प्रियन प्रोटीन: कई रूपों और चेहरों का अणु भाग 1

सार: सेल्युलर प्रियन प्रोटीन (पीआरपीसी) एक ग्लाइकोसिफलोस्फेटिडिलिनोसिटॉल (जीपीआई)-एंकरयुक्त प्रोटीन है जो न्यूरॉन्स की बाहरी झिल्ली में प्रचुर मात्रा में पाया जाता है। संरचनात्मक विशेषताओं (एक लचीली पूंछ और संरचित कोर) के कारण, पीआरपीसी भागीदारों की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ बातचीत करता है।

हाल के वर्षों में, कई अध्ययनों से पता चला है कि सेलुलर प्रियन प्रोटीन का जानवरों की स्मृति के विकास और रखरखाव के साथ एक महत्वपूर्ण संबंध है।

सेल्युलर प्रियन (हर्पीज़ सिम्प्लेक्स वायरस, एचएसवी) एक वायरस है जो मानव आबादी में व्यापक रूप से मौजूद है और इसे न्यूरोलॉजिकल रोगों और त्वचा रोगों के सबसे महत्वपूर्ण रोगजनकों में से एक माना जाता है। एचएसवी-1 और एचएसवी-2 मनुष्यों में दो सबसे आम वायरस प्रकार हैं।

एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एचएसवी -1 वायरल प्रोटीन मनुष्यों और जानवरों में स्मृति के विकास और रखरखाव को बढ़ावा दे सकता है। इस अध्ययन के नतीजे बताते हैं कि एचएसवी संक्रमण मुख्य रूप से मानव जीवन के शुरुआती चरणों में होता है, और वायरल प्रोटीन मानव तंत्रिका तंत्र में जमा होते हैं और न्यूरोट्रांसमीटर और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन की रिहाई को नियंत्रित करते हैं। ये नियामक प्रभाव मस्तिष्क की स्मृति कार्यप्रणाली को बढ़ाने और स्थानिक अनुभूति और ध्यान में सुधार करने में मदद करते हैं।

इसके अलावा, एचएसवी -1 वायरल प्रोटीन का शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और एंटीवायरल प्रतिक्रिया के साथ भी एक निश्चित संबंध होता है। अध्ययनों से पता चला है कि एचएसवी -1 वायरल प्रोटीन का प्रभाव शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करता है और शरीर में "मेमोरी टी कोशिकाओं" पर सक्रिय रूप से कार्य करता है, जिससे शरीर की एंटीवायरल रक्षा मजबूत होती है। एचएसवी-1 और पशु प्रतिरक्षा के बीच संबंधों की खोज के लिए इस खोज का दूरगामी महत्व है।

संक्षेप में, सेलुलर प्रियन वायरस प्रोटीन और मेमोरी के बीच संबंध स्मृति, तंत्रिका तंत्र कार्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर भविष्य के शोध के लिए व्यापक शोध स्थान प्रदान करता है, और संबंधित बीमारियों की रोकथाम और उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने की उम्मीद है। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

याददाश्त बेहतर करने के लिए सप्लीमेंट्स जानें पर क्लिक करें

यद्यपि पीआरपीसी को कई शारीरिक कार्यों में शामिल करने का प्रस्ताव दिया गया है, अब तक केवल परिधीय तंत्रिका माइलिनेशन होमियोस्टैसिस को ही वास्तविक कार्य के रूप में पुष्टि की गई है।

पीआरपीसी मिसफोल्डिंग से प्रियन रोग होते हैं और पीआरपीसी को अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग में समृद्ध ऑलिगोमर-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी के साथ-साथ इस्किमिया में न्यूरोप्रोटेक्शन में मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया है।

प्रोटियोलिटिक दरार पर, पीआरपीसी को पीआरपी के जारी और संलग्न रूपों में बदल दिया जाता है, जो पीआरपीसी की निहित संरचनात्मक विशेषताओं के आधार पर, सुरक्षात्मक या विषाक्त गुण प्रदर्शित कर सकता है।

इस समीक्षा में, हम प्रियन प्रोटीन और प्रियनप्रोटीन टुकड़े के गुणों की रूपरेखा तैयार करेंगे और साथ ही माइलिनेशन, न्यूरोप्रोटेक्शन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में इंटरैक्टिंग पार्टनर्स और सिग्नल पाथवे के साथ उनकी भागीदारी का अवलोकन करेंगे।

कीवर्ड: प्रियन प्रोटीन; प्रियन प्रोटीन के टुकड़े; न्यूरोप्रोटेक्शन; माइलिनेशन; इस्केमिक स्ट्रोक; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग।

1 परिचय

प्रियन प्रोटीन (पीआरपी) एक अत्यधिक संरक्षित सर्वव्यापी ग्लाइकोप्रोटीन है। यह दो रूपों में मौजूद है; सामान्य या सेलुलर आइसोफॉर्म, पीआरपीसी, और रोग से संबंधित संक्रामक आइसोफॉर्मर स्क्रैपी पीआरपी, पीआरपीएससी।

प्रीओनडिसीज में पीआरपीएससी की पैथोलॉजिकल भूमिका का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है और कई पत्रों में इसकी समीक्षा की गई है [1-3]। पीआरपीसी को केंद्रीय और परिधीय तंत्रिका तंत्र में उच्च अभिव्यक्ति स्तरों के साथ विभिन्न अंगों और ऊतकों में व्यक्त किया जाता है।

यह न्यूरॉन्स की कोशिका सतह पर प्रचुर मात्रा में मौजूद है [4-6] और कई शारीरिक तंत्रों में शामिल है। प्रोटीन के कार्य को स्पष्ट किया जाना बाकी है; फिर भी, गहन अध्ययन पीआरपीसी को माइलिन होमियोस्टेसिस [7], न्यूरोप्रोटेक्शन [8,9], सर्कैडियन रिदम [10,11], मेटल आयन होमियोस्टेसिस [12,13], माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस [14] और इंटरसेलुलर सिग्नलिंग [6,15] से जोड़ते हैं। ,16]।

न्यूरॉन्स में, पीआरपीसी एक्सॉन टर्मिनलों के प्रीसिनेप्टिक और पोस्टसिनेप्टिक डिब्बों में मौजूद होता है जहां यह एंटेरोग्रेड और रेट्रोग्रेड एक्सोनल ट्रांसपोर्ट में शामिल होता है [17-20]। पीआरपीसी को प्रोटीज द्वारा कोशिका झिल्ली में विभाजित किया जाता है, जिससे मुक्त और संलग्न रूप बनते हैं।

हाल के वर्षों में, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में न्यूरोप्रोटेक्शन के साथ सहसंबंध में प्रियनप्रोटीन और प्रियन प्रोटीन-रिलीज़ रूपों पर ध्यान दिया गया है।

इस समीक्षा में, हम प्रियन प्रोटीन और प्रियन प्रोटीन जारी किए गए रूपों को प्रस्तुत करते हैं, माइलिनेशन, न्यूरोप्रोटेक्शन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उनकी भागीदारी का सारांश देते हैं, और इस क्षेत्र में सबसे हाल की खोजों पर चर्चा करते हैं।

2. प्रियन प्रोटीन

परिपक्व मानव पीआरपीसी एक लचीले असंरचित एन-टर्मिनल डोमेन (एमिनोएसिड अवशेष 23-120) और एक संरचित सी-टर्मिनल डोमेन (एमिनो एसिड अवशेष 121-231) से बना है।

यह एक ग्लाइकोसिफलोस्फेटिडिलिनोसिटॉल (जीपीआई) एंकर [21,22] के साथ कोशिका झिल्ली से जुड़ा हुआ है। लचीले एन-टर्मिनल डोमेन में एक ऑक्टारेपीट क्षेत्र होता है जबकि संरचित डोमेन में तीन-हेलिकॉप्टर, दो-शीट, सिस्टीन 179 और 214 को जोड़ने वाला एक डाइसल्फ़ाइड बंधन होता है। और अमीनो एसिड अवशेषों पर दो एन-ग्लाइकेन 181 और 197 [23,24] (चित्र 1)।

पीआरपीसी एक -शीट-समृद्ध आइसोफॉर्म पीआरपीएससी में बदल सकता है, जो ऑटोकैटलिटिक रूपांतरण और अघुलनशील समुच्चय में एकत्रीकरण के लिए प्रवण है [22,25,26]। मस्तिष्क में पैथोलॉजिकल प्रोटीन का असामान्य संचय ट्रांसमिसिबलस्पॉन्गिफॉर्म एन्सेफैलोपैथी (टीएसई) के विकास का कारण बन सकता है, जिसे प्रियन रोग भी कहा जाता है।

प्रियन रोगों में क्रुत्ज़फेल्ट-जैकब रोग (सीजेडी), गेर्स्टमैन-स्ट्रॉस्लर-शेंकर सिंड्रोम (जीएसएस), घातक पारिवारिक अनिद्रा (एफएफआई) और मनुष्यों में कुरु, मवेशियों में बोवाइन स्पॉन्गॉर्मॉर्म एन्सेफैलोपैथी, बकरियों और भेड़ों में स्क्रैपी और गर्भाशय ग्रीवा में क्रोनिक वेस्टिंग रोग शामिल हैं।

सभी प्रियन रोग दुर्लभ घातक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार हैं। मनुष्यों में प्रियन रोगों की नैदानिक ​​​​और न्यूरोपैथोलॉजिकल विशेषताएं अल्जाइमर रोग (एडी) के समान हैं जैसे कि तेजी से स्मृति हानि और मस्तिष्क के कार्य में कमी के साथ-साथ मनोभ्रंश, मस्तिष्क की स्पंजीफॉर्म विकृति, व्यक्तित्व में परिवर्तन और चलने में कठिनाई [15,27] .

यद्यपि प्रियन रोग मस्तिष्क में विषाक्त पीआरपीएससी समुच्चय के संचय के कारण होता है, वह तंत्र जो पीआरपीसी को पीआरपीएससी में परिवर्तित करता है और प्रियन रोग का विकास अज्ञात रहता है।

प्रियन रोगों के विकास के लिए एक सब्सट्रेट होने के अलावा, पीआरपीसी साइटोटॉक्सिक अमाइलॉइड- (ए) ऑलिगोमर्स [20,28] और एडी और अन्य टाउपैथियों [29,30] में टाउ प्रोटीन के विषाक्त घुलनशील समुच्चय के लिए एक रिसेप्टर के रूप में काम कर सकता है।

पार्किंसंस रोग (पीडी) और अन्य सिन्यूक्लिनोपैथियों में -सिन्यूक्लिन (-syn) ऑलिगोमर्स के पीआरपीसी बाइंडिंग पर अध्ययन का विरोध भी हो रहा है, जिससे -सिन्यूक्लिन [30-33] की विषाक्तता में पीआरपीसी की भूमिका पर बहस शुरू हो गई है।

3. प्रियन प्रोटीन के टुकड़े

पीआरपीसी चार पोस्टट्रांसलेशनल क्लीवेज से गुजर सकता है, जिससे पीआरपी टुकड़े (चित्र 1) बनते हैं। -क्लीवेज और -क्लीवेज असंरचित एन-टर्मिनल डोमेन के भीतर होते हैं जबकि -क्लीवेज और पीआरपी शेडिंग संरचित सी-टर्मिनल डोमेन के भीतर होते हैं।

उल्लिखित दरार के अलावा, पीआरपीसी को फॉस्फोलिपेज़ सी के साथ प्रायोगिक स्थितियों के तहत साफ किया गया है, जिसने जीपीआई एंकर [34,35] के भीतर पीआरपीसी को साफ किया है। दरार की जगह, टुकड़े की लंबाई और झिल्ली का जुड़ाव टुकड़ों को विभिन्न तंत्रों में भाग लेने की अनुमति देता है।

3.1. -दरार

-क्लीवेज पीआरपीसी का सबसे अधिक अध्ययन किया गया क्लीवेज है। यह परिपक्व पीआरपीसी (मानव अनुक्रम 111/112 में अमीनो एसिड अवशेष 105-120) के केंद्रीय हाइड्रोफोबिक क्षेत्र में शारीरिक स्थितियों के तहत होता है [36-38] (चित्र 1)।

दरार से ~11 केडीए टुकड़ा एन1 निकलता है जबकि ~18 केडीए भाग सी1 जीपीआईएंकर [36,39] द्वारा कोशिका झिल्ली से जुड़ा रहता है। अभी के लिए, -क्लीवेज [24,40] के लिए जिम्मेदार कोई अद्वितीय एंजाइम नहीं है।

यद्यपि प्रजातियों के संबंध में दरार स्थल निर्धारित किए गए हैं, लेकिन जब तक इसकी हाइड्रोफोबिसिटी संरक्षित रहती है, तब तक दरार इस क्षेत्र में अनुक्रम भिन्नता के प्रति सहिष्णु है [38]।

अध्ययनों से पता चला है कि मानव मस्तिष्क, माउस मॉडल और न्यूरोनल संस्कृतियों में दरार एंजाइम ADAM10 और ADAM17 [41-43] की उपस्थिति में होती है। ADAM10 एक संवैधानिक N1 उत्पादन में योगदान देता है जबकि ADAM17 मुख्य रूप से उत्तेजना पर N1 निर्माण में भाग लेता है [44] ,45]। ADAM8 को मांसपेशियों में N1 और C1 बनाने के लिए PrPC को विभाजित करते हुए भी दिखाया गया है [46]।

एक बायोफिजिकल अध्ययन में दरार में ADAM8, ADAM10 और ADAM17 की भूमिका का भी समर्थन किया गया है [47]। फ़्रैगमेंट N1 में अपेक्षाकृत कम स्थिरता है; फिर भी, यह शरीर के तरल पदार्थ, टिशूहोमोजेनेट्स, या सेल कल्चर सुपरनैटेन्ट्स [39,48,49] में मौजूद पाया गया।

शुरू में सोचा गया था कि दरार अम्लीय एंडोसोमल डिब्बों में होती है [50,51] लेकिन बाद के अध्ययनों से पता चला है कि दरार स्रावी मार्ग [52,53] के साथ पीआरपीसी के वेसिकुलर ट्रैफिकिंग के दौरान होती है।

-क्लीवेज एक सब्सट्रेट के रूप में पीआरपीसी का उपयोग करता है, जिससे कोशिका की सतह कम हो जाती है। चूंकि पीआरपीसी प्रियन प्रतिकृति के लिए एक सब्सट्रेट भी है और प्रियन रोगों, एडी और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में विषाक्तता का एक प्रमुख मध्यस्थ है, दरार का सकारात्मक जैविक प्रभाव होता है।

पीआरपीसी का लचीला एन-टर्मिनल हिस्सा बाध्यकारी भागीदारों के साथ प्रोटीन की बातचीत के लिए आवश्यक है जो तस्करी में पीआरपीसी को नियंत्रित करता है [54,55]। कमी N1, C1 कोशिका झिल्ली पर कॉम्प्लेक्स बनाता है [56] और PrPC [50] की तुलना में कोशिका की सतह पर अधिक स्थिर और स्थायी होता है।

टुकड़े सी1 को कोशिका की सतह पर विभाजित किया जा सकता है और बाह्यकोशिकीय स्थान में छोड़ा जा सकता है [57]। सी1 चूहों में प्रियन प्रतिकृति को रोकता पाया गया [58,59] जबकि टुकड़ा एन1 न्यूरोप्रोटेक्टिव है [60,61]; -क्लीवेज की अनुपस्थिति कोशिकाओं और चूहों दोनों के लिए विषाक्त है [47,62]।

3.2. -दरार

-क्लीवेज, -क्लीवेज साइट के ऑक्टापेप्टाइड रिपीट क्षेत्र एन-टर्मिनल के अंत में होता है। -क्लीवेज ज्यादातर पैथोलॉजिकल स्थितियों में देखा जाता है और -क्लीवेज के समान होता है। ऐसा लगता है कि यह सुरक्षात्मक रूप से कार्य करता है।

यह अमीनोएसिड अवशेष 90 के आसपास होता है, जिससे टुकड़ा एन2 (~9 केडीए) और टुकड़ा सी2 (~20 केडीए) [36,37,48,63](चित्र 1) बनता है। पीआरपीसी की दरार की मध्यस्थता प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) [37,63-66] द्वारा की जाती है।

आरओएस को हटाकर, दरार कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाती है [65]। आरओएस के अलावा, -क्लीवेज कैलपेन्स [67], लाइसोसोमल प्रोटीज [68,69], या यहां तक ​​​​कि एडीएएम8 [47] से प्रेरित होता है।

प्रोटीनेज़ K, PrPSc (PrP27-30) के प्रोटीज़-प्रतिरोधी कोर को स्थिति 90 के पास तोड़ता है, जिससे C2 के समान लंबाई वाला एक टुकड़ा बनता है। खंड C1 के समान, खंड C2 को भी कोशिका की सतह से अलग किया जा सकता है [70]।

इस तरह के टुकड़े का गठन इंगित करता है कि -क्लीवेज में शामिल प्रोटीज भी PrPSc को तोड़ने के सेलुलर प्रयासों में शामिल हो सकते हैं [71,72]।

3.3. -दरार

पीआरपीसी का सबसे हाल ही में खोजा गया प्रोटीज़ क्लीवेज -क्लीवेज है। पीआरपीसी में क्लीवेजसाइट का निर्धारण किया जाना बाकी है, लेकिन जारी टुकड़े एन3 (~20 केडीए) और जीपीआई-एंकरेड टुकड़े सी3 (~5 केडीए) के आकार से पता चलता है कि प्रोटीन क्लीवेज अमीनो एसिड अवशेष 170 और 200 के बीच के क्षेत्र में होता है [73, 74] (चित्र 1)।

अध्ययनों से संकेत मिलता है कि मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज़ (एमएमपी) परिवार के सदस्यों की उपस्थिति में एक अनग्लाइकोसिलेटेड प्रोटीन पर स्रावी मार्ग में दरार देर से होती है [73]।

-क्लीवेज केवल अनग्लाइकोसिलेटेड पीआरपीसी पर होने का कारण प्रस्तावित क्लीवेज साइट [40,75] की निकटता में ग्लाइकेन द्वारा प्रोटीज की स्टेरिक बाधा के कारण प्रस्तावित है।

-विभाजन विभिन्न प्रजातियों, ऊतकों और कोशिका संवर्धन मॉडल में मौजूद पाया गया है। इसकी भूमिका के निर्धारण के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, हालांकि सीजेडी मस्तिष्क में खंड सी3 की बढ़ी हुई मात्रा का संकेत संभावित रोगजनक महत्व को जन्म दे सकता है [73]।

3.4. प्रियन प्रोटीन का बहाव

सी-टर्मिनस के निकट पीआरपी का एक महत्वपूर्ण दरार भी है। दरार पीआरपी को बाह्यकोशिकीय स्थान में छोड़ देती है, जिससे कोशिका की सतह पर थोड़ी संख्या में अमीनो एसिड अवशेष निकल जाते हैं।

प्रारंभिक शोध में दरार का वर्णन किया गया था [35,39,76,77] लेकिन बीमारियों में शेड पीआरपी की भागीदारी के कारण हाल के वर्षों में इस पर अधिक ध्यान दिया गया है [40,63,78-83]।

-क्लीवेज के समान, PrP का बहाव ADAM परिवार के एंजाइमों की उपस्थिति में होता है। इन विट्रो और इन विवो प्रयोगों से पता चलता है कि ADAM9 और ADAM10 PrP के दरार और बहाव की प्रक्रिया में शामिल हैं [47,84–86] जहां ADAM10 PrP के लिए प्राथमिक शेडडेज़ है और ADAM9 ADAM10 गतिविधि का न्यूनाधिक है [24 ].शेड पीआरपी सबसे पहले हैम्स्टर्स में निर्धारित किया गया था।

हैम्स्टर के प्रियन-संक्रमित मस्तिष्क में, शेडपीआरपी लगभग 15% पीआरपीएससी अणुओं का प्रतिनिधित्व करता है [76]। एक और विश्लेषण से पता चला कि ADAM10 ने Gly228 और Arg229 के बीच शेड PrP को तोड़ दिया और शेड PrP का गठन किया जो Gly228 [84] पर समाप्त हो गया।

ADAM10 के दरार स्थल प्रोफ़ाइल की खोज करने वाले एक विश्लेषण से पता चला कि दरार किसी अद्वितीय अनुक्रम से प्रेरित नहीं है [87]।

नतीजतन, ADAM10protease प्रोटीन अनुक्रम और संरचना के आधार पर शेड पीआरपी के वेरिएंट का उत्पादन कर सकता है। जेनसन और सहकर्मियों ने प्रियन रोग [88] के रोगियों में टायर 225 और टायर 226 के साथ समाप्त होने वाले अनएंकर्ड पीआरपी रूपों के अस्तित्व का वर्णन किया।

लेखकों ने प्रियन रोग से पीड़ित दो रोगियों का वर्णन किया है, जिन्होंने Y226X और Q227X स्थितियों पर स्टॉप म्यूटेशन किया और संबंधित रूपों को व्यक्त किया। एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी V5B2 [89] का उपयोग करते हुए जो विशेष रूप से Tyr226 के साथ समाप्त होने वाले PrP के एक टुकड़े से जुड़ता है, हमने समवर्ती रूप से PrP226* [90-94] नामक PrP के एक मुक्त रूप के अस्तित्व का वर्णन किया।

मानव मस्तिष्क में PrP226* का वितरण PrPSc [90,94] के वितरण से जुड़ा हुआ है। एक से अधिक शेड फॉर्म के अस्तित्व के कारण, हमने अनुमान लगाया कि मानव अनुक्रम में प्रोटियोलिटिक साइट विशेष रूप से अमीनो एसिड अवशेष 228 और 229 के बीच स्थित नहीं है, बल्कि सी-टर्मिनस [95] (चित्रा 1) के निकटता में स्थित है।

हाल ही में, लिंसेंमीयर एट अल। पीआरपीसी प्रोटीयोलाइटिक शेडिंग को उत्तेजित करने वाले तंत्र पर एक व्यापक अध्ययन प्रकाशित किया गया है [81]। एनिमल मॉडल और नियंत्रणों का उपयोग करते हुए, उन्होंने दिखाया कि पीआरपी शेडिंग का प्रियनरूपांतरण के साथ नकारात्मक संबंध है और शेड पीआरपी अमाइलॉइड प्लाक में प्रचुर मात्रा में मौजूद है।

उन्होंने बहा देने की प्रवृत्ति पर पीआरपी-निर्देशित एंटीबॉडी के पीआरपीसी से जुड़ने के प्रभाव का भी अध्ययन किया। पूरे एंटी-पीआरपी एंटीबॉडी को पीआरपीसी या एकल-श्रृंखला एंटीबॉडी डेरिवेटिव के सी-टर्मिनल संरचित डोमेन से बांधना, एन-टर्मिनल डोमेन के ऑक्टारेपीट क्षेत्र के भीतर दोहराए जाने वाले एपिटोप्स की ओर निर्देशित होता है, जब पूरे एंटी-पीआरपी एंटीबॉडी को ऑक्टारेपीट से बांधा जाता है। एन-टर्मिनल डोमेन के क्षेत्र ने एन-टर्मिनल डोमेन संरचना को लॉक कर दिया और लाइसोसोम में पीआरपीसी सतह क्लस्टरिंग, एंडोसाइटोसिस और गिरावट को जन्म दिया [81]।

4. प्रियन प्रोटीन और माइलिनेशन

पीआरपीसी केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) और परिधीय तंत्रिका तंत्र [4,5] में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है। प्राइमेट मस्तिष्क, कृंतक मस्तिष्क और ट्रांसजेनिक चूहों के अध्ययन से पता चला है कि यह अक्षतंतु के साथ और प्रीसानेप्टिक टर्मिनलों में समृद्ध है जहां यह अग्रगामी और प्रतिगामी अक्षीय परिवहन में शामिल है [4,17,18,96-98]।

पीआरपीसी क्लीवेज क्षेत्र में विलोपन से रीढ़ की हड्डी और सेरेबेलर व्हाइटमैटर दोनों में विवो में गंभीर विकृति देखी गई [99,100] बाद में, यह पुष्टि की गई कि एक्सोनल पीआरपीसी और इसके -क्लीवेज परिधीय तंत्रिका तंत्र में प्रो-माइलिनेशन के लिए आवश्यक हैं [101]।

सह-आइसोजेनिक पीआरपी-नॉकआउट चूहों के मॉडल का उपयोग करते हुए, कुफ़र एट अल। पता चला कि एक्सोनल पीआरपीसी एक एन-टर्मिनल लचीली पूंछ [7] के साथ श्वान कोशिकाओं पर आसंजन जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर Adgrg6 से जुड़कर ट्रांस में माइलिन रखरखाव को बढ़ावा देता है।

उन्होंने यह भी पुष्टि की कि पीआरपीसी की कमी वाले चूहों में क्रोनिक डिमाइलेटिंग न्यूरोपैथी विकसित हुई है, जो बताता है कि परिधीय तंत्रिका तंत्र में माइलिनेशन होमियोस्टैसिस पीआरपीसी का एक वास्तविक शारीरिक कार्य है [7]।

माइलिन रखरखाव को श्वान कोशिकाओं पर Adgrg6 के लिए PrPC (संभवतः N1 या शेड PrP) के एन-टर्मिनल जारी टुकड़े के बंधन के माध्यम से विनियमित किया गया पाया गया।

इंटरैक्शन ने Adgrg6 को सक्रिय किया, cAMP के सेलुलर स्तर को बढ़ाया, और एसिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर किया जिसने माइलिनेशन को बढ़ावा दिया [7]। पीआरपीसी द्वारा परिधीय माइलिन रखरखाव के विनियमन की पुष्टि पांच अलग-अलग पीआरपी-नॉकआउट माउस मॉडल उपभेदों में की गई थी, जो देर से शुरू होने वाली परिधीय न्यूरोपैथी विकसित हुई थी [101-103]।

हाल ही में, पीआरपीसी और एडीजीआरजी6 [104] के एन-टर्मिनल डोमेन के बीच बंधन के आधार पर परिधीय डिमाइलेटिंग रोगों के लिए एक उपचार विकसित करने का प्रयास किया गया था। इस अध्ययन में, उन्होंने इम्युनोएडेसिन अणु का निर्माण किया, जिसमें इम्युनोग्लोबुलिन जी1 (एफटी2एफसी) [104] के क्रिस्टलीकरण योग्य टुकड़े (एफसी) से जुड़े पीआरपीसी के दो लचीले एन-टर्मिनल डोमेन शामिल थे।

अणु ने अनुकूल फार्माकोकाइनेटिक गुण दिखाए और इन विट्रो में क्षमता दिखाई, लेकिन पीआरपी-नॉकआउट चूहों [104] में डिमाइलिनेशन के शुरुआती आणविक संकेतों पर चिकित्सीय प्रभाव डालने में विफल रहा।

पीआरपीसी का अध्ययन परिधीय माइलिन विकास और तंत्रिका चोटों के बाद पुनर्जनन के संबंध में भी किया गया था [105]। चूंकि पीआरपी को इस तंत्र में डिस्पेंसेबल पाया गया था, इसलिए यह माना जा सकता है कि परिधीय तंत्रिका मरम्मत प्रक्रिया में पीआरपी की कोई प्रमुख भूमिका नहीं है या इसकी अनुपस्थिति की भरपाई अन्य लिगैंड्स द्वारा की जा सकती है [105]।

पीआरपीसी की माइलिनेशन और अन्य शारीरिक भूमिकाओं का नॉक-आउट या नॉक-डाउन पीआरपी जीन अभिव्यक्ति के साथ पशु मॉडल पर गहन अध्ययन किया गया है।

अध्ययनों ने चूहों [102,106-109], मवेशियों [110], और बकरियों [68,111,112] में सीमित नकारात्मक प्रभाव दिखाया है, जबकि पीआरपी-नॉकआउट चूहों या बकरियों पर किए गए अध्ययनों में तंत्रिका तंत्र में दोष और ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति संवेदनशीलता दिखाई गई है [6,101,111,113]। कई पीआरपी-नॉकआउट चूहों के मॉडल मिश्रित पृष्ठभूमि [106,109,114-116] के साथ तैयार किए गए थे।

चूंकि अध्ययन मॉडलों के बीच प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य नहीं हैं, इससे यह सवाल उठ सकता है कि क्या कोई भी देखे गए फेनोटाइप वास्तव में पीआरएनपी के किनारे जीन में बहुरूपता या पीआरपीसी अनुपस्थिति के परिणाम के कारण थे। इस समस्या से बचने के लिए, सह-आइसोजेनिक पीआरपीनॉकआउट चूहों का उपयोग करके प्रमुख प्रयोगों को दोहराना उचित होगा।

यद्यपि सीएनएस में पीआरपीसी की भूमिका को स्पष्ट करने की आवश्यकता है, पीआरपीसी और पीआरपीसी-जारी टुकड़े परिधीय तंत्रिका माइलिन होमियोस्टैसिस में अपरिहार्य हैं लेकिन वे तंत्रिका पुनर्प्राप्ति में अपरिहार्य हो सकते हैं।

For more information:1950477648nn@gamil.com