQuant विश्लेषक 10 (Miltenyi Biotec, Auburn, CA, USA) का उपयोग करके प्रति गेट न्यूनतम 10, 000 ईवेंट प्राप्त किए गए और फ़्लोलॉजिक सॉफ़्टवेयर (इनोवेशन, सिडनी, ऑस्ट्रेलिया) का उपयोग करके विश्लेषण किया गया। प्लेटलेट्स को एंटी-सीडी41 के विशिष्ट बंधन और विशेषता आगे और साइड स्कैटरिंग द्वारा प्रतिष्ठित किया गया था। CD41 और CD62P के लिए सकारात्मक धुंधला होने वाले प्लेटलेट्स को सक्रिय प्लेटलेट्स नामित किया गया था।

4.5. कन्फोकल और लाइट माइक्रोस्कोपी

शाम या सीएलपी चूहों से प्लेटलेट्स (1 0 7) या एलपीएस के साथ या बिना उत्तेजित होकर परमानॉक्स स्लाइड्स (लैब-टेक, थर्मो फिशर साइंटिफिक, वॉलथम, एमए, यूएसए) का पालन करने की अनुमति दी गई थी। चिपकने वाली कोशिकाओं को 30 मिनट के लिए 10 प्रतिशत फॉर्मेलिन में तय किया गया था, 10 मिनट एटीआरटी के लिए पीबीएस के साथ 3 एक्स धोया, और 10 मिनट के लिए बर्फ-ठंडी 100 प्रतिशत मेथनॉल के साथ पारगम्य किया गया। पीबीएस में स्लाइड्स को 1 घंटे के लिए 10 प्रतिशत बकरी और खरगोश सीरम के साथ अवरुद्ध किया गया था, आरटी पर 2 घंटे के लिए खरगोश विरोधी एनएलआरपी 3 एंटीबॉडी (एनबीपी 2-12446, नोवस बायोलॉजिकल, लिटलटन, सीओ, यूएसए) के साथ धोया और ऊष्मायन किया गया था। स्लाइड्स को तब आरटी पर 1 घंटे के लिए एंटी-खरगोश एलेक्सा फ्लोर 488 (A11070, थर्मो फिशरसाइंटिफिक) से धोया और ऊष्मायन किया गया था। स्लाइड्स को फिर से धोया गया और कमरे के तापमान पर 1 घंटे के लिए एलेक्सा फ्लोर 647- संयुग्मित खरगोश विरोधी एएससी एंटीबॉडी (एनबीपी 1-78977 AF647, नोवस बायोलॉजिकल) के साथ लगाया गया। प्राथमिक एंटीबॉडी की चूक को छोड़कर, नियंत्रणों को समान रूप से संसाधित किया गया था। Cytoseal 60 (थर्मो फिशर साइंटिफिक) में तैयारी की गई थी और एक Nikon C1 (Nikon Inc., Melville, NY, USA) कन्फोकल स्कैनिंग माइक्रोस्कोप पर विश्लेषण किया गया था। छवियों को Nikon-Fi1 रंगीन कैमरा (Nikon) से लैस Nikon ग्रहण 55i माइक्रोस्कोप का उपयोग करके कैप्चर किया गया था और NIS-Elements D 3.0 सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके विश्लेषण किया गया था।

4.6. एंडोथेलियल एक्टिवेशन और साइटोकिन्स के बायोमार्कर की मात्रा का ठहराव

एंजियोपोइटिन-2 (MANG20, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) और Endocan-1 (MBS039900, MyBioSource, San Diego, CA, USA) के प्लाज्मा स्तर को एलिसा द्वारा एंडोथेलियल डिसफंक्शन के मार्कर के रूप में मापा गया। निर्माता के प्रोटोकॉल के लिए। प्लाज्मा,गुर्दा, और फेफड़े IL-1 (RLB00, R&D Systems) और IL-18 (ab213909, Abcam, Boston, MA, USA) को निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार एलिसा द्वारा निर्धारित किया गया था।गुर्देऔर फेफड़े के lysates को निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार BioPlex Cell Lysis Kit (171304011, BioRad, Hercules, CA, USA) के साथ तैयार किया गया था।

4.7. फेफड़ों की चोट का आकलन

Histological evaluation was performed on the lungs via hematoxylin and eosin (H&E)staining. A lung lobe was formalin-fixed. The tissue was subsequently paraffin-embedded and 5-µm sections were stained with (H&E). Sections were evaluated for neutrophil infiltration into the alveolar space. Five sections were scored in a blinded fashion on a scale of0–2 with 0 representing o neutrophils in the alveolar space, 1 representing 1–5 neutrophils in the alveolar space, and 2 representing >वायुकोशीय अंतरिक्ष में 5 न्यूट्रोफिल। छवियों को Nikon DS-Fi1 रंगीन कैमरा (Nikon Inc.) से लैस Nikon ग्रहण 55i माइक्रोस्कोप का उपयोग करके 40X पर NIS-Elements D 3.0 सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके कैप्चर किया गया था। एनआईएस-एलिमेंट्स डी 3.0 सॉफ्टवेयर का उपयोग करके वायुकोशीय दीवार की मोटाई को मापा गया था। डेटा को नकली मूल्यों के लिए सामान्यीकृत किया गया था।

4.8. गुर्दे की ग्लोमेरुलर चोट का आकलन

गुर्देwere collected, weighed, and fixed in a 10% buffered formalin solution. Paraffin sections (3 µm) were prepared and stained with Periodic acid-Schiff to assess the degree of glomerular injury on approximately 30 images per section, per rat. Thirtyglomeruli per section were scored in a blinded fashion on a 0–4 scale with 0 representing a normal glomerulus, 1 representing a 25% loss, 2 representing a 50% loss, 3 representing a 75% loss, and 4 representing >गुच्छे में केशिकाओं का 75 प्रतिशत नुकसान। छवियों को उसी माइक्रोस्कोप, कैमरा और सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके कैप्चर किया गया था जैसा कि पहले उल्लेख किया गया था।

4.9. गुर्दे समारोह का मापन

सीएलपी प्रक्रिया के दौरान, एक कैथेटर को गले की नस में डाला गया और गर्दन के पिछले हिस्से में चमड़े के नीचे की ओर लगाया गया। तीन दिवसीय प्रोटोकॉल के अंत तक कैथेटर को प्रत्येक दिन हेपरिनिज्ड खारा से प्रवाहित किया गया था। प्रोटोकॉल के अंतिम दिन, चूहों ने एनआईसी-किडनी डिवाइस (मेडीबीकॉन; मैनहेम, जर्मनी) को इकट्ठा करने के लिए संक्षिप्त आइसोफ्लुरेन एनेस्थेसिया से गुजरना पड़ा, जो दो प्रकाश उत्सर्जक डायोड से बना है जो 480 एनएम पर एफआईटीसी सिनिस्ट्रिन को उत्तेजित करता है, एक फोटोडायोड जो प्रकाश का उत्सर्जन करता है 531 एनएम, एक माइक्रोप्रोसेसर और एक बैटरी। इस उपकरण को दो तरफा चिपकने वाले पैच (मेडीबीकॉन) का उपयोग करके चूहे की पीठ से जोड़ा गया था और चूहे की पीठ पर मुंडा क्षेत्र में एक कृंतक जैकेट के साथ सुरक्षित किया गया था। चूहों को 15 मिनट के लिए अलग-अलग पिंजरों में ठीक होने दिया गया और एक आधारभूत माप दर्ज किया गया। आधारभूत माप के बाद, FITC-sinistrin (5 mg/100 g शरीर के वजन; FTC-FS001, MediBeacon) का एक बोल्ट इंजेक्शन गले की नस के माध्यम से प्रशासित किया गया था, इसके बाद बाँझ खारा का एक बोल्ट इंजेक्शन लगाया गया था। बोलस इंजेक्शन के बाद दो घंटे की अवधि के दौरान, FITC-sinistrin के उत्सर्जन कैनेटीक्स को ट्रांसक्यूटेनियस रूप से मापा गया और MDPLab मूल्यांकन सॉफ्टवेयर के साथ एक-कम्पार्टमेंट मॉडल का उपयोग करके FITC-sinistrin के उन्मूलन आधे जीवन (t1 / 2) की गणना करने के लिए उपयोग किया गया। (मेडीबीकॉन) एक मान्य अनुभवजन्य रूप से व्युत्पन्न रूपांतरण कारक [35,36] से जीएफआर की गणना करने के लिए।

सिस्टैंच की समीक्षा: गुर्दे के कार्य में सुधार करता है

4.10. सांख्यिकीय विश्लेषण

शक्ति विश्लेषण यह निर्धारित करता है कि 10–12 जानवरों/समूह में से n 0.80 की शक्ति(1- ) प्राप्त करेगा और टाइप 1 त्रुटि की संभावना ( ) 0.05 के शाम और सीएलपी चूहों के बीच प्लेटलेट सक्रियण में कम से कम 5-10 प्रतिशत के अंतर का पता लगाने के लिए। सभी डेटा माध्य ± एसडी के रूप में व्यक्त किए जाते हैं। सभी डेटा को डी'ऑगोस्टिनो-पियर्सन सामान्यता परीक्षण द्वारा गाऊसी वितरण के अनुरूप होने के लिए जाँचा गया था। पोस्ट हॉक विश्लेषण के रूप में तुकी के कई तुलना परीक्षण के साथ एकतरफा एनोवा के साथ सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे। p <0.05 का="" मान="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" माना="" जाता="">

लेखक योगदान:

संकल्पना, सीएएस, जेएमडब्ल्यू, और डीसीसी; कार्यप्रणाली, JMW और D.CC; सत्यापन, OKT, JMW, और DCC; औपचारिक विश्लेषण, एमबी-आर।, सीएएस, ओकेटी, जेएमडब्ल्यू और डी.सीसी; जांच, एमबी-आर।, सीएएस, ओकेटी, आरडब्ल्यूटी, सीएचबी, सीएजी, जीएटी, जेएमडब्ल्यू, और डीसीसी; संसाधन, जेएमडब्ल्यू और डीसीसी; डेटा क्यूरेशन, एमबी-आर।, सीएएस, और डीसीसी; लेखन- मूल मसौदा तैयार करना, एमबी-आर, और सीएएस; लेखन-समीक्षा और संपादन, एमबी-आर।, सीएएस, ओकेटी, आरडब्ल्यूटी, सीएचबी, सीएजी, जीएटी, जेएमडब्ल्यू, और डीसीसी; विज़ुअलाइज़ेशन, एमबी-आर।, सीएएस, जेएमडब्ल्यू, और डीसीसी; पर्यवेक्षण, OKT, और DCC; परियोजना प्रशासन, डीसीसी; वित्त पोषण अधिग्रहण, डीसीसी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।

वित्त पोषण:

इस प्रकाशन में रिपोर्ट किए गए शोध को पुरस्कार संख्या P20GM104357 और P30GM103328 के तहत राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान के राष्ट्रीय सामान्य चिकित्सा विज्ञान संस्थान द्वारा समर्थित किया गया था। इस शोध को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान के राष्ट्रीय हृदय फेफड़े और रक्त संस्थान द्वारा पुरस्कार संख्या F31HL149257 (OKT), R00HL130456 (DCC), और R01HL151407 (DCC), और राष्ट्रीय मधुमेह और पाचन संस्थान द्वारा वित्त पोषित किया गया था। तथागुर्दाबीमारीपुरस्कार संख्या R01DK109133 (JMW) के तहत राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान की सामग्री पूरी तरह से लेखकों की जिम्मेदारी है और जरूरी नहीं कि यह राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान के आधिकारिक विचारों का प्रतिनिधित्व करती हो।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य:

इस अध्ययन में निष्पादित सभी प्रायोगिक प्रक्रियाओं को जानवरों के उपयोग और देखभाल के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों के अनुसार आयोजित किया गया था। सभी प्रोटोकॉल मिसिसिपी मेडिकल सेंटर विश्वविद्यालय में संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किए गए थे (प्रोटोकॉल 1487ए, स्वीकृत 07/02/2019)। जानवरों की देखभाल और हैंडलिंग नैतिक पशु उपचार के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य दिशानिर्देशों के अनुसार थी।

डेटा उपलब्धता विवरण:

रिपोर्ट किए गए परिणामों के समर्थन में सभी डेटा पांडुलिपि में प्रस्तुत किए गए हैं और स्वतंत्र रूप से उपलब्ध हैं।

हितों का टकराव:

लेखक हितों का कोई टकराव नहीं व्यक्त करते हैं।

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