आनुवंशिक रूप से परिभाषित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल गतिशील व्यवहार की भविष्यवाणी भाग 1

अमूर्त:

माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में माइटोकॉन्ड्रियल संलयन, विखंडन और गति शामिल है। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन सर्वव्यापी प्रतीत होते हैं, जबकि माइटोकॉन्ड्रियल आंदोलन न्यूरोनल अक्षतंतु के माध्यम से ऑर्गेनेल परिवहन के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है।

माइटोकॉन्ड्रिया कोशिका का एक बहुत ही महत्वपूर्ण हिस्सा है। माइटोकॉन्ड्रिया कोशिका के "ऊर्जा कारखाने" की तरह हैं, जो भोजन से ऊर्जा लेते हैं और इसे कोशिका के उपयोग के लिए एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) में परिवर्तित करते हैं। माइटोकॉन्ड्रिया शरीर के कई पहलुओं के लिए महत्वपूर्ण है, जिसमें हृदय और मांसपेशियों का स्वास्थ्य और क्षतिग्रस्त कोशिकाओं की मरम्मत शामिल है।

हालाँकि, माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य से संबंधित अधिक नवीन और रोमांचक क्षेत्रों में से एक इसका स्मृति के साथ संबंध है। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रिया का कार्य कोशिका को आवश्यक ऊर्जा प्रदान करने तक सीमित नहीं है। वे हमारी स्मृति सहित हमारे संज्ञानात्मक कार्यों को भी प्रभावित कर सकते हैं।

एक अध्ययन में पाया गया कि माइटोकॉन्ड्रियल क्षति से स्मृति से संबंधित सिग्नलिंग बाधित हो सकती है। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या बढ़ाकर और क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया की मरम्मत करके, वे चूहों में स्मृति समारोह में सुधार कर सकते हैं। ये निष्कर्ष हमें एक अच्छा संकेत देते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है।

मनुष्यों में दीर्घकालिक स्मृति कार्य के लिए माइटोकॉन्ड्रिया का स्वास्थ्य भी महत्वपूर्ण है। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि जैसे-जैसे मनुष्य की उम्र बढ़ती है, माइटोकॉन्ड्रिया का कार्य कम हो जाता है, और इसलिए, कुछ संज्ञानात्मक स्थितियाँ भी प्रभावित होती हैं। इसमें डिमेंशिया और अल्जाइमर रोग जैसी बीमारियाँ शामिल हैं।

बेशक, मानव स्मृति में माइटोकॉन्ड्रिया की सटीक भूमिका निर्धारित करने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है। हालाँकि, जिन अध्ययनों का हमने ऊपर उल्लेख किया है वे अभी भी लोगों को कुछ महत्वपूर्ण जानकारी प्रदान करते हैं। अपने माइटोकॉन्ड्रिया की रक्षा करके, हम अपनी याददाश्त को बेहतर ढंग से सुरक्षित रखने में सक्षम हो सकते हैं, जिससे हमें यह समझने में बेहतर मदद मिलेगी कि संज्ञानात्मक कार्य से संबंधित बीमारियों को कैसे रोका जाए और उनका इलाज कैसे किया जाए।

संक्षेप में, माइटोकॉन्ड्रिया हमारे शरीर का एक अनिवार्य हिस्सा हैं और वे ऊर्जा प्रदान करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसके अलावा, नवीनतम शोध से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन मानव स्मृति को भी प्रभावित कर सकता है। हमें माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के बारे में अपनी समझ को मजबूत करना चाहिए और इसकी उचित सुरक्षा करनी चाहिए ताकि हम स्मृति-संबंधी बीमारियों के जोखिम को कम कर सकें और एक स्वस्थ जीवन जी सकें। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीडेटिव और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं के विकास और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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यहां, हम माइटोकॉन्ड्रियल मात्रा और गुणवत्ता नियंत्रण में विभिन्न माइटोकॉन्ड्रियल गतिशील प्रक्रियाओं की भूमिकाओं की समीक्षा करते हैं, चारकोट-मैरी-टूथ रोग प्रकार 2 ए, एमियोट्रोफिक लेटरलस्केलेरोसिस, फ्रेडरिक के गतिभंग, प्रमुख ऑप्टिक शोष, और अल्जाइमर, हंटिंगटन और पार्किंसंस में तंत्रिका तंत्र पर उनके प्रभाव पर जोर देते हैं। 'रोग।

तंत्र और अवधारणाओं के अलावा, हम इन विट्रो में माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक डिसफंक्शन को मापने के लिए विभिन्न तकनीकी दृष्टिकोणों का विस्तार से पता लगाते हैं, वर्णन करते हैं कि मानव न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल डिस्डायनामिक्स की बेहतर समझ के लिए ऊतक संवर्धन अध्ययनों के परिणामों को कैसे लागू किया जा सकता है, और सुझाव देते हैं कि यह प्रायोगिक मंच कैसे हो सकता है इसका उपयोग विभिन्न रोगों या समान नैदानिक ​​​​निदान साझा करने वाले व्यक्तिगत रोगियों में उम्मीदवार उपचार का मूल्यांकन करने के लिए किया जाता है।

कीवर्ड: माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग; मिटोफ्यूसिन.

1 परिचय

एरोबिक जीवन एटीपी उत्पन्न करने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण पर निर्भर करता है जो अधिकांश जैविक प्रक्रियाओं को ईंधन देता है।

मेजबान कोशिकाओं और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच सहजीवी संबंध, जिनके जीवाणु पूर्वजों ने लगभग 1.5 अरब साल पहले आदिम एककोशिकीय जीवों पर आक्रमण किया था [1,2], पृथ्वी पर बहुकोशिकीय जीवन के विकास के लिए केंद्रीय था।

यह संबंध अटूट है, क्योंकि मेजबान जीव अपने निवासी माइटोकॉन्ड्रिया के बिना जीवित नहीं रह सकते हैं, और माइटोकॉन्ड्रिया ने अपने डीएनए का ~99% मेजबान परमाणु जीनोम को निर्यात किया है।

मेटाबोलिक होमियोस्टैसिस, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और सेन्सेंट माइटोकॉन्ड्रिया (माइटोफैगी) या कोशिकाओं (एपोप्टोसिस) के क्रमादेशित प्रतिस्थापन के लिए आवश्यक प्रासंगिक व्यवहार को व्यवस्थित करने के लिए आवश्यक है कि माइटोकॉन्ड्रिया और मेजबान कोशिकाएं व्यक्तिगत ऑर्गेनेल की स्वायत्तता को बनाए रखते हुए संवाद करें जो कि उनके जीवाणु पूर्वजों की विरासत है।

माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता इस कोशिका-ऑर्गेनेल समन्वय का एक प्रमुख घटक है [3]। माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन, संलयन और गतिशीलता शामिल है [4,5]।

अवलोकन स्तर पर, ये विशिष्ट प्रक्रियाएं हैं जिनकी गतिविधि कोशिका प्रकार और पैथोफिजियोलॉजिकल संदर्भ द्वारा निर्धारित होती है। इस प्रकार, शांत फ़ाइब्रोब्लास्ट में माइटोकॉन्ड्रिया अत्यधिक परस्पर जुड़े नेटवर्क का हिस्सा हैं, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन सामूहिक के निरंतर संरचनात्मक रीमॉडलिंग में मध्यस्थता करते हैं; व्यक्तिगत माइटोकॉन्ड्रिया का निर्देशित उपकोशिकीय परिवहन दुर्लभ है (~2%-4%)।

हालाँकि, फ़ाइब्रोब्लास्ट माइटोसिस और साइटोकाइनेसिस से पहले, माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क विखंडन-मध्यस्थता विखंडन से गुजरता है, जिससे परिणामी व्यक्तिगत अंगों के लगभग आधे हिस्से को प्रत्येक बेटी कोशिका अग्रदूतों में निर्देशित किया जा सकता है [6]।

इसके विपरीत, हृदय और कंकाल मायोसाइट्स के माइटोकॉन्ड्रिया मायोफिलामेंट्स के बीच स्थित व्यक्तिगत ऑर्गेनेल के स्थिर समूह प्रतीत होते हैं; संलयन और विखंडन दुर्लभ हैं [7,8]।

न्यूरॉन्स में, माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता उपकोशिकीय स्थान के अनुसार आगे बढ़ती है: न्यूरोनल सोमा में माइटोकॉन्ड्रिया स्थिर पेरिन्यूक्लियर क्लस्टर के रूप में मौजूद होते हैं, न्यूरोनल प्रक्रियाओं के भीतर माइटोकॉन्ड्रिया या तो छोटे समूहों (~ 70%) में लंगर डाले हुए होते हैं या सक्रिय रूप से पूर्वगामी या प्रतिगामी परिवहन (~ 30%) से गुजर रहे होते हैं। , और सिनैप्टिक न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों के भीतर माइटोकॉन्ड्रिया स्थिर व्यक्तिगत अंग होते हैं [9,10]।

माइटोकॉन्ड्रियल संरचना की विविधता और कोशिका प्रकार और उपकोशिकीय स्थान के अनुसार माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता का विभेदक अनुप्रयोग यह बता सकता है कि क्यों माइटोकॉन्ड्रियल गतिशील शिथिलता न्यूरोलॉजिकल सिस्टम [1l] को सबसे गंभीर रूप से प्रभावित करती है।

यहां, हम माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता और गतिशील शिथिलता का अवलोकन प्रदान करते हैं क्योंकि वे आनुवंशिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से संबंधित हैं और प्रीक्लिनिकल इन विट्रो और विवो प्रयोगात्मक प्रणालियों में उनके मूल्यांकन के लिए एक दृष्टिकोण का वर्णन करते हैं।

2. माइटोकॉन्ड्रियल संलयन, विखंडन और गतिशीलता

माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन, संलयन और गतिशीलता को व्यक्तिगत मूर्त प्रक्रियाओं के रूप में आसानी से देखा जाता है। माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में मध्यस्थता करने वाले आणविक तंत्र और महत्वपूर्ण कारकों को बहुत विस्तार से समझा गया है और ये कई विस्तृत समीक्षाओं का विषय थे [4,5,12,13]।

महत्वपूर्ण बात यह है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन, संलयन और परिवहन शारीरिक और यांत्रिक रूप से परस्पर जुड़े हुए हैं और समन्वित नियंत्रण के अधीन हैं। स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया का विखंडन ऑर्गेनेल प्रतिकृति, पैतृक जीवाणु प्रजनन को पुन: व्यवस्थित करने का एक साधन है [14]।

कोशिका माइटोकॉन्ड्रिया को संख्यात्मक रूप से बढ़ाने के लिए, स्वस्थ अभिभावक अंग अपने माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम की नकल करते हैं और दो बेटी माइटोकॉन्ड्रिया में सममित प्रतिकृति विखंडन से गुजरते हैं, जिनमें से प्रत्येक मेजबान कोशिका माइटोकॉन्ड्रियल सामूहिक का सदस्य बन सकता है: 1।

इसके 13 प्रोटीन-कोडिंग माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) जीन के प्रतिलेखन और अनुवाद के माध्यम से एक व्यक्तिगत अंग के रूप में "बढ़ना" और सैकड़ों परमाणु-एन्कोडेड माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन (सामूहिक रूप से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस कहा जाता है) का समावेश; या 2.

मौजूदा इंटरकनेक्टेड माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क के साथ जुड़कर। इस प्रकार, प्रतिकृति सममित माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन टोमिटोकॉन्ड्रियल जैवजनन और माइटोकॉन्ड्रियल संलयन (चित्र 1) दोनों का नेतृत्व करता है।

इसके विपरीत, एक घायल/बूढ़े माता-पिता माइटोकॉन्ड्रियन का असममित विखंडन क्षतिग्रस्त घटकों को उनके पृथक्करण और बेटी ऑर्गेनेल में से एक में अलग करने के माध्यम से चयनात्मक हटाने की प्रक्रिया है; इस बेटी को अंततः हटा दिया जाता है और इसके घटक तत्वों को पुनर्चक्रित किया जाता है [15]।

असममित विखंडन के बाद, बड़ी स्वस्थ बेटी माइटोकॉन्ड्रियन या तो बायोजेनिक परिपक्वता या एकीकृत संलयन से गुजर सकती है, जैसे कि प्रतिकृति विखंडन की बेटियां।

हालाँकि, छोटी बेटी माइटोकॉन्ड्रियन जिसमें क्षतिग्रस्त तत्व होते हैं और आमतौर पर ∆Ψm (आंतरिक झिल्ली इलेक्ट्रोकेमिकल प्रोटॉन ग्रेडिएंट जो श्वसन जटिल कार्य को संचालित करता है) के अपव्यय को प्रदर्शित करता है, को संलयन से गुजरने से रोका जाता है और इसके बजाय माइटोफैगी (माइटोकॉन्ड्रियल-विशिष्ट ऑटोफैगी) के माध्यम से हटाने का लक्ष्य रखा जाता है।

इस प्रकार, असममित माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन बेटी माइटोकॉन्ड्रिया की स्वास्थ्य स्थिति के आधार पर माइटोकॉन्ड्रियल संलयन, जैवजनन और माइटोफैगी को सक्षम और दबाता है (चित्र 1)।

तदनुसार, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन आवश्यक टॉमाइटोकॉन्ड्रियल मात्रा नियंत्रण (प्रतिकृति विखंडन और जैवजनन के माध्यम से) और माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण (असममित विखंडन और माइटोफैगी के माध्यम से) है।

इस कारण से, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को बाधित करने या अनियमित करने से माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टैसिस पर गंभीर प्रभाव पड़ेगा।

इस धारणा के अनुरूप, एक अत्यंत दुर्लभ, घातक और बहुप्रणालीगत चयापचय विकृति क्रिटिकल माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन प्रोटीन, डीआरपी1 [16-19] के हानिकारक उत्परिवर्तन से जुड़ी हुई थी, हालांकि डीएनएम1एल जीन में प्रमुख उत्परिवर्तन अपेक्षाकृत हल्के के साथ प्रमुख ऑप्टिक शोष (डीओए) का कारण भी बन सकते हैं। फेनोटाइप [20]।

माइटोकॉन्ड्रियल संलयन पोस्टरेप्लिकेटिव माइटोकॉन्ड्रियल परिपक्वता और माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क में बेटी ऑर्गेनेल के एकीकरण का केंद्र है। माइटोकॉन्ड्रियल संलयन भी एक तुलनात्मक तंत्र है जो व्यक्तिगत माइटोकॉन्ड्रिया की फिटनेस को बनाए रखता है।

यह प्रक्रिया क्रॉस-पूरकीकरण द्वारा मरम्मत की अवधारणा पर आधारित है [21] (चित्र 1)। उदाहरण के लिए, माइटोकॉन्ड्रिया में उनके एमटीडीएनए जीनोम की कई स्वतंत्र प्रतियां होती हैं, जो समय के साथ उत्परिवर्तन जमा करती हैं।

यदि एमटीडीएनए उत्परिवर्तन का बोझ बहुत अधिक है, तो आपत्तिजनक जीनोम को अलग करने और खत्म करने के लिए असममित विखंडन को नियोजित किया जा सकता है (सुप्रा के अनुसार)। हालाँकि, जब एमटीडीएनए उत्परिवर्तन असममित विखंडन को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त रूप से हानिकारक नहीं होते हैं, तो बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रिया जीनोम को फ्यूज और एक्सचेंज कर सकता है, जिससे आपसी मरम्मत के लिए अप्रकाशित एमटीडीएनए टेम्पलेट प्रदान होते हैं [22]।

पूरकता (या कमजोर पड़ने) द्वारा मरम्मत की वही अवधारणा माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन और झिल्ली पर लागू होती है [23]।

ऑर्गेनेल रखरखाव में माइटोकॉन्ड्रियल संलयन द्वारा निभाई गई महत्वपूर्ण भूमिका बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली संलयन प्रोटीन माइटोफ्यूसिन (एमएफएन) 1 और 2 में दोहरी कमी वाली कोशिकाओं में अंकित है, जो न केवल निर्विरोध विखंडन से माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को प्रदर्शित करती है, बल्कि बिगड़ा हुआ संलयन से माइटोकॉन्ड्रियल डीपोलराइजेशन (∆Ψm की हानि) को भी प्रदर्शित करती है। मध्यस्थता मरम्मत [24,25]।

माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता, और विशेष रूप से न्यूरोनल प्रक्रियाओं के माध्यम से निर्देशित परिवहन, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन की तुलना में पूरी तरह से कम समझा जाता है। बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्लियों पर मिरो प्रोटीन ट्रैक1/मिल्टनएडेप्टर प्रोटीन के साथ कैल्शियम-निर्भर तरीके से बातचीत करते हैं और माइटोकॉन्ड्रिया को डायनेइन (रेट्रोग्रेड ट्रैफिकिंग) या किनेसिन (एंटीग्रेड ट्रैफिकिंग) पारिवारिक मोटर प्रोटीन से जोड़ते हैं जो सेलुलर/एक्सोनल सूक्ष्मनलिकाएं के साथ माइटोकॉन्ड्रिया का परिवहन करते हैं [26] ,27] (चित्र 2 माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन)।

चित्र 2. माइटोकॉन्ड्रियल कार्य और गतिशीलता न्यूरॉन्स में उपकोशिकीय स्थान द्वारा परिभाषित की जाती है।

योजनाबद्ध रूप से बाईं ओर न्यूरोनल सोमा, केंद्र में अक्षतंतु और दाईं ओर सिनैप्स के साथ डेंड्राइट को दर्शाया गया है। इनसेट से पता चलता है कि मिरो एक्सोनल माइक्रोट्यूब्यूल्स के साथ परिवहन के लिए डायनेइन या काइन्सिन मोटर प्रोटीन के लिए एडाप्टर प्रोटीन ट्रैक 1 के माध्यम से एक माइटोकॉन्ड्रियन संलग्न कर रहा है।

यहां, साइटोप्लाज्मिक मुक्त कैल्शियम में स्थानीय भिन्नताएं, जैसा कि भौतिक एक्सोनलिन्ज्यूरी में देखा गया है, माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन और गंतव्य को नियंत्रित करती हैं [27,28]।

अन्य पैथोफिजियोलॉजिकल निर्धारक जो या तो परिवहन के लिए माइटोकॉन्ड्रिया का चयन करते हैं या उन्हें विशेष गंतव्यों तक निर्देशित करते हैं, उन्हें परिभाषित किया जा रहा है, जिसमें डिसरप्टेड इन सिज़ोफ्रेनिया 1 (डीआईएससी1) प्रोटीन भी शामिल है, जो जीटीपी-बाउंड मिरो1 [29] और सिनैप्स संख्या से संबंधित अज्ञात कारकों के साथ बातचीत करके एंटीग्रेड काइन्सिन-मध्यस्थ माइटोकॉन्ड्रियल ट्रैफिकिंग को नियंत्रित करता है। और गतिविधि [30]।

जो स्पष्ट हो गया वह यह है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन के बीच संतुलन में एक पैथोलॉजिकल बदलाव, अक्सर माइटोकॉन्ड्रियल तस्करी में गड़बड़ी के साथ, कई नैदानिक ​​​​और प्रयोगात्मक न्यूरोडीजेनेरेटिव सिंड्रोम की पहचान है [4,10,31-34]।

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