पायरोप्टोसिस कैंसररोधी प्रतिरक्षा में सबसे आगे

अमूर्त

एपोप्टोसिस के प्रति ट्यूमर प्रतिरोध और इम्यूनोसप्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट कैंसर हस्तक्षेप के दौरान खराब चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं के दो प्रमुख योगदानकर्ता हैं। पायरोप्टोसिस, एपोप्टोसिस से अलग एक लाइटिक और सूजन संबंधी क्रमादेशित कोशिका मृत्यु मार्ग है, जिसने बाद में कैंसर शोधकर्ताओं के बीच नैदानिक ​​​​रूप से दोहन करने और इन समस्याओं का समाधान करने की क्षमता के लिए उल्लेखनीय रुचि जगाई है। हाल के साक्ष्य इंगित करते हैं कि ट्यूमर कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस प्रेरण से एक मजबूत सूजन प्रतिक्रिया और चिह्नित ट्यूमर प्रतिगमन होता है। इसके एंटीट्यूमर प्रभाव के तहत, पायरोप्टोसिस को छिद्र बनाने वाले गैस्ट्रिन प्रोटीन द्वारा मध्यस्थ किया जाता है जो कोशिका टूटने के बाद प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और इम्युनोजेनिक सामग्री की रिहाई के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिका सक्रियण और घुसपैठ की सुविधा प्रदान करता है। हालाँकि, इसकी सूजन प्रकृति को ध्यान में रखते हुए, असामान्य पायरोप्टोसिस को ट्यूमर-सहायक माइक्रोएन्वायरमेंट के निर्माण में भी शामिल किया जा सकता है, जैसा कि कुछ कैंसर में गैस्ट्रिन प्रोटीन के अपग्रेडेशन से प्रमाणित होता है। इस समीक्षा में, पायरोप्टोसिस की ओर ले जाने वाले आणविक मार्गों का परिचय दिया गया है, इसके बाद पायरोप्टोसिस और कैंसर के बीच प्रतीत होने वाले उलझे हुए संबंधों का अवलोकन किया गया है। हम वर्णन करते हैं कि कैंसर रोधी प्रतिरक्षा पर पायरोप्टोसिस के प्रभाव के बारे में क्या ज्ञात है और पायरोप्टोसिस को एक उपकरण के रूप में उपयोग करने और इसे नवीन या मौजूदा कैंसर रोधी रणनीतियों पर लागू करने की क्षमता के बारे में जानकारी देते हैं।

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कीवर्ड: पायरोप्टोसिस, एंटीट्यूमर इम्युनिटी, गैस्डर्मिन, कैंसर, प्रतिरक्षा परिदृश्य

पृष्ठभूमि

लंबे समय से खोज से बचते हुए, एपोप्टोसिस से अलग क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (पीसीडी) मार्गों के अस्तित्व और शारीरिक महत्व ने हाल के वर्षों में ट्यूमर में एपोप्टोसिस प्रतिरोध के उच्च प्रसार के कारण बढ़ती रुचि पैदा की है [1]। इन विभिन्न रूपों में से, पायरोप्टोसिस, एक नेक्रोटिक और लिटिक पीसीडी, ने एक शक्तिशाली सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करने की अपनी क्षमता से खुद को दूसरों से अलग किया है [2]। नेक्रोप्टोसिस के समान, नेक्रोसिस का एक क्रमादेशित रूप, पायरोप्टोसिस मुख्य रूप से क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न (डीएएमपी) और सूजन साइटोकिन्स [3] सहित इम्युनोजेनिक सेलुलर सामग्री की रिहाई के माध्यम से रोगाणुरोधी प्रतिक्रिया को ट्रिगर करके रोगजनकों के खिलाफ बचाव के रूप में मौजूद माना जाता है। नेक्रोप्टोसिस के विपरीत, जो मिश्रित वंश किनेज़ डोमेन-जैसे स्यूडोकाइनेज (एमएलकेएल) और कैस्पेज़-स्वतंत्र [4] द्वारा मध्यस्थ होता है, पायरोप्टोसिस गैस्ट्रिन (जीएसडीएम) परिवार के प्रोटीन द्वारा मध्यस्थ होता है और, एपोप्टोसिस की तरह, बड़े पैमाने पर कैस्पेज़-निर्भर [5] द्वारा मध्यस्थ होता है। विनियमित परिगलन के अन्य रूप, जैसे फेरोप्टोसिस, भी हाल ही में उभरे हैं [6-10] और तालिका 1 में परिगलन और एपोप्टोसिस के साथ तुलना की गई है।

कैंसर और इसके गंभीर वैश्विक परिणामों पर काबू पाने की खोज ने हमें बार-बार मौत और कैंसर कोशिकाओं द्वारा पता लगाने की धोखाधड़ी का सामना करने के लिए प्रेरित किया है। जबकि अभी भी एक अपेक्षाकृत अस्पष्ट प्रक्रिया है, पायरोप्टोसिस न केवल एपोप्टोसिस प्रतिरोध को बायपास करने के लिए बल्कि ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिरक्षा को सक्रिय करने और/या मौजूदा उपचारों की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए संभावित रूप से उपयोगी और शक्तिशाली साधन का प्रतिनिधित्व करता है। यहां, हम कैंसर से लड़ने की क्षमता के बारे में जानकारी देने के लिए कैंसर रोधी प्रतिरक्षा के संदर्भ में पायरोप्टोसिस के वर्तमान ज्ञान पर चर्चा करते हैं।

तालिका 1 चयनित कोशिका मृत्यु रूपों की तुलना

पायरोप्टोसिस एक नज़र में

पाइरोप्टोसिस का वर्णन पहली बार 1990 के दशक में एस एंटरिका सेरोवर टाइफिम्यूरियम (एस टाइफिम्यूरियम) [11] और एस फ्लेक्सनेरी [12] से संक्रमित मैक्रोफेज में किया गया था। हालाँकि मूल रूप से इसे एपोप्टोसिस की एक प्रक्रिया माना जाता था, आगे के अध्ययन से पता चला कि यह बैक्टीरिया-प्रेरित कोशिका मृत्यु काफी हद तक कैस्पेज़ पर निर्भर थी -1 [13], एक कैस्पेज़ जो एपोप्टोसिस निष्पादन में शामिल नहीं है (यानी, कैस्पेज़ {{6) }}). कुछ ही समय बाद 2001 में, इस पीसीडी को मरने वाली कोशिकाओं द्वारा प्रिनफ्लेमेटरी संकेतों की रिहाई का वर्णन करने के लिए पायरोप्टोसिस, या "उग्र गिरना" नाम दिया गया था। पाइरोप्टोटिक कोशिकाएं एपोप्टोटिक कोशिकाओं के साथ कई विशेषताएं साझा करती हैं, जैसे क्रोमैटिन संघनन और डीएनए विखंडन, लेकिन वे अपने अक्षुण्ण नाभिक, छिद्र गठन, कोशिका सूजन और आसमाटिक लसीका (तालिका 1) [14] द्वारा भिन्न होती हैं। आम तौर पर, पायरोप्टोटिक कोशिका का टूटना डीएएमपी या रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) [15] के बंधन के बाद छिद्र बनाने वाले जीएसडीएम प्रोटीन के कैस्पेज़-मध्यस्थ सक्रियण के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। ये समान कैसपेज़ प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की परिपक्वता में योगदान कर सकते हैं, जो डीएएमपी के साथ, जारी होने पर एक भड़काऊ प्रतिक्रिया शुरू करते हैं या बनाए रखते हैं। यद्यपि रोगज़नक़ समाधान में एक महत्वपूर्ण सुरक्षात्मक भूमिका निभाते हुए, पाइरोप्टोसिस को कई मानव रोगों में एक जटिल कारक के रूप में शामिल किया गया है, जैसे हृदय रोग [16], न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [17], और एचआईवी/एड्स [18]। मधुमेह जैसे चयापचय संबंधी विकारों को भी क्रोनिक सूजन और इंसुलिन-हस्तक्षेप करने वाले साइटोकिन्स के उत्पादन के माध्यम से पायरोप्टोसिस द्वारा बढ़ावा दिया जा सकता है [19]। कैंसर में पायरोप्टोसिस की भूमिका दोधारी प्रतीत होती है। एक तरफ, पायरोप्टोसिस तेजी से ट्यूमर प्रतिगमन का कारण बन सकता है और दूसरी तरफ, यह ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के विकास को सुविधाजनक बना सकता है। इसलिए, कैंसर कोशिकाएं संदर्भ के आधार पर अपनी प्रगति का समर्थन करने के लिए या तो पायरोप्टोसिस को दबा सकती हैं या उत्तेजित कर सकती हैं।

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पायरोप्टोसिस के आणविक तंत्र

भविष्य में इसके बढ़ने की संभावना है, वर्तमान में दो प्रमुख और कई वैकल्पिक रास्ते हैं जिन्हें आज तक स्पष्ट किया गया है (चित्र 1)। प्रमुख मार्गों में, पायरोप्टोसिस जीएसडीएमडी से प्रेरित होता है और इसमें सूजन संबंधी कैस्पेज़ -1 (कैनोनिकल पाथवे) या कैस्पेज़ -4/5 (या माउस कैस्पेज़ -11) (गैर-कैनोनिकल पाथवे) शामिल होता है। वैकल्पिक मार्गों में से, सबसे व्यापक रूप से माना जाने वाला कैस्पेज़ के माध्यम से जीएसडीएमई-प्रेरित पायरोप्टोसिस है। [5], हालांकि जीएसडीएम परिवार के अन्य सदस्यों और कैस्पैसेस या ग्रैनजाइम से जुड़े विभिन्न मार्गों की भी सूचना दी गई है। संरचनात्मक रूप से, जीएसडीएमए, जीएसडीएमबी, जीएसडीएमसी, जीएसडीएम डी, और जीएसडीएमई सभी एक एन-टर्मिनल छिद्र-गठन डोमेन और एक सी-टर्मिनल नियामक डोमेन से बने होते हैं जो एक लिंकर क्षेत्र से जुड़े होते हैं [20]। सामान्य परिस्थितियों में, लिंकर क्षेत्र सी-टर्मिनल डोमेन को एन-टर्मिनल डोमेन के शीर्ष पर मोड़ने की अनुमति देता है और कार्यात्मक रूप से इसकी घातक गतिविधि को रोकता है। हालांकि, कैसपेस या ग्रैनजाइम द्वारा लिंकर साइट पर दरार, इस ऑटो-निरोधात्मक संरचना को त्याग देती है और एन-टर्मिनल डोमेन टुकड़े को प्लाज्मा और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में स्थानांतरित कर देती है। एक बार बाध्य होने पर, एन-टर्मिनल डोमेन ऑलिगोमेराइज़ हो जाता है और -बैरल ट्रांसमेम्ब्रेन छिद्र बनाता है जो प्रो-इंफ्लेमेटरी सामग्री, जैसे इंटरल्यूकिन (आईएल) - 1 और आईएल -18 के स्राव को सुविधाजनक बनाता है, और ऑस्मोटिक बैरियर के माध्यम से कोशिका लसीका का कारण बनता है। व्यवधान [21]। अगले अनुभागों में, पायरोप्टोसिस की ओर जाने वाले प्रत्येक मार्ग में शामिल चरणों का सारांश प्रदान किया गया है।

कैनोनिकल इन्फ्लेमसोम मार्ग

पाइरोप्टोसिस के कैनोनिकल इन्फ्लेमसोम मार्ग में, पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा डीएएमपी (उदाहरण के लिए, फाइब्रिनोजेन, हीट शॉक प्रोटीन, डीएनए) और/या पीएएमपी (उदाहरण के लिए, फ्लैगेलिन, ग्लाइकन्स, लिपोपॉलीसेकेराइड्स (एलपीएस)) की पहचान सक्रियण की ओर ले जाती है। संबंधित साइटोसोलिक सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स को इन्फ्लैमासोम्स कहा जाता है, जो आम तौर पर एक सेंसर प्रोटीन, एडॉप्टर और इफ़ेक्टर कैस्पेज़ से युक्त होते हैं [22]। यद्यपि विभिन्न प्रकार के पीआरआर, जैसे एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर) और टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर), इस प्रक्रिया में शामिल हैं, लेकिन इनमें से केवल एक उपसमूह को सीधे इनफ्लेमसोम्स को इकट्ठा करने और सिस्टीन प्रोटीज कैस्पेज़ को सक्रिय करने में सक्षम माना जाता है। {3}} [23]। विशेष रूप से, इस उपसमुच्चय में पीआरआर/इन्फ्लैमसोम सेंसर में एनएलआर परिवार पाइरिन डोमेन-युक्त (एनएलआरपी)1, एनएलआरपी3, एनएलआरपी4, मेलेनोमा 2 में अनुपस्थित (एआईएम2), और पाइरिन शामिल हैं। उनके सक्रियण के बाद, इनमें से अधिकांश सेंसर एडेप्टर प्रोटीन एपोप्टोसिस से जुड़े स्पेक-जैसे प्रोटीन युक्त CARD (ASC) के साथ इंटरैक्ट करते हैं, जो कि कैस्पेज़ -1 भर्ती और क्लीवेज के माध्यम से कैस्पेज़ को सक्रिय करता है। जीएसडीएमडी (जीएसडीएमडी-एन) के घातक एन-टर्मिनल डोमेन को मुक्त करने और सक्रिय करने के अलावा, कैस्पेज़ -1 प्रो-आईएल -1 और प्रो-आईएल -18 को आईएल में परिपक्व करता है। }} और आईएल-18, जो जीएसडीएम डीएन [24] द्वारा गठित नेक्रोटिक झिल्ली छिद्रों के माध्यम से जारी होते हैं।

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गैर-विहित इन्फ्लेमसोम मार्ग

कैनोनिकल इन्फ़्लैमसोम मार्ग के विपरीत, गैर-कैनोनिकल इनफ़्लैमसोम मार्ग कैस्पेज़ से स्वतंत्र होता है -1 और इसके बजाय मनुष्यों में कैस्पेज़ -4 और -5 और चूहों में कैस्पेज़ -11 पर निर्भर होता है। [25]. इन कैसपेज़ का सक्रियण एलपीएस के संबंधित प्रो-कैस्पैसेस से सीधे जुड़ाव के माध्यम से होता है और इनफ्लेमसोम सेंसर की आवश्यकता को दरकिनार कर देता है। ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया से उत्पन्न, एलपीएस की साइटोप्लाज्मिक डिलीवरी संक्रमण या झिल्ली पुटिकाओं के माध्यम से हो सकती है। हालाँकि ये कैसपेज़ IL -1 और IL -18 को सीधे सक्रिय नहीं करते हैं, लेकिन GSDMD दरार के माध्यम से पायरोप्टोसिस को ट्रिगर करने से पोटेशियम आयनों का प्रवाह होता है जो NLRP3 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय करता है और कैस्पेज़ की क्रिया को नियंत्रित करता है {{11} } [26]।

चित्र 1 पायरोप्टोसिस सिग्नलिंग मार्गों का योजनाबद्ध आरेख। पाइरोप्टोसिस के लिए कैनोनिकल इन्फ्लेमसोम मार्ग विभिन्न उत्तेजनाओं से प्रेरित होता है और इसके परिणामस्वरूप कैस्पेज़ -1 सक्रियण होता है, जबकि गैर-कैनोनिकल मार्ग एलपीएस से प्रेरित होता है और इसके परिणामस्वरूप कैस्पेज़ -4/5 सक्रियण होता है। दोनों सक्रिय कैसपेज़ -1 और कैस्पेज़ -4/5 जीएसडीएमडी (जीएसडीएमडी-एन) के एन-टर्मिनल डोमेन को उसके दमनकारी सी-टर्मिनल डोमेन (जीएसडीएमडी-सी) से मुक्त करने के लिए अपने लिंकर क्षेत्र में स्वत: बाधित जीएसडीएमडी को तोड़ते हैं। . जीएसडीएमडी-एन फिर प्लाज्मा झिल्ली में स्थानांतरित हो जाता है और ऑलिगोमेराइजेशन और छिद्र निर्माण से गुजरता है, जिससे आसमाटिक दबाव में वृद्धि होती है और अंततः कोशिका लसीका होता है। छिद्रों का निर्माण कैसपेज़ द्वारा उनके सक्रियण के बाद इंट्रासेल्युलर सामग्री और सूजन संबंधी साइटोकिन्स आईएल -18 और आईएल -1 की रिहाई की सुविधा भी प्रदान करता है। वैकल्पिक मार्गों के माध्यम से, जीएसडीएमडी को जीएसडीएमई के समान कैस्पेज़ -8 द्वारा भी साफ़ किया जा सकता है, जिसे अतिरिक्त रूप से कैस्पेज़ -3 और ग्रैनज़ाइम बी द्वारा भी साफ़ किया जा सकता है। इसके अलावा, जीएसडीएमडी-एन और जीएसडीएमबी-एन भी क्रमशः सक्रिय हो सकते हैं एनएलआरपी3 या कैस्पेज़-4. अन्य वैकल्पिक मार्गों में, जीएसडीएमबी को कैस्पेज़ -1 या ग्रैनजाइम ए द्वारा विखंडित किया जाता है, जबकि जीएसडीएमसी को कैस्पेज़ -8 द्वारा विखंडित किया जाता है और प्रोग्राम्ड डेथ-लिगैंड 1 के साथ पीएसटीएटी3 इंटरैक्शन के माध्यम से हाइपोक्सिया के तहत ट्रांसक्रिप्शनल रूप से अपग्रेड किया जाता है। जीएसडीएमए के तंत्र -मध्यस्थ पायरोप्टोसिस को अभी तक स्पष्ट नहीं किया जा सका है। AIM2, मेलेनोमा 2 में अनुपस्थित; डीएएमपी, खतरे से जुड़े आणविक पैटर्न; एफएडीडी, फास-एसोसिएटेड डेथ डोमेन प्रोटीन; जीएसडीएमए/बी/सी/डी/ई, गैस्ट्रिन ए/बी/सी/डी/ई; आईएल, इंटरल्यूकिन; एलपीएस, लिपोपॉलीसेकेराइड; एनएलआरपी1/3/4, एनएलआर परिवार पाइरिन डोमेन-युक्त 1/3/4; पीएएमपी, रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न; RIPK1, रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन-प्रोटीन काइनेज 1; pSTAT3, फॉस्फो-सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 का एक्टिवेटर; TAK1 (जिसे MAP 3 K7 भी कहा जाता है), विकास कारक बीटा-सक्रिय किनेज़ 1 को परिवर्तित करता है

वैकल्पिक रास्ते

यह पता चला कि कुछ संदर्भों में, जैसे कि कीमोथेरेपी या लक्षित कैंसर थेरेपी, एपोप्टोसिस से पायरोप्टोसिस तक का मार्ग कैस्पेज़ के माध्यम से प्रेरित किया जा सकता है - 3 [5]। यद्यपि मुख्य रूप से एपोप्टोसिस निष्पादन और रूपात्मक परिवर्तनों के साथ जुड़ा हुआ है, कैसपेज़ -3 जीएसडीएमई के दरार के माध्यम से पायरोप्टोसिस में मध्यस्थता कर सकता है, जो इसी तरह जीएसडीएमई-एन छिद्र गठन और झिल्ली पारगम्यता की ओर जाता है। जब जीएसडीएमई का स्तर उच्च होता है, तो कैस्पेज़ सक्रियण के बाद पायरोप्टोसिस तेजी से प्रेरित होता है, लेकिन जब जीएसडीएमई का स्तर कम होता है, तो इसके बजाय एपोप्टोसिस प्रेरित होता है [5]। यह ध्यान में रखते हुए कि पायरोप्टोसिस में शामिल अधिकांश प्रोटीज एपोप्टोसिस में भी मध्यस्थता कर सकते हैं जब उनके संबंधित जीएसडीएम प्रोटीन अनुपस्थित होते हैं [27, 28], यह सुझाव देता है कि पायरोप्टोसिस और एपोप्टोसिस के बीच संतुलन काफी हद तक जीएसडीएम प्रोटीन स्तर पर निर्भर है। हालाँकि, इस धारणा को और सबूत की आवश्यकता है, क्योंकि पायरोप्टोसिस में जीएसडीएमई की भूमिका को चुनौती देने वाले अध्ययनों से इसका खंडन होता है [29, 30]। कई अन्य वैकल्पिक पायरोप्टोसिस मार्गों की भी सूचना दी गई है और संक्षेप में, कैस्पेज़ द्वारा जीएसडीएमडी क्लीवेज {{10 }} [31], कैस्पेज़ द्वारा जीएसडीएमई क्लीवेज {{12 }} [32] या ग्रैनजाइम बी (जीजेएमबी) [33] शामिल हैं। कैस्पेज़ द्वारा जीएसडीएमबी क्लीवेज -1 [34] या ग्रैनजाइम ए (जीजेएमए) [35], कैस्पेज़ द्वारा जीएसडीएमसी क्लीवेज - 8 और हाइपोक्सिया-सक्रिय प्रोग्राम्ड डेथ-लिगैंड 1 (पीडी-एल1) और पीएसटीएटी3 द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल अपग्रेडेशन [36], और एक अज्ञात तंत्र के माध्यम से जीएसडीएमए छिद्र का निर्माण [37]।

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कैंसर में पायरोप्टोसिस और इसके घटक

कैंसर में पायरोप्टोसिस की अस्पष्ट भूमिका प्रासंगिक और कोशिका प्रकार, आनुवंशिकी और पायरोप्टोसिस प्रेरण की अवधि पर निर्भर प्रतीत होती है। असामान्य अभिव्यक्ति और लंबे समय तक गतिविधि के बाद, जीएसडीएम, इन्फ्लैमेसोम्स, और/या प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स इम्यूनोसप्रेसिव कोशिकाओं को प्रेरित करके, एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण को बढ़ावा देकर, और/या बाह्य मैट्रिक्स रीमॉडलिंग के लिए मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस को अपग्रेड करके ट्यूमर पैथोलॉजी में योगदान कर सकते हैं [38]। हाल ही में, यह पाया गया है कि पायरोप्टोसिस हाईमोबिलिटी ग्रुप बॉक्स प्रोटीन 1 (HMGB1) रिलीज [39] के माध्यम से सेल परमाणु एंटीजन के प्रसार की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) में ट्यूमर की प्रगति को बढ़ावा दे सकता है। नग्न चूहों में एमडीए-एमबी -231 ज़ेनोग्राफ़्ट के हाइपोक्सिक क्षेत्रों में, पीडी-एल 1- की मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस से पायरोप्टोसिस स्विच को भी क्रोनिक ट्यूमर नेक्रोसिस [36] की सुविधा के लिए सूचित किया गया है, जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दे सकता है और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में बाधा डालते हैं [40]। हालाँकि, इन प्रभावों को देखते हुए, पायरोप्टोसिस ट्यूमर का दमन और निष्पादन भी शुरू कर सकता है [5, 33, 41-43]। उदाहरण के लिए, हेपेटोसेल्यूलर कार्सिनोमा (एचसीसी) कोशिकाओं में, एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण के माध्यम से पाइरोप्टोसिस प्रेरण ने माउस ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल [44] में इन विट्रो में मेटास्टैटिक क्षमता और विवो में ट्यूमर के विकास में काफी बाधा डाली। यह विचार कि पायरोप्टोसिस दमन एचसीसी कोशिकाओं में एक चयनात्मक लाभ प्रदान करता है, इस अवलोकन से आगे समर्थित है कि कैस्पेज़ -1 एमआरएनए और प्रोटीन का स्तर मानव एचसीसी ऊतकों और सेल लाइनों में सक्रिय रूप से डाउनरेगुलेट होता है [45]।

पाइरोप्टोसिस की दोहरी भूमिका को देखते हुए, इसके आणविक घटक, जैसा कि कोई उम्मीद कर सकता है, विभिन्न कैंसरों में असामान्य और भिन्न रूप से व्यक्त होते हैं (तालिका 2)। उदाहरण के लिए, जीएसडीएम को स्तन, गैस्ट्रिक, गर्भाशय ग्रीवा और फेफड़ों के कैंसर सहित अन्य में विनियमित किया जाता है, और ऑन्कोजीन या ट्यूमर सप्रेसर्स के रूप में कार्य करते हुए प्रसार, मेटास्टेसिस, चिकित्सीय प्रतिरोध और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है [65, 66] . गैस्ट्रिक कैंसर (जीसी) में, जीएसडीएमडी की अभिव्यक्ति स्पष्ट रूप से कम हो गई थी और इसके परिणामस्वरूप इन विट्रो और विवो दोनों में ट्यूमर प्रसार में वृद्धि हुई, संभवतः एस/जी2 सेल संक्रमण में तेजी आई [57]। इसके विपरीत, जीएसडीएमडी प्रोटीन का स्तर निकटवर्ती नियंत्रणों की तुलना में गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) में उल्लेखनीय रूप से बढ़ गया था और बड़े ट्यूमर के आकार, अधिक उन्नत ट्यूमर नोड मेटास्टेसिस चरणों और, फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा (एलयूएडी) में, खराब पूर्वानुमान से जुड़ा था [27] ]. इसके अलावा, एनएससीएलसी कोशिकाओं में जीएसडीएमडी नॉकडाउन ने एपोप्टोसिस इंडक्शन और ईजीएफआर/एक्ट सिग्नलिंग निषेध के माध्यम से उनके प्रसार को कम कर दिया। जीएसडीएमडी के समान, जीएसडीएमई अभिव्यक्ति भी जीसी, साथ ही स्तन कैंसर और सीआरसी [47, 59, 67] में भी कम हो गई थी। विशेष रूप से सीआरसी में, जीएसडीएमई नॉकडाउन ने सेलुलर आक्रमण और कॉलोनी संख्या में वृद्धि की, जबकि जीएसडीएमई ओवरएक्सप्रेशन ने सेल विकास और कॉलोनी गठन में कमी की [51]। प्राथमिक जीसी के सर्जिकल नमूनों की जांच करते समय, जीएसडीएमसी अभिव्यक्ति केवल कुछ मामलों में देखी गई थी, हालांकि सीआरसी में इसके विपरीत विनियमित किया गया था, जहां इसने कार्सिनोजेनेसिस और इन विट्रो में प्रसार और विवो में ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दिया था [50]। जीएसडीएमबी के उच्च स्तर को स्तन कैंसर के रोगियों में मेटास्टेसिस की उच्च दर और कम जीवित रहने की दर के साथ भी जोड़ा गया है [46]। अन्य पायरोप्टोसिस घटकों के बीच, देखे गए अधिकांश सीआरसी ट्यूमर में एआईएम2 की अभिव्यक्ति स्पष्ट रूप से कम या अनुपस्थित थी और खराब रोगी परिणामों से जुड़ी थी [52]। कम AIM2 स्तर भी HCC में अधिक उन्नत ट्यूमर प्रगति के साथ सहसंबद्ध है, जबकि AIM2 अतिअभिव्यक्ति ने कोशिका प्रसार और आक्रमण को कम कर दिया है [61]। सीआरसी ट्यूमर ऊतकों में एनएलआरपी1 का स्तर समान रूप से कम हो गया था और बढ़े हुए मेटास्टेसिस और खराब अस्तित्व से जुड़ा था [54]। फिर भी, एनएलआरपी1 को ट्यूमर सहायता में भी शामिल किया गया है। उदाहरण के लिए, मेलेनोमा में, एनएलआरपी1 को अधिग्रहित दवा प्रतिरोध में योगदान करने के लिए पाया गया था [62], और स्तन कैंसर में, प्राथमिक ऊतकों में अतिरंजित था और लिम्फ नोड मेटास्टेसिस के साथ जुड़ा हुआ था [49]। चूहों में, एनएलआरपी1 ने स्तन कैंसर प्रसार, आक्रमण, मेटास्टेसिस और ट्यूमरजेनिसिटी [49] को भी बढ़ावा दिया। आगे बढ़ते हुए, रोगियों के स्तन कैंसर के ऊतकों में कैस्पेज़ -1 एमआरएनए का स्तर काफी कम हो गया था [48], और कैस्पेज़ -1 का नुकसान प्रोस्टेट [64] और सीआरसी [53] ट्यूमरजेनिसिस से जुड़ा था। इन कैंसरों में अपनी स्पष्ट ट्यूमर-दबाने वाली भूमिका के बावजूद, मानव ग्लियोमा ऊतकों में कैस्पेज़ की अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय रूप से वृद्धि हुई थी और पाइरोप्टोसिस के नियंत्रण और इसके बाद स्थानीय ट्यूमर में योगदान के माध्यम से ग्लियोमा कोशिका प्रसार और प्रवासन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने का सुझाव दिया गया था। सूक्ष्मपर्यावरण [60]।

कहने की जरूरत नहीं है, पायरोप्टोसिस और कैंसर के बीच संबंध को स्पष्ट करने के लिए व्यापक जांच की आवश्यकता बनी रहेगी। अध्ययनों में आम सहमति की कमी को ध्यान में रखते हुए, एक उल्लेखनीय चुनौती ट्यूमर-विशिष्ट भूमिकाओं और प्रत्येक पाइरोप्टोटिक आणविक घटक के विनियमन को समझना और एक साथ जोड़ना होगा। पायरोप्टोसिस की ओर ले जाने वाले कई मार्गों और कई घटकों के अतिव्यापी होने के साथ, यह सुझाव दिया जाता है कि प्रत्येक घटक के व्यक्तिगत प्रभावों के बजाय प्रत्येक पथ के समग्र ट्यूमर-विशिष्ट प्रभाव को चिह्नित करना, ट्यूमर के पायरोप्टोसिस के मॉड्यूलेशन को समझने और/या अनुमान लगाने के लिए एक अधिक प्रभावी रणनीति हो सकती है। फिर भी, चूंकि नए पायरोप्टोसिस रास्ते अभी भी खोजे जा रहे हैं, हमारे ज्ञान में अंतराल हमें किसी भी बड़े नियामक विषयों को समझने से रोक सकता है जब तक कि सभी संबंधित सिग्नलिंग रास्ते स्पष्ट नहीं हो जाते और तदनुसार वर्तमान स्कीमा या एक नए के भीतर व्यवस्थित नहीं हो जाते।

तालिका 2 कैंसर में चुनिंदा पायरोप्टोटिक घटकों की अभिव्यक्ति और उनके संबंधित परिणाम

तालिका 2 कैंसर में चुनिंदा पायरोप्टोटिक घटकों की अभिव्यक्ति और उनके संबंधित परिणाम (जारी)

पायरोप्टोसिस और कैंसररोधी प्रतिरक्षा के बीच संबंध

किसी कोशिका की मृत्यु से अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करने की क्षमता को इम्युनोजेनिक कोशिका मृत्यु (आईसीडी) के रूप में जाना जाता है। विशेष रूप से, एक मरती हुई कैंसर कोशिका की इम्युनोजेनिक क्षमता को उसके एंटीजेनिक और सहायक विशेषताओं द्वारा परिभाषित किया जाता है, जैसे ट्यूमर से जुड़े एंटीजन की उपस्थिति और अंतर्जात डीएएमपी की रिहाई, क्रमशः [68, 69]। एपोप्टोसिस के विपरीत, जो मूल रूप से एक प्रतिरक्षा-सहिष्णु प्रक्रिया है, पायरोप्टोसिस में एक मजबूत सूजन प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए आणविक मशीनरी होती है और कुछ मामलों में आईसीडी का एक रूप होने का सुझाव दिया जाता है [33]। हालांकि पायरोप्टोसिस और कैंसररोधी प्रतिरक्षा के बीच संबंध अभी तक स्पष्ट नहीं है, लेकिन अध्ययनों की बढ़ती संख्या से पता चलता है कि पायरोप्टोसिस-मध्यस्थता वाले ट्यूमर का उन्मूलन प्रतिरक्षा सक्रियण और कार्य को बढ़ाकर प्राप्त किया जाता है। इसके अलावा, विभिन्न तनावों और एपोप्टोसिस-टू-पाइरोप्टोसिस स्विचों के माध्यम से अनायास ट्रिगर होने के अलावा, ट्यूमर सेल पायरोप्टोसिस को कुछ प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा सीधे प्रेरित किया जा सकता है, जो सुझाव देता है कि पायरोप्टोसिस एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश में भाग ले सकता है। निम्नलिखित अनुभागों में, शामिल जीएसडीएम प्रोटीन के अनुसार कैंसर रोधी प्रतिरक्षा में पायरोप्टोसिस का संकेत देने वाली सबसे हालिया जांच पर प्रकाश डाला गया है।

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जीएसडीएमए

सोने के नैनोकण (एनपी) डिलीवरी, वांग एट अल के साथ संयोजन में बोरेट (पीएचई-बीएफ 3)। मानव हेला (सरवाइकल), माउस ईएमटी6 (स्तन), और माउस 4 टी1 (स्तन) कैंसर कोशिकाओं में चुनिंदा रूप से जीएसडीएमए, जीएसडीएमए3 के माउस आइसोफॉर्म को सफलतापूर्वक वितरित करने की सूचना दी गई, जिससे कोशिका के आधार पर 20-40% कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस हो गया। पंक्ति [70]. जब इस वितरण प्रणाली को दो सप्ताह के विकास के बाद 4 टी1 या ईएमटी6 कोशिकाओं के साथ प्रत्यारोपित किए गए बीएएलबी/सी चूहों पर लागू किया गया था, तो एनपी-जीएसडीएमए3 और पीएचई-बीएफ3 के साथ अंतःशिरा या इंट्राट्यूमोरल इंजेक्शन द्वारा उपचार के तीन दौर के परिणामस्वरूप ट्यूमर में उल्लेखनीय कमी आई। ; और 25 दिनों के बाद, ट्यूमर का बोझ नगण्य था। इसकी तुलना में, जब NP-Gsdma3 या Phe-BF3 को अकेले इंजेक्ट किया गया था, या जब एक उत्परिवर्ती गैर-छिद्र बनाने वाले NP-Gsdma3 और Phe-BF3 को एक साथ इंजेक्ट किया गया था, तो कोई ट्यूमर सिकुड़न नहीं देखी गई थी, जिससे पता चलता है कि देखे गए एंटीट्यूमर प्रभाव के लिए Gsdma3 फ़ंक्शन आवश्यक था। . दिलचस्प बात यह है कि NP-Gsdma3 और Phe-BF3 उपचारित BALB/c चूहों में, यह पाया गया कि 4 T1 ट्यूमर कोशिकाओं में से 15% से कम में पायरोप्टोसिस पूरे स्तन ट्यूमर ग्राफ्ट को खत्म करने के लिए पर्याप्त था। परिपक्व टी कोशिकाओं की कमी वाले Nu/Nu चूहों में यह ट्यूमर प्रतिगमन प्रभाव अनुपस्थित था, हालांकि, यह दृढ़ता से संकेत देता है कि Gsdma3-मध्यस्थ पायरोप्टोसिस का ट्यूमर उन्मूलन प्रभाव, कम से कम आंशिक रूप से, प्रतिरक्षा प्रणाली पर निर्भर था। तदनुसार, BALB/c चूहों में CD3+ T सेल घुसपैठ में वृद्धि, साथ ही CD4+ FOXP3+ T नियामक कोशिकाओं में कमी, केवल 4 T1 ट्यूमर में देखी गई थी NP- Gsdma3 और Phe-BF3 से इलाज किया गया। इसके अलावा, इस उपचार मॉडल में सीडी 4+ और सीडी 8+ सेल आबादी की कमी ने ट्यूमर के प्रतिगमन को रोक दिया, जिसका अर्थ है कि सीटीएल और सीडी 4+ टी सहायक कोशिकाएं पायरोप्टोसिस-प्रेरित के दौरान एक अपरिहार्य भूमिका निभाती हैं। ट्यूमर क्लीयरेंस. जब पीबीएस नियंत्रण 4 टी1 ट्यूमर के साथ तुलना की गई, तो आगे के विश्लेषण से यह भी पता चला कि सीडी 4+, सीडी 8+, प्राकृतिक हत्यारा (एनके), और एम 1 मैक्रोफेज सेल आबादी एनपी-जीएसडीएमए 3 और पीएचई-बीएफ 3 में बढ़ी है। ट्यूमर, मोनोसाइट्स, न्यूट्रोफिल, माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाओं और एम 2 मैक्रोफेज की आबादी में कमी आई। बढ़े हुए IL {{54 }} , IL {{55 }}, और HMGB1 सीरम और ट्यूमर के स्तर के अलावा, कई इम्यूनोस्टिम्युलेटरी और एंटीट्यूमर इफ़ेक्टर जीन (उदाहरण के लिए, Cd69, Gzma, Gzmb) को अपग्रेड किया गया और विभिन्न इम्यूनोस्प्रेसिव और प्रोट्यूमर पाए गए। BALB/c चूहों में NP-Gsdma3 और Phe-BF3 से उपचारित 4 T1 ट्यूमर में जीन (जैसे, Csf1, Vegfa, Cd274) को डाउनरेगुलेट किया गया [70]।

जीएसडीएमडी

साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) पर अपना ध्यान केंद्रित करते हुए, शी और उनके सहयोगियों ने डेटा का उपयोग करके एलयूएडी, फेफड़े के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एलयूएससी), और मेलेनोमा ट्यूमर के नमूनों में सीडी {0}} टी सेल मार्करों के संबंध में जीएसडीएम जीन की सीटीएल की अभिव्यक्ति की जांच की। द कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) से [71]। पांच जीएसडीएम जीन सदस्यों में से, केवल जीएसडीएमडी अभिव्यक्ति ने सभी तीन ट्यूमर समूहों में सीटीएल में सीडी 8+ टी सेल मार्कर जीन (उदाहरण के लिए, सीडी 8 ए, सीडी 8 बी, पीआरएफ 1, जीजेडएमए, जीजेडएमबी, और आईएफएनजी) के साथ सकारात्मक सहसंबंध दिखाया। जीएसडीएमडी और सीडी8ए, जीजेडएमबी और सीटीएल में आईएफएनजी अभिव्यक्ति के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध कई अन्य ट्यूमर प्रकारों में और एनएससीएलसी वाले रोगियों के 30 प्राथमिक ट्यूमर नमूनों में भी देखा गया था, जो टीसीजीए से देखे गए संबंधों की पुष्टि करता है। आगे के अध्ययन से पता चला कि ओटी -1 चूहों से सक्रिय सीटीएल में जीएसडीएमडी की अभिव्यक्ति भोले टी लिम्फोसाइटों की तुलना में काफी बढ़ गई थी। इसी तरह, मानव सीडी 8+ टी कोशिकाओं ने अपने सक्रियण के बाद जीएसडीएमडी को अपग्रेड किया, और एलयूएडी और एलयूएससी ऊतक नमूनों में, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों (टीआईएल) में जीएसडीएमडी प्रोटीन का उच्च स्तर देखा गया। ओटी -1 और मानव-सक्रिय सीडी 8+ टी कोशिकाओं दोनों में, कैस्पेज़ -11 या कैस्पेज़ -4 की सक्रियता क्रमशः बढ़ाई गई थी, और उन्हें छोटे हेयरपिन आरएनए क्षीण जीएसडीएमडी के साथ लक्षित किया गया था दरार। जब ओटी -1 टी कोशिकाओं को सक्रिय किया गया तो उन्हें ओवलब्यूमिन-व्यक्त लुईस फेफड़े कार्सिनोमा (3एलएल-ओवीए) कोशिकाओं के साथ सह-संवर्धित किया गया, जीएसडीएमडी और जीजेडएमबी का सह-स्थानीयकरण सीटीएल में उनके प्रतिरक्षा सिनैप्स के पास देखा गया; इसके अलावा, जीएसडीएमडी नॉकडाउन के बाद 3एलएल-ओवीए कोशिकाओं के प्रति सीटीएल साइटोटॉक्सिसिटी कम हो गई थी। इसी तरह के परिणाम मानव सीटीएल और एच1299 एनएससीएलसी सेल लाइन [71] का उपयोग करके दर्ज किए गए थे। इस बात पर विचार करते हुए कि सीटीएल ट्यूमर कोशिकाओं को मारने का एक महत्वपूर्ण तरीका साइटोटॉक्सिक अणुओं को उनके द्वारा बनाए गए प्रतिरक्षा सिनैप्स में जारी करना है, यह अनुमान लगाया गया था कि जीएसडीएमडी और जीजेडएमबी को प्रभावकारी कैंसर कोशिकाओं में वितरित करना सीटीएल साइटोटॉक्सिसिटी में अंतर्निहित तंत्र हो सकता है। यह अध्ययन [71]।

जीएसडीएमबी

शी और सहकर्मियों की रिपोर्ट के तुरंत बाद, ग्रैनजाइम रिलीज के माध्यम से एनके- और सीटीएल-प्रेरित ट्यूमर सेल पाइरोप्टोसिस के तंत्र को कई अध्ययनों द्वारा मजबूत किया गया था [33, 35, 72]। हालांकि, शी एट अल के विपरीत, झोउ एट अल ने, उदाहरण के लिए, जिन सेल लाइनों की उन्होंने जांच की, उनमें GzmB और GSDMD के बजाय GzmA और GSDMB की भागीदारी को दर्शाया, इस धारणा का समर्थन करते हुए कि ग्रैनजाइम और GSDMs के लिए एक सेल की प्रतिक्रिया प्रासंगिक है और सेल के प्रकार पर निर्भर है [35, 71]। विशेष रूप से, यह पाया गया कि जीएसडीएमबी की जबरन अभिव्यक्ति, लेकिन मानव भ्रूण के गुर्दे (एचईके) में कोई अन्य जीएसडीएम सदस्य नहीं है। }}एमआई कोशिकाएं [35]। दिलचस्प बात यह है कि एनके कोशिकाओं द्वारा जीएसडीएमबी की मध्यस्थता से की गई हत्या कैस्पेज़-स्वतंत्र प्रतीत होती है, क्योंकि पैन-कैस्पेज़ अवरोधक के साथ उपचार का कोई प्रभाव नहीं पड़ा। हालाँकि, ग्रैनजाइम्स या एनके सेल डीग्रेनुलेशन और पेर्फोरिन के निषेध ने न केवल एनके सेल-प्रेरित पायरोप्टोसिस को अवरुद्ध किया, बल्कि 293 टी कोशिकाओं में जीएसडीएमबी दरार को भी अवरुद्ध कर दिया। HEK -293F कोशिकाओं में पांच मानव ग्रैनजाइमों में से, यह पाया गया कि केवल GzmA ने तेजी से GSDMB को उसी पैटर्न में विभाजित किया जैसा कि NK कोशिका-हत्या परीक्षणों में देखा गया था। जब GzmA को GSDMB-पुनर्गठित 293 T कोशिकाओं में विद्युतीकृत किया गया, तो व्यापक GSDMB दरार और पायरोप्टोटिक हत्या हुई; लेकिन जब एक प्रोटीज़-कमी वाले GzmA S212A म्यूटेंट को इलेक्ट्रोपो रेटेड किया गया या एक गैर-क्लीवेबल GSDMB K244A म्यूटेंट या K229A/K244A डबल म्यूटेंट को व्यक्त किया गया, तो पायरोप्टोसिस इंडक्शन काफी कम हो गया था। इसी तरह, 293 टी कोशिकाओं की एनके सेल पायरोप्टोटिक हत्या के लिए शारीरिक स्थितियों के तहत जीएसडीएमबी की जीजेएमए-मध्यस्थता दरार की आवश्यकता थी, और दरार में किसी भी व्यवधान, जैसे कि जीएसडीएमबी उत्परिवर्ती अभिव्यक्ति, ने 293 टी कोशिकाओं को पायरोप्टोसिस प्रतिरोध की ओर इशारा किया। मानव कैंसर कोशिका रेखाओं में अंतर्जात रूप से GSDMB, विशेष रूप से OE19 (esophageal कार्सिनोमा), SW837 (CRC), और SKCO1 (CRC) को व्यक्त करते हुए, यह आगे दिखाया गया कि इलेक्ट्रोपोरेशन या पेर्फोरिन के माध्यम से GzmA डिलीवरी GSDMB-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त थी [35]।

विशेष रूप से, अप्राप्य जीएसडीएमबी स्तर वाली अन्य कैंसर कोशिका रेखाएं, जैसे कि ओई33 (एसोफेजियल कार्सिनोमा कोशिकाएं) और एचसीसी1954 (स्तन कैंसर कोशिकाएं), आमतौर पर इंटरफेरॉन-गामा जैसे सक्रिय साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइटों द्वारा जारी साइटोकिन्स के संपर्क के माध्यम से जीएसडीएमबी अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए ट्रांसक्रिप्शनल रूप से प्रेरित हो सकती हैं। (आईएफएन-) और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (टीएनएफ-) [35]। बदले में, आईएफएन-प्राइमिंग ने इन कई सेल लाइनों में पायरोप्टोटिक कोशिका मृत्यु को काफी हद तक बढ़ा दिया, हालांकि यह प्रभाव अंततः GzmA पर निर्भर था। एनके -92एमआई कोशिकाओं के साथ उनके ऊष्मायन के समान, सीडी19 और जीएसडीएमबी को व्यक्त करने वाली 293 टी कोशिकाएं मानव एंटी-सीडी19 काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर) -टी कोशिकाओं के साथ ऊष्मायन के जवाब में जीएसडीएमबी दरार और पायरोप्टोसिस से गुजरती पाई गईं। हालाँकि, यह दरार और पायरोप्टोसिस प्रेरण तब नहीं हुआ जब जीएसडीएमबी का एक गैर-क्लीवेबल संस्करण 293 टी कोशिकाओं में व्यक्त किया गया था या जब जीजेएमए को सीएआर-टी कोशिकाओं में खटखटाया गया था। आगे बढ़ते हुए, समूह ने प्रदर्शित किया कि, हालांकि जीएसडीएमबी के पास चूहों में कोई ऑर्थोलॉग नहीं है, ओटी -1 ट्रांसजेनिक चूहों से उत्पन्न सीटीएल मानव जीएसडीएमबी को तोड़ने और मानव जीएसडीएमबी को व्यक्त करने वाले माउस एमसी38 सीआरसी कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए माउस जीजेएमए (एमजीजेडएमए) का उपयोग कर सकते हैं। इस ज्ञान को इन विवो मॉडल में लागू करने पर, समूह को BALB/c चूहों में ग्राफ्टेड माउस CT26 CRC कोशिकाओं की वृद्धि में कोई सराहनीय अंतर नहीं मिला, चाहे मानव GSDMB को कोशिकाओं में पुनर्गठित किया गया हो या नहीं। बाद में यह सामने रखा गया कि मॉडल में सीटीएल द्वारा सीटी26 ट्यूमर कोशिकाओं की पहचान प्रोग्राम्ड सेल डेथ प्रोटीन 1 (पीडी-1) - प्रोग्राम्ड-डेथ लिगैंड 1 (पीडी-एल1) इंटरेक्शन द्वारा बाधित हो सकती है, इस प्रकार, लक्ष्य CT26 कोशिकाओं में mGzmA की CTL डिलीवरी को रोकना और CT26 सेल पाइरोप्टोसिस को शामिल करना। उल्लेखनीय रूप से, पीडी -1- एंटीबॉडी इंजेक्शन के माध्यम से मॉडल में पीडी-एल1 बाइंडिंग को अवरुद्ध करके, समूह नियंत्रण सीटी26 ट्यूमर के विकास को थोड़ा कम करने और मानव जीएसडीएमबी के विकास को लगभग पूरी तरह से दबाने में सक्षम था। CT26 ट्यूमर व्यक्त करना। PD{38}} एंटीबॉडी स्थिति के तहत GSDMB के GzmA-प्रतिरोधी डबल उत्परिवर्ती रूप को व्यक्त करने वाले CT26 ट्यूमर में ट्यूमर के विकास में आंशिक अवरोध भी देखा गया था, लेकिन केवल नियंत्रण ट्यूमर के करीब एक हद तक। समूह ने C57BL/6 चूहों [35] में अधिक आक्रामक B16-F10 मेलेनोमा ट्यूमर मॉडल का उपयोग करके इसी तरह के निष्कर्षों की सूचना दी। एक साथ लेने पर, इन निष्कर्षों ने न केवल यह प्रदर्शित किया कि जीएसडीएमबी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस जीजेडएमए के डाउनस्ट्रीम पर कार्य करता है, बल्कि साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइट्स एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा की सुविधा के लिए जीएसडीएमबी-व्यक्त कैंसर कोशिकाओं में जीजेएमए पहुंचा सकते हैं।

जीएसडीएमई

झांग एट अल. साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइटों द्वारा पायरोप्टोसिस प्रेरण के इसी तंत्र की भी सूचना दी गई लेकिन जीएसडीएमई और जीजेएमबी की भागीदारी की ओर इशारा किया गया [33]। इन निष्कर्षों के आधार पर, यह प्रदर्शित किया गया कि म्यूरिन 4T1E स्तन कैंसर कोशिकाओं में एक्टोपिक रूप से व्यक्त माउस GSDME (mGSDME) को प्रतिरक्षा सक्षम BALB/c चूहों में शामिल किया गया, जिससे 4T1E ट्यूमर के विकास में काफी बाधा आई और NK कोशिकाओं और ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज की घुसपैठ में वृद्धि हुई। (टीएएम) [33]। इसके अलावा, एनके सेल और सीडी 8+ इन ट्यूमर में जीजेएमबी और पेर्फोरिन की टीआईएल अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, साथ ही फोर्बोल 12- मिरिस्टेट { द्वारा उत्तेजित होने पर आईएफएन- और टीएनएफ के सीडी 8+ टीआईएल उत्पादन में वृद्धि हुई। {11}}एसीटेट और आयनोमाइसिन। इसके विपरीत, 4T1E कोशिकाओं में mGSDME के ​​गैर-कार्यात्मक या गैर-क्लीवेबल संस्करणों की अभिव्यक्ति ने इन प्रभावों को काफी कम कर दिया, जबकि EMT6 ट्यूमर में mGSDME नॉकआउट का विपरीत प्रभाव पड़ा। जब इन चूहों में उन्नत हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन (ईजीएफपी) को व्यक्त करने वाली 4T1E ट्यूमर कोशिकाओं को प्रत्यारोपित किया गया, तो 4T1E कोशिकाओं ने mGSDME को भी अधिक व्यक्त किया, तो eGFP-पॉजिटिव सीडी 8+ TIL की संख्या काफी अधिक देखी गई। एमजीएसडीएमई ओवरएक्सप्रेसिंग ट्यूमर में ईजीएफपी-पॉजिटिव टीआईएल में जीएफपी धुंधला होने के कारण पेरफोरिन अभिव्यक्ति और साइटोकिन उत्पादन भी अधिक था; और नियंत्रण की तुलना में इन ट्यूमर में ईजीएफपी-पॉजिटिव टीएएम का दोगुना होना दृढ़ता से अधिक ट्यूमर सेल फागोसाइटोसिस का संकेत देता है, जिसने एंटीट्यूमर अनुकूली प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने में मदद की हो सकती है। जीएसडीएमई-मध्यस्थता ट्यूमर दमन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के बीच संबंध की जांच करने के लिए, समूह द्वारा परिपक्व लिम्फोसाइटों की कमी वाले एनएसजी चूहों और पेर्फोरिन-कमी वाले बीएएलबी/सी चूहों को अलग से नियोजित किया गया था ताकि यह पता चल सके कि जीएसडीएमई का ट्यूमर-विरोधी प्रभाव लिम्फोसाइट- और पेर्फोरिन- दोनों था। एनके और सीडी8+ टी कोशिकाओं की निर्भरता और संलिप्तता। आगे की जांच के माध्यम से, यह दिखाया गया कि मानव एनके सेल लाइन YT, GSDME-व्यक्त हेला कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस को सक्रिय कर सकती है और मानव न्यूरोब्लास्टोमा SH-SY5Y सेल लाइन का उपयोग करके प्रयोगों से अनुमान लगाया गया है कि यह प्रेरण GzmB के माध्यम से प्राप्त किया गया था, जो न केवल GSDME को साफ़ करता है कैस्पेज़ जैसी ही साइट-3 लेकिन परोक्ष रूप से कैस्पेज़ को सक्रिय करती है-3। वैक्सीन/चुनौती प्रयोगों ने भी दृढ़ता से संकेत दिया कि पायरोप्टोसिस आईसीडी का एक रूप था, जो एमजीएसडीएमई-ओवरएक्सप्रेसिंग कोशिकाओं [33] के साथ पहले प्रयोगों के दौरान देखी गई बढ़ी हुई घुसपैठ और बढ़ी हुई प्रतिरक्षा सेल फ़ंक्शन के अनुरूप है।

ये निष्कर्ष लियू एट अल के अनुसार हैं, जिसमें सुझाव दिया गया है कि सीएआर-टी कोशिकाएं पेर्फोरिन और जीजेडएमबी रिलीज [72] के माध्यम से बी ल्यूकेमिक और ठोस ट्यूमर कोशिकाओं में जीएसडीएमई-मध्यस्थ ट्यूमर सेल पाइरोप्टोसिस को प्रेरित कर सकती हैं। GzmB को इसी तरह तेजी से GSDMB को तोड़ने और ल्यूक-राजी और NALM{5}} कोशिकाओं में कैस्पेज़ को सक्रिय करने के लिए दिखाया गया था, हालांकि इसकी रिहाई और माउस B16 मेलेनोमा सेल पाइरोप्टोसिस को प्रेरित करने की क्षमता को CAR-T पर निर्भर होने का सुझाव दिया गया था। क्रमशः जारी होने पर सेल ट्यूमर एंटीजन एफ़िनिटी और सह-सिग्नलिंग डोमेन या इसकी मात्रा। सह-संवर्धित सीडी19-सीएआर-टी कोशिकाओं और कैंसर कोशिकाओं (एनएएलएम-6, राजी, या प्राथमिक बी ल्यूकेमिक कोशिकाओं) से सतह पर तैरनेवाला के साथ मानव-व्युत्पन्न मैक्रोफेज का इलाज करने से कैस्पेज़ के मैक्रोफेज सक्रियण को प्रेरित किया गया है{{14} }, जीएसडीएमडी का विच्छेदन, और आईएल-6 और आईएल-1 का विमोचन। हालाँकि, ये अवलोकन नहीं देखे गए कि क्या सह-संवर्धित कैंसर कोशिकाओं में GSDME या कैस्पेज़ -1, GSDMD, या NLRP3 में मैक्रोफेज की कमी थी। यह भी पता चला कि सह-संवर्धित पायरोप्टोटिक सतह पर तैरनेवाला में एटीपी और एचएमजी1 क्रमशः मैक्रोफेज आईएल -1 स्राव और आईएल -6 अपग्रेडेशन को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त थे। बड़े पैमाने पर, इन निष्कर्षों ने ल्यूकेमिया सीएआर-टी सेल-प्रेरित साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम (सीआरएस) माउस मॉडल (गंभीर संयुक्त इम्यूनोडेफिशिएंसी बेज चूहों में राजी या एनएएलएम {{25%) कोशिकाओं का उपयोग करके) में देखे गए लोगों का पूर्वाभास दिया, जिससे संकेत मिलता है कि सीएआर-टी सेल थेरेपी ने जीएसडीएमई-सुविधा वाले पायरोप्टोसिस के माध्यम से सीआरएस प्राप्त किया। इस धारणा को तब और समर्थन मिला जब सीडी19-सीएआर टी सेल उपचार से पहले के रोगियों की प्राथमिक बी ल्यूकेमिक कोशिकाओं का विश्लेषण किया गया और दिखाया गया कि बढ़े हुए जीएसडीएमई स्तर अधिक गंभीर सीआरएस से जुड़े हैं [72]।

इसके अलावा, यह उल्लेखनीय है कि एक अलग अध्ययन में, जीएसडीएमई और कैस्पेज़ के माध्यम से मेलेनोमा कोशिकाओं में उपचार-प्रेरित पायरोप्टोसिस ने तदनुसार एचएमजी 1 रिलीज को बढ़ावा दिया और सीधे ट्यूमर से जुड़े टी कोशिकाओं और सक्रिय डेंड्राइटिक कोशिकाओं दोनों की घुसपैठ से जुड़ा हुआ था। [73]. इसलिए, समूह द्वारा यह सुझाव दिया गया था कि DAMPs, HMGB1 की तरह, डेंड्राइटिक कोशिकाओं को सक्रिय कर सकते हैं, जो बदले में, टी सेल प्रसार और परिपक्वता प्राप्त करते हैं और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में योगदान करते हैं [73]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

कैंसररोधी चिकित्सा में पायरोप्टोसिस की संभावनाएँ

हाल के वर्षों में, अध्ययनों की बढ़ती संख्या ने विविध लक्ष्यीकरण और वितरण विधियों (छवि 2) के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को शामिल करने के लिए पायरोप्टोसिस का उपयोग करने की व्यवहार्यता और चिकित्सीय क्षमता को चित्रित किया है। उदाहरण के लिए, गाओ एट अल, ट्यूमर-सेल-व्युत्पन्न माइक्रोपार्टिकल्स (टीएमपी) का उपयोग करना। जीएसडीएमई मध्यस्थता पायरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए कोलेंजियोकार्सिनोमा (सीसीए) कोशिकाओं में मेथोट्रेक्सेट पहुंचाया है, जिससे रोगी-व्युत्पन्न मैक्रोफेज सक्रिय हो गए हैं और दवा निर्देशित ट्यूमर विनाश के लिए ट्यूमर साइट पर न्यूट्रोफिल की भर्ती हो गई है [74]। इसके अलावा, जब इस मेथोट्रेक्सेट-टीएमपी वितरण प्रणाली को एक्स्ट्राहेपेटिक सीसीए रोगियों के पित्त नली लुमेन में डाला गया था, तो 25% रोगियों में न्यूट्रोफिल सक्रियण और पित्त बाधा का समाधान देखा गया था [74]। जीएसडीएमई-मध्यस्थ पायरोप्टोसिस को बीआरएफ़ और एमईके अवरोधकों के संयोजन के माध्यम से मेलेनोमा में प्रेरित पाया गया है, जिससे प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ/सक्रियण और मेलेनोमा प्रतिगमन [73] होता है। एक अन्य रणनीति में, टाइप 2 मधुमेह के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम दवा मेटफॉर्मिन का उपयोग कैस्पेज़ के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से पायरोप्टोसिस को सक्रिय करके कैंसर कोशिका प्रसार को रोकने के लिए किया गया था। विशेष रूप से, मेटफॉर्मिन ने माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में योगदान दिया और एएमपीके/एसआईआरटी1/एनएफ-κबी मार्ग को सक्रिय किया, जिससे बैक्स संचय और साइटोक्रोम सी रिलीज को बढ़ावा मिला, जिसके परिणामस्वरूप कैस्पेज़ सक्रियण और जीएसडीएमई क्लीवेज [75] हुआ। केआरएएस-, ईजीएफआर-, या एएलके-उत्परिवर्ती फेफड़ों के कैंसर को लक्षित करने वाले छोटे-अणु अवरोधकों की एक श्रृंखला की भी खोज की गई, जो माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक एपोप्टोसिस मार्ग [43] के सक्रियण के बाद जीएसडीएमई की मध्यस्थता दरार के माध्यम से पायरोप्टोटिक मौत को प्रेरित करती है। समूह की खोज ने सुझाव दिया कि ये दोनों पीसीडी मार्ग एक-दूसरे को विनियमित करते हैं और पाइरोप्टोसिस का उपयोग कैंसर-रोधी-लक्षित उपचारों की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए किया जा सकता है, हालांकि एपोप्टोटिक फ़ंक्शन बरकरार रहने पर यह प्रभाव कम हो जाता है [43]। स्तन कैंसर कोशिकाओं में, आरआईजी - 1 एगोनिस्ट के साथ उपचार ने बाहरी एपोप्टोसिस मार्ग और पायरोप्टोसिस को ट्रिगर किया, एसटीएटी1 और एनएफ-κबी को सक्रिय किया और लिम्फोसाइट-रिक्रूटिंग केमोकाइन्स को अपग्रेड किया [76]। तदनुसार, चूहों में आरआईजी -1 सक्रियण के बाद ट्यूमर लिम्फोसाइटों में वृद्धि के साथ स्तन कैंसर मेटास्टेसिस और ट्यूमर के विकास में कमी आई थी [76]। हालाँकि एपोप्टोसिस से पायरोप्टोसिस में स्विच को अभी तक पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है, हाल ही में संश्लेषित एनएफ-κबी अवरोधक, 13डी, जी2/एम चरण में कैंसर कोशिकाओं को रोकने और इस स्विच को बढ़ावा देने के लिए पाया गया था [77]। 13डी के साथ उपचार ने भी कम विषाक्तता प्रदर्शित करते हुए विवो में एक मजबूत एंटीट्यूमर प्रभाव उत्पन्न किया [77], एल61एच10 के समान, एक अन्य यौगिक ने एपोप्टोसिस-टू-पाइरोप्टोसिस स्विच को प्रेरित करने की सूचना दी, जो एनएफ-κबी निषेध के माध्यम से भी संभव है [78]।

पाइरोप्टोसिस-आधारित एंटीकैंसर रणनीतियों को विकसित करने में एक उल्लेखनीय बाधा यह तथ्य है कि कई कैंसर जीएसडीएम प्रोटीन की अभिव्यक्ति को काफी कम कर देते हैं या उनके उत्परिवर्तित, गैर-कार्यात्मक रूपों को व्यक्त करते हैं [33]। सौभाग्य से, इस दुविधा ने कई शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया है, जिन्होंने फैन एट अल जैसे चतुर समाधान विकसित करना शुरू कर दिया है, जिन्होंने एपिजेनेटिक लक्ष्यीकरण के माध्यम से समस्या का सामना किया है [79]। कैसपेज़ को सक्रिय करने वाली कीमोथेरेपी दवाओं वाले नैनोलिपो सोम्स के साथ संयोजन में जीएसडीएमई को डीमिथाइलेट करने के लिए डेसिटाबाइन का उपयोग करके, समूह ने ट्यूमर कोशिकाओं में जीएसडीएमई साइलेंसिंग को प्रभावी ढंग से उलट दिया और पायरोप्टोसिस को प्रेरित किया। ट्यूमर के विकास, मेटास्टेसिस और पुनरावृत्ति को दबाने के अलावा, इस आहार ने पायरोप्टोसिस-प्रेरित साइटोकिन रिलीज [79] के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी उत्तेजित किया। यह ध्यान में रखते हुए कि 91% कैंसर रोगी-संबंधित जीएसडीएमई उत्परिवर्तन का मूल्यांकन झांग एट अल द्वारा किया गया था। कार्य के नुकसान का कारण देखा गया [33], हालांकि, यह सुझाव दिया गया है कि कुछ रोगियों में पायरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए एपिजेनेटिक लक्ष्यीकरण एक प्रभावी तरीका नहीं हो सकता है। नैनोटेक्नोलॉजी [70] के माध्यम से सीधे कैंसर कोशिकाओं तक कार्यात्मक जीएसडीएम प्रोटीन की लक्षित डिलीवरी, इस दुविधा को दूर करने का एक विश्वसनीय और प्रभावी तरीका प्रदान कर सकती है। लगभग सभी कैंसर रोधी इम्यूनोथेराप्यूटिक रणनीतियों के सामने आने वाली एक और बड़ी बाधा इम्यूनोस्प्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट से उत्पन्न होने वाली विकृति है, जैसे कि पीडी जैसे निरोधात्मक रिसेप्टर्स के माध्यम से। इसे संबोधित करने के लिए, लू एट अल। इंजीनियर्ड NK92 कोशिकाओं में एक काइमेरिक कॉस्टिम्युलेटरी कन्वर्टिंग रिसेप्टर (CAR) होता है जो निरोधात्मक PD सिग्नल को एक सक्रिय सिग्नल में परिवर्तित करता है, जिससे H1299 फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ कोशिकाओं की एंटीट्यूमर गतिविधि को प्रभावी ढंग से बढ़ाया जाता है [80]। इन विट्रो में, सीआर एनके92 कोशिकाओं ने जीएसडीएमई-मध्यस्थ पायरोप्टोसिस के माध्यम से एच1299 कोशिकाओं को तेजी से मार डाला और, विवो में, ट्यूमर के विकास को काफी हद तक रोक दिया [80]। सीएआर-टी सेल-प्रेरित पाइरोप्टोसिस [72] पर लियू और सहकर्मियों की टिप्पणियों के साथ, ऐसा प्रतीत होता है कि सीएआर-आधारित उपचारों में भविष्य की खोज, हालांकि चुनौतीपूर्ण होगी, विशेष रूप से सार्थक होगी। इसके अलावा, ऐसी रिपोर्टों की रोमांचक और बढ़ती संख्या कि पायरोप्टोसिस इंडक्शन 'ठंडे' ट्यूमर को 'गर्म' बनाने के लिए पीडी -1 अवरोधकों के साथ तालमेल बिठाता है, सुझाव देता है कि हमने पायरोप्टोसिस (चित्र 2) [35] की संयोजन क्षमता को समझना शुरू ही किया है। , 70]।

चित्र 2 पायरोप्टोसिस कैंसर रोधी प्रतिरक्षा को गर्म करता है। 'कोल्ड ट्यूमर': ट्यूमर कोशिकाएं एक प्रतिरक्षा-सहिष्णु सूक्ष्म वातावरण बनाती हैं और प्रतिरक्षादमनकारी कोशिकाओं को भर्ती करके, प्रतिरक्षा जांच बिंदु प्रोटीन को बढ़ाकर, एंटीजन प्रस्तुति में बाधा डालकर और प्रतिरक्षा निरोधात्मक कारकों को जारी करके प्रतिरक्षा का पता लगाने और मारने से बचती हैं। 'वार्मिंग ट्यूमर': प्रतिरक्षा-मूक अवस्थाओं से ट्यूमर सेल पायरोप्टोसिस और "हीट" ट्यूमर को प्रेरित करने के लिए विभिन्न रणनीतियों का उपयोग किया जाता है। 'वार्म ट्यूमर': पायरोप्टोटिक ट्यूमर कोशिकाएं प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और इम्युनोजेनिक सामग्री छोड़ती हैं जो प्रतिरक्षा कोशिका सक्रियण और भर्ती को प्रेरित करती हैं। 'हॉट ट्यूमर': घुसपैठ की गई प्रतिरक्षा कोशिकाएं ट्यूमर कोशिकाओं को पहचानती हैं और मार देती हैं, और यह हत्या एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश में भाग ले सकती है जो ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिरक्षा को बढ़ाती है। कॉम्बिनेटरियल चिकित्सीय रणनीतियों के माध्यम से ट्यूमर उन्मूलन को और बढ़ाया जा सकता है। सीएआर-टी, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी सेल; सीआर-एनके, काइमेरिक कॉस्टिम्युलेटरी कन्वर्टिंग रिसेप्टर नेचुरल किलर सेल; डीसी, डेंड्राइटिक सेल; जीएसडीएम, गैस्ट्रिन प्रोटीन; HMGB1, उच्च गतिशीलता समूह बॉक्स प्रोटीन 1; IFN- , इंटरफेरॉन-गामा; आईएल, इंटरल्यूकिन; एमडीएससी, माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं; एमएचसी, प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स; एनके, प्राकृतिक हत्यारा कोशिका; एनपी, नैनोकण; पीडी-एल1, प्रोग्राम्ड डेथ-लिगैंड 1; पीडी-1, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु प्रोटीन 1; टीएनएफ-, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा; ट्रेग, नियामक टी कोशिकाएं

निष्कर्ष और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

एक सूजन कोशिका मृत्यु मोड के रूप में, पाइरोप्टोसिस एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को क्रियान्वित करके ट्यूमर दमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कुछ उदाहरणों में, यह संकेत मिलता है कि अकेले पाइरोप्टोसिस इंडक्शन ट्यूमर के विकास में बाधा डालने के लिए पर्याप्त हो सकता है, हालांकि इसकी प्रभावशीलता और संबंधित प्रतिकूल प्रभावों में परिवर्तनशीलता (उदाहरण के लिए, सीएआर-टी सेल थेरेपी में सीआरएस) संकेत देती है कि इसका नैदानिक ​​​​रोजगार संभवतः सबसे प्रभावी होगा जब अन्य कैंसर रोधी तौर-तरीकों के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है और व्यक्तिगत रोगियों और कैंसर के अनुरूप बनाया जाता है। पायरोप्टोसिस के चिकित्सीय उपयोग के सामने सबसे बड़ी चुनौतियों में से एक पायरोप्टोसिस से संबंधित घटकों की अभिव्यक्ति और कार्य में अनियमितता है, न केवल विभिन्न कैंसरों में बल्कि उनके भीतर भी। फिर भी, सटीक और वैयक्तिकृत चिकित्सा के साथ-साथ आणविक, आनुवंशिक और एपिजेनेटिक लक्ष्यीकरण/वितरण प्रणालियों में प्रगति से आशा मिलती है कि हमारे पास जल्द ही कैंसर के खिलाफ हथियार के रूप में इन शक्तिशाली तंत्रों का उपयोग करने के लिए आवश्यक उपकरण और ज्ञान हो सकता है।

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