ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण के भीतर अंतरंग संचार: स्ट्रोमल कारक एक ऑर्केस्ट्रा के रूप में कार्य करते हैं

अमूर्त

पिछले दशक में ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) के व्यापक अध्ययन ने ट्यूमर कोशिका-केंद्रित बीमारी के रूप में कैंसर के दृष्टिकोण में सुधार किया है। ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण, जिसे विशेष रूप से "बीज और मिट्टी" सिद्धांत कहा जाता है, कैंसर के विकास और चिकित्सीय प्रतिरोध में प्रमुख निर्धारक के रूप में उभरा है। टीएमई में मुख्य रूप से ट्यूमर कोशिकाएं, फ़ाइब्रोब्लास्ट जैसी स्ट्रोमल कोशिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं और अन्य गैर-सेलुलर घटक शामिल होते हैं। टीएमई के भीतर, इन घटकों के बीच अंतरंग संचार काफी हद तक ट्यूमर के भाग्य को निर्धारित करता है। स्ट्रोमा, विशेष रूप से कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ), जो टीएमई के भीतर सबसे आम घटक है, की निर्णायक भूमिका ट्यूमरजन्यजनन, ट्यूमर की प्रगति, चिकित्सीय प्रतिक्रिया और ट्यूमर प्रतिरक्षा में सामने आई है। टीएमई के कार्य की बेहतर समझ ट्यूमर थेरेपी पर प्रकाश डालती है। इस समीक्षा में, हम एपिजेनेटिक विनियमन में उनके कार्यों पर जोर देने के साथ कैंसर की प्रगति, दवा प्रतिरोध और ट्यूमर प्रतिरक्षा में स्ट्रोमल कारकों, विशेष रूप से सीएएफ की उभरती समझ को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं। इसके अलावा, टीएमई को दोबारा आकार देने में एपिजेनेटिक विनियमन के महत्व और एपिजेनेटिक थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के बीच तालमेल को रेखांकित करने वाले बुनियादी जैविक सिद्धांतों पर आगे चर्चा की जाएगी।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

कीवर्ड: ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट, कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट, एपिजेनेटिक विनियमन, इम्यूनोथेरेपी

पृष्ठभूमि

कैंसर दुनिया भर में जानलेवा बीमारियों में से एक है। यद्यपि प्रारंभिक पहचान और उपचार प्रतिमानों में पर्याप्त सुधार हासिल किए गए हैं, ट्यूमर की पुनरावृत्ति, मेटास्टेसिस और चिकित्सीय प्रतिरोध लगभग सभी प्रकार के कैंसर में प्रमुख चुनौतियां बनी हुई हैं। ट्यूमर के विकास और प्रगति के अंतर्निहित तंत्र की बेहतर समझ कैंसर के उपचार के अवसर प्रदान कर सकती है। कैंसर कोशिकाओं में जीनोमिक अस्थिरता और उत्परिवर्तन को कैंसर की प्रगति के दौरान मूलभूत प्रेरक विशेषताएँ माना गया है; इसलिए, पर्याप्त अध्ययन बड़े पैमाने पर ट्यूमर के उपकला घटक तक ही सीमित हैं। हालाँकि, ट्यूमर कैंसर कोशिकाओं से उत्पन्न होने वाला एक द्वीप नहीं है, बल्कि एक जटिल सेलुलर पारिस्थितिकी तंत्र है। "बीज और मिट्टी" सिद्धांत पहली बार 1889 में स्टीफन पगेट द्वारा अंगों में मेटास्टेसिस करते समय कैंसर कोशिकाओं की प्राथमिकताओं की व्याख्या करने के लिए प्रस्तावित किया गया था [1, 2]। पहली बार, यह सिद्धांत कैंसर कोशिकाओं के आंतरिक गुणों के अलावा ट्यूमर मेटास्टेसिस की उपस्थिति के लिए मेजबान वातावरण के महत्व पर जोर देता है। ट्यूमरजन्यजनन, ट्यूमर की प्रगति और कैंसर में दवा प्रतिरोध को समझने के लिए भी इसका महत्वपूर्ण संदर्भ महत्व है। ट्यूमर के रखरखाव और प्रगति को ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) द्वारा अत्यधिक समर्थित किया जाता है, जिसे ट्यूमर स्ट्रोमा भी कहा जाता है, जिसमें मुख्य रूप से फ़ाइब्रोब्लास्ट, प्रतिरक्षा कोशिकाएं, बेसमेंट झिल्ली, बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स और वास्कुलचर [3] शामिल हैं। टीएमई में सबसे प्रचुर कोशिका प्रकार के रूप में, कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट, जो अपने मुख्य अग्रदूतों, सामान्य फ़ाइब्रोब्लास्ट से अलग होते हैं, ट्यूमर की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कैंसर कोशिकाओं और सीएएफ के बीच परस्पर क्रिया, जो लगभग हर पहलू से ट्यूमरजन्यजनन और ट्यूमर के विकास को प्रभावित करती है, हाल के वर्षों में तेजी से उजागर हुई है।

डीएनए मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधन, क्रोमैटिन रीमॉडलिंग और नॉनकोडिंग आरएनए विनियमन सहित एपिजेनेटिक नियम, जर्मलाइन डीएनए अनुक्रमों को प्रभावित किए बिना जीन अभिव्यक्ति को बदलते हैं। आनुवंशिक उत्परिवर्तन के अलावा, एपिजेनेटिक डिसफंक्शन को कैंसर की एक महत्वपूर्ण पहचान के रूप में पहचाना जाता है। यह व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त है कि एपिजेनेटिक परिवर्तन ऑन्कोजेनेसिस को बढ़ा सकते हैं और कैंसर से जुड़े और प्रतिरक्षा-संबंधी जीन की असामान्य अभिव्यक्ति को बड़े पैमाने पर विनियमित करके कैंसर की प्रगति को बढ़ावा दे सकते हैं। कैंसर कोशिकाओं में, प्रोटो-ओन्कोजीन का प्रतिलेखन आमतौर पर प्रमोटर हाइपरएसिटिलेशन के परिणामस्वरूप बढ़ाया जाता है, जबकि ट्यूमर दबाने वाले जीन को प्रमोटर हाइपोएसिटिलेशन और डीएनए हाइपरमेथिलेशन द्वारा दबा दिया जाता है। कई कैंसर जीनोम में डीएनए मिथाइलेशन का वैश्विक नुकसान दिखाते हैं, मुख्य रूप से सीपीजी द्वीपों पर डीएनए मिथाइलेशन में वृद्धि के साथ, कैंसर की प्रगति को नियंत्रित करने वाले जीन को दबा दिया जाता है [4]। सबसे महत्वपूर्ण तंत्रों में से एक के रूप में, एपिजेनेटिक डिसफंक्शन मूल रूप से कैंसर कोशिकाओं, ट्यूमर से जुड़े स्ट्रोमल कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के फेनोटाइप को बदलकर ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को दोबारा आकार देता है। एपिजेनेटिक संशोधनों की प्रतिवर्तीता ने संभावित चिकित्सीय रणनीतियों के साथ मोनोथेरेपी या अन्य उपचारों के संयोजन में औषधीय हस्तक्षेप को सक्षम किया है। विशेष रूप से, एपिजेनेटिक एजेंटों ने टीएमई को अधिक इम्यूनोपरमिसिव प्रकार में परिवर्तित करने की उनकी शक्तिशाली क्षमता के कारण, इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी (आईसीबी) जैसे कैंसर इम्यूनोथेरेपी के साथ तालमेल बिठाने की काफी संभावनाएं दिखाई हैं।

इस समीक्षा में, हम एपिजेनेटिक विनियमन में उनके कार्यों पर विशेष जोर देने के साथ कैंसर की प्रगति, चिकित्सीय प्रतिरोध और ट्यूमर प्रतिरक्षा में स्ट्रोमल कारकों, विशेष रूप से सीएएफ की नवीनतम समझ का सारांश प्रस्तुत करते हैं। इसके अलावा, टीएमई को दोबारा आकार देने में एपिजेनेटिक विनियमन के महत्व और एपिजेनेटिक थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के बीच तालमेल को रेखांकित करने वाले बुनियादी जैविक सिद्धांतों पर आगे चर्चा की जाएगी।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

सीएएफ-ट्यूमर सेल इंटरैक्शन ट्यूमर की प्रगति और चिकित्सीय प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है

ट्यूमर स्ट्रोमा के प्रमुख घटक के रूप में, सीएएफ ट्यूमर में कोशिकाओं के बीच क्रॉस-संचार में केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। इस अनुभाग में, हम मुख्य रूप से ठोस ट्यूमर का प्रतिनिधित्व करने वाले कोलोरेक्टल कैंसर पर ध्यान केंद्रित करेंगे, जिसमें ट्यूमर कोशिकाओं के बजाय सीएएफ के ट्रांसक्रिप्शनल हस्ताक्षर विभिन्न वर्गीकरणों में खराब रोग पूर्वानुमान और पुनरावृत्ति के साथ मजबूती से जुड़े थे [5, 6]। सर्वसम्मति आणविक उपप्रकार (सीएमएस) वर्गीकरण में, जिसमें बड़े रोगी समूहों में सीआरसी के लिए गहन अध्ययन और मजबूत स्तरीकरण रणनीति का वर्णन किया गया था, सीएएफ सीआरसी विकास के साथ निकटता से जुड़े थे [7, 8]। उपप्रकार 4 (सीएमएस4), मेसेनकाइमल उपप्रकार, स्ट्रोमल हस्ताक्षर के अधिक प्रतिनिधित्व के साथ, अधिक आक्रामक ट्यूमर चरणों और बदतर पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करता है।

गुप्त प्रभावकारक और ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग

सीआरसी में सीएएफ का प्रोटूमोरिजेनिक कार्य मुख्य रूप से स्रावित कारकों जैसे कि वृद्धि कारक, साइटोकिन्स, केमोकाइन या एक्सोसोम के माध्यम से किया जा सकता है, जिसमें परिवर्तनकारी वृद्धि कारक (टीजीएफ-) परिवार, इंटरल्यूकिन (आईएल) -6, आईएल {{ शामिल है। 2}}, आईएल-11, डब्ल्यूएनटी, हेपेटोसाइट वृद्धि कारक (एचजीएफ), आईएल{{4}ए, नेट्रिन-1, ल्यूकेमिया निरोधात्मक कारक (एलआईएफ), स्रावित ग्लाइकोप्रोटीन स्टैनियोकैल्सिन-1 (एसटीसी1), फ़ब्रोब्लास्ट ग्रोथ फ़ैक्टर 1 (एफजीएफ1), स्ट्रोमल सेल-व्युत्पन्न फ़ैक्टर-1 (एसडीएफ-1), और बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन (बीएमपी) [9-15]।

एक गैर-संपर्क सह-संस्कृति प्रणाली में, सीआरसी कोशिकाओं के प्रसार [16], प्रवासन और आक्रमण [17, 18] को बढ़ावा देने के लिए सामान्य फ़ाइब्रोब्लास्ट के बजाय सीएएफ से एक वातानुकूलित माध्यम पाया गया। टीजीएफ- मुख्य रूप से सीएएफ द्वारा स्रावित सबसे महत्वपूर्ण साइटोकिन्स में से एक है और ट्यूमर-आक्रामक मार्जिन पर अत्यधिक व्यक्त होता है। दिलचस्प बात यह है कि प्रमुख टीजीएफ-सक्रियण सीआरसी उपप्रकार सीएमएस4 [7] में भी पाया गया। सीआरसी कोशिकाओं द्वारा प्रेरित सीएएफ में टीजीएफ- / एसएमएडी 2 सिग्नलिंग की सक्रियता -एसएमए की अभिव्यक्ति को बढ़ाती है और सीएएफ को मायोफाइब्रोब्लास्टिक फेनोटाइप में विभेदित करती है, जिसके परिणामस्वरूप आक्रमण-संबंधी प्रोटीन जैसे मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) की अभिव्यक्ति होती है [19]। सीएएफ और ट्यूमर कोशिकाओं के बीच माइक्रोएन्वायरमेंटल इंटरैक्शन को विच्छेदित करने के लिए रोगी-व्युत्पन्न मॉडल विकसित करके, हमने सीएएफ-स्रावित टीजीएफ - 2 का भी वर्णन किया, जो टीजीएफ-परिवार का एक सदस्य है, जो जीएलआई फैमिली जिंक फिंगर 2 (जीएलआई2) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। , हेजहोग सिग्नलिंग का एक महत्वपूर्ण प्रभावक, सीआरसी स्टेमनेस और केमोरेसिस्टेंस को बढ़ावा देने के लिए एक प्रमुख मार्ग के रूप में [20] (छवि 1)। एंडोग्लिन, टीजीएफ का एक ट्रांसमेम्ब्रेन एक्सेसरी रिसेप्टर- जो सीआरसी और इसके मेटास्टैटिक नमूनों में सीएएफ में व्यक्त किया जाता है, टीजीएफ-सिग्नलिंग सक्रियण [21] के माध्यम से सीएएफ-मध्यस्थता आक्रमण और मेटास्टेसिस में शामिल होता है। इसके अतिरिक्त, सीआरसी द्वारा व्यक्त इंटीग्रिन 6 सक्रिय टीजीएफ- के माध्यम से सीएएफ सक्रियण को बढ़ाने में सक्षम था, और सक्रिय सीएएफ सीआरसी सेल आक्रमण को बढ़ावा देने के लिए पाए गए थे [11]।

इंटरल्यूकिन -6/सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 (IL -6/STAT3) सिग्नलिंग का एक्टिवेटर सीआरसी [22, 23] में घातक प्रगति की मध्यस्थता करने वाला एक महत्वपूर्ण और प्रसिद्ध मार्ग है। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में सीएएफ सीआरसी में एसटीएटी3 सक्रियण को बनाए रखने में सक्रिय भूमिका निभाते हैं। हेइक्लर एट अल. पाया गया कि सीएएफ-स्रावित आईएल {{11 }}/ आईएल {{12 }} द्वारा सक्रिय पी-एसटीएटी3 का स्तर सीआरसी रोगी के जीवित रहने के साथ निकटता से जुड़ा हुआ था [24]। टीजीएफ - - उत्तेजित सीएएफ कैंसर कोशिकाओं में एसटीएटी3 सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं, आईएल के स्राव के माध्यम से ट्यूमर मेटास्टेसिस की मध्यस्थता करते हैं -11 [25]। इसके अलावा, फ़ाइब्रोब्लास्ट में STAT3 सक्रियण पेरीओस्टिन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, जो एक बहुक्रियाशील बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन है, जो अंततः इंटीग्रिन-एफएके-एसआरसी पाथवे-मध्यस्थता YAP/TAZ सक्रियण [26] द्वारा सीआरसी विकास की सुविधा प्रदान करता है। अभी हाल ही में, हमारे काम ने प्रदर्शित किया कि आईएल -6 ल्यूसीन-समृद्ध ग्लाइकोप्रोटीन 1 (एलआरजी {28}} के अपग्रेडेशन के माध्यम से एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी), माइग्रेशन और सीआरसी कोशिकाओं पर आक्रमण को बढ़ावा दे सकता है। ), जो STAT3 [18] का प्रत्यक्ष ट्रांसक्रिप्शनल लक्ष्य पाया गया। IL-6/ LRG-1 अक्ष को अवरुद्ध करने से ज़ेनोग्राफ़्ट CRC माउस मॉडल में मेटास्टेसिस उल्लेखनीय रूप से क्षीण हो जाता है। सीएएफ में IL-6-सक्रिय STAT3 एंजियोजेनेसिस से जुड़े ट्रांसक्रिप्शनल पैटर्न को भी नियंत्रित करता है। आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए माउस मॉडल में, फ़ाइब्रोब्लास्ट में STAT3 का संवैधानिक सक्रियण CRC विकास को बढ़ावा देता है, जो प्रोएन्जियोजेनिक सिग्नलिंग के निषेध द्वारा अवरुद्ध होता है [24]। यह भी बताया गया कि सीएएफ से आईएल का स्राव एंडोथेलियल कोशिकाओं से प्रमुख एंजियोजेनिक कारक, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ए (वीईजीएफए) के उत्पादन को बढ़ाकर एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है [27]। यह भी बताया गया कि आईएल-6 फॉस-संबंधित एंटीजन 1 (एफआरए1) ​​डीएसेटाइलेशन [28] के प्रेरण के माध्यम से कोलोरेक्टल कैंसर स्टेम-जैसे गुणों को बढ़ावा देता है। इस प्रकार, STAT3 और इसके संबंधित सिग्नलिंग के माध्यम से सूक्ष्म पर्यावरण को लक्षित करना सीआरसी उपचार के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय अवसर प्रदान कर सकता है। सांचेज़-लोपेज़ एट अल। बताया गया कि इंसुलिन जैसे विकास कारक -1 रिसेप्टर (आईजीएफ -1आर) और एसटीएटी3 को लक्षित करने से सीआरसी प्रसार में कमी आई और सीएएफ सक्रियण और सूजन को रोककर एपोप्टोसिस में वृद्धि हुई [29]।

चित्र 1 सीएएफ ट्यूमर की प्रगति और चिकित्सीय प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं। हमारे हालिया काम से पता चला है कि सीएएफ विभिन्न तंत्रों के माध्यम से ट्यूमर की प्रगति और चिकित्सीय प्रतिरोध को बढ़ावा देता है। CAFs IL6 और IL8 का स्राव करते हैं, जो JAK2-STAT3 मार्ग को सक्रिय करते हैं। JAK2-आश्रित फॉस्फोराइलेटेड BRD4 क्रोमैटिन रीमॉडलिंग (एन्हांसर/सुपर-एन्हांसर रिप्रोग्रामिंग) को मॉड्यूलेट करने और ऑन्कोजीन अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए STAT3 के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे BETi प्रतिरोध और ट्यूमर की प्रगति होती है। IL6 STAT पर निर्भर ट्रांसएक्टिवेशन के माध्यम से LRG1 अभिव्यक्ति को भी प्रेरित करता है, जो EMT और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है। सीएएफ-स्रावित टीजीएफ- 2 ने जीएलआई2 की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया, जो सीआरसी स्टेमनेस और केमोरेसिस्टेंस को बढ़ावा देने के लिए हाइपोक्सिया-प्रेरित एचआईएफ1 के साथ तालमेल बिठाता है।

Wnt/बीटा-कैटेनिन सिग्नलिंग, सीआरसी में सबसे सक्रिय मार्गों में से एक, स्ट्रोमल मायोफाइब्रोब्लास्ट के करीब स्थित ट्यूमर कोशिकाओं में अधिमानतः देखा गया था। मायोब्रोब्लास्ट-स्रावित कारक, विशेष रूप से हेपेटोसाइट वृद्धि कारक (एचजीएफ), बीटा-कैटेनिन-निर्भर प्रतिलेखन को सक्रिय करते हैं और बाद में इन विट्रो और विवो दोनों में अधिक विभेदित ट्यूमर कोशिकाओं में कैंसर स्टेम सेल फेनोटाइप को बहाल करते हैं [30]। इसके अलावा, स्ट्रॉसमैन एट अल।

पाया गया कि CAF-स्रावित HGF MAPK और PI3K-AKT सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप BRAF-उत्परिवर्ती कैंसर कोशिकाओं में RAF अवरोधकों के प्रति प्रतिरोध उत्पन्न होता है [31]। इसके अलावा, सीएएफ-व्युत्पन्न Wnt2 कुछ प्रोएन्जियोजेनिक प्रोटीन के अपग्रेडेशन के माध्यम से ट्यूमर एंजियोजेनेसिस [32] को बढ़ा सकता है और सीआरसी [33] में सेल आक्रमण और प्रवासन को बढ़ावा दे सकता है।

एपिजेनेटिक विनियमन

सिग्नलिंग ट्रांसडक्शन और ट्यूमर सेल ट्रांस्क्रिप्टोम के व्यापक विनियमन के साथ, ट्यूमर कोशिकाओं या सीएएफ में एपिजेनेटिक परिदृश्य की रीवायरिंग भी एंटीट्यूमर उपचार प्रतिक्रिया और समग्र रोग परिणाम की सीमा और गुणवत्ता को नियंत्रित कर सकती है। अग्रवाल एट अल. पता चला कि फ़ाइब्रोब्लास्ट कोशिका प्रसार को बढ़ावा देते हैं और डीएनए मिथाइलेशन को विनियमित करने वाले एंजाइमों की अभिव्यक्ति को भिन्न रूप से प्रभावित करते हैं, इसलिए सीआरसी कोशिकाओं में डिकिटाबाइन-प्रेरित डीमेथिलेशन में सुधार होता है और उनकी स्टेमनेस बढ़ती है [34]। ब्रोमोडोमैन युक्त प्रोटीन 4 (बीआरडी4), हिस्टोन एसिटिलेशन का एक एपिजेनेटिक रीडर, विभिन्न प्रकार की ट्यूमर कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त होता है, और यह इन ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित थेरेपी [35-38] और इम्युनोजेनिक कोशिका मृत्यु [39-41] से बचा सकता है। . हमारे हालिया काम ने एक ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट तंत्र का प्रदर्शन किया जिसके द्वारा सीएएफ-संबद्ध सूजन पैराक्राइन आईएल 6/आईएल 8- जेएके 2 सिग्नलिंग सीआरसी में फॉस्फोराइलेशन द्वारा बीआरडी 4 ​​सक्रियण को प्रेरित करता है, जिससे बढ़ी हुई एन्हांसर और सुपर-एन्हांसर गतिविधि के माध्यम से क्रोमैटिन रिप्रोग्रामिंग होती है। दिलचस्प बात यह है कि सीएएफ-व्युत्पन्न आईएल 6/आईएल 8 द्वारा प्रेरित क्रोमेटिन रीमॉडलिंग को पी-बीआरडी 4 ​​और एसटीएटी 3 सह-अधिभोग के अभिसरण के माध्यम से ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस से जुड़े महत्वपूर्ण ऑन्कोजीन के एक सेट पर स्थापित किया गया था, जैसे कि एमवायसी, सीएक्ससी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड (सीएक्ससीएल)। )1, और CXCL2. इसके अतिरिक्त, नॉनकोडिंग आरएनए सीएएफ-मध्यस्थता ट्यूमर की प्रगति और चिकित्सीय प्रतिरोध में भी शामिल हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि सीएएफ सीधे एक्सोसोम को सीआरसी कोशिकाओं में स्थानांतरित करके अपनी भूमिका निभाते हैं, जिससे सीआरसी कोशिकाओं में नॉनकोडिंग आरएनए स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि होती है [42-44]। यह पाया गया कि सभी CAF-व्युत्पन्न lncRNA CCAL (कोलोरेक्टल कैंसर से जुड़े lncRNA) [44], lncRNA H19 [43], और miR-92a-3p [42] एक्सोसोम के माध्यम से स्थानांतरित होकर सक्रिय हो सकते हैं Wnt/- CRC में कैटेनिन मार्ग, फिर सेल एपोप्टोसिस को दबाता है, सेल स्टेमनेस को बढ़ावा देता है, और/या कीमोथेरेपी के लिए प्रतिरोध प्रदान करता है।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

कैंसर कोशिकाओं के अलावा, सीएएफ को टीएमई में एपिजेनेटिक तंत्र द्वारा भी बड़े पैमाने पर विनियमित किया जाता है। ल्यूकेमिया निरोधात्मक कारक (LIF) एक साइटोकिन है जो CRC कोशिकाओं में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है जो सेल एपोप्टोसिस को रोक सकता है और STAT3 सिग्नलिंग के सक्रियण के माध्यम से केमोरेसिस्टेंस को बढ़ावा दे सकता है [45]। दिलचस्प बात यह है कि एलआईएफ को एक एपिजेनेटिक स्विच द्वारा निष्क्रिय सीएएफ को सक्रिय करने की भी सूचना मिली थी। यांत्रिक रूप से, डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ 3 बीटा (डीएनएमटी3बी), एक डे नोवो डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ जो एलआईएफ/एसटीएटी 3- निर्भर तरीके से सक्रिय होता है, सीपीजी साइटों को मिथाइलेट कर सकता है और एसएचपी -1 फॉस्फेट की अभिव्यक्ति को शांत कर सकता है, जिससे सीएएफ की सक्रियता [46]। एडेनोसिन-टू-इनोसिन (ए-टू-आई) आरएनए संपादन एक नया वर्णित एपिजेनेटिक संशोधन है जिसे मानव घातकताओं में एक महत्वपूर्ण कैंसरजन्य तंत्र का प्रतिनिधित्व करने वाला माना जाता है। टाकेडा एट अल द्वारा 627 कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) नमूनों के एक बड़े समूह के साथ एक अध्ययन। पता चला कि ए-टू-आई आरएनए संपादन में शामिल प्रमुख एंजाइम, आरएनए (एडीएआर) पर अभिनय करने वाले एडेनोसिन डेमिनमिनस को कैंसर कोशिकाओं और कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट दोनों में अपग्रेड किया गया था, जिससे एंटीजाइम अवरोधक 1 (एज़िन 1) के आरएनए संस्करण स्तर में वृद्धि हुई थी। दिलचस्प बात यह है कि, कैंसर कोशिकाओं से वातानुकूलित माध्यम ने ADAR1 अभिव्यक्ति को शामिल किया और CAFs में AZIN1 RNA संपादन को सक्रिय किया, जिसके परिणामस्वरूप बृहदान्त्र में TME के ​​भीतर CAFs की आक्रामक क्षमता बढ़ गई [47]।

इन अध्ययनों से स्पष्ट रूप से पता चला है कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट एक व्यापक पारिस्थितिकी तंत्र है जिसमें कैंसर कोशिकाओं और सीएएफ के बीच अंतरंग संचार मूल रूप से ट्यूमर के विकास और प्रगति को नियंत्रित करता है। इन अध्ययनों ने यह भी मजबूत किया कि मुख्य रूप से ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियाँ कैंसर में उपचारात्मक परिणाम प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त हो सकती हैं, जिसे नैदानिक ​​​​अभ्यास में बार-बार देखा गया है। इन ट्यूमर-लक्षित उपचारों के संपर्क में आने के बाद ट्यूमर स्ट्रोमा कैंसर कोशिका के अस्तित्व और दवा प्रतिरोध का समर्थन करता है, जिससे घातक प्रगति होती है। दिलचस्प बात यह है कि लोटी एट अल। जब कीमोथेरेपी दी गई तो सीआरसी रोगियों में सीएएफ की संख्या में काफी वृद्धि देखी गई। ये सीएएफ कैंसर-आरंभ करने वाली कोशिका के स्व-नवीकरण को बनाए रखते हैं और कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध को बढ़ाते हैं [48]। इस प्रकार, कैंसर को खत्म करने के लिए सीएएफ को लक्षित करने पर विचार किया जाना चाहिए। विशेष रूप से, सीएएफ और उनके संबंधित मार्गों को लक्षित करने के लिए प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल मॉडल में कई रणनीतियाँ विकसित की गई हैं [49, 50]। फिर भी, अकेले सीएएफ को लक्षित करना पूरे ट्यूमर को खत्म करने में कुशल होने की संभावना नहीं है। संयोजन रणनीतियाँ जो ट्यूमर कोशिकाओं और सीएएफ को सह-लक्षित करती हैं, ट्यूमर उन्मूलन को बढ़ावा दे सकती हैं। यह ट्यूमर में कोशिकाओं के बीच जटिल परस्पर क्रिया को विच्छेदित करने वाले यंत्रवत अध्ययन और उपचार से लाभान्वित होने वाले रोगियों को स्तरीकृत करने के लिए विश्वसनीय बायोमार्कर की खोज दोनों पर निर्भर करता है।

यह ध्यान देने योग्य है कि ट्यूमर की प्रगति और चिकित्सीय प्रतिक्रिया को विनियमित करने के लिए उपर्युक्त स्ट्रोमल तंत्र टीएमई के भीतर ट्यूमर प्रतिरक्षा को भी गहराई से नियंत्रित करता है, जिस पर नीचे चर्चा की जाएगी। उदाहरण के लिए, हमारी फंडिंग के अलावा कि सीएएफ-स्रावित टीजीएफ-सिग्नलिंग और हाइपोक्सिक वातावरण-प्रेरित एचआईएफ -1 सहक्रियात्मक रूप से ट्यूमर स्टेमनेस और केमोरेसिस्टेंस को विनियमित करने के लिए जीएलआई2 अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, यह सर्वविदित है कि टीजीएफ-सिग्नलिंग इसमें महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। टी कोशिकाओं और प्राकृतिक किलर कोशिकाओं [51] सहित विभिन्न प्रतिरक्षा सेल आबादी के एंटीट्यूमर कार्यों को दबाकर टीएमई में ट्यूमर प्रतिरक्षा। दिलचस्प बात यह है कि जीएलआई2 और एचआईएफ-1 को ट्यूमर में टी सेल और एनके सेल घुसपैठ और गतिविधि को विनियमित करने के लिए भी पाया गया है [52-59]। फिर से, दिलचस्प बात यह है कि, एंजियोजेनेसिस और मेटास्टेसिस [18, 60] को सीधे विनियमित करने के अलावा, एलआरजी1 को न्यूट्रोफिल के अपव्यय और सक्रियण को बढ़ावा देने के साथ-साथ नेटोसिस [61] को विनियमित करने के लिए भी दिखाया गया है, जो ट्यूमर प्रतिरक्षा दमन और न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय में निहित है। जाल (एनईटी)-निर्भर मेटास्टेसिस [62, 63]। इस प्रकार, कैंसर उपचारों के लिए ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण के भीतर संचार की अधिक व्यापक समझ की आवश्यकता है।

टीएमई और ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दोबारा आकार देने वाले स्ट्रोमल तंत्र

इम्यूनोथेरेपी, विशेष रूप से इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी (आईसीबी), पिछले दशक में कैंसर उपचारों में सबसे आशाजनक प्रतिमान रही है। ट्यूमर-फुलाने वाले लिम्फोसाइटों की प्रचुरता के अनुसार, ट्यूमर को मनमाने ढंग से क्रमशः उच्च फुलाए हुए या कम फुलाए हुए लिम्फोसाइटों के साथ "गर्म ट्यूमर" या "ठंडे ट्यूमर" के रूप में वर्गीकृत किया गया था [64]। जबकि आईसीबी ने मेलेनोमा और फेफड़ों के कैंसर जैसे कई कैंसरों में प्रभावशीलता दिखाई है, अधिकांश रोगियों को उपचार से लाभ नहीं मिल सकता है, विशेष रूप से सीआरसी और स्तन कैंसर जैसे ठंडे ट्यूमर वाले रोगियों में। इन "ठंडे ट्यूमर" में, ट्यूमर टी-सेल घुसपैठ की कमी या कमी के कारण, आईसीबी उपचार शायद ही कभी एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है, जिससे आईसीबी विफलता हो जाती है [65]। आईसीबी कार्रवाई के अंतर्निहित तंत्र के आधार पर, इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया से संबंधित कई संभावित विशेषताएं प्रस्तावित हैं, जिनमें प्रोग्राम्ड डेथ लिगैंड 1 (पीडी-एल1) अभिव्यक्ति स्तर, टीएमई (प्रतिरक्षा स्कोर) के भीतर प्रतिरक्षा संरचना, नियोएंटीजन और ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ शामिल हैं। 66]. ट्यूमर की ये विशेषताएं न केवल ट्यूमर कोशिकाओं की आनुवंशिक स्थिति (जैसे कि ट्यूमर एंटीजन और उत्परिवर्तन बोझ से संबंधित आनुवंशिक उत्परिवर्तन) द्वारा निर्धारित की जाती हैं, बल्कि स्ट्रोमल तंत्र द्वारा भी निर्धारित की जाती हैं, जिसके द्वारा सीएएफ प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत के माध्यम से टीएमई को फिर से आकार देते हैं। इस बीच, इन घटनाओं को नियंत्रित करने वाले टीएमई में एपिजेनेटिक तंत्र को भी बड़े पैमाने पर प्रलेखित किया गया है, जिसका अर्थ है कि कुछ एपिजेनेटिक परिवर्तनों को इम्यूनोथेरेपी के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

सिस्टैंच एन्हांस इम्युनिटी उत्पादों को देखने के लिए यहां क्लिक करें

【अधिक के लिए पूछें】 ईमेल:cindy.xue@wecistanche.com / व्हाट्स ऐप: 0086 18599088692 / वीचैट: 18599088692

ट्यूमर प्रतिरक्षा को नियंत्रित करने के लिए सीएएफ और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच परस्पर क्रिया

हाल के अध्ययनों से पता चला है कि टीएमई में सीएएफ विभिन्न तंत्रों द्वारा इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया से जुड़े हुए हैं। उदाहरण के लिए, सीएएफ और स्रावित ईसीएम दवा वितरण और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घुसपैठ को रोकने के लिए एक भौतिक बाधा के रूप में काम करते हैं, इस प्रकार इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता को रोकते हैं [67, 68]। इसके अलावा, सीएएफ-स्रावित कारकों, कैंसर कोशिकाओं में एक्सोसोम या सीएएफ द्वारा पीडी-एल1, पीडी-एल2, और बी{6}}एच3 जैसे प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अणुओं का प्रेरण टी सेल थकावट और निष्क्रियता को काफी हद तक प्रेरित करता है, जिससे आंतरिक इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध [69]। इसके अतिरिक्त, साइटोकिन्स जैसे कि आईएल {{10 }}, आईएल {{11 }}, और टीजीएफ- जो सक्रिय प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किए जा सकते हैं, को मोटे तौर पर सीएएफ सक्रियण में शामिल किया गया है [19, 70, 71]। टी लिम्फोसाइट्स, माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाएं, डेंड्राइटिक कोशिकाएं और टीएमई के भीतर अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत करके, सीएएफ तथाकथित इम्यूनोस्प्रेसिव माइक्रोएन्वायरमेंट (छवि 2) स्थापित कर सकते हैं।

सीएएफ और टी लिम्फोसाइट्स

टी लिम्फोसाइट्स प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करने वाले आवश्यक न्यूनाधिक के रूप में कार्य करते हैं, जिसमें साइटोटॉक्सिक सीडी {{0} टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल), फॉक्स 3 पी + नियामक टी कोशिकाएं (ट्रेग्स), और सीडी 4+ टी हेल्पर (टी) जैसे अलग-अलग उपप्रकार शामिल हैं। ) कोशिकाएं। सीटीएल, एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा की सबसे महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा कोशिकाएं, उनकी सूजन, वृद्धि और एंटीट्यूमर गतिविधि को कम करने के लिए सीएएफ द्वारा काफी हद तक संशोधित की जाती हैं। सीएएफ-स्रावित टीजीएफ- सीटीएल में साइटोलिटिक जीन की अभिव्यक्ति को रोकता है, जो सीटीएल-मध्यस्थ ट्यूमर साइटोटॉक्सिसिटी के लिए जिम्मेदार हैं [72]। आश्चर्यजनक रूप से, लैकिन्स एट अल। पाया गया कि म्यूरिन मेलेनोमा और फेफड़े के ट्यूमर से अलग किए गए सीएएफ सीधे एंटीजन प्रस्तुति में भाग ले सकते हैं, जिससे पीडी-एल2 और फास के जुड़ाव के माध्यम से ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील सीडी 8+टी लिम्फोसाइटों की एंटीजन-मध्यस्थता सक्रियण-प्रेरित कोशिका मृत्यु (एआईसीडी) हो सकती है। कैंसर प्रतिरक्षा चोरी को बढ़ावा देने के लिए लिगैंड [73]। इसके अलावा, सीएएफ को स्पष्ट रूप से ट्रेग सेल माइग्रेशन को उत्तेजित करने और सीआरसी में ट्यूमर साइटों में उनकी घुसपैठ को बढ़ाने की सूचना मिली थी [74]। CAF-व्युत्पन्न स्रावित कारक जैसे TGF- या CCL5 भी Tregs की भर्ती और भोले T कोशिकाओं को Tregs में विभेदित करने के लिए जिम्मेदार हैं, जो अंततः प्रतिरक्षा दमन को प्रेरित करते हैं [75-77]। कई अध्ययनों ने टी-सेल ध्रुवीकरण पर सीएएफ के महत्वपूर्ण प्रभाव का संकेत दिया है। उदाहरण के लिए, सीएएफ से लैक्टेट रिलीज ने एंटीट्यूमोरल टी 1 कोशिकाओं के प्रतिशत को कम कर दिया और सहवर्ती रूप से ट्रेग में वृद्धि की, इस प्रकार प्रोस्टेट कैंसर में इम्यूनोसप्रेशन बढ़ गया [78]। सीएएफ द्वारा सबसे अधिक बार स्रावित साइटोकिन्स में से एक के रूप में, टीजीएफ- कैंसर में टी2 सेल प्रतिक्रियाओं को दबाकर टाइप 2 प्रतिरक्षा को दबा सकता है [79]।

सीएएफ और एमडीएससी

माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाएं (एमडीएससी) टीएमई में उनकी प्रतिरक्षादमनकारी भूमिका के लिए अच्छी तरह से प्रलेखित हैं। लीवर ट्यूमर में सीएएफ से जारी सी-सी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 2 (सीसीएल2) को एसटीएटी3 [80] के सक्रियण के माध्यम से एमडीएससी की भर्ती को बढ़ावा देने की सूचना मिली थी। इसी प्रकार, सीएएफ-निर्मित आईएल -6 और आईएल -33 {{8}लिपोक्सीजेनेस (5-एलओ) के अतिसक्रियण के माध्यम से टीएमई में एमडीएससी को शिक्षित करने में सक्षम थे, इस प्रकार एमडीएससी की क्षमता में वृद्धि हुई। कैंसर स्टेमनेस को बढ़ाने के लिए [81]। जबकि, यांग एट अल. पाया गया कि नॉनअल्कोहलिक फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी)-संबंधित हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) ने नॉनट्यूमर ऊतकों [82] की तुलना में सीसीएल2 के साथ-साथ सीसीएल4, सीएक्ससीएल2 और सीएक्ससीएल6 जैसे अन्य साइटोकिन्स के निम्न स्तर को व्यक्त किया। हालाँकि किसी तरह से CCL2 के प्रतिरक्षादमनकारी कार्य के विरोधाभासी, इस अध्ययन से पता चला कि CCL4, टी सेल प्रवासन के लिए एक महत्वपूर्ण केमोकाइन, इस परिस्थिति में अधिक जिम्मेदार है। दिलचस्प बात यह है कि, हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 8 (एचडीएसी8), एक हिस्टोन एच3 लाइसिन 27 (एच3के27) का औषधीय निषेध - विभिन्न प्रकार के मानव कैंसर में अतिव्यक्त विशिष्ट आइसोजाइम, एचसीसी कोशिकाओं द्वारा सीसीएल4 के उत्पादन को पुन: सक्रिय करने के लिए एच3के27 के वैश्विक और एन्हांसर एसिटिलेशन को बढ़ाता है, इस प्रकार कम हो जाता है। टी कोशिका पर निर्भर तरीके से एचसीसी ट्यूमरजन्यता।

चित्र 2 सीएएफ इम्यूनोस्प्रेसिव माइक्रोएन्वायरमेंट को नियंत्रित करते हैं। सीएएफ प्रतिरक्षा दमन को बढ़ावा देते हैं और टीएमई में प्रतिरक्षा निगरानी को समाप्त कर देते हैं। CAFs भोले T कोशिकाओं को Tregs में अलग करने और Tregs को भर्ती करने के लिए TGF और CCL5 का स्राव करते हैं। सीएएफ द्वारा स्रावित सीसीएल2, आईएल6 और आईएल33 एमडीएससी को भर्ती करने और उनके प्रतिरक्षादमनकारी कार्य को मजबूत करने में मदद करते हैं। सीएएफ अमाइलॉइड या आईएल8 जारी करके टीएमई में टीएमए के नेटोसिस और एम2 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देता है। हालाँकि, CAFs द्वारा स्रावित TGF- Th सेल फ़ंक्शन को दबा देता है और CTL घुसपैठ को कम कर देता है। PD-L2 और FasL की अभिव्यक्ति CTL में AICD को प्रेरित करती है। सीएएफ डीसी-मध्यस्थता वाले एंटीट्यूमर टी सेल प्रतिक्रिया को दबा सकते हैं और पीजीई2 और आईडीओ स्राव द्वारा एनके सेल-मध्यस्थता वाले ट्यूमर को निष्क्रिय कर सकते हैं। टीएमई: ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण; थ: टी हेल्पर सेल; Treg: नियामक टी सेल; एमडीएससी: माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिका; टीएएम: ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज; एनके सेल: प्राकृतिक हत्यारा सेल; एआईसीडी: सक्रियण-प्रेरित कोशिका मृत्यु

सीएएफ और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाएं

कई रिपोर्टों ने जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जैसे डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी), ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम), न्यूट्रोफिल, प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाओं और माइलॉयड कोशिकाओं को विनियमित करके ट्यूमर प्रतिरक्षा चोरी की मध्यस्थता में सीएएफ के महत्व को भी उजागर किया है। सीआरसी में, सीएएफ-स्रावित Wnt2 ने SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 सिग्नलिंग कैस्केड [83] के माध्यम से डीसी-मध्यस्थता वाले एंटीट्यूमर टी सेल प्रतिक्रिया को दबाकर प्रतिरक्षा निगरानी से बचने का नेतृत्व किया। इसके अलावा, सीआरसी के टीएमई में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं के बीच बातचीत को विस्तृत करने के लिए एक व्यापक मानचित्र को हाल ही में नैदानिक ​​​​नमूनों का उपयोग करके scRNA-seq का लाभ उठाकर चित्रित किया गया है [84]। ध्यान देने योग्य बात यह है कि, एसपीपी 1+ टीएएम ने सीएएफ के साथ सीधा संपर्क प्रदर्शित किया, जो सीएएफ और एसडीसी 2 से उत्पादित एमएमपी2 के बंधन के कारण हो सकता है जिसे एसपीपी {{15} टीएएम [84] में अधिमानतः व्यक्त किया गया था। इसके अनुरूप, झांग एट अल द्वारा एक और काम। यह भी पुष्टि की गई कि सीएएफ ने आईएल के माध्यम से सीआरसी में टीएएम घुसपैठ और उसके बाद एम2 ध्रुवीकरण को बढ़ावा दिया है। इसके अलावा, टीएएम एनके सेल हत्या क्षमता को दबाने के लिए सीएएफ के साथ तालमेल बिठा सकता है, जिससे सीआरसी प्रगति को बढ़ावा मिलेगा। न्यूट्रोफिल हिस्टोन-बाउंड परमाणु डीएनए और साइटोटॉक्सिक कणिकाओं को बाह्य कोशिकीय जाल (एनईटी) के रूप में छोड़ते हैं। एक नवीन खोज से पता चला है कि सीएएफ-स्रावित अमाइलॉइड ट्यूमर से जुड़े एनईटी (टी-एनईटी) के गठन को प्रेरित करता है, इस प्रकार ट्यूमर की प्रगति का समर्थन करता है [86]। अधिक दिलचस्प बात यह है कि यह भी देखा गया कि टी-नेट मैट्रिक्स घटकों के विस्तार, सिकुड़न और जमाव को बढ़ावा देकर सीएएफ को पारस्परिक रूप से सक्रिय कर सकता है [86]। सीएएफ विभिन्न तंत्रों के माध्यम से एनके कोशिकाओं को रोकता है। उदाहरण के लिए, CAFs, NKp30 और NKp44 सहित NK सेल सक्रिय करने वाले रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को कम करते हैं, और प्रोस्टाग्लैंडीन E2 (PGE2) और इंडोलेमाइन 2, 3-डाइऑक्सीजिनेज (IDO) [87, को स्रावित करके NK कोशिकाओं को निष्क्रिय अवस्था में परिवर्तित करते हैं। 88]. आश्चर्यजनक रूप से, एनके कोशिकाएं सीएएफ [87] द्वारा पीजीई2 की रिहाई को बढ़ाकर इस दमनकारी लूप को बढ़ा सकती हैं। यह भी बताया गया है कि सीएएफ अप्रत्यक्ष रूप से मेलेनोमा कोशिकाओं पर एनके-सक्रिय रिसेप्टर्स के लिगैंड को कम करके एनकेजी2डी-निर्भर साइटोटॉक्सिक गतिविधि और एनके कोशिकाओं के इंटरफेरॉन (आईएफएन) स्राव को कम करता है [89]। पिछले शोध से पता चला है कि सीआरसी कैंसर में विभिन्न माइलॉयड कोशिका उपसमूह का विस्तार होता है। हालाँकि, इन ट्यूमर-फुलाने वाली माइलॉयड कोशिकाओं में सीआरसी प्रगति में प्रो- और एंटी-ट्यूमर दोनों भूमिकाएँ होती हैं। सलमान एट अल. पता चला कि उन्नत चरण वाले रोगियों की सीडी 33+ माइलॉयड कोशिकाएं अधिक प्रो-एंजियोजेनिक और हाइपोक्सिया-संबंधी जीन व्यक्त करती हैं लेकिन प्रारंभिक चरण की बीमारियों वाले लोगों की तुलना में कम प्रतिरक्षा और सूजन प्रतिक्रिया जीन व्यक्त करती हैं [90]। इस अध्ययन का तात्पर्य है कि टीएमई के तहत प्रतिरक्षा कोशिका भर्ती और सक्रियण से समझौता किया जा सकता है, जो ट्यूमर की प्रगति के साथ गतिशील रूप से विकसित होता है। इन कार्यों ने इस बात पर प्रकाश डाला कि सीएएफ और प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने टीएमई के भीतर एक अंतरंग संबंध बनाया, जो दो सेल आबादी के बीच क्रॉसस्टॉक को परेशान करके प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट को दोबारा आकार देने के लिए एक आशाजनक संभावित रणनीति का संकेत देता है।

टीएमई में एपिजेनेटिक तंत्र इम्यूनोथेरेपी प्रभावकारिता को नियंत्रित करते हैं

स्ट्रोमा, प्रतिरक्षा और कैंसर कोशिकाओं के बीच जटिल परस्पर क्रिया एक दूसरे के एपिजेनोम को बदल देती है, जो एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण है। एपिजेनेटिक हस्तक्षेप का उपयोग करके गैर-सूजन वाले ठंडे ट्यूमर को गर्म ट्यूमर में परिवर्तित करने का विचार इम्यूनोथेरेपी के लिए बेहतर प्रतिक्रिया प्राप्त करने में मदद कर सकता है [91]। एपिजेनेटिक एजेंटों और इम्युनोथैरेपी के संयोजन की चिकित्सीय क्षमता के शुरुआती परीक्षण में उन्नत प्रतिरक्षा-संबंधित जीन अभिव्यक्ति और एंटी-सीटीएलए4 या एंटी-पीडी1 उपचार के लिए एक टिकाऊ प्रतिक्रिया दिखाई दी [92-94]। प्रतिरक्षा-संबंधित जीनों के एपिजेनेटिक संशोधन प्रतिरक्षा निगरानी को मजबूत कर सकते हैं और तीन प्रमुख तंत्रों द्वारा इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को बढ़ा सकते हैं (चित्र 3): (1) इम्यूनोसप्रेशन का प्रतिकार करने के लिए प्रतिरक्षा मार्गों को सक्रिय करना या ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को पुन: प्रोग्राम करना। (2) ट्यूमर एंटीजन के प्रसंस्करण और प्रस्तुति को बढ़ाकर ट्यूमर एंटीजनिटी को बढ़ाना (3) ट्यूमर में घुसपैठ की गई साइटोटोक्सिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं की थकावट को उलट देना।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

टीएमई में प्रमुख प्रतिरक्षा सिग्नलिंग मार्गों का मॉड्यूलेशन

जैसा कि कुछ ट्यूमर में आईएफएन-उत्तरदायी जीन प्रोफाइल के अस्तित्व से पता चलता है, एक सूजन वाला "गर्म" टीएमई प्रभावी आईएफएन-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के साथ संगत है। IFN सिग्नलिंग, जिसमें टाइप I IFN (IFN और IFN) और टाइप II IFN (IFN-) शामिल है, एक अच्छी तरह से नियंत्रित आणविक नेटवर्क है जो ट्यूमर प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। टाइप I इंटरफेरॉन इंट्रासेल्युलर वायरल रक्षा मार्गों को सक्रिय करके जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के विकास को नियंत्रित करते हैं। वायरल डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए (डीएसडीएनए) या डीएसआरएनए अपने सेंसर द्वारा कैप्चर किए जाने पर टाइप I इंटरफेरॉन के उत्पादन को सक्रिय कर सकता है। यह ध्यान देने योग्य है कि साइटोसोलिक डीएसडीएनए सेंसिंग मार्ग, विशेष रूप से चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ और इंटरफेरॉन जीन (सीजीएएस-स्टिंग) मार्ग का उत्तेजक, आमतौर पर मानव कैंसर में उनके प्रमोटर क्षेत्रों में डीएनए हाइपरमेथिलेशन के माध्यम से एपिजेनेटिक रूप से चुप हो जाता है [95-98]। हमारे जीनोम में प्राचीन अंतर्जात रेट्रोवायरस (ईआरवी) और रेट्रोट्रांसपोज़न का पुनर्सक्रियन, जो आमतौर पर शांत हो जाते हैं (तथाकथित वायरल मिमिक्री) टाइप I आईएफएन सक्रियण को प्रेरित करके कैंसर में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने के लिए एक मजबूत रणनीति के रूप में उभर रहा है [99, 100] RIG-I और MDA5 जैसे dsRNA के सेंसर द्वारा पहचाने जाने के बाद। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि डीएनएमटी, एचडीएसी, या एचएमटी सहित एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर को लक्षित करने वाली दवाओं द्वारा ईआरवी को फिर से सक्रिय किया जा सकता है। सीआरसी सहित कई कैंसर में, डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ इनहिबिटर (डीएनएमटीआईएस) मुख्य रूप से ईआरवी से प्राप्त डीएसआरएनए अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकते हैं और बाद में डीएसआरएनए के साइटोसोलिक सेंसिंग को ट्रिगर कर सकते हैं, जिससे टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया और एपोप्टोसिस हो सकता है [93, 101]। दिलचस्प बात यह है कि डीएनएमटी1 निषेध के समान, हिस्टोन डेमिथाइलस एलएसडी1 को समाप्त करना, जो कि विभिन्न कैंसर में ऊंचा होता है, ईआरवी अभिव्यक्ति को उत्तेजित करके और आरएनए-प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स (आरआईएससी) को डाउनरेगुलेट करके डीएसआरएनए-आईएफएन मार्ग को एक साथ सक्रिय करके ट्यूमर इम्यूनोजेनेसिटी में सुधार करता है [102]। टेस निष्कर्ष विशिष्ट एपिजेनेटिक नियामकों को लक्षित करके मार्ग को फिर से सक्रिय करने और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने का अवसर प्रदान कर सकते हैं।

इसके अलावा, मोरेल एट अल। प्रदर्शित किया गया कि EZH2 प्रोस्टेट कैंसर में अपने उत्प्रेरक कार्य के माध्यम से IFN प्रतिक्रिया, एंटीजन प्रस्तुति और टी-सेल आकर्षण में शामिल dsRNA और जीन के उत्पादन को दबा देता है [103]। हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ के रूप में, SETDB1 को पहली बार ट्रांसपोज़ेबल तत्वों (TEs) को चुप कराने के लिए पाया गया था जो तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (AML) [104] में dsRNAs के उत्पादन का कारण बनते हैं। SETDB1 कई अन्य ठोस ट्यूमर, क्रोमोसोम 1q21.3 में अक्सर प्रवर्धित गुणसूत्र क्षेत्र में स्थित होता है, जिसे स्तन कैंसर में बदतर ट्यूमर रोग निदान में भी शामिल किया गया था [105]। ट्यूमर में SETDB1 (1q21.3) का प्रवर्धन प्रतिरक्षा बहिष्करण और प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी के प्रतिरोध से जुड़ा है [106]। SETDB1 हानि इन क्षेत्रों में अव्यक्त TE-व्युत्पन्न नियामक तत्वों, इम्यूनोस्टिमुलिटरी जीन और TE-एन्कोडेड रेट्रोवायरल एंटीजन को कम कर देती है और विवो में TE-विशिष्ट साइटोटॉक्सिक टी-सेल प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करती है। मेलेनोमा और कोलन कैंसर को मॉडल के रूप में उपयोग करते हुए, झांग एट अल। पता चला कि KDM5B-एक H3K4 डेमिथाइलेज़-एक डेमिथाइलेज़-स्वतंत्र तरीके से अंतर्जात रेट्रोतत्वों को दबाने के लिए H3K9 मिथाइलट्रांसफेरेज़ SETDB1 को भर्ती करता है [107]। हालाँकि यह अभी भी निर्धारित किया जाना बाकी है कि क्या ये एपिजेनेटिक नियम आमतौर पर कोलन कैंसर में होते हैं, एपिजेनेटिक हस्तक्षेप से प्रेरित वायरल मिमिक्री टीएमई के भीतर एक मजबूत आईएफएन प्रतिक्रिया और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को ट्रिगर करने के लिए एक स्पष्ट रणनीति प्रदान करती है। आश्चर्यजनक रूप से, ईआरवी विनियमन टी हेल्पर सेल वंश अखंडता को भी निर्धारित करता है। प्रतिरक्षा टी सहायक कोशिकाओं में, SETDB1 प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रक्रियाओं में शामिल जीन के आसपास स्थित अंतर्जात रेट्रोवायरस के एक प्रतिबंधित और सेल-प्रकार-विशिष्ट सेट पर प्रतिबंधात्मक H3K9me3 चिह्न के जमाव को नियंत्रित करता है [108]। ये रेट्रोट्रांसपोज़न टी1 जीन बढ़ाने वाले के रूप में काम करते हैं या टी1 जीन सीआईएस-नियामक तत्वों को प्रभावित करते हैं। T1 जीन नेटवर्क को आकार देने और नियंत्रित करने के लिए ERV की एक श्रृंखला को दबाकर, SETDB1 द्वारा H3K9me3 का जमाव T सेल वंश निष्ठा सुनिश्चित करता है।

चित्र 3 ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एपिजेनेटिक विनियमन। डीएनए मिथाइलेशन और हिस्टोन संशोधन टीएमई में ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं। डीएनएमटी द्वारा प्रेरित डीएनए मिथाइलेशन, ईजेडएच2 द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल दमन और एचडीएसी के एपिजेनेटिक तंत्र प्रतिरक्षा-संबंधी सिग्नल निष्क्रियता, प्रतिरक्षा सेल भर्ती, एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति, और ईआरवी, एमएचसी I जीन की अभिव्यक्ति को दबाकर प्रतिरक्षा सेल थकावट में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। , एंटीजन प्रसंस्करण मशीनरी, और टीएमई में कैंसर वृषण एंटीजन। टीएमई: ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण; आईएफएन: इंटरफेरॉन

आईएफएन- इंटरफेरॉन-गामा रिसेप्टर्स (आईएफएनजीआर) से जुड़ता है और जानूस काइनेज (जेएके)-सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) सिग्नलिंग मार्ग के उत्प्रेरक को सक्रिय करता है, जो आईएफएन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को सक्रिय करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। IFN-हस्ताक्षर [109] की कमी वाले ट्यूमर की तुलना में IFN - - उत्तरदायी जीन हस्ताक्षर की उपस्थिति इम्यूनोथेरेपी के लिए बेहतर प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करती है। कोलोरेक्टल कैंसर में आईएफएन-सिग्नलिंग मार्ग के नियमन में एपिजेनेटिक हिस्टोन संशोधन और डीएनए मिथाइलेशन बारीकी से शामिल हैं। CXCL9 और CXCL10 का ट्यूमर उत्पादन, जो कि T 1- प्रकार के केमोकाइन हैं, को या तो जेस्ट होमोलोग 2 (EZH2, PRC2 कॉम्प्लेक्स का एक कोर) के वर्धक द्वारा दबाया जा सकता है - मध्यस्थता वाले हिस्टोन H3 लाइसिन 27 ट्राइमेथिलेशन या डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ 1 ( डीएनएमटी1)-प्रेरित डीएनए मिथाइलेशन, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उत्पादन करने वाले आईएफएन - - की कम भर्ती हुई [110]। इसके विपरीत, ARID1A, SWItch/Sucrose नॉन-किण्वनीय (SWI/SNF) कॉम्प्लेक्स का एक मुख्य सदस्य, CXCL9 और CXCL10 [111] की ट्यूमर अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। बताया गया है कि ARID1A में आनुवंशिक कमी के परिणामस्वरूप कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं में इन केमोकाइन लोकी में क्रोमैटिन की पहुंच में कमी आती है। ARID1A अपने कार्बोक्सिल टर्मिनस के माध्यम से EZH2 के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे EZH2 को IFN सिग्नलिंग-मध्यस्थता जीन अभिव्यक्ति को बाधित करने से रोकता है। इसके अलावा, हमारे पिछले काम से पता चला कि EZH2 इंटरफेरॉन-रिसेप्टर 1 (IFNGR1) [112] और ISG सक्रियण [113] की अभिव्यक्ति को सीधे शांत करके IFN- सिग्नलिंग मार्ग को दबा सकता है, जिसके कारण कैंसर कोशिकाएं IFN- उपचार के प्रति असंवेदनशील हो गईं या क्रमशः ट्रैस्टुज़ुमैब उपचार के प्रति प्रतिरोधी। ट्यूमर एंटीजनिटी में सुधार, टी सेल सक्रियण के लिए आवश्यक, ट्यूमर एंटीजन के प्रसंस्करण या प्रस्तुति में शामिल जीनों के विनियमन को चलाने वाले एबरैंट एपिजेनेटिक तंत्र, प्रतिरक्षा निगरानी से बचने वाली कैंसर कोशिकाओं की एक आवर्ती विशेषता है। IFN सिग्नलिंग को सक्रिय करने के अलावा, DNMTis जैसे कि 5-एज़ैसिटिडाइन, डिकिटाबाइन और गुआडे सीता बाइन, जो वैश्विक हाइपोमेथिलेशन को प्रेरित करते हैं, एमएचसी वर्ग I जीन और पीडी-एल 1 [114, 115] की अभिव्यक्ति को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ावा देते हैं। इसके अतिरिक्त, डीएनएमटीआई कैंसर-वृषण एंटीजन (सीटीए) की अभिव्यक्ति को भी बढ़ा सकता है, जो एमएजीई-11 और एनवाई-ईएसओ-1 जैसे इम्यूनोथेरेपी लक्ष्यों का वादा करता है जो प्रारंभिक भ्रूण कोशिकाओं में व्यक्त होते हैं लेकिन परिपक्व दैहिक कोशिकाओं में दबा दिए जाते हैं। प्रमोटर सीपीजी द्वीप डीएनए मिथाइलेशन के कारण [116, 117]। कैंसर कोशिकाओं में, हिस्टोन लाइसिन अवशेषों का डीएसिटाइलेशन अक्सर हाइपरमेथिलेटेड और दमित जीन से जुड़ा होता है। ट्राइकोस्टैटिन ए (टीएसए) जैसे हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ इनहिबिटर (एचडीएसीआईएस), इन क्षेत्रों को लक्षित करके जीन अभिव्यक्ति को बहाल करते हैं। HDACis को विभिन्न एंटीजन-प्रसंस्करण मशीनरी घटकों, जैसे TAP-1, TAP{53}}, LMP-2 और टैपा सिन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। टीएसए के साथ मेटास्टैटिक कैंसर कोशिकाओं का उपचार कोशिका की सतह पर एमएचसी वर्ग I की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जो कार्यात्मक रूप से एंटीजन-विशिष्ट सीटीएल द्वारा हत्या की बढ़ती जोखिम में तब्दील हो जाता है [118]। PRC2 को MHC-I एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति मार्ग को शांत करने और प्रतिरक्षा निगरानी से बचने की भी सूचना मिली थी। EED या EZH2 और EZH1 का फार्माकोलॉजिकल निषेध इन मार्गों के मौन को उलट देता है, जिससे प्रभावी टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा फिर से स्थापित हो जाती है।

उलटी प्रतिरक्षा थकावट

ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स, विशेष रूप से साइटोटॉक्सिक सीडी 8+ टी कोशिकाएं (सीटीएल), अक्सर एंटीजन उत्तेजना और टीएमई में हाइपोक्सिया और चयापचय तनाव जैसे अन्य कारकों के लगातार अस्तित्व के कारण शिथिलता और थकावट प्रदर्शित करती हैं [119]। वे अक्सर साइटोकिन्स जैसे ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-, आईएफएन-, और इंटरल्यूकिन (आईएल) -2 का उत्पादन करने की क्षमता खो देते हैं, लेकिन प्रोग्राम्ड सेल डेथ प्रोटीन (पीडी) -1 जैसे निरोधात्मक रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को बरकरार रखते हैं। लिम्फोसाइट-सक्रियण जीन (LAG) -3, या टी सेल इम्युनोग्लोबुलिन और म्यूसिन-डोमेन युक्त (TIM) -3 [120, 121]। परिवर्तित ट्रांस्क्रिप्शनल प्रोफाइल से जुड़े विशिष्ट क्रोमैटिन-सुलभ क्षेत्र सीडी8+टी सेल थकावट में पाए जाते हैं, जिसमें इंटरफेरॉन सिग्नलिंग, पीडी{15}} सिग्नलिंग, और साइटोकाइन आईएल-10 प्रतिक्रिया में जीन के लिए संवर्धन शामिल है। [122]. प्रतिरक्षा जांच बिंदु नाकाबंदी, जैसे कि एंटी-पीडी एंटीबॉडी उपचार, को आंशिक रूप से सीडी {20}} टी सेल थकावट को उलटने के लिए दिखाया गया है; हालाँकि, टी सेल थकावट के दौरान व्यापक एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग, जो कि प्रभावकारक और मेमोरी टी कोशिकाओं से काफी भिन्न होती है, इम्यूनोथेरेपी की टिकाऊ सफलता को सीमित करती है [123]। टी सेल थकावट के महत्वपूर्ण एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग तंत्र को चिह्नित करके, थकावट की स्थिति को उलटा किया जा सकता है [124-127]। गोनिम एट अल. प्रदर्शित किया गया कि डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ DNMT3A द्वारा शुरू किए गए एपिजेनेटिक परिवर्तनों को एक थका हुआ फेनोटाइप प्राप्त करने के लिए आवश्यक है [126]। DNMT3A हजारों जीनों को डे नोवो मिथाइलेट करता है, जिनमें से कई प्रभावकारी सीडी8+टी सेल फ़ंक्शन के लिए महत्वपूर्ण हैं। सेन एट अल द्वारा मनुष्यों में समाप्त हो चुकी सीडी8+टी कोशिकाओं और क्रोनिक वायरल संक्रमण माउस मॉडल का एक अध्ययन। पता चला कि थकावट के लिए एन्हांसर्स के कार्यात्मक मॉड्यूल में व्यवस्थित एक राज्य-विशिष्ट एपिजेनेटिक परिदृश्य की आवश्यकता होती है [124]। मानव टी सेल थकावट को मॉडल करने वाले इन विट्रो सिस्टम का उपयोग करते हुए, हमारे डेटा ने हाल ही में बताया कि टीएमई में हाइपोक्सिया प्रतिरक्षा प्रभावकों आईएफएन-, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), और ग्रैनजाइम बी के ट्रांसक्रिप्शनल दमन को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा प्रभावकार कोशिका की शिथिलता और प्रतिरोध होता है। इम्यूनोथेरेपी के लिए [128]। इसके अलावा, HDAC1 के साथ HIF1 इंटरैक्शन द्वारा लागू क्रोमैटिन रीमॉडलिंग और बाद में PRC पर निर्भरता को प्रतिरक्षा प्रभावकारक दमन प्रदान करने वाले एक महत्वपूर्ण एपिजेनेटिक तंत्र के रूप में पहचाना जाता है। इसके अलावा, ट्यूमर एंटीजन के साथ निरंतर उत्तेजना के तहत, हाइपोक्सिया आगे टीआईएम -3 और आईटीजीआईटी को प्रेरित करता है ताकि एचआईएफ -1 - स्वतंत्र तरीके से टी सेल थकावट हो सके। इसके अलावा, टी सेल रिसेप्टर उत्तेजना के साथ समन्वित माइक्रोएन्वायरमेंटल स्ट्रेसर्स, और पीडी {37}} सिग्नलिंग माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के परिणामस्वरूप एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से टी कोशिकाओं के टर्मिनल थकावट को बढ़ावा दे सकते हैं [129]।

कैंसर हस्तक्षेप में एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर के निहितार्थ

कई अध्ययनों ने सीटीएल की सूजन को बढ़ाने के लिए कीमोथेरेपी, विकिरण चिकित्सा और लक्षित चिकित्सा सहित विभिन्न उपचारों के साथ इम्यूनोथेरेपी के संयोजन के मूल्यांकन पर ध्यान केंद्रित किया है [130]। "ठंडे ट्यूमर" को "गर्म ट्यूमर" में परिवर्तित करने के विचार के साथ, एपिजेनेटिक थेरेपी कई तंत्रों के माध्यम से स्ट्रोमल और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को विनियमित करके टीएमई को इम्यूनोसप्रेसिव से इम्यूनोपरमिसिव में फिर से तैयार करने का एक अनूठा अवसर प्रदान करती है [91]। कई प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि एपिजेनेटिक एजेंट विभिन्न ट्यूमर प्रकारों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को फिर से मजबूत कर सकते हैं। जैसा कि पिछले अनुभागों में चर्चा की गई है, डीएनए हाइपोमेथाइलेटिंग एजेंट जैसे डीएनएमटीआई (5-एजेए), ईजेडएच2 अवरोधक, या एचडीएसीआई (टीएसए) प्रकार I आईएफएन प्रतिक्रिया की शुरुआत के माध्यम से प्रतिरक्षा दमन को कम करके आईसीबी की प्रभावकारिता में सुधार कर सकते हैं। डीएसआरएनए उत्पादन। 5-एजेडए ने सीडी{{5}टी और नेचुरल किलर (एनके) दोनों कोशिकाओं की घुसपैठ में वृद्धि की और टीएमई में मैक्रोफेज और एमडीएससी के प्रतिशत को कम कर दिया। दिलचस्प बात यह है कि झोउ एट अल। हाल ही में पता चला है कि एमडीएम2 अवरोधकों द्वारा पी53 सक्रियण ने टाइप I आईएफएन प्रतिक्रिया को प्रेरित किया, ट्यूमर प्रतिरक्षा चोरी को समाप्त कर दिया और एलएसडी 1- और डीएनएमटी 1- पर निर्भर तरीके से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ावा दिया [131]। कैंसर की प्रगति के दौरान पी53 का महत्व स्पष्ट है क्योंकि आधे से अधिक छिटपुट कैंसर पी53 की शिथिलता दर्शाते हैं। इसके अलावा, एमडीएम2 अवरोधक एएलआरएन-6924 ने मेलेनोमा रोगियों में एक वायरल मिमिक्री प्रतिक्रिया और ट्यूमर सूजन हस्ताक्षर जीन को प्रेरित किया, जिसने एमडीएम2 अवरोधकों और इम्यूनोथेरेपी की सहक्रियात्मक रणनीति के लिए एक तर्क प्रदान किया। इसके अतिरिक्त, माउस स्तन ट्यूमर मॉडल (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) और स्तन और कोलन कार्सिनोमा वाले रोगियों में, CDK4/6 अवरोधकों के साथ उपचार ने DNMT1 अभिव्यक्ति को कम कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा-संबंधी जीन का हाइपोमेथिलेशन हुआ, जिससे एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में वृद्धि हुई। दोनों एंटीजन प्रस्तुति को बढ़ावा देकर और ट्रेग सेल विस्तार को कम करके [132]। इन घटनाओं ने अंततः साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं द्वारा ट्यूमर कोशिकाओं की निकासी को बढ़ावा दिया, जिसे प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी (एंटी-पीडी-एल 1) के अतिरिक्त बेहतर बनाया जा सकता है, इस प्रकार सीडीके 4/6 अवरोधकों के संयोजन द्वारा कैंसर के इलाज के लिए एक नया रास्ता खुल गया है। इम्यूनोथेरेपी।

दिलचस्प बात यह है कि कई एपिजेनेटिक मॉड्यूलेशन एजेंट प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन के विभिन्न पहलुओं में भूमिका निभाते हैं। उदाहरण के लिए, DNMTi टाइप I IFN प्रतिक्रिया शुरू कर सकता है और ट्यूमर एंटीजन प्रस्तुति को विनियमित करने में कार्य करता है। एचडीएसीआईएस ट्यूमर एंटीजन अभिव्यक्ति को बहाल कर सकता है और टी सेल थकावट को उलट सकता है। हालाँकि ये कार्य अलग-अलग संदर्भों में निभाए जा सकते हैं, लेकिन यह निर्धारित करना दिलचस्प है कि एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ाने के लिए उनका लाभ कैसे उठाया जाए। कुछ परिस्थितियों में, विभिन्न एपिजेनेटिक एजेंटों और आईसीबी का संयोजन सर्वोत्तम एंटीट्यूमर प्रभाव प्रदान कर सकता है। उदाहरण के लिए, DNMTi/HDACi प्लस इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर -PD-1 का ट्रिपल संयोजन डिम्बग्रंथि के कैंसर मॉडल [133] में सबसे लंबे समय तक समग्र अस्तित्व प्रदान करता है। इसी तरह, एंटीपीएल-एल1 इम्यूनोथेरेपी की बढ़ी हुई एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के साथ हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 6 (एचडीएसी6) अवरोधक हाल ही में मेलेनोमा उपचार के लिए विकसित किए गए थे [134]। एक चिंता की बात यह है कि कई एपिजेनेटिक अवरोधकों को टी कोशिका वृद्धि को सीमित करते हुए दिखाया गया है, जो इम्यूनोथेरेपी की दीर्घकालिक प्रभावशीलता से समझौता कर सकता है जो लगातार टी कोशिका जनसंख्या पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, EZH2 का अवरोध, टी-सेल फ़ंक्शन को ख़राब करता हुआ दिखाया गया है [135]। EZH2 को मेमोरी टी कोशिकाओं को उत्पन्न करने और बनाए रखने के लिए आवश्यक है, जो प्रभावकारी टी सेल उत्पादन और एंटीट्यूमर गतिविधि के लिए जिम्मेदार हैं। निष्कर्ष में, यह निर्धारित करने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है कि क्या एपिजेनेटिक थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के संयोजन का लाभ कैंसर के प्रकार या अन्य परिस्थितियों पर निर्भर है। हाल ही में, कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों (तालिका 1 में संक्षेपित) में एपिजेनेटिक थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के संयोजन वाली कई रणनीतियों का मूल्यांकन किया गया है, जो भविष्य में नैदानिक ​​​​अभ्यास में सुधार कर सकते हैं।

समापन टिप्पणी

संक्षेप में, यह समीक्षा मोटे तौर पर हाल के अध्ययनों पर चर्चा करती है जो टीएमई के भीतर प्रमुख सेल घटकों में जटिल इंटरैक्शन नेटवर्क की खोज करते हैं, जिसमें सीएएफ, ट्यूमर कोशिकाएं और प्रतिरक्षा कोशिकाएं शामिल हैं। विभिन्न कोशिका आबादी के बीच पारस्परिक क्रॉसस्टॉक अंततः विविध "मध्यवर्ती मालिशकर्ताओं" के माध्यम से ट्यूमर की प्रगति को निर्धारित करता है। एपिजेनेटिक डिसफंक्शन कैंसर की एक नई पहचान के रूप में उभरा है। यद्यपि गहन शोध ने कैंसर कोशिकाओं पर एपिजेनेटिक विनियमन के महत्वपूर्ण प्रभाव का संकेत दिया है, बढ़ते सबूतों ने टीएमई को दोबारा आकार देने में एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर के अन्य आकर्षक गुणों की ओर इशारा किया है, खासकर ट्यूमर-अनुकूल प्रतिरक्षादमनकारी स्थिति बनाने के परिप्रेक्ष्य से। जैसा कि ऊपर व्यापक रूप से कहा गया है, विभिन्न एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर प्रतिरक्षा चोरी में योगदान करते हैं, और इसलिए, छोटे अणुओं के साथ उन्हें लक्षित करने से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा मिल सकता है। इस प्रकार, ये निष्कर्ष अन्य उपचारों के साथ एपि-ड्रग्स को संयोजित करने की एक आशाजनक रणनीति प्रस्तुत करते हैं, जैसे कि इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी (आईसीबी) थेरेपी, जिसके लिए सफल उपचार के लिए पूर्व शर्त के रूप में एक प्रतिरक्षा-अनुमेय टीएमई की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, जबकि आईसीबी थेरेपी निस्संदेह टिकाऊ प्रतिक्रिया और स्वीकार्य विषाक्तता के साथ कई कैंसर के इलाज के लिए सबसे शक्तिशाली उपकरणों में से एक बन गई है, लगभग 85% रोगियों ने आईसीबी के लिए आंतरिक या अधिग्रहित प्रतिरोध प्रदर्शित किया है, जो क्लिनिक में इसकी उपयोगिता को गहराई से सीमित करता है। इसलिए, एपिजेनेटिक मार्करों की पहचान जो आईसीबी उपचार से लाभान्वित होने वाले रोगियों की भविष्यवाणी कर सकती है, भविष्य में आगे की जांच की आवश्यकता है।

तालिका 1 इम्युनोथैरेपी के साथ एपिजेनेटिक लक्ष्यीकरण का नैदानिक ​​​​परीक्षण

तालिका 1 (जारी)

संदर्भ

1. पगेट एस. स्तन के कैंसर में द्वितीयक वृद्धि का वितरण। कैंसर मेटास्टेसिस रेव. 1889;8(2):98-101।

2. फिडलर आईजे, पोस्टे जी. "बीज और मिट्टी" परिकल्पना पर दोबारा गौर किया गया। लैंसेट ओंकोल। 2008;9(8):808.

3. एंडरसन एनएम, साइमन एमसी। ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण. कर्र बायोल. 2020;30(16):आर921-5।

4. लिस्टर आर, पेलिज़ोला एम, डोवेन आरएच, हॉकिन्स आरडी, माननीय जी, टोंटी-फिलिपिनी जे, एट अल। आधार रिज़ॉल्यूशन पर मानव डीएनए मेथिलोम व्यापक एपिजेनोमिक अंतर दिखाते हैं। प्रकृति। 2009;462(7271):315-22।

5. इसेला सी, टेरसी ए, बेलोमो एसई, पेटी सी, गैलाटोला जी, मुराटोर ए, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर ट्रांस्क्रिप्टोम में स्ट्रोमल योगदान। नेट जेनेट. 2015;47(4):312–9.

6. कैलोन ए, लोनार्डो ई, बेरेंगुएर-लेर्गो ए, एस्पिनेट ई, हर्नान्डो-मोम्ब्लोना एक्स, इग्लेसियस एम, एट अल। स्ट्रोमल जीन अभिव्यक्ति कोलोरेक्टल कैंसर में खराब पूर्वानुमान उपप्रकारों का बचाव करती है। नेट जेनेट. 2015;47(4):320–9।

7. गिनी जे, डिएन्स्टमैन आर, वांग एक्स, डी रेयनीज़ ए, श्लिकर ए, सोनेसन सी, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर के सर्वसम्मत आणविक उपप्रकार। नेट मेड. 2015;21(11):1350–6।

8. बेचट ई, डी रेनीज़ ए, गिराल्डो एनए, पिलाती सी, बटर्ड बी, लैक्रोइक्स एल, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर का प्रतिरक्षा और स्ट्रोमल वर्गीकरण आणविक उपप्रकारों से जुड़ा है और सटीक इम्यूनोथेरेपी के लिए प्रासंगिक है। क्लिन कैंसर रेस. 2016;22(16):4057-66।

9. पेना सी, सेस्पेडेस एमवी, लिंड एमबी, किफेमारियम एस, मेझेयुस्की ए, एडक्विस्ट पीएच, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा STC1 अभिव्यक्ति कोलोरेक्टल कैंसर के मेटास्टेसिस को संचालित करती है। कैंसर रेस. 2013;73(4):1287-97।

10. हेनरिकसन एमएल, एडिन एस, डाहलिन एएम, ओल्डेनबर्ग पीए, ओबर्ग ए, वैन गुएलपेन बी, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाएं आसन्न फ़ाइब्रोब्लास्ट को सक्रिय करती हैं जिसके परिणामस्वरूप FGF1/FGFR3 सिग्नलिंग और आक्रमण में वृद्धि होती है। एम जे पैथोल. 2011;178(3):1387-94।

11. पेंग सी, ज़ू एक्स, ज़िया डब्ल्यू, गाओ एच, ली ज़ेड, लियू एन, एट अल। इंटीग्रिन वी 6 कोलन कैंसर कोशिकाओं और कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट के बीच एक द्वि-दिशात्मक विनियमन भूमिका निभाता है। बायोसाइंस प्रतिनिधि 2018;38(6):बीएसआर20180243।

12. डी वेवर ओ, गुयेन क्यूडी, वैन होर्डे एल, ब्रैके एम, ब्रुइनील ई, गेस्पाच सी, एट अल। इन विट्रो में मायोफाइब्रोब्लास्ट्स द्वारा निर्मित टेनस्किन-सी और एसएफ/एचजीएफ आरएचओए और आरएसी के माध्यम से मानव कोलन कैंसर कोशिकाओं को अभिसरण प्रो-इनवेसिव सिग्नल प्रदान करते हैं। एफएएसईबी जे. 2004;18(9):1016-8.

13. कोबायाशी एच, गिएनिएक केए, राइट जेए, वांग टी, असाई एन, मिज़ुटानी वाई, एट अल। GREM1 और ISLR द्वारा मध्यस्थ स्ट्रोमल बीएमपी सिग्नलिंग का संतुलन कोलोरेक्टल कार्सिनोजेनेसिस को संचालित करता है। गैस्ट्रोएंटरोलॉजी. 2021;160(4):1224–39।

14. डेंग एल, जियांग एन, ज़ेंग जे, वांग वाई, कुई एच। कोलोरेक्टल कैंसर और चिकित्सीय प्रभावों में कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट की बहुमुखी भूमिकाएँ। फ्रंट सेल देव बायोल। 2021;9: 733270।

15. सुंग पीजे, रामा एन, इम्बाच जे, फियोर एस, डुकारॉज बी, नेव्स डी, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट कैंसर कोशिका प्लास्टिसिटी को नियंत्रित करने के लिए नेट्रिन -1 का उत्पादन करते हैं। कैंसर रेस. 2019;79(14):3651-61।

16. नाकागावा एच, लियानाराची एस, दावुलुरी आरवी, एउर एच, मार्टिन ईडब्ल्यू जूनियर, डे ला चैपल ए, एट अल। लिवर में मेटास्टैटिक कोलन कैंसर में कैंसर से जुड़े स्ट्रोमल फ़ाइब्रोब्लास्ट की भूमिका और उनकी अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल। ओंकोजीन। 2004;23(44):7366-77।

17. बर्डिएल-एसर एम, बोहेम एमई, लोपेज़-डोरिगा ए, विडाल ए, सालाज़ार आर, मार्टिनेजइनिएस्टा एम, एट अल। हेपेटिक कार्सिनोमा से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं में एक अनुकूली प्रतिक्रिया को बढ़ावा देते हैं जो प्रसार और एपोप्टोसिस को रोकते हैं: गैर-प्रतिरोधी कोशिकाएं नॉनपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु से मर जाती हैं। रसौली. 2011;13(10):931-46।

18. झोंग बी, चेंग बी, हुआंग एक्स, जिओ क्यू, नीयू जेड, चेन वाईएफ, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट स्ट्रोमल IL-6/STAT3 सिग्नलिंग के माध्यम से LRG1 को विनियमित करके मेटास्टेसिस को बढ़ावा देते हैं। कोशिका मृत्यु डिस. 2021;13(1):16.

19. हॉविंकेल्स एलजे, पाउवे एम, वर्स्पगेट एचडब्ल्यू, विर्सिंस्का ई, वैन डेर ज़ोन जेएम, वैन डेर प्लॉग के, एट अल। कोलन कैंसर कोशिकाओं के साथ परस्पर क्रिया कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट में टीजीएफ-सिग्नलिंग को अतिसक्रिय कर देती है। ओंकोजीन। 2014;33(1):97-107।

20. तांग वाईए, चेन वाईएफ, बाओ वाई, महरा एस, यतीम एस, ओगुज़ जी, एट अल। हाइपोक्सिक ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट कोलोरेक्टल कैंसर में केमोरेसिस्टेंस को बढ़ावा देने के लिए एचआईएफ -1अल्फा और टीजीएफ-बीटा2 के माध्यम से जीएलआई2 को सक्रिय करता है। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएसए। 2018;115(26):e5990–9।

21. पाउवे एम, शूंडरवोर्ड एमजेए, हेल्डरमैन आर, हैरीवन टीजे, ग्रोएनवुड ए, वैन पेल्ट जीडब्ल्यू, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट पर एंडोग्लिन की अभिव्यक्ति आक्रमण को नियंत्रित करती है और कोलोरेक्टल कैंसर मेटास्टेसिस को उत्तेजित करती है। क्लिन कैंसर रेस. 2018;24(24):6331-44।

22. ग्रिवेनिकोव एस, कैरिन ई, टेर्ज़िक जे, म्यूसीडा डी, यू जीवाई, वल्लभपुरापु एस, एट अल। आंतों की उपकला कोशिकाओं के जीवित रहने और कोलाइटिस से जुड़े कैंसर के विकास के लिए आईएल -6 और स्टेट3 आवश्यक हैं। कैंसर कोशिका. 2009;15(2):103–13.

23. पुटोक्ज़की टीएल, थिएम एस, लविंग ए, बुसुटिल आरए, विल्सन एनजे, ज़िग्लर पीके, एट अल। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्यूमरजेनसिस के दौरान इंटरल्यूकिन -11 प्रमुख आईएल -6 परिवार साइटोकिन है और इसे चिकित्सीय रूप से लक्षित किया जा सकता है। कैंसर कोशिका. 2013;24(2):257-71.

24. हेइक्लर सी, स्कीबे के, श्मिड ए, गेपर्ट सीआई, श्मिड बी, विर्ट्ज़ एस, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट में IL -6/IL -11 के माध्यम से STAT3 सक्रियण कोलोरेक्टल ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देता है और खराब पूर्वानुमान के साथ संबंध रखता है। आंत. 2020;69(7):1269-82।

25. कैलोन ए, एस्पिनेट ई, पालोमो-पोंस एस, टौरिएलो डीवी, इग्लेसियस एम, सेस्पेडेस एमवी, एट अल। मेटास्टेसिस आरंभ के लिए स्ट्रोमल कोशिकाओं में टीजीएफ संचालित कार्यक्रम पर कोलोरेक्टल कैंसर की निर्भरता। कैंसर कोशिका. 2012;22(5):571-84।

26. मा एच, वांग जे, झाओ एक्स, वू टी, हुआंग जेड, चेन डी, एट अल। पेरीओस्टिन इंटीग्रिन-एफएके-एसआरसी पाथवे-मध्यस्थता वाईएपी/टीएजेड सक्रियण के माध्यम से कोलोरेक्टल ट्यूमरजेनेसिस को बढ़ावा देता है। सेल प्रतिनिधि 2020;30(3):793-806।

27. नागासाकी टी, हारा एम, नाकानिशी एच, ताकाहाशी एच, सातो एम, ताकेयामा एच. कोलन कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा जारी इंटरल्यूकिन -6 ट्यूमर एंजियोजेनेसिस के लिए महत्वपूर्ण है: एंटी-इंटरल्यूकिन -6 रिसेप्टर एंटीबॉडी को दबा दिया गया एंजियोजेनेसिस और बाधित ट्यूमर-स्ट्रोमा इंटरैक्शन। ब्र जे कैंसर. 2014;110(2):469-78।

28. वांग टी, सोंग पी, झोंग टी, वांग एक्स, जियांग एक्स, लियू क्यू, एट अल। सूजन संबंधी साइटोकिन IL-6 कोलोरेक्टल कैंसर के तने जैसे गुणों को बढ़ावा देने वाले FRA1 डिएसिटाइलेशन को प्रेरित करता है। ओंकोजीन। 2019;38(25):4932-47।

29. सांचेज़-लोपेज़ ई, फ्लैशनर-अब्रामसन ई, शालपौर एस, झोंग जेड, तानिगुची के, लेविट्ज़की ए, एट अल। IGF-1 रिसेप्टर-इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट और STAT3 सिग्नलिंग को रोककर इसके सूक्ष्म वातावरण के माध्यम से कोलोरेक्टल कैंसर को लक्षित करना। ओंकोजीन। 2016;35(20):2634-44।

30. वर्म्यूलेन एल, डी सूसा ईएमएफ, वैन डेर हेजडेन एम, कैमरून के, डी जोंग जेएच, बोरोव्स्की टी, एट अल। Wnt गतिविधि कोलन कैंसर स्टेम कोशिकाओं की रक्षा करती है और सूक्ष्म वातावरण द्वारा नियंत्रित होती है। नेट सेल बायोल. 2010;12(5):468-76।

31. स्ट्रॉसमैन आर, मोरीकावा टी, शी के, बार्ज़िली-रोकनी एम, कियान जेडआर, डू जे, एट अल। ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण एचजीएफ स्राव के माध्यम से आरएएफ अवरोधकों के लिए जन्मजात प्रतिरोध उत्पन्न करता है। प्रकृति। 2012;487(7408):500-4.

32. अन्टरलेउथनर डी, न्यूहोल्ड पी, श्वार्ज़ के, जांकर एल, न्यूडिट्स्को बी, निवर्थी एच, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट-व्युत्पन्न WNT2 कोलन कैंसर में ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को बढ़ाते हैं। एंजियोजेनेसिस। 2020;23(2):159-77।

33. आइजावा टी, करासावा एच, फुनायामा आर, शिरोटा एम, सुजुकी टी, माएदा एस, एट अल। कोलोरेक्टल कैंसर में कैंसर की प्रगति को बढ़ावा देने के लिए कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट Wnt2 का स्राव करते हैं। कैंसर मेड. 2019;8(14):6370-82।

34. अग्रवाल के, दास वी, ताबोरस्का एन, गुरस्की जे, डुजुबाक पी, हजडुच एम। सेन्सेंट स्ट्रोमल कोशिकाओं द्वारा मिथाइलेशन-विनियमन एंजाइमों का विभेदक विनियमन डीएनए-डेमिथाइलेटिंग दवाओं के लिए कोलोरेक्टल कैंसर सेल प्रतिक्रिया को संचालित करता है। स्टेम सेल इंट. 2018;2018:6013728.

35. वांग डब्ल्यू, टैंग वाईए, जिओ क्यू, ली डब्ल्यूसी, चेंग बी, नीयू जेड, एट अल। बीआरडी4 फॉस्फोराइलेशन के स्ट्रोमल इंडक्शन के परिणामस्वरूप क्रोमेटिन रीमॉडलिंग और कोलोरेक्टल कैंसर में बीईटी अवरोधक प्रतिरोध होता है। नेट कम्यून. 2021;12(1):4441-57।

36. दाई एक्स, गण डब्ल्यू, ली एक्स, वांग एस, झांग डब्ल्यू, हुआंग एल, एट अल। प्रोस्टेट कैंसर से जुड़े एसपीओपी उत्परिवर्तन बीआरडी4 के स्थिरीकरण के माध्यम से बीईटी अवरोधकों को प्रतिरोध प्रदान करते हैं। नेट मेड. 2017;23(9):1063-71।

37. झांग पी, वांग डी, झाओ वाई, रेन एस, गाओ के, ये जेड, एट अल। एसपीओपी-उत्परिवर्तित प्रोस्टेट कैंसर में आंतरिक बीईटी अवरोधक प्रतिरोध बीईटी प्रोटीन स्थिरीकरण और AKT-mTORC1 सक्रियण द्वारा मध्यस्थ होता है। नेट मेड. 2017;23(9):1055-62।

38. जानौस्कोवा एच, एल टेकले जी, बेलिनी ई, उदेशी एनडी, रिनाल्डी ए, उलब्रिच्ट ए, एट अल। बीईटी प्रोटीन क्षरण और बीईटी अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता पर कैंसर-प्रकार-विशिष्ट एसपीओपी म्यूटेंट के विपरीत प्रभाव। नेट मेड. 2017;23(9):1046-54।

39. झू एच, बेंग्श एफ, स्वोरोनोस एन, रुतकोव्स्की एमआर, बिटलर बीजी, एलेग्रेज़ा एमजे, एट अल। बीईटी ब्रोमोडोमैन निषेध पीडी-एल1 अभिव्यक्ति को दबाकर ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है। सेल प्रतिनिधि 2016;16(11):2829-37।

40. कागोया वाई, नकात्सुगावा एम, यामाशिता वाई, ओची टी, गुओ टी, एंक्ज़ुरोव्स्की एम, एट अल। बीईटी ब्रोमोडोमैन निषेध दत्तक इम्यूनोथेरेपी मॉडल में टी सेल दृढ़ता और कार्य को बढ़ाता है। जे क्लिन निवेश. 2016;126(9):3479-94।

41. मिलनर जे जे, टोमा सी, क्वोन एस, ओमिलुसिक के, शार्पिंग एनई, डे ए, एट अल। ब्रोमोडोमैन प्रोटीन BRD4 संक्रमण के दौरान CD8 T कोशिका विभेदन को निर्देशित और बनाए रखता है। जे ऍक्स्प मेड. 2021;218(8):ई20202512।

42. हू जेएल, वांग डब्ल्यू, लैन एक्सएल, ज़ेंग जेडसी, लियांग वाईएस, यान वाईआर, एट अल। सीएएफ स्रावित एक्सोसोम कोलोरेक्टल कैंसर में कोशिका स्टेमनेस और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण को बढ़ाकर मेटास्टेसिस और कीमोथेरेपी प्रतिरोध को बढ़ावा देते हैं। मोल कैंसर. 2019;18(1):91.

43. रेन जे, डिंग एल, झांग डी, शि जी, जू क्यू, शेन एस, एट अल। कार्सिनोमा से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट एक्सोसोमल lncRNA H19 को स्थानांतरित करके कोलोरेक्टल कैंसर के स्टेमनेस और केमोरेसिस्टेंस को बढ़ावा देते हैं। थेरानोस्टिक्स। 2018;8(14):3932-48।

44. डेंग एक्स, रुआन एच, झांग एक्स, जू एक्स, झू वाई, पेंग एच, एट अल। एक्सोसोम द्वारा फ़ाइब्रोब्लास्ट से स्थानांतरित किया गया लंबा नॉनकोडिंग आरएनए सीसीएएल कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं के रसायन प्रतिरोध को बढ़ावा देता है। इंट जे कैंसर. 2020;146(6):1700-16।

45. यू एच, यू एक्स, झाओ वाई, ली एक्स, वू एल, झांग सी, एट अल। LIF कोलोरेक्टल कैंसर में Stat3/ID1/MDM2 के माध्यम से ट्यूमर-सप्रेसर p53 को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। नेट कम्यून. 2014;5:5218.

46. ​​अल्ब्रेंग्स जे, बर्टेरो टी, ग्रासेट ई, बोनन एस, मैएल एम, बॉर्गेट आई, एट अल। एपिजेनेटिक स्विच फ़ाइब्रोब्लास्ट को प्रोइनवेसिव कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट में परिवर्तित करता है। नेट कम्यून. 2015;6:10204.

47. ताकेदा एस, शिगेयासु के, ओकुगावा वाई, योशिदा के, मोरी वाई, यानो एस, एट अल। AZIN1 RNA संपादन का सक्रियण एक नवीन तंत्र है जो कोलोरेक्टल कैंसर में कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट की आक्रामक क्षमता को बढ़ावा देता है। कैंसर लेट. 2019;444:127-35।

48. लोटी एफ, जर्रार एएम, पाई आरके, हितोमी एम, लाथिया जे, मेस ए, एट अल। कीमोथेरेपी आईएल-17ए द्वारा कोलोरेक्टल कैंसर शुरू करने वाली कोशिकाओं को बनाए रखने के लिए कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट को सक्रिय करती है। जे ऍक्स्प मेड. 2013;210(13):2851-72।

49. सॉ पीई, चेन जे, सॉन्ग ई. कैंसर विरोधी चिकित्सीय प्रतिरोध पर काबू पाने के लिए सीएएफ को लक्षित करना। रुझान कर्क. 2022;8(7):527-55।

50. वांग डब्ल्यू, चेंग बी, यू क्यू। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट कैंसर में चिकित्सीय प्रतिरोध प्रदान करने के लिए सहयोगी के रूप में। कैंसर औषधि प्रतिरोध. 2022;5:889-901।

51. डेरिन्क आर, टर्ली एसजे, अखुर्स्ट आरजे। कैंसर की प्रगति और इम्यूनोथेरेपी में टीजीएफ जीव विज्ञान। नेट रेव क्लिन ओंकोल। 2021;18(1):9–34.

52. फुरमान्स्की एएल, बारबारुलो ए, सोलंकी ए, लाउ सीआई, साहनी एच, सलदाना जी, एट अल। ट्रांसक्रिप्शनल एक्टीवेटर Gli2 एपी -1 और NFκB गतिविधि के क्षीणन के माध्यम से टी-सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है। जे सेल विज्ञान. 2015;128(11):2085-95।

53. चक्रवर्ती जे, होलोकाई एल, सियू एल, स्टील एनजी, चांग जे, वांग जे, एट अल। हेजहोग सिग्नलिंग गैस्ट्रिक कैंसर में पीडी-एल1 अभिव्यक्ति और ट्यूमर सेल प्रसार को प्रेरित करता है। ऑनकोटारगेट। 2018;9(100):37439।

54. फर्लर आरएल, यूटेनबोगार्ट सीएच। GLI2 मानव CD{3}} T कोशिकाओं में TGF- 1 को नियंत्रित करता है: कैंसर और एचआईवी रोगजनन में निहितार्थ। एक और। 2012;7(7): ई40874।

55. ग्रुंड-ग्रोशके एस, स्टॉकमैयर जी, एबर्गर एफ. ट्यूमर प्रतिरक्षा में हेजहोग/जीएलआई सिग्नलिंग-नए चिकित्सीय अवसर और नैदानिक ​​​​निहितार्थ। सेल कम्यूनिकेशन सिग्नल. 2019;17(1):172.

56. जयप्रकाश पी, ऐ एम, लियू ए, बुधानी पी, बार्टकोवियाक टी, शेंग जे, एट अल। लक्षित हाइपोक्सिया कमी टी सेल सूजन को बहाल करती है और प्रोस्टेट कैंसर को इम्यूनोथेरेपी के प्रति संवेदनशील बनाती है। जे क्लिन निवेश. 2018;128(11):5137-49।

57. नी जे, वांग एक्स, स्टोजानोविक ए, झांग क्यू, विंचर एम, बुहलर एल, एट अल। ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली एनके कोशिकाओं की एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण से पता चलता है कि प्रतिलेखन कारक एचआईएफ {{3}अल्फा का निषेध एनके सेल गतिविधि को उजागर करता है। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2020;52(6):1075-87।

58. बार्सौम आईबी, स्मॉलवुड सीए, सीमेंस डीआर, ग्राहम सीएच। कैंसर कोशिकाओं में अनुकूली प्रतिरक्षा से हाइपोक्सिया-मध्यस्थता से बचने का एक तंत्र। कैंसर रेस. 2014;74(3):665-74।

59. शार्पिंग एनई, रिवाडेनेरा डीबी, मेनक एवी, विग्नाली पीडीए, फोर्ड बीआर, रिटनहाउस एनएल, एट अल। हाइपोक्सिया के तहत निरंतर उत्तेजना से प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल तनाव तेजी से टी-सेल थकावट को बढ़ाता है। नेट इम्यूनोल. 2021;22(2):205–15।

60. वांग एक्स, अब्राहम एस, मैकेंजी जेएजी, जेफ्स एन, स्वियर एम, त्रिपाठी वीबी, एट अल। एलआरजी1 एंडोथेलियल टीजीएफ-सिग्नलिंग को संशोधित करके एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है। प्रकृति। 2013;499(7458):306-11।

61. कैमिली सी, होएह एई, डी रॉसी जी, मॉस एसई, ग्रीनवुड जे. एलआरजी1: रोग रोगजनन में एक उभरता हुआ खिलाड़ी। जे बायोमेड विज्ञान. 2022;29(1):6.

62. यांग एल, लियू क्यू, झांग एक्स, लियू एक्स, झोउ बी, चेन जे, एट अल। न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल का डीएनए CCDC25 के माध्यम से कैंसर मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है। प्रकृति। 2020;583(7814):133–8.

63. हेड्रिक सीसी, मैलांची आई. कैंसर में न्यूट्रोफिल: विषम और बहुआयामी। नेट रेव इम्यूनोल. 2022;22(3):173-87.

64. डर्क्स एस, डी क्लार्क एलके, जू एक्स, फ्लीटास टी, लियू केएक्स, लियू वाई, एट अल। गैस्ट्रोओसोफेगल एडेनोकार्सिनोमा के अलग-अलग उपवर्गों के ट्यूमर-प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण में विविधता की विशेषता। ऐन ओंकोल. 2020;31(8):1011–20।

65. बोनावेन्टुरा पी, शेकरियन टी, अल्केज़र वी, वलाडेउ-गुइलमोंड जे, वाल्सेसिया विटमैन एस, एमिगोरेना एस, एट अल। कोल्ड ट्यूमर: इम्यूनोथेरेपी के लिए एक चिकित्सीय चुनौती। फ्रंट इम्यूनोल. 2019;10:168.

66. हवेल जे जे, चौवेल डी, चान टीए। चेकपॉइंट अवरोधक इम्यूनोथेरेपी के लिए बायोमार्कर का विकसित परिदृश्य। नेट रेव कैंसर. 2019;19(3):133-50।

67. सोरोकिन एल. सूजन पर बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स का प्रभाव। नेट रेव इम्यूनोल. 2010;10(10):712-23.

68. जॉयस जेए, फियरन डीटी। टी कोशिका बहिष्करण, प्रतिरक्षा विशेषाधिकार, और ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण। विज्ञान। 2015;348(6230):74-80।

69. बैरेट आरएल, प्योर ई. कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट और ट्यूमर प्रतिरक्षा और इम्यूनोथेरेपी पर उनका प्रभाव। एलिफ़। 2020;9:e57243.

70. इरेज़ एन, ट्रुइट एम, ओल्सन पी, एरोन एसटी, हनाहन डी। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट एनएफ-कप्पाबी-निर्भर तरीके से ट्यूमर को बढ़ावा देने वाली सूजन को व्यवस्थित करने के लिए प्रारंभिक नियोप्लासिया में सक्रिय होते हैं। कैंसर कोशिका. 2010;17(2):135-47.

71. सान्ज़-मोरेनो वी, गैगियोली सी, येओ एम, अल्ब्रेंग्स जे, वॉलबर्ग एफ, विरोस ए, एट अल। ROCK और JAK1 सिग्नलिंग ट्यूमर कोशिकाओं और स्ट्रोमा में एक्टोमीओसिन सिकुड़न को नियंत्रित करने के लिए सहयोग करते हैं। कैंसर कोशिका. 2011;20(2):229-45।

72. थॉमस डीए, मसाज जे. टीजीएफ-बीटा प्रतिरक्षा निगरानी के ट्यूमर से बचने के दौरान सीधे साइटोटॉक्सिक टी सेल कार्यों को लक्षित करता है। कैंसर कोशिका. 2005;8(5):369-80।

73. लैकिन्स एमए, घोरानी ई, मुनीर एच, मार्टिंस सीपी, शील्ड्स जेडी। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट ट्यूमर कोशिकाओं की सुरक्षा के लिए सीडी8+टी कोशिकाओं के एंटीजन-विशिष्ट विलोपन को प्रेरित करते हैं। नेट कम्यून. 2018;9(1):948.

74. जैकब्स जे, डेस्कूलमेस्टर वी, ज़्वेनपोएल के, फ्लिस्वासेर टी, डेबेन सी, वैन डेन बॉसचे जे, एट अल। प्रवासी-समर्थक गतिविधि और बढ़ते विनियामक टी सेल संचय द्वारा चिह्नित कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट के एक सीडी 70-सकारात्मक उपसमूह का अनावरण। ऑन्कोइम्यूनोलॉजी। 2018;7(7): e1440167।

75. टैन डब्ल्यू, झांग डब्ल्यू, स्ट्रैसनर ए, ग्रिवेनिकोव एस, चेंग जेक्यू, हॉफमैन आरएम, एट अल। ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली नियामक टी कोशिकाएं RANKL-RANK सिग्नलिंग के माध्यम से स्तन कैंसर मेटास्टेसिस को उत्तेजित करती हैं। प्रकृति। 2011;470(7335):548-53।

76. कार्नौब एई, डैश एबी, वीओ एपी, सुलिवन ए, ब्रूक्स मेगावाट, बेल जीडब्ल्यू, एट अल। ट्यूमर स्ट्रोमा के भीतर मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाएं स्तन कैंसर मेटास्टेसिस को बढ़ावा देती हैं। प्रकृति। 2007;449(7162):557-63.

77. चेन डब्ल्यू, जिन डब्ल्यू, हार्डगेन एन, लेई केजे, ली एल, मैरिनो एन, एट अल। प्रतिलेखन कारक फॉक्सपी3 के टीजीएफ-बीटा प्रेरण द्वारा परिधीय सीडी{{2}सीडी25- अनुभवहीन टी कोशिकाओं को सीडी{{4}सीडी25+ नियामक टी कोशिकाओं में परिवर्तित करना। जे ऍक्स्प मेड. 2003;198(12):1875–86.

78. कॉमिटो जी, इस्कारो ए, बैकी एम, मोरांडी ए, इप्पोलिटो एल, पैरी एम, एट अल। लैक्टेट सीडी4(+) टी-सेल ध्रुवीकरण को नियंत्रित करता है और एक प्रतिरक्षादमनकारी वातावरण उत्पन्न करता है, जो टीएलआर8/एमआईआर21 अक्ष के माध्यम से प्रोस्टेट कार्सिनोमा की प्रगति को बनाए रखता है। ओंकोजीन। 2019;38(19):3681-95।

79. लियू एम, कुओ एफ, कैपिस्ट्रानो केजे, कांग डी, निक्सन बीजी, शि डब्ल्यू, एट अल। टीजीएफ-बीटा कैंसर के प्रति टाइप 2 प्रतिरक्षा को दबा देता है। प्रकृति। 2020;587(7832):115–20।

80. यांग एक्स, लिन वाई, शि वाई, ली बी, लियू डब्ल्यू, यिन डब्ल्यू, एट अल। FAP STAT3-CCL2 सिग्नलिंग के माध्यम से ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा इम्यूनोसअप दबाव को बढ़ावा देता है। कैन रेस. 2016;76(14):4124-35।

81. लिन वाई, कै क्यू, चेन वाई, शि टी, लियू डब्ल्यू, माओ एल, एट अल। CAFs 5-लिपोक्सीजेनेस के माध्यम से इंट्राहेपेटिक कोलेंजियोकार्सिनोमा के स्टेमनेस को बढ़ावा देने के लिए माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाओं को आकार देते हैं। हेपेटोलॉजी। 2022;75(1):28-42.

82. यांग डब्ल्यू, फेंग वाई, झोउ जे, चेउंग ओके, काओ जे, वांग जे, एट अल। एक चयनात्मक HDAC8 अवरोधक हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा में एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा और प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी की प्रभावकारिता को प्रबल करता है। विज्ञान अनुवाद मेड. 2021;13(588):eaaz6804।

83. हुआंग टीएक्स, टैन एक्सवाई, हुआंग एचएस, ली वाईटी, लियू बीएल, लियू केएस, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट-स्रावित WNT2 को लक्षित करने से डेंड्राइटिक सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा बहाल हो जाती है। आंत. 2022;71(2):333-44।

84. झांग एल, ली जेड, स्कर्जिप्ज़िनस्का केएम, फैंग क्यू, झांग डब्ल्यू, ओ'ब्रायन एसए, एट अल। एकल-कोशिका विश्लेषण कोलन कैंसर में माइलॉयड-लक्षित उपचारों के तंत्र की जानकारी देता है। कक्ष। 2020;181(2):442-59।

85. झांग आर, क्यूई एफ, झाओ एफ, ली जी, शाओ एस, झांग एक्स, एट अल। कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज संवर्धन को बढ़ाते हैं और कोलोरेक्टल कैंसर में एनके सेल फ़ंक्शन को दबा देते हैं। कोशिका मृत्यु डिस. 2019;10(4):273.

86. मुनीर एच, जोन्स जेओ, जानोवित्ज़ टी, हॉफमैन एम, यूलर एम, मार्टिंस सीपी, एट अल। स्ट्रोमल-चालित और अमाइलॉइड बीटा-निर्भर न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल का प्रेरण ट्यूमर के विकास को नियंत्रित करता है। नेट कम्यून. 2021;12(1):683.

87. ली टी, यी एस, लियू डब्ल्यू, जिया सी, वांग जी, हुआ एक्स, एट अल। कोलोरेक्टल कार्सिनोमा-व्युत्पन्न फ़ाइब्रोब्लास्ट प्राकृतिक किलर सेल फेनोटाइप और एंटीट्यूमर साइटोटॉक्सिसिटी को नियंत्रित करते हैं। मेड ओंकोल. 2013;30(3):663.

88. ली टी, यांग वाई, हुआ एक्स, वांग जी, लियू डब्ल्यू, जिया सी, एट अल। हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट पीजीई2 और आईडीओ के माध्यम से एनके सेल डिसफंक्शन को ट्रिगर करते हैं। कैंसर लेट. 2012;318(2):154-61.

89. बाल्सामो एम, स्कोर्डमाग्लिया एफ, पिएत्रा जी, मंज़िनी सी, कैंटोनी सी, बोइटानो एम, एट अल। मेलेनोमा से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट एनके सेल फेनोटाइप और एंटीट्यूमर साइटोटॉक्सिसिटी को नियंत्रित करते हैं। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएस ए. 2009;106(49):20847-52।

90. तूर एसएम, ताहा आरजेड, ससिधरन एनवी, सालेह आर, मुर्शेद के, अबू एनएम, एट अल। उन्नत बनाम प्रारंभिक चरण के कोलोरेक्टल कैंसर में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली सीडी 33 (+) माइलॉयड कोशिकाओं की विभेदक जीन अभिव्यक्ति। कैंसर इम्यूनोल इम्यूनोथर. 2021;70(3):803–15।

91. झांग जे, हुआंग डी, सॉ पीई, सॉन्ग ई. ठंडे ट्यूमर को गर्म बनाना: आणविक तंत्र से नैदानिक ​​​​अनुप्रयोगों तक। रुझान इम्यूनोल। 2022;43(7):523-45।

92. त्साई एचसी, ली एच, वैन नेस्टे एल, कै वाई, रॉबर्ट सी, रसूल एफवी, एट अल। डीएनए-डेमिथाइलेटिंग एजेंटों की क्षणिक कम खुराक हेमटोलॉजिकल और एपिथेलियल ट्यूमर कोशिकाओं पर टिकाऊ एंटीट्यूमर प्रभाव डालती है। कैंसर कोशिका. 2012;21(3):430-46।

93. चियापिनेली केबी, स्ट्रिसेल पीएल, डेसरिचर्ड ए, ली एच, हेन्के सी, अकमान बी, एट अल। डीएनए मिथाइलेशन को बाधित करने से अंतर्जात रेट्रोवायरस सहित डीएसआरएनए के माध्यम से कैंसर में इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया होती है। कक्ष। 2015;162(5):974–86।

94. रैंगल जे, वांग डब्ल्यू, कोच ए, ईश्वरन एच, मोहम्मद एचपी, वेंडेटी एफ, एट अल। एज़ैसिटिडाइन के साथ गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में परिवर्तन। ऑनकोटारगेट। 2013;4(11):2067-79।

95. कोनो एच, यामूची एस, बर्गलुंड ए, पुटनी आरएम, मुले जेजे, बार्बर जीएन। एपिजेनेटिक साइलेंसिंग और मिसेन्स म्यूटेशन के माध्यम से स्टिंग सिग्नलिंग का दमन डीएनए क्षति-मध्यस्थ साइटोकिन उत्पादन में बाधा डालता है। ओंकोजीन। 2018;37(15):2037-51।

96. किताजिमा एस, इवानोवा ई, गुओ एस, योशिदा आर, कैंपिसि एम, सुंदररमन एसके, एट अल। केआरएएस-संचालित फेफड़ों के कैंसर में एलकेबी1 हानि से जुड़े स्टिंग का दमन। कैंसर डिस्कोव. 2019;9(1):34-45।

97. ज़िया टी, कोनो एच, बार्बर जीएन। मेलेनोमा में स्टिंग सिग्नलिंग का बार-बार नुकसान वायरल ऑन्कोलिसिस की संवेदनशीलता से संबंधित है। कैन रेस. 2016;76(22):6747-59।

98. ज़िया टी, कोनो एच, आह्न जे, बार्बर जीएन। कोलोरेक्टल कार्सिनोमा में स्टिंग सिग्नलिंग का विनियमन डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं को रोकता है और ट्यूमरजेनिसिस से संबंधित होता है। सेल प्रतिनिधि 2016;14(2):282-97।

99. जेनिन एम, एस्टेलर एम. कैंसर में वायरल मिमिक्री की एपिजेनेटिक जागृति। कैंसर डिस्कोव. 2020;10(9):1258-60।

100. चेन आर, इशाक सीए, डी कार्वाल्हो डीडी। अंतर्जात रेट्रोएलिमेंट्स और कैंसर थेरेपी और सेलुलर होमियोस्टैसिस में वायरल मिमिक्री प्रतिक्रिया। कैंसर डिस्कोव. 2021;11(11):2707-25।

101. रूलोइस डी, लू वाईएच, सिंघानिया आर, वांग वाई, दानेश ए, शेन एसवाई, एट अल। डीएनए डीमेथिलेटिंग एजेंट अंतर्जात प्रतिलेखों द्वारा वायरल मिमिक्री को प्रेरित करके कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं को लक्षित करते हैं। कक्ष। 2015;162(5):961-73।

102. शेंग डब्ल्यू, लाफ्लूर मेगावाट, गुयेन टीएच, चेन एस, चक्रवर्ती ए, कॉनवे जेआर, एट अल। एलएसडी1 एब्लेशन ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा को उत्तेजित करता है और चेकपॉइंट नाकाबंदी को सक्षम बनाता है। कक्ष। 2018;174(3):549-63।

103. मोरेल केएल, शीहान एवी, बुर्कहार्ट डीएल, बाका एससी, बौफैड एन, लियू वाई, एट अल। EZH2 निषेध एक dsRNA-STING-इंटरफेरॉन तनाव अक्ष को सक्रिय करता है जो प्रोस्टेट कैंसर में PD{4}} चेकपॉइंट नाकाबंदी के प्रति प्रतिक्रिया को प्रबल करता है। नेट कैंसर. 2021;2(4):444-56।

104. कुएलर टीएल, हर्ज़नर एएम, झांग एक्स, गोयल वाई, वतनबे सी, फ्रीडमैन बीए, एट अल। SETDB1 द्वारा रेट्रोट्रांसपोज़न को शांत करना तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया में इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया को रोकता है। जे सेल बायोल. 2017;216(11):3535-49।

105. गोह जेवाई, फेंग एम, वांग डब्ल्यू, ओगुज़ जी, यतीम एस, ली पीएल, एट अल। क्रोमोसोम 1q21.3 प्रवर्धन एक ट्रैक करने योग्य बायोमार्कर और स्तन कैंसर की पुनरावृत्ति के लिए कार्रवाई योग्य लक्ष्य है। नेट मेड. 2017;23(11):1319-30।

106. ग्रिफन जीके, वू जे, इराचेटा-वेल्व ए, पट्टी जेसी, ह्सु जे, डेविस टी, एट अल। SETDB1 द्वारा एपिजेनेटिक साइलेंसिंग ट्यूमर की आंतरिक इम्यूनोजेनेसिटी को दबा देती है। प्रकृति। 2021;595(7866):309-14।

107. झांग एसएम, कै डब्लूएल, लियू एक्स, ठकराल डी, लुओ जे, चान एलएच, एट अल। KDM5B रेट्रोतत्वों को शांत करने के लिए SETDB1 को भर्ती करके प्रतिरक्षा चोरी को बढ़ावा देता है। प्रकृति। 2021;598(7882):682–7.

108. एडोउ वी, बिनेट बी, मालबेक ए, फोरक्वेट जे, रोमाग्नोली पी, वैन मीरविज्क जेपीएम, एट अल। हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ SETDB1 अंतर्जात रेट्रोवायरस को दबाकर टी हेल्पर सेल वंश अखंडता को नियंत्रित करता है। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2019;50(3):629-44।

109. आयर्स एम, लांसफोर्ड जे, नेबोझिन एम, मर्फी ई, लोबोडा ए, कॉफमैन डीआर, एट अल। आईएफएन-गामा-संबंधित एमआरएनए प्रोफ़ाइल पीडी -1 नाकाबंदी के लिए नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करती है। जे क्लिन निवेश. 2017;127(8):2930-40।

110. पेंग डी, क्रिज़ेक I, नागरशेथ एन, झाओ एल, वेई एस, वांग डब्ल्यू, एट अल। टीएच 1- प्रकार के केमोकाइन्स की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग ट्यूमर प्रतिरक्षा और इम्यूनोथेरेपी को आकार देती है। प्रकृति। 2015;527(7577):249-53।

111. ली जे, वांग डब्ल्यू, झांग वाई, सिस्लिक एम, गुओ जे, टैन एम, एट अल। ARID1A में एपिजेनेटिक चालक उत्परिवर्तन कैंसर प्रतिरक्षा फेनोटाइप और इम्यूनोथेरेपी को आकार देते हैं। जे क्लिन इन्वेस्टिगेशन। 2020;130(5):2712-26।

112. वी जेडएन, ली जेड, ली पीएल, ली एसटी, लिम वाईपी, यू क्यू. ईजेडएच2-आईएफएन-गामा-जेएके-एसटीएटी1 सिग्नलिंग की मध्यस्थता निष्क्रियता एमवाईसी-संचालित प्रोस्टेट कैंसर में एक प्रभावी चिकित्सीय लक्ष्य है। सेल प्रतिनिधि 2014;8(1):204-16।

113. ओएनजी एलटी, ली डब्ल्यूसी, मा एस, ओगुज़ जी, नीयू जेड, बाओ वाई, एट अल। आईएफआई16-आश्रित स्टिंग सिग्नलिंग उसके स्तन कैंसर में एंटी-एचईआर2 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक महत्वपूर्ण नियामक है। प्रोक नेटल एकेड साइंस यूएसए। 2022;119(31): e2201376119।

114. सेरानो ए, तंजारेला एस, लियोनेलो आई, मेंडेज़ आर, ट्रैवर्सरी सी, रुइज़-कैबेलो एफ, एट अल। एचएलए वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति और मेलेनोमा कोशिकाओं में एंटीजन-विशिष्ट सीटीएल प्रतिक्रिया की बहाली, 5-एज़ा-2'-डीऑक्सीसाइटिडाइन उपचार के बाद। इंट जे कैंसर. 2001;94(2):243-51.पेज 16 ऑफ 17 चेंग एट अल। जर्नल ऑफ बायोमेडिकल साइंस (2023) 30:1

115. सीबेनकास सी, चियापिनेली केबी, गुज़ेट्टा एए, शर्मा ए, जेस्चके जे, वातापल्ली आर, एट अल। डीएनए मिथाइलेशन को रोकने से कैंसर-वृषण एंटीजन और कोलन और डिम्बग्रंथि कैंसर कोशिकाओं में एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति मशीनरी की अभिव्यक्ति सक्रिय हो जाती है। एक और। 2017;12:e0179501.

116. कार्पफ एआर, बाई एस, जेम्स एसआर, मोहलर जेएल, विल्सन ईएम। डीएनए हाइपोमिथाइलेशन और चक्रीय एएमपी द्वारा प्रोस्टेट कैंसर में एण्ड्रोजन रिसेप्टर कोररेगुलेटर MAGE-11 की अभिव्यक्ति में वृद्धि। मोल कैंसर रेस. 2009;7(4):523-35।

117. डी स्मेट सी, लोरीओट ए, बून टी। प्रमोटर-निर्भर तंत्र जो ट्यूमर कोशिकाओं में जीन MAGE-A1 के 5' क्षेत्र के भीतर चयनात्मक हाइपोमेथिलेशन की ओर ले जाता है। मोल सेल बायोल. 2004;24(11):4781-90।

118. सेतियादी एएफ, ओमिलुसिक के, डेविड एमडी, सीप आरपी, हार्टिकैनेन जे, गोपाल आर, एट अल। एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति की एपिजेनेटिक वृद्धि ट्यूमर की प्रतिरक्षा पहचान को बढ़ावा देती है। कैन रेस. 2008;68(23):9601-7.

119. लिम एआर, रथमेल डब्ल्यूके, रथमेल जेसी। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट प्रभावकारी टी कोशिकाओं और इम्यूनोथेरेपी के लिए एक चयापचय बाधा है। एलिफ़। 2020;9:e55185.

120. व्हेरी ईजे, कुराची एम. टी सेल थकावट में आणविक और सेलुलर अंतर्दृष्टि। नेट रेव इम्यूनोल. 2015;15(8):486-99।

121. स्पाइसर डीई, उत्ज़श्नाइडर डीटी, ओबेरले एसजी, मुन्ज़ सी, रोमेरो पी, ज़ेहन डी. क्रोनिक संक्रमण और कैंसर में टी सेल भेदभाव: कार्यात्मक अनुकूलन या थकावट? नेट रेव इम्यूनोल. 2014;14(11):768-74.

122. मिलर बीसी, सेन डीआर, अल एआर, बीआई के, विरकुड वाईवी, लाफ्लूर मेगावाट, एट अल। थकी हुई CD8(+) T कोशिकाओं के उपसमुच्चय ट्यूमर नियंत्रण में मध्यस्थता करते हैं और चेकपॉइंट नाकाबंदी पर प्रतिक्रिया करते हैं। नेट इम्यूनोल. 2019;20(3):326-36।

123. पॉकेन केई, सैममन्स एमए, ओडोरिज़ी पीएम, मन्ने एस, गोडेक जे, खान ओ, एट अल। थकी हुई टी कोशिकाओं की एपिजेनेटिक स्थिरता पीडी -1 नाकाबंदी द्वारा पुनर्जीवन के स्थायित्व को सीमित करती है। विज्ञान। 2016;354(6316):1160-5।

124. सेन डीआर, कमिंसकी जे, बार्निट्ज़ आरए, कुराची एम, गेर्डेमैन यू, येट्स केबी, एट अल। टी सेल थकावट का एपिजेनेटिक परिदृश्य। विज्ञान। 2016;354(6316):1165–9।

125. साडे-फेल्डमैन एम, यिझाक के, ब्योर्गार्ड एसएल, रे जेपी, डी बोअर सीजी, जेनकिंस आरडब्ल्यू, एट अल। मेलेनोमा में चेकपॉइंट इम्यूनोथेरेपी की प्रतिक्रिया से जुड़ी टी सेल स्थितियों को परिभाषित करना। कक्ष। 2018;175(4):998-1013।

126. गोनिम एचई, फैन वाई, मुस्ताकी ए, अब्देलसामेद एचए, डैश पी, डोगरा पी, एट अल। डे नोवो एपिजेनेटिक कार्यक्रम पीडी -1 नाकाबंदी-मध्यस्थता टी सेल कायाकल्प को रोकते हैं। कक्ष। 2017;170(1):142-57।