लंबी अवधि के कोविड और अन्य वायरल रोगों में दीर्घकालिक थकान के संभावित आणविक तंत्र भाग 1

अमूर्त

ऐतिहासिक रूप से, कोविड मानव जाति की सबसे विनाशकारी बीमारियों में से एक के रूप में उभरा है, जो दुनिया भर में एक असहनीय स्वास्थ्य संकट पैदा करता है। अब तक, इस बीमारी ने लाखों लोगों की जान ले ली है और मानव सभ्यता की अर्थव्यवस्था और सामाजिक विकास को लगातार बाधित कर रही है, जिससे स्थायी क्षति हो रही है जिसे ठीक करने में असाधारण रूप से लंबा समय लगेगा। जबकि अधिकांश संक्रमित रोगी दो से छह सप्ताह के बाद हल्के से मध्यम प्रतिक्रियाओं के बाद जीवित रहते हैं, रोगियों की बढ़ती आबादी थकान, अवसाद और चिंता के गंभीर और लंबे समय तक लक्षणों से महीनों तक पीड़ित रहती है। ये मरीज़ विशिष्ट क्रोनिक क्लिनिकल लक्षण विज्ञान वाले कुल सीओवीआईडी ​​​​संक्रमित व्यक्तियों के 10% से कम नहीं हैं, जिन्हें सामूहिक रूप से पोस्ट-एक्यूट सीक्वेल ऑफ़ सीओवीआईडी ​​​​-19 (पीएएससी) या अधिक सामान्यतः दीर्घकालिक सीओवीआईडी ​​​​कहा जाता है। दिलचस्प बात यह है कि लंबे समय तक चलने वाले सीओवीआईडी ​​​​और कई दुर्बल करने वाली वायरल बीमारियाँ मांसपेशियों की थकान, चक्कर आना, अवसाद और पुरानी सूजन के नैदानिक ​​​​लक्षणों की एक समान श्रृंखला प्रदर्शित करती हैं। हमारे वर्तमान परिकल्पना-संचालित समीक्षा लेख में, हम लंबी अवधि के सीओवीआईडी ​​​​और एचएचवी 6, पॉवसन, एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी), और एचआईवी के कारण होने वाली अन्य वायरल बीमारियों में मांसपेशियों की थकान के आणविक तंत्र पर चर्चा करने का प्रयास करते हैं। हम मायलजिक एन्सेफेलोमाइलाइटिस/क्रोनिक थकान सिंड्रोम (एमई/सीएफएस) के साथ वायरस-ट्रिगर मांसपेशी थकान की पैथोलॉजिकल समानता पर भी चर्चा करते हैं।

सिस्टैंच एक थकान-विरोधी और सहनशक्ति बढ़ाने वाले के रूप में कार्य कर सकता है, और प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच ट्यूबुलोसा का काढ़ा प्रभावी रूप से वजन उठाने वाले तैराकी चूहों में क्षतिग्रस्त यकृत हेपेटोसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है, एनओएस 3 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, और हेपेटिक ग्लाइकोजन को बढ़ावा दे सकता है। संश्लेषण, इस प्रकार थकान-रोधी प्रभावकारिता बढ़ाता है। फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड से भरपूर सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क सीरम क्रिएटिन कीनेज, लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज और लैक्टेट के स्तर को काफी कम कर सकता है, और आईसीआर चूहों में हीमोग्लोबिन (एचबी) और ग्लूकोज के स्तर को बढ़ा सकता है, और यह मांसपेशियों की क्षति को कम करके थकान-विरोधी भूमिका निभा सकता है। और चूहों में ऊर्जा भंडारण के लिए लैक्टिक एसिड संवर्धन में देरी हो रही है। कंपाउंड सिस्टैंच ट्यूबुलोसा टैबलेट ने वजन वहन करने वाले तैराकी के समय को काफी लंबा कर दिया, हेपेटिक ग्लाइकोजन रिजर्व में वृद्धि की, और चूहों में व्यायाम के बाद सीरम यूरिया स्तर को कम कर दिया, जिससे इसका थकान-विरोधी प्रभाव दिखा। सिस्टैंचिस का काढ़ा व्यायाम करने वाले चूहों में सहनशक्ति में सुधार कर सकता है और थकान को दूर करने में तेजी ला सकता है, और लोड व्यायाम के बाद सीरम क्रिएटिन कीनेस की ऊंचाई को भी कम कर सकता है और व्यायाम के बाद चूहों के कंकाल की मांसपेशियों की संरचना को सामान्य रख सकता है, जो इंगित करता है कि इसका प्रभाव है शारीरिक शक्ति को बढ़ाने वाला और थकान दूर करने वाला। सिस्टैंचिस ने नाइट्राइट-जहर वाले चूहों के जीवित रहने के समय को भी काफी बढ़ा दिया और हाइपोक्सिया और थकान के खिलाफ सहनशीलता को बढ़ाया।

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कीवर्डIFN, माइक्रोग्लिया, CD4+ और CD{1}} T कोशिकाएँ, माइटोकॉन्ड्रिया

परिचय

मांसपेशियों की थकान में वायरल संक्रमण की भूमिका पर एमई/सीएफएस के क्षेत्र में लंबे समय से बहस चल रही है [1]। एमई/सीएफएस एक पुरानी सूजन वाली बीमारी है जो गंभीर मांसपेशियों की कमजोरी, थकान, दर्द, चक्कर आना और मस्तिष्क कोहरे की विशेषता है [2]। एमई/सीएफएस के सबसे कमजोर लक्षणों में से एक पोस्ट-एक्सर्शनल अस्वस्थता (पीईएम) है, जिसमें एक मरीज को हल्के व्यायाम के बाद मांसपेशियों में गंभीर थकान और संज्ञानात्मक-, और ऑर्थोस्टेटिक- परिश्रम का सामना करना पड़ता है। लक्षणों के इस गंभीर रूप से बिगड़ने के कारण रोगी को 24 घंटों से लेकर कई महीनों तक लंबे समय तक बिस्तर पर पड़ा रहना पड़ सकता है [3, 4]। यद्यपि एमई/सीएफएस में गंभीर मांसपेशियों की थकान का अंतर्निहित आणविक तंत्र ज्ञात नहीं है, सबूतों के बढ़ते समूह से पता चलता है कि इंट्रासेल्युलर सूजन और सूजन मध्यस्थों का अतिरंजित उत्पादन कंकाल की मांसपेशियों की कोशिकाओं के अध: पतन को बढ़ावा देकर मांसपेशियों की थकान के रोगजनन में योगदान कर सकता है। मांसपेशी पूर्वज कोशिकाओं के विभेदन को रोकना [5, 6]। हालाँकि, यह ज्ञात नहीं है कि सूजन कैसे शुरू होती है। इस संदर्भ में, वायरल संक्रमण का "हिट-एंड-रन" तंत्र महत्वपूर्ण हो सकता है, जिसमें एक क्षणिक वायरल संक्रमण को सूजन संबंधी घटनाओं की एक श्रृंखला को प्रबल करने वाला माना जाता है, जिससे निरंतर प्रतिरक्षा संबंधी गड़बड़ी होती है [7]। एक "वायरस पुनर्सक्रियन सिद्धांत" एक अन्य तंत्र हो सकता है [8], जो बताता है कि ईबीवी और एचएचवी6 सहित वायरस के पुनर्सक्रियन के बाद भड़काऊ घटनाओं का एक समूह एमई/सीएफएस के रोगजनन में योगदान कर सकता है [1]। इन प्रतिस्पर्धी परिकल्पनाओं के बावजूद, मांसपेशियों की थकान के रोगजनन में वायरल संक्रमण की भूमिका को नजरअंदाज नहीं किया जा सकता है। दिलचस्प बात यह है कि, हाल ही में फैली कोविड महामारी से बचे लगभग 10% लोगों में थकान और कमजोरी के लगातार लक्षण दिखाई दे रहे हैं, जो क्रोनिक थकान सिंड्रोम के रोगजनन में वायरस संक्रमण की संभावित भूमिका को दोहराता है [9]। हमारा वर्तमान अनुमानित समीक्षा लेख चर्चा करता है कि कैसे HHV6, Powassan, EBV, HIV, और SARS-CoV2 वायरल संक्रमण एक सामान्य प्रतिरक्षाविज्ञानी तंत्र को अपनाते हैं जो संभवतः मांसपेशियों की थकान को कमजोर कर देता है।

HHV6 और क्रोनिक थकान सिंड्रोम

HHV6 और पुरानी सूजन के बीच संभावित संबंध पहली बार 1992 में बुचवाल्ड एट अल द्वारा पेश किया गया था। [10] जब 259 एचएचवी6-संक्रमित रोगियों के एक समूह में गंभीर लिम्फोसाइटिक सक्रियण और संज्ञानात्मक हानि का निदान किया गया। हालाँकि, वह अध्ययन विवादास्पद था [11] क्रोनिक थकान सिंड्रोम (सीएफएस) और एचएचवी6 के बीच संबंध को साबित करने के लिए, उसी वर्ष, काटो एट अल। [12]

एक 31- वर्षीय महिला के साथ एक केस अध्ययन की सूचना दी गई, जिसे शुरू में सीएफएस के साथ भर्ती कराया गया था, वह एंटी-एचएचवी 6 एंटीजन के उच्च अनुमापांक के साथ सकारात्मक निकली। बाद में, एक पीसीआर-आधारित अध्ययन [13] ने एचएचवी6 प्रारंभिक एंटीजन के उच्च अनुमापांक वाले 13 सीएफएस रोगियों में से 7 में एचएचवी6 ए और बी एमआरएनए के मजबूत अपग्रेडेशन की पहचान की, जो एचएचवी6 संक्रमण और सीएफएस के बीच एक मजबूत संबंध दर्शाता है। इसके अलावा, 154 सीएफएस रोगियों (60%) [15] में से 93 में एचएचवी6 प्रारंभिक एंटीजन (ईए) [14] के खिलाफ आईजीएम एंटीबॉडी के एक मजबूत अपग्रेडेशन ने एचएचवी6 और सीएफएस के बीच एक और संभावित लिंक स्थापित किया। हालाँकि HHV6 संक्रमण और थकान का आणविक तंत्र अभी भी अस्पष्ट था, HHV6 को तीव्र प्रतिरक्षादमनकारी प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए जाना जाता था। यद्यपि HHV6-A और B दोनों उपभेद CD4 + T हेल्पर और CD{22}} साइटोटोक्सिक T कोशिकाओं [16] को संक्रमित करते हैं, संक्रमण होने पर, HHV6 चुनिंदा रूप से IL12 की अभिव्यक्ति को दबा देता है और T1 ध्रुवीकरण को रोकता है सीडी की 4 + टी कोशिकाएं [16]। संक्रमित सीडी 4 + टी कोशिकाओं में, एचएचवी6 आईएल2 [17] की अभिव्यक्ति को कम करके और कोशिका चक्र गिरफ्तारी [18] को बढ़ाकर प्रसार प्रतिक्रिया को भी दबा देता है। ये सभी घटनाएँ सीडी4+ टी कोशिकाओं में एपोप्टोटिक संकेतों को प्रेरित करती हैं (चित्र 1)। इन एपोप्टोटिक टी कोशिकाओं के जवाब में, मैक्रोफेज फागोसाइटोसिस करते हैं और टीजीएफ- और आईएल के उच्च स्तर की विशेषता वाले एक विरोधी भड़काऊ "इम्यूनोटोलरेंट" माइक्रोएन्वायरमेंट को बढ़ाते हैं। [19]। इसके अलावा, सीडी4 + टी कोशिकाओं की मृत्यु प्रतिक्रिया एंटी-वायरल आईएफएन-उत्पादन के तीव्र दमन का कारण बनती है [20, 21]। दिलचस्प बात यह है कि कम IFN- और बढ़ा हुआ IL -10 ऐतिहासिक रूप से सूजन को दबाने के लिए जाना जाता है [22, 23]। इसलिए, सूजन उत्पन्न करने में तीव्र एचएचवी6 संक्रमण की भूमिका मायावी लगती है। एक संभावित तंत्र उपर्युक्त तीव्र एपोप्टोटिक मार्ग से लगातार संक्रमित सीडी 4+ टी कोशिकाओं का पलायन हो सकता है जो संभावित रूप से मैक्रोफेज और ग्लियाल कोशिकाओं में एक भड़काऊ प्रतिक्रिया को उत्तेजित करता है। एक हालिया रिपोर्ट यह भी बताती है कि HHV6A TREM2 और ApoE [24] के सक्रियण के माध्यम से सीधे माइक्रोग्लियल कोशिकाओं की सूजन और प्रवासन को उत्तेजित करता है। इसलिए, सक्रिय एचएचवी6 संक्रमण, लेकिन एक तीव्र प्रतिरक्षादमनकारी घटना नहीं, सीधे तौर पर माइक्रोग्लियल सक्रियण [25] और संभावित डिमाइलिनेशन [26] के लिए जिम्मेदार हो सकता है। इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन [27] से पता चला है कि सीएनएस में डिमाइलिनेशन वाले रोगियों ने अपने मस्तिष्कमेरु द्रव में एचएचवी 6- इम्यूनोएक्टिव ऑलिगोक्लोनल बैंड प्रदर्शित किए हैं जो मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) जैसी एन्सेफैलोपैथी और एचएचवी 6- संक्रमण के बीच संभावित संबंध का संकेत देते हैं। .

फिर भी, एचएचवी6 एन्सेफैलोपैथी रोगियों के सीएसएफ में डीएनए तनाव मार्कर, 8-हाइड्रॉक्सी-2′- डीऑक्सीगुआनोसिन (8एच2डीजी) [28] का विनियमन और एफडीए-अनुमोदित एएलएस-ड्रग एडारवोन के बाद एक महत्वपूर्ण सुधार हुआ है। आगे HHV6 रोगियों में एन्सेफैलोपैथिक प्रतिक्रिया की उपस्थिति की पुष्टि की गई। उस अध्ययन से पता चला कि HHV6 एन्सेफैलोपैथी के 43.7% विषयों में 8h2dg अधिक था। मांसपेशियों में थकान, नींद में खलल, संतुलन की समस्या, बिगड़ा हुआ गतिशीलता और दौरे जैसे नैदानिक ​​लक्षण एन्सेफैलोपैथी के रोग संबंधी लक्षण हैं [29, 30]। इसलिए, लगातार प्रतिरक्षा सक्रियण के तंत्र के साथ मिलकर, एचएचवी6 संक्रमण सीएनएस-विशिष्ट तनाव प्रतिक्रिया को भी ट्रिगर कर सकता है जिसके परिणामस्वरूप माइक्रोग्लियल सूजन [24], डिमाइलिनेशन [31], ऑक्सीडेटिव तनाव [32] और न्यूरोनल क्षति [33] हो सकती है, जो हो सकती है। संज्ञानात्मक कमी, भावनात्मक विकलांगता और मांसपेशियों की थकान की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ होती हैं। HHV6 संक्रमण प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से न्यूरोडीजेनेरेशन को ट्रिगर करता है। एक अप्रत्यक्ष तंत्र में, HHV6A अमाइलॉइड बीटा (ए) [24] की माइक्रोग्लियल अभिव्यक्ति, फॉस्फो-टाउ [24] के स्राव और आईएल -1 के प्रेरण को बढ़ावा देता है। इसके अलावा, HHV6 सीधे अनुमस्तिष्क पर्किनजे कोशिकाओं के एपोप्टोसिस का कारण बनता है [34] जो न्यूरोडीजेनेरेशन में इसकी प्रत्यक्ष भूमिका का सुझाव देता है। एक तंत्र के रूप में, टीएलआर4 सिग्नलिंग में व्यवधान [35] और टीएलआर9 [36] की सक्रियता के बाद परमाणु कारक κB (एनएफ-κबी) [37] की सक्रियता प्रो-इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग घटनाओं को प्रेरित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। HHV6 संक्रमण भी केंद्रीय और परिधीय विघटन में गहरा योगदान देता है। HHV6 विषाणु सीधे ऑलिगोडेंड्रोग्लिअल पूर्वज कोशिकाओं (ओपीसी) को संक्रमित करते हैं, जिससे G1/S चरण में कोशिका चक्र रुक जाता है और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में इसकी परिपक्वता बाधित होती है [38]। अन्य रिपोर्टों से पता चलता है कि HHV-6एक विलंबता जीन U94 सीधे तौर पर OPCs के माइग्रेशन और माइलिनेशन को रोकता है [39]। सीएनएस की स्थिति के समान, एचएचवी6 भी पृष्ठीय संवेदी गैन्ग्लिया [40, 41] में परिधीय तंत्रिका तंत्र के सीधे संक्रमण द्वारा परिधीय विघटन को प्रेरित करता है।

एक साथ लेने पर, एचएचवी प्रेरित डिमाइलिनेशन के केंद्रीय और परिधीय दोनों तंत्रों के परिणामस्वरूप न्यूरोमस्कुलर जंक्शन पर सिनैप्टिक टर्मिनल तक तंत्रिका चालन की प्रगतिशील हानि होती है जिसके परिणामस्वरूप मांसपेशियों में कमजोरी और थकान होती है (चित्र 1)।

पावसन वायरस एन्सेफलाइटिस और क्रोनिक थकान

पॉवासन वायरस (POWV) एन्सेफलाइटिस पहली बार 1958 में रिपोर्ट किया गया था, जब POWV का टिटर, एक न्यूरोइनवेसिव अर्बोवायरस, एक युवा लड़के के मस्तिष्क शव परीक्षण से पाया गया था, जिसकी मृत्यु पॉवासन, ओंटारियो में हुई थी [42]। यह एक टिक-जनित फ्लेविवायरस-प्रेरित रोग है [43, 44] जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में न्यूरोइंफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम प्रदर्शित करता है [45] जिसमें रक्त-मस्तिष्क बाधा अखंडता से समझौता, सूजन वाली टी कोशिकाओं की बढ़ी हुई घुसपैठ शामिल है [46, 47]। गंभीर माइक्रोग्लियल सक्रियण [47], और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स का डीमाइलेशन [48] जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोनल विषाक्तता होती है। हालांकि यह ज्ञात नहीं है कि क्या POWV एक समान तीव्र प्रतिरक्षादमनकारी तंत्र को प्रेरित कर सकता है जैसा कि HHV6 में देखा गया है, एक हालिया अध्ययन [49] से पता चला है कि POWV-संक्रमित चूहों की तिल्ली में प्रतिक्रियाशील T1 कोशिकाओं का मजबूत प्रसार होता है। इस खोज से पता चलता है कि, HHV6 के विपरीत, POWV संक्रमण के प्रारंभिक चरण में तीव्र रूप से सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है। संक्रमण के तीव्र चरण के दौरान, POWV संक्रमण से सुरक्षा के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा सक्रिय होती है (चित्र 2)। ऐसे ही एक तंत्र में बी कोशिकाओं का सक्रियण और उसके बाद आईजीएम एंटीबॉडी की अभिव्यक्ति शामिल है। दरअसल, गंभीर POWV-संक्रमित रोगियों के सीएसएफ और सीरा दोनों में ऊंचे आईजीएम एंटीबॉडी की पहचान की गई है [44]। IgM एंटीबॉडी सीधे वायरस से संक्रमित कोशिकाओं की साइटोटॉक्सिसिटी को प्रेरित करता है। एक अन्य सुरक्षात्मक तंत्र में प्राकृतिक किलर (एनके) कोशिकाओं और प्राकृतिक किलर टी (एनकेटी) कोशिकाओं का तीव्र सक्रियण शामिल हो सकता है [50] जिसके बाद एंटीवायरल साइटोकिन आईएफएन (चित्र 2) जारी होता है। हालाँकि यह तंत्र POWV संक्रमण में अभी तक स्थापित नहीं हुआ है, एक अन्य टिक-जनित जीवाणु रोग, अर्थात् लाइम रोग [51] को टिक-जनित एन्सेफलाइटिस में एनके कोशिकाओं को सीधे सक्रिय करने के लिए दिखाया गया है। हालाँकि एनके कोशिकाओं के साथ POWV का सीधा संबंध अभी तक स्थापित नहीं हुआ है, लेकिन वेस्ट नाइल वायरस (WNV), डेंगू वायरस (DENV), पीला बुखार वायरस (YFV), जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस (JEV), और टिक जैसे अन्य फ्लेविवायरस के संक्रमण -जनित एन्सेफलाइटिस वायरस (टीबीईवी), एनके कोशिकाओं के प्रत्यक्ष सक्रियण का कारण बनता है [52]। हालाँकि, POWV टिक-फीडिंग साइट [53, 54] में प्रारंभिक चरण में सीधे मैक्रोफेज (चित्र 2) को संक्रमित करता है, जो संभावित रूप से IFN का उत्पादन करने के लिए NK और NKT कोशिकाओं के सक्रियण को ट्रिगर करता है, जिससे POWV विषाणुओं में साइटोटॉक्सिक प्रतिक्रिया होती है (चित्र)। 2). पेर्फोरिन और ग्रैनजाइम बी के स्राव के बाद साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं की सक्रियता वायरस से संक्रमित कोशिकाओं की साइटोटॉक्सिसिटी के लिए एक और तंत्र हो सकता है [55] (चित्र 2)। हालाँकि, तीव्र संक्रमण के बाद जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और आईएफएन उत्पादन की निरंतर सक्रियता एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को भी सक्रिय कर सकती है। गंभीर आईएफएन उत्पादन के कारण मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाओं और माइक्रोग्लिया की सक्रियता, डाउनस्ट्रीम सेल-आधारित अनुकूली सूजन प्रतिक्रिया पर स्विच कर सकती है जिससे गंभीर न्यूरोइन्फ्लेमेशन हो सकता है (चित्र 2)।

लाइम रोग जैसी अन्य टिक-जनित बीमारियों के समान, तीव्र POWV बीमारी बुखार, दर्द, सिरदर्द और मांसपेशियों की कमजोरी सहित नैदानिक ​​लक्षणों के एक विविध स्पेक्ट्रम के साथ प्रस्तुत होती है [56]। उपचार के प्रतिमान बड़े पैमाने पर रोगसूचक और सहायक होते हैं और इस प्रकार समय के साथ बीमारी के अप्रत्याशित पाठ्यक्रम में योगदान करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि POWV एन्सेफलाइटिस की सबसे आम नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों में से एक मांसपेशियों की थकान है। एन्सेफलाइटिस अक्सर परिधीय तंत्रिकाओं के बढ़ते डिमाइलेशन [57] से जुड़ा होता है [58] जो बदले में संवेदी न्यूरॉन्स के माध्यम से आयन चालन की हानि का कारण बनता है [59] जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोमस्कुलर फ़ंक्शन में असामान्यताएं होती हैं [60]।

सीडीसी [61] की हालिया सांख्यिकीय रिपोर्ट के आधार पर, गंभीर पीओडब्ल्यूवी एन्सेफलाइटिस से बचे आधे लोग तीव्र संक्रमण चरण के बाद लंबे समय तक मांसपेशियों की कमजोरी और थकान से पीड़ित रहते हैं। कभी-कभी, POWV का गंभीर और पुराना संक्रमण शरीर के एक हिस्से में पूर्ण पक्षाघात का कारण बन सकता है, जिसे चिकित्सकीय रूप से हेमिप्लेजिया के रूप में वर्णित किया गया है [61]। POWV रोगियों में दोनों आंखों की मांसपेशियों की कार्यक्षमता में कमी के साथ पूर्ण नेत्र रोग [61] भी आम है। एक विस्तृत इलेक्ट्रोएन्सेफलोग्राम (ईईजी) अध्ययन से संकेत मिलता है कि टेम्पोरल लोब में सफेद पदार्थ के गंभीर विघटन से परिधीय मांसपेशियों की गति को नियंत्रित करने वाले डाउनस्ट्रीम न्यूरोनल फ़ंक्शन के नुकसान में योगदान हो सकता है। एक अन्य साहित्य रीढ़ की हड्डी के वेंट्रल हॉर्न में POWV की महत्वपूर्ण घुसपैठ की रिपोर्ट करता है [62] जो परिधीय तंत्रिका तंत्र में डिमाइलेटिंग प्रतिक्रिया में भी योगदान दे सकता है और नैदानिक ​​​​रूप से देखी गई परिधीय मांसपेशी ऊतक की गंभीर कमजोरी का एक संभावित कारण हो सकता है। कुल मिलाकर, इन रिपोर्टों से पता चलता है कि POWV-संक्रमित रोगियों में मांसपेशियों की थकान संभवतः कारकों के संयोजन का परिणाम है, जिसमें मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी दोनों में गंभीर डिमाइलेटिंग प्रतिक्रिया, IFN की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति, BBB के माध्यम से सूजन वाली टी कोशिकाओं की घुसपैठ शामिल है। , और माइक्रोग्लियल सक्रियण।

एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी) संक्रमण और मांसपेशियों में कमजोरी

ईबीवी एक डीएनए हर्पीस वायरस है जो मुख्य रूप से मौखिक स्राव के माध्यम से फैलता है और ऑरोफरीन्जियल एपिथेलियम [63] में निवासी बी लिम्फोसाइटों (चित्र 3) को संक्रमित करता है। संक्रमण होने पर, ईबीवी बी कोशिकाओं को बी सेल लिम्फोब्लास्टोइड कोशिकाओं में बदल देता है जो अंततः कूप में प्रवेश करती हैं, और एक जर्मिनल सेंटर (जीसी) बनाने के लिए विस्तारित होती हैं [64]। उस चरण में मेजबान की सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया बहुत सक्रिय हो जाती है, जो एनके कोशिकाओं, सीडी 8+, और सीडी 4 + टी कोशिकाओं (छवि 3) से साइटोटोक्सिक प्रतिक्रिया प्राप्त करती है। इस चरण के दौरान संक्रमित मेमोरी बी कोशिकाएं सुप्त रहती हैं। हालाँकि, एक द्वितीयक संक्रमण के बाद, ये मेमोरी बी कोशिकाएं तेजी से प्लाज्मा बी कोशिकाओं में परिवर्तित हो जाती हैं। यद्यपि बी कोशिकाएं ईबीवी संक्रमण का प्राथमिक लक्ष्य हैं, टी कोशिकाएं भी ईबीवी से संक्रमित हो सकती हैं [65]। ये लिम्फोसाइट्स बीबीबी [66] में प्रवेश कर सकते हैं और माइक्रोग्लिया से जुड़ सकते हैं (चित्र 3)। कुछ मामलों में, ईबीवी सीधे माइक्रोग्लिया को संक्रमित करता है [67]। संक्रमण होने पर, ईबीवी [68] के एक्स्ट्राक्रोमोसोमल एपिसोड, आईएफएन-, टीएनएफ-, और आईएल -2 [69], एनएफ-κबी [जैसे सूजन संबंधी साइटोकिन्स की एक विस्तृत श्रृंखला की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करके मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं। 70], और सूजन संबंधी टी लिम्फोसाइटों का प्रसार। सीएनएस सूजन का एक अन्य संभावित तंत्र आणविक नकल है, जिसके द्वारा ईबीवी परमाणु एंटीजन {{17 }} (ईबीएनए {{18 }}) और मेजबान के माइलिन मूल प्रोटीन (एमबीपी) के बीच समरूपता ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाओं के सक्रियण को प्राप्त करती है [71]। जबकि अधिकांश ईबीवी संक्रमण स्पर्शोन्मुख होते हैं, किशोरावस्था और वयस्कता के दौरान संक्रमण अक्सर पुनर्सक्रियन और मोनोन्यूक्लिओसिस का कारण बनते हैं [72]। संक्रामक मोनोन्यूक्लिओसिस वाले 50% से अधिक रोगियों में बुखार, लिम्फैडेनोपैथी और ग्रसनीशोथ [73] की त्रिमूर्ति दिखाई देती है। अन्य लक्षणों में स्प्लेनोमेगाली [74], और हेपेटोमेगाली [75] शामिल हैं। ईबीवी संक्रमण के दौरान ल्यूकोसाइटोसिस, एटिपिकल लिम्फोसाइटोसिस और बढ़े हुए लिवर एंजाइम भी रिपोर्ट किए जाते हैं [76]।

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि मांसपेशियों में दर्द और थकान ईबीवी संक्रमण के बाद हो सकती है और अन्य तीव्र लक्षणों के ठीक होने के बाद भी बनी रह सकती है। व्हाइट एट अल के अनुसार. [77], 108 विषयों के एक समूह में, गले और गर्दन की ग्रंथि में सूजन वाले ईबीवी-प्रेरित ग्रंथि संबंधी बुखार वाले रोगियों के एक उपसमूह में स्पष्ट शारीरिक और मानसिक थकान, अत्यधिक नींद, साइकोमोटर मंदता, खराब एकाग्रता और एनहेडोनिया प्रदर्शित होने की सूचना मिली थी। ईबीवी संक्रमण और मायलजिक एन्सेफेलोमाइलाइटिस और क्रोनिक थकान सिंड्रोम (एमई/सीएफएस) के रोगजनन का सीधा संबंध कई वर्षों से बताया गया है, और पीबीएमसी नमूनों में बढ़ी हुई ईबीवी-प्रेरित जीन 2 (ईबीआई2) अभिव्यक्ति की पहचान के बाद अधिक स्पष्ट रूप से बताया गया है। एमई/सीएफएस रोगियों का एक उपसमूह [78]। इसके अलावा, एमई/सीएफएस रोगियों के पीबीएमसी में ईबीआई से जुड़े प्रारंभिक विकास प्रतिक्रिया जीन जिन्हें ईजीआर1, ईजीआर2 और ईजीआर3 के नाम से जाना जाता है, के अपग्रेडेशन ने इस परिकल्पना को और मजबूत किया कि ईबीवी संक्रमण सीधे तौर पर लंबे समय तक मांसपेशियों की थकान और दर्द से जुड़ा हो सकता है। रोगी जनसंख्या द्वारा [79]। इस विचार के अनुरूप, पशु मॉडल का उपयोग करने वाले पिछले अध्ययनों से पता चला है कि शारीरिक तनाव-प्रेरित गतिहीनता और संयम सीएनएस [80, 81] में ईजीआर 1 और अन्य तत्काल प्रारंभिक जीनों के अपग्रेडेशन का कारण बन सकता है। क्रोनिक ईबीवी संक्रमण अक्सर समय-समय पर अक्षम करने वाली थकान के साथ पॉलीमायल्जिया रुमेटिका के रोगियों में रिपोर्ट किया जाता है [82], और थकान के प्रगतिशील लक्षणों के साथ प्राथमिक फाइब्रोमायल्जिया के रोगियों में [83]। एक हालिया केस अध्ययन के अनुसार [84], ईबीवी-संक्रमित सीडी 8+ साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं को क्रोनिक और सक्रिय ईबीवी संक्रमण से पीड़ित 19 वर्षीय पुरुष के कंकाल की मांसपेशियों के ऊतकों में घुसपैठ करते हुए पाया गया, जो ईबीवी संक्रमण की प्रत्यक्ष भूमिका का सुझाव देता है। कंकाल की मांसपेशी ऊतक की साइटोटोक्सिसिटी में। कुछ रोगियों में, तीव्र ईबीवी संक्रमण ने चिह्नित लिम्फोसाइटिक घुसपैठ के साथ गंभीर मायोकार्डियल नेक्रोसिस भी पैदा किया [85] जो कि हृदय के ऊतकों की तीव्र साइटोटॉक्सिसिटी [86] में ईबीवी-संक्रमित सीडी {{25} टी कोशिकाओं की प्रत्यक्ष भूमिका का सुझाव देता है [87] ]. हालाँकि यह अभी तक पूरी तरह से समझ में नहीं आया है कि ईबीवी संक्रमण दीर्घकालिक मांसपेशियों की थकान के विकास के लिए कैसे जिम्मेदार हो सकता है, मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) सहित तीव्र ईबीवी संक्रमण के बाद अन्य पुरानी बीमारियों के विकास के लिए नैदानिक ​​​​साक्ष्य मौजूद हैं [88] [89, 90] और, कुछ हद तक, सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) [91, 92]। कुल मिलाकर, अब यह स्पष्ट हो रहा है कि ईबीवी संक्रमण और मनुष्यों में इसके बाद के पुनर्सक्रियन के परिणामस्वरूप परिधीय मांसपेशियों के ऊतकों में पुरानी सूजन प्रतिक्रिया और सीएनएस में संक्रमित परिधीय लिम्फोसाइटों की घुसपैठ हो सकती है।

ये घटनाएँ अंततः एमई/सीएफएस के प्रमुख नैदानिक ​​लक्षणों की प्रस्तुति की ओर ले जाती हैं जिनमें थकान, मांसपेशियों में कमजोरी, डिसऑटोनोमिया और तंत्रिका-संज्ञानात्मक हानि शामिल हैं। क्रोनिक ईबीवी संक्रमण और एमएस-जैसी एन्सेफैलोपैथी के बीच संभावित संबंध को जिलेक एट अल के एक अध्ययन से और अधिक पुष्टि मिली है। [93], जिसमें तीव्र ईबीवी संक्रमण वाले एक मरीज में एन्सेफैलोपैथी के नैदानिक ​​लक्षणों के साथ गंभीर माइलिन ऑलिगोडेंड्रोसाइट ग्लाइकोप्रोटीन (एमओजी)-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रदर्शित होने की सूचना मिली थी।

सामूहिक रूप से, मांसपेशियों की थकान ईबीवी संक्रमण और पुनर्सक्रियन का एक सामान्य नैदानिक ​​​​अभिव्यक्ति है और कई संभावित आणविक मार्ग मौजूद हैं जो परिधीय ईबीवी-संक्रमित सीडी 4+ टी कोशिकाओं की घुसपैठ सहित नैदानिक ​​लक्षणों को रेखांकित कर सकते हैं, जिसके बाद प्रतिक्रियाशील माइक्रोग्लियोसिस, ऑलिगोडेंड्रोग्लिअल डिमाइलिनेशन शामिल है। सीडी8+टी कोशिकाओं की सीधी घुसपैठ और उसके बाद होने वाली साइटोटॉक्सिक प्रतिक्रिया जो कंकाल की मांसपेशियों के ऊतकों में कमजोरी का कारण बन सकती है (चित्र 3)।

ह्यूमन इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (एचआईवी) संक्रमण और मांसपेशियों में कमजोरी

क्रोनिक एचआईवी संक्रमण अक्सर गंभीर प्रगतिशील न्यूरोमस्कुलर कमजोरी से जुड़ा होता है जिसके परिणामस्वरूप मांसपेशियों की ताकत [94] और मांसपेशी द्रव्यमान [95] में लगातार गिरावट आती है, जिससे क्रोनिक मूवमेंट हानि [96-98] और दीर्घकालिक विकलांगता हो सकती है। एक आणविक तंत्र के रूप में, माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यता [99] को अक्सर एचआईवी रोगियों के मांसपेशियों के ऊतकों में उद्धृत किया गया है। अध्ययनों ने तीव्र एचआईवी संक्रमित रोगियों से एकत्र किए गए मांसपेशियों के ऊतकों के माइटोकॉन्ड्रिया में एचआईवी आरएनए की पहचान की है [100]। एचआईवी टैट प्रोटीन को माइटोकॉन्ड्रियल मृत्यु को प्रेरित करने वाली माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता को बांधने और बदलने के लिए दिखाया गया है [101] और यह एक उल्लेखनीय आणविक तंत्र है जो इन रोगियों में गंभीर थकान और मांसपेशियों के ऊतकों की हानि की नैदानिक ​​विशेषताओं को रेखांकित कर सकता है। एचआईवी वायरल प्रोटीन आर और माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र परिसर (पीटीपीसी) के बीच एक विशिष्ट बातचीत हाल ही में जैकोटॉट और सहकर्मियों द्वारा प्रदर्शित की गई है [102]। अपने काम में, उन्होंने पाया कि माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली का पीटीपीसी-निर्भर पारगम्यीकरण मांसपेशियों के ऊतकों में एपोप्टोसिस और साइटोटॉक्सिसिटी [103] को सक्रिय करता है। माइटोकॉन्ड्रियल हानि के अलावा, एचआईवी रोगियों में न्यूरोमस्कुलर कमजोरी की प्रगति के लिए सूजन संबंधी टी कोशिकाओं, ग्लियोसिस और डिमाइलिनेशन की सक्रियता जैसी पुरानी सूजन प्रतिक्रिया भी महत्वपूर्ण कारक हैं [104-107] (चित्र 4)। एचआईवी विषाणु सीधे मैक्रोफेज [108] और माइक्रोग्लिया [105] को संक्रमित करते हैं और सूजन संबंधी साइटोकिन्स जैसे आईएल-1, आईएल6, और टीएनएफ- [109] की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं; और केमोकाइन जैसे CCL2, CCL5, और CXCL12 [110, 111]। अन्य न्यूरोटॉक्सिक कारकों जैसे NO [112, 113] और ROS [114] की अभिव्यक्तियाँ भी इस मार्ग के माध्यम से उत्तेजित होती हैं। ये कारक सीएनएस में प्राथमिक माइलिनेटिंग कोशिकाओं, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स के एपोप्टोसिस में योगदान करते हैं। अध्ययन से पता चलता है कि माइलिन क्षति और सफेद पदार्थ की असामान्यता की गंभीरता अक्सर माइक्रोग्लियल सक्रियण के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध होती है [115]। ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स माइलिन झिल्ली के साथ अक्षतंतु को कवर करके न्यूरोनल कोशिकाओं को महत्वपूर्ण ट्रॉफिक समर्थन प्रदान करते हैं, जो सेलुलर कार्यों और विद्युत चालन को बनाए रखने के लिए बेहद महत्वपूर्ण है [116]। इसलिए, माइक्रोग्लियल सक्रियण [117] जिसके बाद ऑलिगोडेंड्रोग्लिअल चोट [118] अप्रत्यक्ष रूप से एचआईवी रोगियों में न्यूरोनल क्षति को ट्रिगर करती है [119, 120]।

एक प्रत्यक्ष तंत्र में, एचआईवी सतह प्रोटीन जीपी120 को सीएक्ससीआर4 रिसेप्टर के माध्यम से न्यूरॉन्स [121] के साथ बातचीत करते दिखाया गया है। बातचीत करने पर, gp120 न्यूरॉन में NF-κB [122] के सक्रियण को उत्तेजित करता है। बताया गया है कि एनएफ-κबी के जीपी 120-मध्यस्थ सक्रियण से आरओएस [123] उत्पन्न होता है और यह रॉड के आकार के एक्टिन-कोफिलिन संयुग्मित प्रोटीनोपैथी समावेशन [121] के गठन को उत्तेजित करता है, जिससे न्यूरोडीजेनेरेशन होता है। परिधीय तंत्रिका तंत्र में, श्वान कोशिकाएं भी एक समान तंत्र के माध्यम से एपोप्टोसिस से गुजरती हैं। श्वान कोशिकाओं के सीएक्ससीआर4 और एचआईवी के जीपी120 के बीच परस्पर क्रिया से लाइसोसोम का एक्सोसाइटोसिस और एटीपी का स्राव होता है [124]। जीपी120 श्वान कोशिकाओं पर सीएक्ससीआर4 से जुड़ने पर टीएनएफ की रिहाई को भी ट्रिगर करता है [125]। टीएनएफ संभावित रूप से श्वान कोशिकाओं और परिधीय न्यूरॉन्स में टीएनएफआर 1-मध्यस्थ एपोप्टोसिस को उत्तेजित करता है जिससे न्यूरोपैथी होती है।

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