ट्यूमर में आंत माइक्रोबायोटा-मध्यस्थता इम्यूनोमॉड्यूलेशन

अमूर्त

ट्यूमर प्रतिरक्षा में विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं होती हैं, जो एंटीट्यूमर थेरेपी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। जठरांत्र पथ खरबों सूक्ष्मजीवों द्वारा उपनिवेशित है, जो आंत माइक्रोबायोटा का निर्माण करते हैं। रोगज़नक़ रक्षा और आंतों के पारिस्थितिकी तंत्र को बनाए रखने के अलावा, आंत माइक्रोबायोटा विभिन्न शारीरिक प्रक्रियाओं में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हाल ही में, इन सहजीवन और कैंसर के बीच संबंध, ऑन्कोजेनेसिस और कैंसर की प्रगति से लेकर प्रतिरोध या एंटीट्यूमर थेरेपी के प्रति संवेदनशीलता तक, ने बहुत ध्यान आकर्षित किया है। मेटाजेनोम विश्लेषण से कैंसर रोगियों और स्वस्थ व्यक्तियों की आंत माइक्रोबियल संरचना के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर पता चला। इसके अलावा, माइक्रोबायोम का मॉड्यूलेशन प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों (आईसीआई) के प्रति चिकित्सीय प्रतिक्रिया में सुधार कर सकता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि माइक्रोबायोम ट्यूमर इम्यूनोसर्विलांस के विनियमन के माध्यम से कैंसर रोगजनन और प्रगति में शामिल है, हालांकि सटीक तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं। यह समीक्षा आईसीआई में आंत माइक्रोबायोटा को संशोधित करने की चिकित्सीय क्षमता के बारे में गहन चर्चा के साथ, माइक्रोबायोम और ट्यूमर प्रतिरक्षा के बीच बातचीत पर केंद्रित है। आंत माइक्रोबायोटा को नैदानिक ​​​​अभ्यास में पेश करने से पहले आगे की जांच जरूरी है।

सिस्तान्चे अनुपूरक लाभ-रोगप्रतिरोधक क्षमता बढ़ाएँ

कीवर्ड: आंत माइक्रोबायोटा, ट्यूमर प्रतिरक्षा, एंटीबायोटिक्स, प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक

पृष्ठभूमि

ट्यूमर प्रतिरक्षा को जन्मजात प्रतिरक्षा या अनुकूली प्रतिरक्षा के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है। जन्मजात प्रतिरक्षा में विभिन्न प्रकार की माइलॉयड वंश कोशिकाएं और जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी) शामिल होती हैं, जिसमें उनके द्वारा उत्पादित प्रतिरक्षा एजेंट भी शामिल होते हैं [1]। रक्षा की पहली बाधा के रूप में, जन्मजात प्रतिरक्षा को इसकी तत्काल और व्यापक-स्पेक्ट्रम प्रतिक्रिया की विशेषता होती है, जिसे जर्मलाइन-एन्कोडेड रिसेप्टर्स के सीमित प्रदर्शनों द्वारा प्रत्यक्ष मान्यता के माध्यम से शुरू किया जाता है [2]। इसके विपरीत, अनुकूली प्रतिरक्षा लक्ष्य को अधिक विशिष्ट और सटीक रूप से निष्पादित कर सकती है। इसकी शुरुआत टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) में ट्यूमर एंटीजन प्रस्तुति से होती है। ऑन्कोजेनेसिस के दौरान उत्पन्न नियोएंटीजेन को ट्यूमर कोशिकाओं या एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं (एपीसी), विशेष रूप से डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) [3] द्वारा प्रस्तुत किया जा सकता है। संसाधित एंटीजन पेप्टाइड को पेप्टाइड-मेजर हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (पीएमएचसी) (छवि 1) के रूप में टीसीआर में प्रस्तुत किया जाता है। टीसीआर-पीएमएचसी इंटरेक्शन कॉस्टिम्युलेटरी सिग्नल के साथ मिलकर प्रभावकारी टी कोशिकाओं (चित्र 1) की प्राइमिंग की ओर ले जाता है। फिर सक्रिय टी कोशिकाएं, जो विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं को लक्षित कर सकती हैं, ट्यूमर बिस्तर पर स्थानांतरित हो जाती हैं और अधिक इम्यूनोसाइट्स की भर्ती के लिए सीधे साइटोटॉक्सिक प्रभाव या साइटोकिन्स का उत्पादन करके कैंसर कोशिकाओं को मार देती हैं (चित्र 1)। इसके अलावा, बी कोशिकाएं एपीसी के रूप में कार्य करके और साइटोकिन्स और एंटीबॉडी को स्रावित करके एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में भी भूमिका निभाती हैं। उत्तरार्द्ध प्राकृतिक किलर (एनके) कोशिकाओं और मैक्रोफेज (छवि 1) द्वारा मध्यस्थता वाले एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थ साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी) के लिए आवश्यक है। हालाँकि, ट्यूमर कोशिकाओं के विरुद्ध प्रतिरक्षा निगरानी अपेक्षा के अनुरूप प्रभावी नहीं है। ट्यूमर कोशिकाएं प्रतिरक्षा उन्मूलन से बच सकती हैं और यहां तक ​​कि कई तंत्रों के माध्यम से प्रतिरक्षा सहिष्णुता को प्रेरित कर सकती हैं जैसे कि सामान्य कोशिकाओं के रूप में छिपाने के लिए एंटीजेनेसिटी को क्षीण करना, एमएचसी I और कॉस्टिमुलिटरी अणुओं की अभिव्यक्ति को कम करना। इसके अलावा, वे इम्यूनोस्प्रेसिव साइटोकिन्स भी जारी कर सकते हैं और नियमित टी कोशिकाओं (ट्रेग्स) और माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाओं (एमडीएससी) को प्रेरित कर सकते हैं। इसलिए, कैंसर इम्यूनोथेरेपी के प्रति नैदानिक ​​प्रतिक्रिया व्यक्तियों में बहुत भिन्न होती है। विभिन्न प्रभावशीलता के पीछे अंतर्निहित कारणों को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है। कई परिकल्पनाओं के बीच, आंत माइक्रोबायोटा धीरे-धीरे लोगों की नज़रों में उभरा है। जठरांत्र पथ खरबों सूक्ष्मजीवों द्वारा उपनिवेशित है, जो आंत माइक्रोबायोटा का निर्माण करते हैं। एक स्वस्थ सूक्ष्मजीव समुदाय कई शारीरिक प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जैसे रोगज़नक़ रक्षा, पोषण, चयापचय और प्रतिरक्षा [4]। इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि आंत माइक्रोबायोटा की संरचनागत और कार्यात्मक परिवर्तन, जिसे डिस्बिओसिस कहा जाता है, क्लॉस्ट्रिडियम डिफिसाइल संक्रमण, पुरानी यकृत रोग, एलर्जी और चयापचय सिंड्रोम जैसी बीमारियों के रोगजनन में शामिल हो सकता है। फेकल माइक्रोबायोटा ट्रांसप्लांटेशन (एफएमटी), आंत माइक्रोबायोम के पुनर्निर्माण का एक तरीका, एक आशाजनक चिकित्सीय हस्तक्षेप साबित हुआ है [5, 6]। हाल ही में, कैंसर में इन सहजीवन की भूमिका ने बहुत ध्यान आकर्षित किया है। मेटाजेनोम विश्लेषण से कैंसर रोगियों और स्वस्थ व्यक्तियों में आंत माइक्रोबियल संरचना के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर पता चला। उदाहरण के लिए, कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) के रोगियों में माइक्रोबियल विविधता में कमी आई है और फ्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियर ट्यूमर का वहन बढ़ गया है, जो मानव मौखिक माइक्रोबायोम का एक आम निवासी है लेकिन स्वस्थ आंत में शायद ही कभी पाया जाता है [7, 8]। एफ. न्यूक्लियर ट्यूमर की उच्च बहुतायत क्षेत्रीय लिम्फ नोड मेटास्टेसिस और कम जीवित रहने से भी जुड़ी है [9, 10]। इसके अलावा, हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) वाले रोगियों में बैक्टेरॉइड्स और रुमिनोकोकेसी में वृद्धि देखी गई, साथ ही बिफीडोबैक्टीरियम की कम प्रचुरता देखी गई [11]। हालांकि बढ़ते आंकड़ों से पता चलता है कि आंत माइक्रोबायोटा कैंसर रोगजनन में शामिल है, अंतर्निहित तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं। इस समीक्षा में, हम आंत माइक्रोबायोम और ट्यूमर प्रतिरक्षा के बीच बातचीत पर ध्यान केंद्रित करते हैं, यह समझने की कोशिश में कि कमेंसल माइक्रोबायोम ट्यूमर की शुरुआत और प्रगति पर कैसे प्रभाव डालता है। हमने इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई) की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए आंत माइक्रोबायोटा को संशोधित करने में कई महत्वपूर्ण निष्कर्षों की रूपरेखा तैयार की है।

चित्र 1 ट्यूमर इम्यूनोसर्विलांस। ट्यूमर इम्यूनोसर्विलांस को दो भागों में विभाजित किया जा सकता है, अर्थात् जन्मजात प्रतिरक्षा और अनुकूली प्रतिरक्षा। पूर्व में विभिन्न प्रकार की माइलॉयड वंश कोशिकाएं और जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी) शामिल हैं, जैसे मैक्रोफेज और एनके कोशिकाएं। एनके कोशिकाएं एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थ साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी), एफएएस-एफएएसएल मार्ग और पेर्फोरिन-ग्रैनजाइम बी के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं को मार सकती हैं। एडीसीसी और ऑप्सोनाइजेशन के अलावा, मैक्रोफेज एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल (एपीसी) के रूप में भी कार्य करते हैं। अनुकूली प्रतिरक्षा टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) द्वारा पहचाने गए ट्यूमर एंटीजन से शुरू होती है, जिसके दौरान डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी) एक प्रमुख भूमिका निभाती हैं। ऑन्कोजेनेसिस के दौरान उत्पन्न नियोएंटीजेन को प्रसंस्करण के लिए डीसी द्वारा जारी और कैप्चर किया जाता है। डीसी पेप्टाइड-एमएचसी कॉम्प्लेक्स (पीएमएचसी) के रूप में टी कोशिकाओं में एंटीजन पेप्टाइड्स पेश करते हैं। टीसीआर-पीएमएचसी इंटरैक्शन कोस्टिमुलिटरी सिग्नल के साथ मिलकर प्रभावकार टी कोशिकाओं की प्राइमिंग में परिणाम देता है। फिर सक्रिय टी कोशिकाएं, जो विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं को लक्षित कर सकती हैं, ट्यूमर बिस्तर पर स्थानांतरित हो जाती हैं और अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करने के लिए सीधे साइटोटॉक्सिक प्रभाव या साइटोकिन्स का उत्पादन करके कैंसर कोशिकाओं को मार देती हैं।

ट्यूमर प्रतिरक्षा में माइक्रोबायोटा की संभावित भूमिकाएँ

पिछले दशक में, पर्याप्त कार्य ने प्रतिरक्षा में माइक्रोबायोटा की भूमिका की पुष्टि की है। कवहारा एट अल. दिखाया गया है कि बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम के साथ मौखिक प्रशासन एनके सेल गतिविधियों और आईएफएन-, आईएल -2, आईएल -12, और आईएल {{ की जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि करके चूहों में एंटी-इन्फ्लूएंजा वायरस प्रभाव डाल सकता है। 4}} फेफड़ों में [12]। गैर-संक्रमित चूहों में भी, प्रोबायोटिक प्रशासन ने आईएफएन-उत्पादन और स्प्लेनेटिक एनके सेल गतिविधि दोनों में महत्वपूर्ण वृद्धि को प्रेरित किया [12]। हाल के साक्ष्यों से पता चला है कि माइक्रोबायोम एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को भी प्रभावित कर सकता है, जो कैंसर इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता में सुधार के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे-प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

सहज मुक्ति

बृहतभक्षककोशिका

जन्मजात प्रतिरक्षा के एक आवश्यक घटक के रूप में, मैक्रोफेज में प्रत्यक्ष फागोसाइटोसिस और साइटोटॉक्सिसिटी, एंटीजन प्रस्तुति और इम्यूनोमॉड्यूलेशन जैसी विविध क्षमताएं होती हैं। हालाँकि, यह तेजी से सराहना की जा रही है कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) में मैक्रोफेज एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को प्रेरित करने और यहां तक ​​​​कि प्रतिरक्षादमनकारी कोशिकाओं के रूप में कार्य करने की सीमित क्षमता प्रदर्शित करते हैं [13]। ट्यूमर बिस्तर पर भर्ती किए गए परिधीय मोनोसाइट्स टीएमई [14] से उत्तेजनाओं के जवाब में विभिन्न फेनोटाइप की ओर ध्रुवीकरण कर सकते हैं। उन्हें सामूहिक रूप से ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम) कहा जाता है, जिन्हें एम1 (एंटी-ट्यूमर) और एम2 (प्रो-ट्यूमर) डाइकोटॉमी में वर्गीकृत किया गया है। ट्यूमर की शुरुआत में, टीएएम मुख्य रूप से ट्यूमरनाशक गतिविधि करता है, एक बार ट्यूमर स्थापित हो जाने के बाद, कोशिकाएं टीएमई [15] के प्रभाव में एम 2- जैसा फेनोटाइप प्रदर्शित करती हैं। उभरते साक्ष्यों से पता चला है कि माइक्रोबायोटा के विघटन के परिणामस्वरूप टीएएम जैसे एम 2- उत्प्रेरण के माध्यम से प्रतिरक्षादमन हुआ। ली एट अल. सुझाव दिया गया कि एंटीबायोटिक्स-प्रेरित डिस्बैक्टीरियोसिस ने एम2 मैक्रोफेज के आईएल प्रेरित सक्रियण की सुविधा प्रदान की, जिसने सीएक्ससीएल10 को स्रावित करने और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी) को बढ़ाकर एचसीसी प्रगति को बढ़ावा दिया [16]। आगे की जांच में पाया गया कि डिस्बैक्टीरियोसिस के परिणामस्वरूप आंतों के उपकला टफ्ट कोशिकाओं का हाइपरप्लासिया हुआ, जिससे आईएल -25 उत्पन्न हुआ [16]। एक अन्य प्रकाशित अध्ययन ने कैथेप्सिन K (CTSK) को डिस्बैक्टीरियोसिस और घातक प्रगति के बीच मुख्य मध्यस्थ के रूप में पहचाना [17]। ली एट अल. पाया गया कि आंतों के डिस्बिओसिस ने लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) की रिहाई को बढ़ा दिया, जिसने सीआरसी कोशिकाओं में सीटीएसके की अभिव्यक्ति में योगदान दिया [17]। सीटीएसके की अत्यधिक अभिव्यक्ति सीआरसी कोशिकाओं के आक्रामक फेनोटाइप के साथ-साथ रोगियों में खराब पूर्वानुमान से जुड़ी थी [17]। आगे की जांच से पता चला कि सीआरसी-स्रावित सीटीएसके ने मैक्रोफेज झिल्ली पर टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (टीएलआर 4) के साथ बातचीत के माध्यम से एमटीओआर मार्ग को सक्रिय किया, जिससे एम 2 ध्रुवीकरण और साइटोकिन्स, जैसे आईएल - 4, और आईएल {{27) का उत्पादन प्रेरित हुआ। }} [17]. इसलिए, एम2 से एम1 मैक्रोफेज में रूपांतरण कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक आशाजनक लक्ष्य हो सकता है। एक अनुकूल माइक्रोबायोम संभवतः इस पुन: ध्रुवीकरण को सुविधाजनक बना सकता है। एक इन-विट्रो प्रयोग में पाया गया कि बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस ने मैक्रोफेज के फागोसाइटोसिस और एम1 फेनोटाइप की ओर उनके ध्रुवीकरण को बढ़ावा दिया [18]।

एमडीएससी

आम तौर पर, अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न अपरिपक्व माइलॉयड कोशिकाएं (आईएमसी) मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल और डीसी [19] में विभेदित होती हैं। कैंसर द्वारा मध्यस्थता जैसी पुरानी सूजन की उपस्थिति में, विभेदन क्षीण हो जाता है, जिससे प्रतिरक्षादमनकारी कार्यों के साथ आईएमसी का संचय होता है, अर्थात् एमडीएससी [20]। वे कई तंत्रों के माध्यम से प्रतिरक्षादमनकारी टीएमई में योगदान करते हैं, जिसका हालिया समीक्षा में विस्तार से वर्णन किया गया है [19]। कुछ आंत माइक्रोबायोटा को एमडीएससी-निर्भर तरीके से ऑन्कोजेनेसिस और ट्यूमर की प्रगति में योगदान करने की सूचना मिली थी। उदाहरण के लिए, एंटरोटॉक्सिजेनिक बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस के साथ चूहों के उपनिवेशण से टीएमई में माइलॉयड कोशिकाओं की निर्भर भर्ती के साथ-साथ इम्यूनोसप्रेसिव एमडीएससी के प्रति उनके भेदभाव को ट्रिगर करने की पुष्टि की गई, जिसने कोलन ट्यूमरजेनसिस को बढ़ावा दिया [21]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

अन्य जन्मजात इम्यूनोसाइट्स

उपर्युक्त कोशिकाओं के अलावा, अन्य जन्मजात इम्यूनोसाइट्स भी ट्यूमर साइटोटॉक्सिसिटी में शामिल होते हैं। भर्ती किए गए न्यूट्रोफिल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के उत्पादन के माध्यम से एंटीट्यूमोरल गतिविधि कर सकते हैं। एनके कोशिकाएं ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित कर सकती हैं, जो साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइटों के हमले से बचने के लिए एमएचसी-आई की अभिव्यक्ति को कम कर देती हैं [22, 23]। δT कोशिकाएँ δ T कोशिका रिसेप्टर को व्यक्त करती हैं और उन्हें APCs से एंटीजन प्रस्तुति की आवश्यकता नहीं होती है, जो उन्हें पारंपरिक T कोशिकाओं की तुलना में पहले प्रतिक्रिया करने के लिए मजबूर करती है [24, 25]। बताया गया है कि आंत माइक्रोबायोटा भी इन कोशिकाओं को प्रभावित कर सकता है। आईडा एट अल. पाया गया कि रोगाणु-मुक्त चूहों में ऑक्सिप्लिप्टिन का कम प्रभाव आंशिक रूप से न्यूट्रोफिल से कम आरओएस उत्पादन के कारण है [26]। बताया गया है कि बार्नेसीला इंटेस्टिनीहोमिनिस कैंसर के घावों में δT कोशिकाओं का उत्पादन करने वाले IFN - - की घुसपैठ को बढ़ावा देकर साइक्लोफॉस्फेमाईड (CTX)-प्रेरित ट्यूमर प्रतिरक्षा पर सहायक प्रभाव डालता है [27]। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले ल्यूकोसाइट्स के सामान्य कार्यों और बेहतर चिकित्सीय प्रतिक्रिया के लिए एक अनुकूल माइक्रोबायोम की आवश्यकता होती है। गुर एट अल. पाया गया कि फ़्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम का Fap2 प्रोटीन विशेष रूप से निरोधात्मक रिसेप्टर TIGIT को लक्षित कर सकता है, जो मानव NK कोशिकाओं पर मौजूद है, और इसलिए साइटोटॉक्सिक प्रभाव को रोकता है [9]। गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) के रोगियों में एक नैदानिक ​​​​अध्ययन से संकेत मिलता है कि माइक्रोबायोम की उच्च विविधता परिधीय एनके कोशिकाओं की अधिक आवृत्तियों और आईसीआई के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया के साथ सहसंबद्ध थी [28]। इसके विपरीत, एंटीबायोटिक उपचार ने पारिवारिक स्तर पर आंतों के माइक्रोबायोटा को बदल दिया, इसके बाद साइटोटॉक्सिक एनके कोशिकाएं कम हो गईं और इंट्राक्रानियल ग्लियोमा की वृद्धि हुई, जिससे पता चला कि प्रचुर मात्रा में माइक्रोबायोम ने एनके कोशिकाओं के संचय की सुविधा प्रदान की और ट्यूमर निगरानी को बढ़ाया [29]।

एडाप्टीव इम्युनिटी

वृक्ष के समान सेल

यद्यपि डीसी जन्मजात प्रतिरक्षा से संबंधित है, टी सेल-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू करने में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका पर विचार करते हुए, अनुकूली प्रतिरक्षा में इसकी चर्चा की जाती है [30]। मैक्रोफेज के समान, टीएमई-मध्यस्थता इम्यूनोसप्रेशन डीसी की शिथिलता को प्रेरित कर सकता है, जिससे टी सेल प्राइमिंग में विफलता हो सकती है [30]। हाल के आंकड़ों से पता चला है कि कुछ आंत कमेंसल्स डीसी को विनियमित करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ा सकते हैं, जिससे इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता में सुधार के लिए एक नया दृष्टिकोण मिलता है। बताया गया कि बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस [31] और बिफीडोबैक्टीरियम [32] दोनों डीसी के सक्रियण और परिपक्वता को बढ़ावा देते हैं। रुमिनोकोकेसी की प्रचुरता एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति के मार्करों की उच्च अभिव्यक्ति से जुड़ी थी [33]। एंटीजन प्रस्तुति की भूमिका के अलावा, डीसी टी-सेल सक्रियण के लिए सह-उत्तेजक संकेत भी प्रदान करते हैं [34]। आईडा एट अल. पाया गया कि एंटीबायोटिक्स ने ट्यूमर से जुड़े डीसी [26] में सीडी 86 (बी7-2) की अभिव्यक्ति को कम कर दिया है। टी कोशिकाओं पर सीडी28 के लिगैंड के रूप में, संयोजन आईएल -2 की अभिव्यक्ति और उत्पादन में योगदान देता है, जिससे टी कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन की सुविधा मिलती है।

इफ़ेक्टर टी सेल

एक ओर, डीसी एमएचसी-आई अणु पर मौजूद ट्यूमर एंटीजन को सीडी 8+ टी कोशिकाओं में पार करते हैं और उन्हें साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) में अंतर करने के लिए प्रेरित करते हैं। सीटीएल न केवल ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस में मध्यस्थता करने के लिए पेर्फोरिन-ग्रैनजाइम मार्ग और डेथ लिगैंड का उपयोग कर सकते हैं, बल्कि प्रत्यक्ष साइटोटॉक्सिसिटी बढ़ाने या अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत करने के लिए आईएफएन- और टीएनएफ- जैसे साइटोकिन्स की एक श्रृंखला को भी गुप्त कर सकते हैं। दूसरी ओर, सीडी4+ टी कोशिकाएं एमएचसी-II अणु पर प्रस्तुत अंतर्जात एंटीजन द्वारा सक्रिय होती हैं और फिर सहायक टी कोशिकाओं (टीएच) में विभेदित हो जाती हैं। सीडी4+ Th कोशिकाएं एक सकारात्मक प्रतिरक्षा वातावरण बना सकती हैं और साइटोकिन-निर्भर तरीके से अन्य इम्यूनोसाइट्स के संचय और सक्रियण की सुविधा प्रदान कर सकती हैं। ट्यूमर निगरानी में टी कोशिकाओं की प्रमुख भूमिका के कारण, अधिकांश इम्यूनोथेरेपी ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली टी कोशिकाओं को बढ़ाने या उन्हें टीएमई द्वारा दमन से मुक्त करने पर ध्यान केंद्रित करती हैं। ट्यूमर साइटोटॉक्सिसिटी के लिए प्राइम टी कोशिकाओं में माइक्रोबायोम की भी खोज की गई थी। तनौए एट अल. स्वस्थ स्वयंसेवकों से फेकल माइक्रोबायोटा के 11 उपभेदों को अलग किया और पाया कि जीवाणु मिश्रण प्राप्तकर्ता चूहों में आईएफएन + सीडी 8+ टी कोशिकाओं को प्रेरित करने में सक्षम था, जो एक स्वतंत्र एंटीट्यूमर प्रभाव डालता है [35]। मल के नमूनों के विश्लेषण से पता चला कि विशिष्ट आंत सहभोजियों, जैसे कि बिफीडोबैक्टीरियम [32] और रुमिनोकोकेसी [33] के संवर्धन का ट्यूमर बिस्तर या ट्यूमर-ड्रेनिंग लिम्फ नोड में सीडी {17}} टी सेल घुसपैठ के साथ एक महत्वपूर्ण सकारात्मक सहसंबंध था। . इसके अलावा, आंत के कमेंसल्स साइटोकिन उत्पादन के माध्यम से प्रभावकारी टी कोशिकाओं को भी उत्तेजित करते हैं। Th1 प्रतिक्रिया के उत्प्रेरक के रूप में, IFN- न केवल प्रत्यक्ष साइटोटॉक्सिक प्रभाव डाल सकता है और ट्यूमर कोशिकाओं में MHC-I को बढ़ा सकता है, बल्कि पेर्फोरिन और ग्रैनजाइम की अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित कर सकता है। बिफीडोबैक्टीरियम-उपचारित चूहों में आईएफएन-उत्पादन में वृद्धि देखी गई, जिसके बाद मजबूत ट्यूमर-विशिष्ट टी-सेल प्रतिक्रियाएं और धीमी ट्यूमर वृद्धि देखी गई [36]। इसके विपरीत, एंटीबायोटिक-प्रेरित डिस्बिओसिस ने टीएनएफ- के दबे हुए स्तर के माध्यम से ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दिया और बाद में ट्यूमर एंडोथेलियल आसंजन अणुओं, विशेष रूप से अंतरकोशिकीय आसंजन अणु 1 (आईसीएएम -1) में कमी आई। उत्तरार्द्ध ट्यूमर ऊतक में ल्यूकोसाइट्स की तस्करी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [37]। परिणामस्वरूप, सक्रिय सीडी8+ टी कोशिकाओं की संख्या में कमी आई [37]।

नियामक टी सेल

उच्च एफ़िनिटी आईएल -2 रिसेप्टर्स की संवैधानिक अभिव्यक्ति की विशेषता है लेकिन आईएल -2 [38] का सीमित स्राव है। इस प्रकार, बहिर्जात आईएल -2, जो मुख्य रूप से सक्रिय टी कोशिकाओं से प्राप्त होता है, उनके अस्तित्व और कार्यों के लिए अपरिहार्य है [38]। ट्रेग लक्ष्य कोशिकाओं के साथ सीधे संपर्क और टीजीएफ- और आईएल जैसे प्रतिरक्षादमनकारी अणुओं की रिहाई के माध्यम से नकारात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करते हैं। आम तौर पर, वे ऑटोइम्यून सहिष्णुता और प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस के रखरखाव के लिए अपरिहार्य हैं। हालाँकि, नियोप्लासिया की स्थिति में, वे प्रतिरक्षा से बचने के लिए जिम्मेदार होते हैं। बड़ी संख्या में डेटा ने पुष्टि की है कि टीएमई में ट्रेग की प्रचुरता ने रोगियों में खराब रोग का पूर्वानुमान लगाया है [39, 40]। इस प्रकार, दमनकारी टीएमई को उलटने के लिए ट्रेग्स को लक्षित करना कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक प्रभावी रणनीति हो सकती है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि जिन रोगियों का बेसलाइन माइक्रोबायोटा फ़ेकैलिबैक्टेरियम जीनस और अन्य फ़र्मिक्यूट्स द्वारा संचालित था, उनमें परिधीय ट्रेग का अनुपात कम था [41], जबकि बैक्टेरॉइडेल्स से भरपूर फ़ेकल माइक्रोबायोम का उच्च स्तर के ट्रेग के साथ सहसंबद्ध था [33]। इसके अलावा, बैक्टेरॉइडेल्स की उच्च प्रचुरता के साथ एफएमटी प्राप्त करने वाले रोगाणु-मुक्त चूहों ने प्लीहा में सीडी 4+ फॉक्सपी 3+ टी कोशिकाओं का उच्च स्तर भी दिखाया [33], जो कि उपनिवेशण के माध्यम से ट्रेग की कमी का संकेत देता है। अनुकूल माइक्रोबायोम.

बी सेल

बी कोशिकाएं इम्युनोग्लोबुलिन और साइटोकिन्स का स्राव करके ट्यूमर निगरानी में भाग लेती हैं, साथ ही एपीसी के रूप में भी काम करती हैं। लेकिन हर सिक्के के दो पहलू होते हैं. विभिन्न उपप्रकारों के बीच, नियामक बी कोशिकाएं इम्यूनोस्प्रेसिव साइटोकिन्स, जैसे कि आईएल -10 और टीजीएफ-, और ट्रेग्स के प्रेरण [42, 43] के स्राव के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को दबा सकती हैं। पिछले निष्कर्षों से पता चला है कि आंत के कमेंसल्स बी कोशिकाओं के साथ मजबूती से बातचीत कर सकते हैं। आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न एंटीजन बी सेल सक्रियण और भेदभाव में मध्यस्थता करने के लिए बी कोशिकाओं पर विभिन्न रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं [44]। वे उपकला कोशिकाओं, टी कोशिकाओं और माइलॉयड कोशिकाओं के माध्यम से बी कोशिकाओं पर अप्रत्यक्ष प्रभाव भी डाल सकते हैं [44]। इसके अलावा, आईजीए के सामान्य स्तर के लिए कमेंसल माइक्रोबायोटा की आवश्यकता होती है, जो म्यूकोसल प्रतिरक्षा के एक अनिवार्य हिस्से के रूप में कार्य करता है [45]। बदले में, दोषपूर्ण IgA स्राव या कार्य माइक्रोबियल डिस्बिओसिस को प्रेरित करता है [46, 47]। इसके अलावा, यह दिखाया गया कि रेजिडेंट माइक्रोबायोटा ने म्यूकोसल होमियोस्टैसिस को बनाए रखते हुए, कोलोनिक टी सेल सक्रियण को कम करने के लिए बी कोशिकाओं की नियामक क्षमता को भी उत्तेजित किया। रामकृष्ण एट अल. प्रदर्शित किया गया है कि बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस या इसके कैप्सुलर पॉलीसेकेराइड ए आईएल -10 उत्पादन को प्रेरित करने और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में जन्मजात सूजन प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए एंटरिक बी कोशिकाओं से बंध सकता है [49]। हालाँकि, ट्यूमर प्रतिरक्षा में माइक्रोबायोटा-मॉड्यूलेटेड बी कोशिकाओं के बारे में साक्ष्य दुर्लभ हैं, जिस पर भविष्य के अध्ययनों में अधिक ध्यान देने की आवश्यकता है।

इम्यूनोसाइट्स की विविधता और सूजन का दोहरा कार्य

इम्यूनोसाइट्स पर माइक्रोबायोटा के प्रभाव के बारे में, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले इम्यूनोसाइट्स उपसमुच्चय और कार्यों के संदर्भ में महान प्लास्टिसिटी दिखाते हैं। इसलिए, उनके प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभावों को केवल ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले या ट्यूमर को दबाने वाले के रूप में परिभाषित करना अनुचित है। उदाहरण के लिए, फ़ॉक्सपी 3+ ट्रेग इम्यूनोसप्रेशन से संबंधित नहीं है। मियारा एट अल. फॉक्सपी3 और सीडी45आरए स्टेनिंग को मिलाकर सीडी4+ फॉक्सपी{5}} ट्रेग कोशिकाओं को तीन उप-आबादी में विभाजित किया गया: 1) फॉक्सपी3एलओसीडी45आरए+ कोशिकाएं: आराम करने वाले ट्रेग जो फैल गए और सक्रिय ट्रेग में परिवर्तित हो गए; 2) फॉक्सP3hiCD45RA− कोशिकाएँ: सक्रिय Tregs जो टर्मिनली विभेदित और अत्यधिक दमनकारी थी; 3) फॉक्सपी3एलओसीडी45आरए− कोशिकाएं: गैर दमनकारी ट्रेग जो बड़ी मात्रा में आईएल -2 और आईएफएन- [50] उत्पन्न करती हैं। एक हालिया अध्ययन ने सीआरसी में हेटेरोजेनस फॉक्सपी 3+ ट्रेग के अस्तित्व का समर्थन किया, जो विभिन्न पूर्वानुमानों के साथ सहसंबद्ध था [51]। FOXP3 की कम अभिव्यक्ति वाले Tregs ने प्रतिरक्षादमनकारी अणुओं की स्पष्ट रूप से कम अभिव्यक्ति प्रदर्शित की, जो FOXP3 की उच्च अभिव्यक्ति वाले Tregs की तुलना में CRC रोगियों में बेहतर पूर्वानुमान का संकेत देता है [51]। इसलिए, कार्यात्मक और फेनोटाइपिक विश्लेषण के बिना आंत माइक्रोबायोटा-प्रेरित ट्रेग के प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव का आकलन करने से विरोधाभासी परिणाम हो सकते हैं। इसी तरह, यह स्वीकार किया गया है कि δT कोशिकाएँ IL -17 उत्पादन [52] के माध्यम से एक प्रतिरक्षादमनकारी फेनोटाइप प्रदर्शित करती हैं। टीएमई में δT कोशिकाओं (δT17) का उत्पादन करने वाले IL-17-उच्च रिलैप्स, लिम्फ नोड मेटास्टेसिस और मृत्यु दर में वृद्धि से जुड़े थे [53]। हालाँकि, माइक्रोबायोटा मध्यस्थता ट्यूमर प्रतिगमन में δT17 की लाभकारी भूमिका भी बताई गई थी। चेंग एट अल. पाया गया कि एंटीबायोटिक्स-उपचारित चूहों ने δT17 सेल प्रतिक्रिया का दोषपूर्ण प्रेरण प्रदर्शित किया, जिससे अधिक और बड़े ट्यूमर फॉसी के साथ-साथ जीवित रहने का समय भी कम हो गया [54]। δT कोशिकाओं को जोड़ने या IL-17 को पूरक करने से एंटीबायोटिक-उपचारित चूहों में ख़राब प्रतिरक्षा निगरानी को बहाल किया जा सकता है [54]। इसके अतिरिक्त, भले ही इम्यूनोसाइट्स और साइटोकिन्स ट्यूमर निगरानी में प्रमुख घटक हैं, वे सूजन को नियंत्रित करके ट्यूमर की प्रगति में भी योगदान दे सकते हैं [55]। उदाहरण के लिए, सीडी 8+ टी कोशिकाओं और एनएफ-κबी सिग्नलिंग की सक्रियता गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच)-टू-एचसीसी संक्रमण की सुविधा प्रदान कर सकती है [56]। इसके विपरीत, निवारक प्रोबायोटिक खिला आंत माइक्रोबायोटा के मॉड्यूलेशन द्वारा चूहों में एचसीसी वृद्धि को महत्वपूर्ण रूप से रोक सकता है, जिसने आंत में एंटी-इंफ्लेमेटरी Treg/Tr1 कोशिकाओं के विभेदन को बढ़ावा दिया और लीवर में प्रिनफ्लेमेटरी Th17 की भर्ती को कम कर दिया [57]। विभिन्न ट्यूमर प्रकारों और स्टेजिंग पर विचार करते समय प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव अधिक जटिल हो सकते हैं। इसलिए, कैंसर चिकित्सा में माइक्रोबायोम का उपयोग करने से पहले अधिक साक्ष्य की उम्मीद है। कुल मिलाकर, प्रतिरक्षा प्रणाली विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं और साइटोकिन्स का एक एकीकरण है। माइक्रोबायोम के प्रतिरक्षाविज्ञानी कार्य जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के बीच सहक्रियात्मक हो सकते हैं क्योंकि एकल कोशिका या अणु को लक्षित करने का प्रभाव सीमित होता है। इस प्रकार, उन प्रजातियों की पहचान करने के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है जो एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए कई इम्यूनोसाइट्स को सक्रिय कर सकती हैं।

ट्यूमर में माइक्रोबायोटा-मध्यस्थ इम्यूनोमॉड्यूलेशन के लिए संभावित तंत्र

PAMP-TLR/NF-κB इंटरेक्शन

उपर्युक्त निष्कर्षों से पता चला है कि माइक्रोबायोटा विभिन्न इम्यूनोसाइट्स के साथ बातचीत के माध्यम से ट्यूमर प्रतिरक्षा को प्रभावित कर सकता है, लेकिन अंतर्निहित तंत्र मायावी बने हुए हैं। यह अच्छी तरह से स्थापित है कि पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर (पीआरआर) द्वारा रोगज़नक़ से जुड़े अणु पैटर्न (पीएएमपी) की पहचान पर जन्मजात प्रतिरक्षा शुरू हो जाती है। पिछले अध्ययन से पता चला है कि बिफीडोबैक्टीरियम बिफिडम की कोशिका सतह पॉलीसेकेराइड ट्रेग को प्रेरित करने के लिए टोल-जैसे रिसेप्टर 2 (टीएलआर2)/MyD88 मार्ग को सक्रिय कर सकती है, जो प्रयोगात्मक कोलाइटिस के प्रति मजबूत दमनकारी क्षमता प्रदर्शित करती है [58]। इसलिए, यह उचित है कि माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न पीएएमपी पीआरआर पर कार्य कर सकता है, जो ट्यूमर के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। विभिन्न मार्गों में, TLR/MyD88/परमाणु कारक-κB (NF-κB) सिग्नलिंग सबसे प्रसिद्ध है। कोस्टिक एट अल. सीआरसी में एफ. न्यूक्लियेटम की उच्च प्रचुरता और सक्रिय एनएफ-κबी के बीच संबंध पाया गया। एनएफ-केबी के सक्रियण ने टीएनएफ- और आईएल -6 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के ट्रांसक्रिप्शन को बढ़ावा दिया, जो टीएमई [59] (छवि 2) में इम्यूनोसप्रेसिव मायलोइड कोशिकाओं के संचय को समझा सकता है। इस धारणा को एक अन्य अध्ययन द्वारा भी समर्थन दिया गया जिसमें टीएलआर5 सिग्नलिंग [60] के माध्यम से बैक्टीरियल फ्लैगेलिन ने प्रोट्यूमोरल सूजन को उत्तेजित किया। अंतःक्रिया के परिणामस्वरूप IL{20}MDSCs की आश्रित गतिशीलता हुई और बाद में इम्यूनोस्प्रेसिव गैलेक्टिन का उत्पादन करने वाली अधिक δT कोशिकाएं उत्पन्न हुईं, जिसके बाद एक क्षीण एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया और त्वरित घातक प्रगति हुई [60] (चित्र 2)।

चित्र: ट्यूमर में माइक्रोबायोटा-मध्यस्थ इम्यूनोमॉड्यूलेशन के लिए 2 संभावित तंत्र (संलग्न फ़ाइल देखें)। आंत माइक्रोफ्लोरा स्थानीय और प्रणालीगत दोनों तरह से ट्यूमर प्रतिरक्षा पर प्रभाव डाल सकता है। स्थानीय रूप से, फ़्यूसोबैक्टीरियम टीएलआर4/एमवाईडी88 सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से सीआरसी कोशिकाओं पर कार्य कर सकता है। एनएफ-केबी की सक्रियता ने टीएनएफ- और आईएल -6 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के ट्रांसक्रिप्शन को बढ़ावा दिया, जिससे टीएमई में इम्यूनोसप्रेसिव मायलोइड कोशिकाओं का संचय हुआ। प्रणालीगत रूप से, बैक्टीरियल फ्लैगेलिन ने टीएलआर5 सिग्नलिंग के माध्यम से डिस्टल घातक प्रगति को तेज कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप प्रणालीगत आईएल में वृद्धि हुई और बाद में प्रतिरक्षादमनकारी गैलेक्टिन का उत्पादन करने के लिए अधिक δT कोशिकाएं उत्पन्न हुईं। इसके अलावा, एंटरोहेपेटिक परिसंचरण ने माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न पीएएमपी और मेटाबोलाइट्स को एचसीसी में भूमिका निभाने में सक्षम बनाया। एक ओर, एचसीसी के संदर्भ में, डिस्बिओसिस और बढ़ी हुई आंत पारगम्यता के कारण पोर्टल और सिस्टमिक एलपीएस में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है। उन्नत एलपीएस ने एचएससी में एनएफ-κबी को सक्रिय किया, जिससे सूजन संबंधी केमोकाइन का उत्पादन प्रेरित हुआ। ये साइटोकिन्स मैक्रोफेज और एमडीएससी के यकृत में प्रवासन को बढ़ा सकते हैं। इसी तरह, आंत-व्युत्पन्न LTA ने PGE2 के स्थानीय उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए COX2 की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। फिर PGE2 ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर PTGER4 रिसेप्टर के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को दबा दिया, जो IFN- और TNF- के उत्पादन में कमी, CD103+ DC में कमी, और CD4+ FOXP3+ Treg में वृद्धि के रूप में प्रकट हुआ। दूसरी ओर, प्राथमिक-से-माध्यमिक पित्त एसिड रूपांतरण में शामिल ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया की कमी ने CXCL16 की अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया। CXCL16 के अपग्रेडेशन ने CXCR 6+ NKT कोशिकाओं के संचय और सक्रियण को प्रेरित किया, जिसने लिवर ट्यूमर के विकास को दबा दिया। इसके अलावा, आंतों का माइक्रोबायोटा बैक्टीरिया ट्रांसलोकेशन के माध्यम से माध्यमिक लिम्फोइड अंगों की प्रतिरक्षा टोन को भी नियंत्रित कर सकता है। प्लीहा में चयनित ग्राम-पॉजिटिव जीवाणु प्रजातियों का स्थानांतरण पीटीएच17 कोशिकाओं के सीटीएक्स-संचालित संचय के लिए अपरिहार्य है, जो प्रणालीगत सीडी 8+ टी कोशिकाओं और इंट्राटूमोरल सीटीएल/ट्रेग अनुपात को बढ़ाता है। बीए: पित्त अम्ल; सीआरसी: कोलोरेक्टल कैंसर; टीएलआर: टोल जैसा रिसेप्टर; टीएमई: ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण; पीएएमपी: रोगज़नक़ से जुड़े अणु पैटर्न; एचसीसी: हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा; एलपीएस: लिपोपॉलीसेकेराइड; एमडीएससी: माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं; एलटीए: लिपोटेकोइक एसिड; एचएससी: हेपेटिक स्टेलेट सेल; एचएसईसी: हेपेटिक साइनसॉइडल एंडोथेलियल सेल; एससीएफए: शॉर्ट-चेन फैटी एसिड

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

ध्यान दें, PAMP-मध्यस्थता इम्युनोमोड्यूलेशन पाचन तंत्र के बाहर के ट्यूमर में भी मायने रखता है। विभिन्न ट्यूमर प्रकारों में, एचसीसी का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है क्योंकि यकृत जटिल रूप से शारीरिक और कार्यात्मक रूप से आंत्र पथ से जुड़ा हुआ है, अर्थात् आंत-यकृत अक्ष [61]। इसलिए, आंत माइक्रोबायोटा और उनके मेटाबोलाइट्स एंटरोहेपेटिक परिसंचरण के माध्यम से यकृत कैंसर पर प्रभाव डाल सकते हैं। रेन एट अल. पाया गया कि प्रारंभिक एचसीसी बनाम नियंत्रण वाले रोगियों में एलपीएस-उत्पादक बैक्टीरिया समृद्ध थे, जो एचसीसी विकास में एलपीएस की संभावित भूमिका का सुझाव देते हैं [62]। एलपीएस, ग्राम-नकारात्मक जीवाणु कोशिका दीवार का एक विशिष्ट घटक, टीएलआर4 के साथ बातचीत के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा को ट्रिगर करता है। आम तौर पर, पोर्टल प्रणाली के माध्यम से यकृत तक पहुंचाए गए एलपीएस को कुफ़्फ़र कोशिकाओं द्वारा तेजी से साफ किया जाता है [63]। हालाँकि, क्रोनिक लीवर रोगों के संदर्भ में, डिस्बिओसिस और बढ़ी हुई आंत पारगम्यता के कारण पोर्टल और प्रणालीगत एलपीएस में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है [61] (चित्र 2)। एकत्रित डेटा से पता चला कि फाइब्रोजेनेसिस और बाद में घातक परिवर्तन को चलाने के लिए यकृत स्टेलेट कोशिकाओं (एचएससी) की आंत-व्युत्पन्न एलपीएस-प्रेरित सक्रियता। उन्नत एलपीएस ने टीएलआर -4 सिग्नलिंग के माध्यम से एचएससी में एनएफ-κबी को सक्रिय किया, इसके बाद भड़काऊ केमोकाइन का उत्पादन और कोशिका सतह आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति हुई [63, 64] (छवि 2)। ये साइटोकिन्स मैक्रोफेज और एमडीएससी के यकृत में प्रवासन को बढ़ा सकते हैं [64, 65] (चित्र 2)। इसके अलावा, एलपीएस ने एचएससी को टीएलआर4/माईडी88/एनएफ-κबी-निर्भर तरीके से टीजीएफ {{21}मध्यस्थता सक्रियण के प्रति संवेदनशील बनाया [64]। बताया गया है कि सक्रिय एचएससी मोनोसाइट आबादी को प्राथमिकता से प्रभावित करते हैं और एचसीसी विकास का समर्थन करते हुए उनकी जीन अभिव्यक्ति को सूजन से प्रतिरक्षादमनकारी हस्ताक्षर में स्थानांतरित करते हैं [66]। हालाँकि, एलपीएस ट्यूमर प्रतिरक्षा की सक्रियता में एक प्रमुख घटक के रूप में भी कार्य कर सकता है। बी16 मेलेनोमा-असर चूहों ने एंटीबायोटिक उपचार के बाद ट्यूमर से जुड़ी मायलोइड कोशिकाओं द्वारा टीएनएफ उत्पादन में कमी देखी और इस प्रकार इम्यूनोथेरेपी के प्रति खराब प्रतिक्रिया व्यक्त की। एलपीएस के साथ ओरल गैवेज काफी हद तक इंट्राट्यूमोरल टीएनएफ-उत्पादक ल्यूकोसाइट्स की मात्रा और जंगली प्रकार में चिकित्सीय प्रतिक्रिया को बहाल कर सकता है, लेकिन टीएलआर की कमी वाले चूहों को नहीं, यह सुझाव देता है कि माइक्रोबायोटा के प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव के लिए एलपीएस-मध्यस्थता वाले टीएलआर 4 सक्रियण की आवश्यकता थी [26 ]. हालाँकि, आंतों के वनस्पति-व्युत्पन्न पीएएमपी अन्य दूर के अंगों में साइटोकिन उत्पादन को कैसे प्रभावित करते हैं, इसके लिए आगे की जांच की आवश्यकता है।

एलपीएस के अलावा, ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया की प्रमुख कोशिका दीवार घटक, लिपोटेकोइक एसिड (एलटीए) ने भी मोटापे से जुड़े यकृत कैंसर में इम्यूनोसप्रेशन में भाग लिया [67]। लू एट अल. पाया गया कि मोटापे से जुड़े लिवर कैंसर से पीड़ित चूहों में ग्राम-पॉजिटिव आंत माइक्रोबायोटा में नाटकीय वृद्धि देखी गई, साथ ही लिवर ट्यूमर के ऊतकों में एलटीए में वृद्धि हुई [67, 68]। एलटीए ने टीएलआर 2-एनएफ-κबी सिग्नलिंग [67] (चित्र 2) के माध्यम से वृद्ध एचएससी में पीजीई2 के स्थानीय उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए साइक्लोऑक्सीगैनी2 (सीओएक्स2) की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। फिर PGE2 ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर PTGER4 रिसेप्टर के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को दबा दिया, जो IFN- और TNF- के उत्पादन में कमी, CD103+ DC में कमी और CD4+ FOXP3+ Tregs में वृद्धि के रूप में प्रकट हुआ। 67] (चित्र 2)। सामूहिक रूप से, इन निष्कर्षों ने माइक्रोबायोटा-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया में टीएलआर-पीएएमपी संयोजन के लिए एक संभावित भूमिका का सुझाव दिया। इस अर्थ में, पीआरआर की आनुवंशिक बहुरूपता माइक्रोबायोम और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच बातचीत में बाधा डाल सकती है, जो रोगियों में माइक्रोबायोटा-लक्षित चिकित्सा के प्रति अलग संवेदनशीलता का कारण हो सकती है [69]। ध्यान दें, यह देखते हुए कि पीएएमपी, जैसे कि एलपीएस और फ्लैगेलिन, बैक्टीरिया के एक समूह में व्यापक रूप से व्यक्त किए जाते हैं, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि समान पीएएमपी वाले सभी आंत कमेंसल्स में समान प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव होते हैं। यह पिछले अध्ययनों से असंगत है, जो आंत माइक्रोबायोटा द्वारा प्रेरित इम्यूनोमॉड्यूलेशन को समझाने के लिए और अधिक तंत्रों का संकेत देता है।

माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स

चयापचय में माइक्रोबायोटा की महत्वपूर्ण भूमिका को ध्यान में रखते हुए, यह मान लेना उचित है कि उनके चयापचयों को ट्यूमर प्रतिरक्षा के नियमन में शामिल किया जाता है। प्रारंभिक एचसीसी रोगियों के मल नमूनों के विश्लेषण से ब्यूटायरेट-उत्पादक बैक्टीरिया में कमी देखी गई, जो दर्शाता है कि शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) एचसीसी विकास से जुड़े हैं [62]। एससीएफए बृहदान्त्र में उत्पादित माइक्रोबियल किण्वन उत्पाद हैं। यह तेजी से सराहा जा रहा है कि एससीएफए, विशेष रूप से प्रोपियोनेट और ब्यूटायरेट, जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीआर) [70-72] के साथ बातचीत के माध्यम से विरोधी भड़काऊ और प्रतिरक्षादमनकारी प्रभावों में मध्यस्थता करते हैं। सिंह एट अल. प्रदर्शित किया गया कि ब्यूटायरेट जीपीआर109ए [73] के लिए एक एगोनिस्ट था। Gpr109a सिग्नलिंग ने कोलोनिक मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक कोशिकाओं में सूजन-रोधी गुणों को बढ़ावा दिया और उन्हें Treg कोशिकाओं में भोले T कोशिकाओं के विभेदन को प्रेरित करने में सक्षम बनाया [73]। Gpr109a की कमी वाले चूहे कोलाइटिस और सूजन-प्रेरित कोलन कार्सिनोजेनेसिस के प्रति संवेदनशील थे [73]। इसी तरह, प्रोपियोनेट-प्रेरित विरोधी भड़काऊ प्रभाव जीपीआर 43 [74] पर निर्भर थे। इसके अलावा, प्रोपियोनेट और ब्यूटायरेट दोनों हिस्टोन डेसेटाइलेज़ (एचडीएसी) अवरोधकों [74-76] के रूप में कार्य कर सकते हैं, जिसके माध्यम से एससीएफए ने प्रमोटर में हिस्टोन एसिटिलेशन को बढ़ाया और फॉक्सवे लोकस, मास्टर ट्रांसक्रिप्शन कारक और विशिष्ट के नॉनकोडिंग अनुक्रम (सीएनएस) क्षेत्रों को संरक्षित किया। दमनात्मक Tregs का मार्कर [75]। इन निष्कर्षों ने एससीएफए की प्रतिरक्षादमनकारी भूमिका पर प्रकाश डाला। हालाँकि, केस्पोहल एट अल। वर्णन किया गया है कि ब्यूटायरेट अपनी सांद्रता और प्रतिरक्षाविज्ञानी वातावरण के आधार पर द्विदिशात्मक प्रभाव डाल सकता है [77]। पिछले अध्ययनों के अनुरूप, ब्यूटायरेट की कम सांद्रता ने ट्रेग्स के विभेदन की सुविधा प्रदान की, जबकि टीजीएफ- के बिना एक उच्च सांद्रता सभी जांच किए गए टी सेल उपसमूहों में प्रतिलेखन कारक टी-शर्त की अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकती है और आईएफएन-उत्पादन को बढ़ावा दे सकती है, जो Th1 की ओर ध्रुवीकरण में योगदान करती है। कोशिकाएँ [77]।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

सिस्टैंच एन्हांस इम्युनिटी उत्पादों को देखने के लिए यहां क्लिक करें

【अधिक के लिए पूछें】 ईमेल:cindy.xue@wecistanche.com / व्हाट्स ऐप: 0086 18599088692 / वीचैट: 18599088692

पित्त अम्ल एक अन्य मेटाबोलाइट है जिसने हाल के वर्षों में बहुत अधिक ध्यान आकर्षित किया है। मनुष्यों में, कोलेस्ट्रॉल-व्युत्पन्न प्राथमिक पित्त अम्ल आगे ग्रहणी में चले जाते हैं [78]। फिर वे आंत बैक्टीरिया द्वारा आगे की प्रक्रिया से गुजरते हैं, जिससे द्वितीयक पित्त एसिड बनते हैं [78]। लगभग 95% पित्त अम्ल एंटरोहेपेटिक परिसंचरण के माध्यम से पुन: अवशोषित होते हैं [78]। पिछले अध्ययनों ने रिसेप्टर्स टीजीआर5 और फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर (एफएक्सआर) [79, 80] की उत्तेजना के माध्यम से पित्त एसिड की मध्यस्थता वाले विरोधी भड़काऊ प्रभावों का प्रदर्शन किया है। मैकमैहन एट अल. पाया गया कि एफएक्सआर और टीजीआर5 के एक साथ सक्रिय होने से Ly6Clow मोनोसाइट्स का इंट्राहेपेटिक संचय हुआ, जो बाद में एंटी-इंफ्लेमेटरी मैक्रोफेज में विभेदित हो गया [79]। इसके अलावा, एफएक्सआर और टीजीआर5 के एगोनिज्म ने हेपेटिक मैक्रोफेज द्वारा प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन को रोक दिया, जिससे मैक्रोफेज [79] की तरह एम 2- के लिए एक फेनोटाइपिक स्विच प्रेरित हो गया। यद्यपि सूजनरोधी प्रभाव पित्त एसिड को सूजन से जुड़ी क्षति को कम करने में सक्षम बनाता है, इम्यूनोसप्रेशन भी कार्सिनोजेनेसिस को बढ़ा सकता है। एक अन्य हालिया अध्ययन से पता चला है कि कीमोआकर्षित प्राकृतिक किलर टी कोशिकाओं (एनकेटी) के माध्यम से पित्त एसिड बायोट्रांसफॉर्मेशन को अवरुद्ध करने से लीवर कैंसर को दबा दिया जाता है, जो जन्मजात-जैसे टी लिम्फोसाइट्स होते हैं जो टीसीआर और जन्मजात-प्रतिरक्षा-जैसे रिसेप्टर्स दोनों को व्यक्त करते हैं। वे अणु CD1d [81-83] द्वारा प्रस्तुत लिपिड एंटीजन को पहचानते हैं। मा एट अल. पाया गया कि प्राथमिक पित्त अम्लों ने CXCL16 अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया, जबकि द्वितीयक पित्त अम्लों ने विपरीत प्रभाव दिखाया [81]। एंटीबायोटिक उपचार के कारण प्राथमिक-से-माध्यमिक पित्त एसिड रूपांतरण में शामिल ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया की कमी हो गई, जिससे CXCL16 की अभिव्यक्ति बढ़ गई [81] (चित्र 2)। CXCR6 के लिए एकमात्र लिगैंड के रूप में, CXCL16 के अपग्रेडेशन ने CXCR 6+ NKT कोशिकाओं के संचय और सक्रियण को प्रेरित किया, जिससे अधिक IFN- का उत्पादन हुआ और लिवर ट्यूमर के विकास को दबा दिया गया [81] (चित्र 2)। द्वितीयक पित्त अम्ल खिलाने या पित्त अम्ल-चयापचय करने वाले बैक्टीरिया के साथ उपनिवेशण ने चूहों में एनकेटी कोशिका संचय और ट्यूमर अवरोध दोनों को निरस्त कर दिया [81]। प्राथमिक यकृत कैंसर [81] के रोगियों में भी इसी तरह के निष्कर्षों की पुष्टि की गई।

माध्यमिक लिम्फोइड अंगों में इम्यूनोमॉड्यूलेशन

पिछले अध्ययनों ने पुष्टि की है कि आंत माइक्रोबायोटा ने गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के बाहर नियोप्लासिया को भी प्रभावित किया है, जो एक प्रणालीगत प्रभाव डालने के लिए आंत के कमेंसल तक पहुंच का संकेत देता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि आंतों का माइक्रोबायोटा पारिस्थितिकी तंत्र न केवल आंत प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस को नियंत्रित कर सकता है, बल्कि बैक्टीरिया ट्रांसलोकेशन के माध्यम से माध्यमिक लिम्फोइड अंगों की प्रतिरक्षा टोन को भी नियंत्रित कर सकता है, जो अंततः टीएमई को आकार देता है। वियाउड एट अल. पाया गया कि सीटीएक्स ने आंतों की बाधा की अखंडता से समझौता किया, जिससे चयनित ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया प्रजातियों (लैक्टोबैसिलस जॉनसन और एंटरोकोकस हिराए सहित) को माध्यमिक लिम्फोइड अंगों में स्थानांतरित किया गया, जो कि पीटीएच 17 कोशिकाओं के सीटीएक्स-संचालित संचय के लिए अपरिहार्य है (जो हॉलमार्क साझा करते हैं) Th1 कोशिकाएं और Th17 कोशिकाएं) और चिकित्सीय प्रभाव [84] (चित्र 2)। आगे के विश्लेषण से पता चला कि ई. हिरा का द्वितीयक लिम्फोइड अंगों में स्थानांतरण सीटीएक्स द्वारा मध्यस्थता वाली प्रणालीगत और स्थानीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं पर सहायक प्रभाव डाल सकता है [2]। प्रणालीगत रूप से, ई. हिरा ने प्रभावकारी सीडी 8+ टी कोशिकाओं [27] (चित्र 2) के संचय की सुविधा प्रदान की। स्थानीय स्तर पर, इसने इंट्राटूमोरल सीटीएल/ट्रेग अनुपात में वृद्धि की [27] (चित्र 2)। दिलचस्प बात यह है कि दोनों अध्ययनों ने सीटीएक्स उपचार के बाद विशिष्ट बैक्टीरिया के खिलाफ मेमोरी Th1 कोशिकाओं की प्रतिक्रिया पर प्रकाश डाला। इसके अलावा, डैलेरे एट अल। पाया गया कि ई. हीरा और बी. इंटेस्टिनीहोमिनिस को पहचानने वाली मेमोरी Th1 कोशिकाओं ने कीमोथेरेपी से इलाज किए गए उन्नत फेफड़े और डिम्बग्रंथि के कैंसर रोगियों में लंबे समय तक प्रगति-मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) की भविष्यवाणी की है [27]। इस धारणा के समर्थन में, एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि एचबीवी से संबंधित एचसीसी रोगियों की परिसंचारी सीडी 8+ टी कोशिकाओं ने एस्चेरिचिया कोली, एंटरोकोकस फ़ेकियम, बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम, बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस और एंटरोकोकस हिरा सहित बैक्टीरिया के प्रति काफी बढ़ी हुई प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन किया। स्वस्थ नियंत्रण [85]। ये बैक्टीरिया-प्रतिक्रियाशील प्रतिक्रियाएं एंटीजन-प्रेजेंटिंग मोनोसाइट्स की उपस्थिति पर निर्भर करती थीं और एमएचसी वर्ग I-प्रतिबंधित थीं [85]। इसके अलावा, उन्होंने यह भी देखा कि बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम-रिएक्टिव और एंटरोकोकस हिराएरएक्टिव सीडी8+ टी कोशिकाओं के अनुपात को सीडी8+ टी सेल-टू-फॉक्सपी3+ ट्रेग अनुपात के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया था। ट्यूमर के उच्छेदन के बाद एचसीसी रोगियों के रोग-मुक्त अस्तित्व (डीएफएस) के समय के रूप में [85]। ये निष्कर्ष बैक्टीरिया-विशिष्ट टी-सेल प्रतिक्रिया, बढ़ी हुई एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा और बेहतर परिणामों के बीच एक लिंक की पुष्टि करते हैं, जो विशिष्ट कमेंसल और ट्यूमर एंटीजन [86] के बीच संभावित आणविक नकल का सुझाव देते हैं। यद्यपि माइक्रोबायोटा मध्यस्थता ट्यूमर प्रतिरक्षा के लिए सटीक तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं, मौजूदा सबूत एक संभावित कारण-और-प्रभाव संबंध का सुझाव देते हैं, जिसमें आंत माइक्रोबायोम स्थानीय और प्रणालीगत दोनों तरह से ट्यूमर प्रतिरक्षा पर एक अलग प्रभाव डाल सकता है। ये निष्कर्ष कैंसर इम्यूनोथेरेपी में माइक्रोबायोम का उपयोग करने की संभावना को प्रेरित करते हैं।

आंत माइक्रोबायोटा और आईसीआई

ट्यूमर प्रतिरक्षा में प्रतिरक्षा जांच चौकी की भूमिका

प्रतिरक्षा चेकपॉइंट प्रोटीन, जिसमें साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट एंटीजन -4 (सीटीएलए -4), प्रोग्राम्ड डेथ 1 (पीडी -1), और इसके लिगैंड प्रोग्राम्ड डेथ लिगैंड 1 (पीडीएल1) शामिल हैं, निरोधात्मक संकेत दे सकते हैं प्रतिरक्षा प्रणाली को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करने के लिए। पीडी -1 मुख्य रूप से सक्रिय टी, बी और माइलॉयड कोशिकाओं पर व्यक्त होता है, जबकि इसका लिगैंड पीडी-एल1 व्यापक रूप से विभिन्न प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं [87] पर व्यक्त होता है। टी सेल सक्रिय होने पर, सक्रिय ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स (टीआईएल) जैसे आईएफएन- से स्रावित साइटोकिन्स टीएमई में पीडी-एल1 की अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकते हैं। PD-1 और PD-L1 के बीच बंधन से PI3K-Akt और Ras-MEK-Erk सिग्नलिंग मार्ग बाधित होकर सक्रिय टी कोशिकाओं की ऊर्जा, थकावट और एपोप्टोसिस होता है [88, 89]। इसके अलावा, संचयी अध्ययनों से पता चला है कि पीडी -1/पीडी-एल1 अक्ष अन्य इम्यूनोसाइट्स की एंटीट्यूमर गतिविधि पर भी हानिकारक प्रभाव डालता है। उदाहरण के लिए, कार्यमपुडी एट अल। पाया गया कि पीडी -1 को ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले डीसी में अपग्रेड किया गया था और एनएफ-κबी-निर्भर साइटोकिन उत्पादन, एंटीजन प्रस्तुति, और कॉस्टिमुलिटरी अणु अभिव्यक्ति का मध्यस्थता निषेध किया गया था [90]। एक अन्य हालिया अध्ययन से यह भी पता चला है कि TAM पर PD{32}} की अभिव्यक्ति ट्यूमर कोशिकाओं के खिलाफ फागोसाइटिक क्षमता के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है, और PD{33}}/PD-L1 की नाकाबंदी से मैक्रोफेज फागोसाइटोसिस में वृद्धि हुई है, ट्यूमर का विकास कम हुआ है और चूहों में जीवित रहने की अवधि लंबी हो गई है। [91]. CTLA-4 सक्रिय टी कोशिकाओं पर व्यक्त एक अन्य निरोधात्मक रिसेप्टर है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, टी कोशिकाओं के सक्रियण के लिए टीसीआर सिग्नलिंग के साथ संयोजन में लागत-उत्तेजक संकेतों की आवश्यकता होती है, जिनमें से, एपीसी पर बी 7 और टी कोशिकाओं पर सीडी 28 के बीच बातचीत सबसे प्रसिद्ध है। CD28 परिवार के सदस्य के रूप में, CTLA-4 CD28 के साथ समान लिगैंड साझा करता है, लेकिन लिगैंड के साथ इसकी अधिक आत्मीयता है। नतीजतन, CTLA-4 प्रतिस्पर्धात्मक रूप से B7 के साथ जुड़ जाता है और T कोशिकाओं की शिथिलता की ओर ले जाता है। इसके अलावा, रिसेप्टर के एन्डोसाइटोसिस के दौरान, लिगैंड को CTLA के साथ आंतरिक किया जा सकता है-4 और CTLA व्यक्त कोशिकाओं के अंदर विघटित किया जा सकता है, जिससे CD28 के लिए कॉस्टिम्यूलेटरी लिगैंड की कमी हो जाती है और इस प्रकार T सेल के लिए सीमा बढ़ जाती है सक्रियण [92]। इसके अलावा, CTLA-4 भी संवैधानिक रूप से Tregs में व्यक्त किया गया है और Treg-मध्यस्थता इम्यूनोसप्रेशन [93] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

आईसीआई में माइक्रोबायोम को लक्षित करना

प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की अतिउत्तेजना को रोकने और स्व-एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षा सहिष्णुता बनाए रखने के लिए जांच बिंदु आवश्यक हैं। हालाँकि, ट्यूमर के संदर्भ में, वे समझौताकृत एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा और खराब नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़े हैं। आईसीआई जैसे सीटीएलए -4 एंटीबॉडी और एंटी-पीडी -1/पीडी-एल 1 एंटीबॉडी, विशेष रूप से इन प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं को अवरुद्ध कर सकते हैं और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को मजबूत कर सकते हैं, और इसलिए इसे कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक सफलता माना जाता है। मेलेनोमा, एनएससीएलसी और रीनल सेल कार्सिनोमा (आरसीसी) जैसी कई घातक बीमारियों में इसकी प्रभावकारिता को स्वीकार किया गया है। हालाँकि, सभी मरीज़ चिकित्सा के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। चिकित्सीय भविष्यवाणी के लिए संभावित बायोमार्कर में पीडी-एल1 अभिव्यक्ति, ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ, माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता और ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स शामिल हैं, लेकिन इनमें से कोई भी चिकित्सीय प्रतिक्रिया में अंतर को पूरी तरह से समझा नहीं सकता है। हाल के आंकड़ों ने आईसीआई के प्रति नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया में सुधार करने के लिए आंत माइक्रोबायोटा की क्षमता का संकेत दिया है [31-33, 36, 94]। 2015 की शुरुआत में, वेटिज़ोउ एट अल। पाया गया कि रोगाणु-मुक्त चूहों ने CTLA -4 नाकाबंदी के कमजोर एंटीट्यूमर प्रभाव दिखाए, जबकि बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस जैसी जीवाणु प्रजातियों के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों ने चिकित्सीय प्रतिक्रिया को पुनर्प्राप्त किया [31]। सिवन एट अल. यह भी पता चला कि विभिन्न कमेंसल रोगाणुओं वाले चूहों ने मेलेनोमा वृद्धि दर और पीडी-एल 1 नाकाबंदी की प्रतिक्रिया में अंतर प्रदर्शित किया, जिसे सहवास और फेकल एफएमटी [32] द्वारा समाप्त किया जा सकता है। आगे के विश्लेषण ने बिफीडोबैक्टीरियम को चिकित्सीय प्रतिक्रिया के सकारात्मक नियामक के रूप में पहचाना [32]। इन प्री-क्लिनिकल मॉडल ने सुझाव दिया कि आईसीआई की प्रभावकारिता के लिए आंत माइक्रोबायोटा की आवश्यकता थी। गोपालकृष्णन एट अल. कैंसर रोगियों में परिकल्पना की पुष्टि की [33]। एंटी-पीडी उपचार की सेटिंग में, उन्होंने उत्तरदाताओं बनाम गैर-उत्तरदाताओं से आंत माइक्रोबायोम की विविधता और संरचना में महत्वपूर्ण अंतर की खोज की [33]। एक अनुकूल आंत माइक्रोबायोम, जिसकी विशेषता उच्च विविधता और रुमिनोकोकेसी की सापेक्ष प्रचुरता है, एंटी-पीडी थेरेपी के बाद बेहतर नैदानिक ​​​​परिणाम से जुड़ा है [33]। चीनी रोगियों में भी इसी तरह का परिणाम पाया गया [29]। इसके बाद, आईसीआई (तालिका 1) से नैदानिक ​​​​लाभ के साथ अधिक सहसंबंधी पाए गए, जैसे अक्करमेन्सिया म्यूसिनीफिला [94], बैक्टेरॉइड्स थेटायोटामाइक्रोन [95], फैकैलिबैक्टेरियम जीनस और अन्य फर्मिक्यूट्स [41]। उत्तरदाताओं के मल नमूनों या उत्तरदाताओं में प्रमुख माइक्रोबायोटा के साथ पुन: उपनिवेशित रोगाणु-मुक्त चूहे आईसीआई के एंटीट्यूमर प्रभाव में सुधार कर सकते हैं [36, 94]। ध्यान दें, ऐसे विशिष्ट बैक्टीरिया भी हैं जिनकी बहुतायत इम्यूनोथेरेपी के प्रति असंवेदनशीलता से संबंधित थी (तालिका 1)। झेंग एट अल. एचसीसी रोगियों [97] में एंटी-पीडी इम्यूनोथेरेपी के दौरान आंत माइक्रोबायोम की गतिशील भिन्नता की सूचना दी। गैर-उत्तरदाताओं में, प्रोटीओबैक्टीरिया स्पष्ट रूप से बढ़ गया और 12वें सप्ताह में प्रमुख हो गया [97]। चपूत एट अल. पाया गया कि आईसीआई [41] से खराब नैदानिक ​​​​लाभ वाले रोगियों में बेसलाइन पर बैक्टेरॉइड्स के उच्च अनुपात मौजूद थे, जो आईसीआई [31, 95] में बैक्टेरॉइड्स प्रजातियों के तालमेल को दर्शाने वाले पिछले आंकड़ों का खंडन करता है। माइक्रोबायोटा-संबंधित अध्ययनों के बीच कम सामंजस्य को माइक्रोबायोम विश्लेषण के लिए उपयोग की जाने वाली तकनीकों के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, जो माइक्रोबायोम विश्लेषण के लिए मानकीकरण तकनीकों के महत्व पर प्रकाश डालता है [95]। ऐसा माना जाता है कि मेटागेनोमिक शॉटगन अनुक्रमण (एमएसएस) आमतौर पर इस्तेमाल होने वाले 16एस आरएनए अनुक्रमण से बेहतर है क्योंकि यह न केवल प्राइमरों और 16एस आरआरएनए चर क्षेत्र की पसंद से प्राप्त पीसीआर पूर्वाग्रह से बच सकता है बल्कि कार्यात्मक मार्गों पर भी प्रकाश डाल सकता है [95, 102 ]. इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि एमएसएस उच्च रिज़ॉल्यूशन के दृष्टिकोण से बेहतर है क्योंकि एक ही जीनस से संबंधित बैक्टीरिया ट्यूमर प्रतिरक्षा और इम्यूनोथेरेपी पर अलग-अलग प्रभाव प्रदर्शित कर सकते हैं [103]। इसके अलावा, मेजबान चर आंत माइक्रोबायोम में अंतर ला सकते हैं लेकिन अधिकांश माइक्रोबायोटा-लक्षित अध्ययनों ने इन जटिल कारकों को ध्यान में नहीं रखा। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि मेजबान चर, जैसे शराब सेवन की आवृत्ति और मल त्याग की गुणवत्ता, माइक्रोबियल संरचना पर बहुत प्रभाव डाल सकते हैं [104]। इसलिए, कैंसर/चिकित्सीय प्रतिक्रिया और आंत माइक्रोबायोटा के बीच संबंध की जांच करते समय, इन मेजबान कारकों को समायोजित किए बिना तुलना समूहों का चयन करने से एक नकली सहसंबंध प्राप्त हो सकता है। मामलों के मिलान और भ्रमित करने वाले चर के नियंत्रण से माइक्रोबायोटा में अंतर को कम किया जा सकता है, और बैक्टीरिया टैक्सा की पहचान करने में मजबूती और प्रजनन क्षमता बढ़ सकती है जो वास्तव में मानव रोग से जुड़े हैं [104]।

चूंकि आंत माइक्रोबायोटा चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं से जुड़े होते हैं, इसलिए कोई भी दवा जो आंत माइक्रोबायोटा को बदल सकती है, आईसीआई की प्रभावकारिता को प्रभावित कर सकती है। राउटी एट अल. कैंसर के रोगियों में पीडी{2}}/पीडी-एल1 इनहिबिटर [94] के पहले उपचार के 2 महीने पहले या 1 महीने के भीतर एंटीबायोटिक्स के उपयोग की जांच की गई। उन्होंने पाया कि एंटीबायोटिक्स ने नैदानिक ​​लाभ से समझौता किया, जो कम पीएफएस और समग्र अस्तित्व (ओएस) के रूप में प्रकट हुआ [94]। हालाँकि, प्रोटॉन पंप अवरोधक (पीपीआई) ने उपचार की प्रभावकारिता को प्रभावित नहीं किया, जिसका श्रेय इस तथ्य को दिया जा सकता है कि पीपीआई ने आंत कमेंसल्स की विविधता में बदलाव नहीं किया है [35]। दिलचस्प बात यह है कि आंत माइक्रोबायोटा भी आईसीआई द्वारा प्रेरित प्रतिरक्षा-संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (आईआरएई) की घटना से संबंधित है। वैनकोमाइसिन के साथ पूर्व उपचार से चूहों में बहुत पहले ही शुरुआत हो गई और अधिक गंभीर एंटी-सीटीएलए प्रेरित बृहदांत्रशोथ हो गया, जबकि बिफीडोबैक्टीरियम प्रशासन कैंसर विरोधी प्रतिक्रिया को प्रभावित किए बिना बृहदांत्रशोथ में सुधार कर सकता है [105]। इसी तरह, एक अन्य अध्ययन में बी. ब्रेव और एल. रैम्नोसम की पहचान आंतों की जलन को कम करने के लिए जिम्मेदार दो कार्यात्मक प्रजातियों के रूप में की गई है [106]। माइक्रोबायोटा-लक्षित इम्यूनोथेरेपी के लिए एक चुनौती यह है कि प्रभावकारिता और आईआरएई को कैसे संतुलित किया जाए क्योंकि आईसीआई-मध्यस्थता प्रतिरक्षा पुनर्सक्रियन टीएमई तक ही सीमित नहीं है। 16एस आरआरएनए अनुक्रमण से पता चला कि आईसीआई-प्रेरित कोलाइटिस विकसित होने की संभावना वाले रोगियों के बेसलाइन माइक्रोबायोटा में फर्मिक्यूट्स प्रमुख था, जबकि बैक्टेरोइडेट्स फ़ाइलम कोलाइटिस के प्रतिरोध से जुड़ा था [41]। ये परिणाम पिछले आंकड़ों के अनुरूप थे जो दिखाते थे कि आईआरएई की उपस्थिति आईसीआई [107-110] के संदर्भ में बेहतर नैदानिक ​​​​परिणाम की भविष्यवाणी करती है। हालांकि, स्वस्थ दाता के मल से अलग किए गए 11 जीवाणु उपभेद एक साथ आईसीआई संवेदनशीलता को बढ़ा सकते हैं और एडेनोकार्सिनोमा वाले प्राप्तकर्ता चूहों में उनके कोलिटोजेनिक दुष्प्रभावों को कम कर सकते हैं [111]। इससे पहले कि हम प्रभावकारिता बढ़ाने के साथ-साथ आईआरईई को कम करने के लिए आंत माइक्रोबायोटा में उचित रूप से हेरफेर कर सकें, अधिक साक्ष्य की उम्मीद है।

तालिका 1 माइक्रोबियल टैक्सोनोमिक/मेटाबोलॉमिक प्रोफाइल और आईसीआई के प्रति चिकित्सीय प्रतिक्रिया के बीच संबंध

तालिका 1 माइक्रोबियल टैक्सोनोमिक/मेटाबॉलोमिक प्रोफाइल और आईसीआई के चिकित्सीय प्रतिक्रिया के बीच संबंध (जारी)

यद्यपि जबरदस्त डेटा ने संकेत दिया है कि एंटीबायोटिक्स प्रशासन आईसीआई (तालिका 2) के परिणामों पर प्रतिकूल प्रभाव डालता है, संभावित पूर्वाग्रह कैंसर इम्यूनोथेरेपी के अभ्यास में एंटीबायोटिक्स को शामिल करना मुश्किल बनाते हैं। सबसे पहले, ये अध्ययन आमतौर पर बिना किसी हस्तक्षेप के पूर्वव्यापी विश्लेषण होते हैं। एंटीबायोटिक दवाओं का वर्ग, खुराक और अवधि, जो माइक्रोबायोम की संरचना में बड़ा अंतर ला सकती है, को एकीकृत नहीं किया जा सकता है। इसके अलावा, एंटीबायोटिक दवाओं से उपचारित मरीज आईसीआई के पहले उपचार से पहले अपनी मूल माइक्रोबायोम संरचना में वापस आ सकते हैं। इसलिए, एंटीबायोटिक के उपयोग के बाद और उपचार से पहले माइक्रोबायोटा संरचना का विश्लेषण करना आवश्यक है। दूसरे, एंटीबायोटिक्स को संक्रमण के लिए संकेत दिया जाता है, जिसका अर्थ है कि एंटीबायोटिक्स समूह की आधारभूत सूजन की स्थिति नियंत्रण समूह से भिन्न होती है। यह संभव है कि संक्रमण, विशेष रूप से गंभीर संक्रमण, आईसीआई और रोग निदान की प्रभावकारिता को नुकसान पहुँचाता है। तीसरा, एंटीबायोटिक्स के कार्य कमेंसल के विघटन तक ही सीमित नहीं हैं। यह तेजी से सराहा जा रहा है कि एंटीबायोटिक्स कैंसर के विकास और उपचार में एक जटिल भूमिका निभाते हैं। एक ओर, कुछ एंटीबायोटिक्स का उपयोग माइक्रोबायोम से स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से कैंसर रोधी दवाओं के रूप में किया जाता है। ये एंटीबायोटिक्स मुख्य रूप से पेप्टाइड्स और एंथ्राक्विनोन हैं, जिनमें एंटी-प्रोलिफेरेटिव, प्रो-एपोप्टोटिक और एंटी-ईएमटी गुण होते हैं [134]। दूसरी ओर, एंटीबायोटिक दवाओं के अत्यधिक प्रशासन के परिणामस्वरूप आंतों की डिस्बिओसिस-प्रेरित पुरानी सूजन, सामान्य ऊतक चयापचय में परिवर्तन, या प्रत्यक्ष जीनोटॉक्सिसिटी [134, 135] के माध्यम से कैंसर हो सकता है। इसलिए, आईसीआई से कम नैदानिक ​​लाभ को केवल आंत माइक्रोबायोटा की कमी के लिए जिम्मेदार नहीं ठहराया जा सकता है। अंत में, एंटीबायोटिक्स समूह का नमूना आकार अपेक्षाकृत छोटा है, जो निष्कर्षों की विश्वसनीयता को कम कर सकता है।

तालिका 2 हाल के अध्ययन कैंसर रोगियों में एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग और आईसीआई प्रभावकारिता के बीच संबंध की जांच कर रहे हैं

तालिका 2 कैंसर रोगियों में एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग और आईसीआई प्रभावकारिता के बीच संबंध की जांच करने वाले हालिया अध्ययन (जारी)

तालिका 2 कैंसर रोगियों में एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग और आईसीआई प्रभावकारिता के बीच संबंध की जांच करने वाले हालिया अध्ययन (जारी)

एंटीबायोटिक दवाओं के अलावा, आंत माइक्रोबायोम को व्यवस्थित करने की अन्य रणनीतियाँ भी कैंसर इम्यूनोथेरेपी में आशाजनक हैं। हाल ही में एक एकल-हाथ अध्ययन ने एंटी-पीडी प्रतिरोधी मेलेनोमा [136] में एंटी-पीडी के साथ संयुक्त प्रत्युत्तर-व्युत्पन्न एफएमटी की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया। इस संयोजन को अच्छी तरह से सहन किया गया और 15 में से 6 रोगियों में पीडी {8}} नाकाबंदी के प्रति असंवेदनशीलता को उलट दिया गया [136]। इसी तरह, दूसरे चरण I के क्लिनिकल परीक्षण में एफएमटी [137] के बाद 10 में से 3 एंटी-पीडी -1 रिफ्रैक्टरी मेलेनोमा रोगियों में क्लिनिकल प्रतिक्रियाएं देखी गईं। दोनों अध्ययनों से पता चला कि एफएमटी आंत माइक्रोबायोम को बदल सकता है, जिसने आईसीआई के प्रतिरोध को दूर करने के लिए टीएमई को पुन: प्रोग्राम किया। कैंसर इम्यूनोथेरेपी में माइक्रोबायोटा मॉड्यूलेशन का चिकित्सीय मूल्य बड़े नमूना आकारों (तालिका 3) को नामांकित करने वाले अधिक अच्छी तरह से डिजाइन किए गए नैदानिक ​​परीक्षणों में साबित होना बाकी है।

निष्कर्ष और दृष्टिकोण

एकत्रित साक्ष्यों से पता चला है कि कमेंसल माइक्रोबायोटा विभिन्न तंत्रों के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को प्रभावित कर सकता है। हालाँकि, आंत-माइक्रोबायोटा-लक्षित इम्यूनोथेरेपी को अभी भी एक लंबा रास्ता तय करना है। सबसे पहले, आंत माइक्रोबायोम और कैंसर के बीच संबंध बहुआयामी और संभवतः द्विदिशात्मक है। यह स्पष्ट करना महत्वपूर्ण है कि मनुष्यों में ट्यूमर-विरोधी प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने के लिए किस जीनस या प्रजाति का उपयोग किया जा सकता है। दूसरे, चूंकि अधिकांश अध्ययन चूहों या इन विट्रो में किए गए थे, चूहों से मनुष्यों तक निष्कर्ष को विस्तारित करने से पहले अधिक नैदानिक ​​​​अध्ययन की आवश्यकता है। नैदानिक ​​​​अभ्यास में, स्थिति अधिक जटिल है, क्योंकि विभिन्न ट्यूमर प्रकार और स्टेजिंग, पिछले उपचार और विभिन्न मेजबान कारक आंत माइक्रोबायोटा की संरचना को बाधित कर सकते हैं। तीसरा, टीएमई में इम्यूनोसाइट्स के फेनोटाइप और कार्य विषम थे। इसके अलावा, टीएमई एक एनर्जिक या इम्यूनोसप्रेसिव फेनोटाइप को प्रेरित करता है, जिससे चिकित्सीय प्रतिरोध होता है। इसलिए, ट्यूमर में घुसपैठ करने वाले इम्यूनोसाइट्स को बढ़ाना आवश्यक है लेकिन एक प्रभावी एंटीट्यूमर-प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त नहीं है। वांछित फेनोटाइप की ओर उनके ध्रुवीकरण को प्रेरित करना भी उतना ही महत्वपूर्ण है। दमनात्मक टीएमई को उलटने के उद्देश्य से अन्य उपचारों के साथ संयोजन में आईसीआई शायद एक अंतर लाती है। अंत में, कुछ आंकड़ों से पता चला कि माइक्रोबायोटा केवल अन्य कैंसर उपचारों की उपस्थिति में सहायक भूमिका निभा सकता है [27, 84], जबकि कुछ अध्ययनों से पता चला है कि आंत के कमेंसल्स स्वतंत्र रूप से ट्यूमर के विकास को प्रभावित करने में सक्षम थे [33, 138]। क्या पिछले अध्ययनों में "बेकार" समझी गई कुछ प्रजातियाँ अन्य पारंपरिक उपचारों के साथ मिलकर कोई भूमिका निभा सकती हैं या नहीं, यह अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है। कुल मिलाकर, मौजूदा साक्ष्य माइक्रोबायोम और ट्यूमर निगरानी के बीच एक मायावी नेटवर्क का केवल "हिमशैल का सिरा" है। नैदानिक ​​​​परिणामों को बेहतर बनाने में माइक्रोबायोटा हेरफेर की क्षमता की पुष्टि करने वाले उभरते आंकड़ों के बावजूद, आंत माइक्रोबायोटा को एक सहायक आहार के रूप में नैदानिक ​​​​अभ्यास में पेश करने से पहले इस इंटरैक्शन के अंतर्निहित तंत्र की स्पष्ट समझ की आवश्यकता है, जो वर्तमान और भविष्य के काम में भी एक चुनौती है।

तालिका 3 आंत माइक्रोबायोम हस्तक्षेप और इम्यूनोथेरेपी के बीच संबंध की जांच करने वाले चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षण

तालिका 3 आंत माइक्रोबायोम हस्तक्षेप और इम्यूनोथेरेपी के बीच संबंध की जांच करने वाले चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षण (जारी)

संदर्भ

1. डेमेरिया ओ, कॉर्नेन एस, डेरोन एम, मोरेल वाई, मेडज़िटोव आर, विवियर ई. कैंसर थेरेपी में जन्मजात प्रतिरक्षा का उपयोग करना। प्रकृति। 2019;574(7776):45-56।

2. विवियर ई, रौलेट डीएच, मोरेटा ए, कैलीगिउरी एमए, ज़िटवोगेल एल, लानियर एलएल, एट अल। जन्मजात या अनुकूली प्रतिरक्षा? प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं का उदाहरण. विज्ञान। 2011;331(6013):44–9.

3. चेन डीएस, मेलमैन आई. ऑन्कोलॉजी इम्यूनोलॉजी से मिलती है: कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2013;39(1):1-10.

4. निशिदा ए, इनौए आर, इनाटोमी ओ, बंबा एस, नैटो वाई, एंडोह ए। सूजन आंत्र रोग के रोगजनन में आंत माइक्रोबायोटा। क्लिन जे गैस्ट्रोएंटेरोल. 2018;11(1):1-10।

5. कैम्मारोटा जी, इआनिरो जी, गैस्बरिनी ए। क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल संक्रमण के उपचार के लिए फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण एक व्यवस्थित समीक्षा। जे क्लिन गैस्ट्रोएंटेरोल. 2014;48(8):693-702।

6. डिंग एक्स, ली क्यू, ली पी, झांग टी, कुई बी, जी जी, एट अल। सक्रिय अल्सरेटिव कोलाइटिस में फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण की दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता। औषधि सुरक्षा. 2019; 42(7):869–80.

7. अबेद जे, एम्गार्ड जेईएम, ज़मीर जी, फ़रोजा एम, अल्मोगी जी, ग्रेनोव ए, एट अल। Fap2 ट्यूमर-व्यक्त गैल-गैलनैक से जुड़कर फ्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा संवर्धन में मध्यस्थता करता है। सेल होस्ट माइक्रोब। 2016;20(2): 215-25।

8. अहं जे, सिन्हा आर, पेई जेड, डोमिनियानी सी, वू जे, शि जे, एट अल। मानव आंत माइक्रोबायोम और कोलोरेक्टल कैंसर का खतरा। जेएनसीआई-जे नेटल कैंसर I. 2013;105(24): 1907-11।

9. मीमा के, निशिहारा आर, कियान जेडआर, काओ वाई, सुकावा वाई, नोवाक जेए, एट अल। कोलोरेक्टल कार्सिनोमा ऊतक और रोगी रोग निदान में फ़्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम। आंत. 2016;65(12):1973-80।

10. कैस्टेलारिन एम, वॉरेन आरएल, फ्रीमैन जेडी, ड्रेओलिनी एल, क्रिज़िविंस्की एम, स्ट्रॉस जे, एट अल। फ़्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम संक्रमण मानव कोलोरेक्टल कार्सिनोमा में प्रचलित है। जीनोम रेस. 2012;22(2):299-306।

11. पोंज़ियानी एफआर, भूरी एस, कैस्टेलि सी, पुतिगनानी एल, रिवोल्टिनी एल, डेल चिएरिको एफ, एट अल। हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा आंत माइक्रोबायोटा प्रोफ़ाइल और गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग में सूजन से जुड़ा हुआ है। हेपेटोलॉजी। 2019;69(1):107–20.

12. कवाहरा टी, ताकाहाशी टी, ओशी के, तनाका एच, मसुदा एम, ताकाहाशी एस, एट अल। बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम एमएम-2 का लगातार मौखिक प्रशासन म्यूरिन मॉडल में प्राकृतिक किलर सेल गतिविधि को बढ़ाकर इन्फ्लूएंजा वायरस संक्रमण के खिलाफ रक्षा प्रणाली में सुधार करता है। माइक्रोबायोल इम्यूनोल. 2015;59(1):1-12.

13. डेनार्डो डीजी, रफेल बी. मैक्रोफेज ट्यूमर प्रतिरक्षा और इम्यूनोथेरेपी के नियामक के रूप में। नेट रेव इम्यूनोल. 2019;19(6):369-82।

14. नोय आर, पोलार्ड जेडब्ल्यू। ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज: तंत्र से चिकित्सा तक (खंड 41, पृष्ठ 49, 2014)। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2014;41(5):866।

15. कियान बी, पोलार्ड जेडब्ल्यू। मैक्रोफेज विविधता ट्यूमर की प्रगति और मेटास्टेसिस को बढ़ाती है। कक्ष। 2010;141(1):39-51।

16. ली क्यू, मा एल, शेन एस, गुओ वाई, काओ क्यू, कै एक्स, एट अल। आंतों के डिस्बैक्टीरियोसिस से प्रेरित आईएल -25 ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में मैक्रोफेज के वैकल्पिक सक्रियण के माध्यम से एचसीसी के विकास को बढ़ावा देता है। जे ऍक्स्प क्लिन कैन्क रेस। 2019; 38(303).

17. ली आर, झोउ आर, वांग एच, ली डब्ल्यू, पैन एम, याओ एक्स, एट अल। आंत माइक्रोबायोटा-उत्तेजित कैथेप्सिन K स्राव टीएलआर 4-निर्भर एम2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण में मध्यस्थता करता है और कोलोरेक्टल कैंसर में ट्यूमर मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है। कोशिका मृत्यु में अंतर. 2019;26(11):2447-63।

18. डेंग एच, ली जेड, टैन वाई, गुओ जेड, लियू वाई, वांग वाई, एट अल। बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस का एक नया स्ट्रेन फागोसाइटोसिस को बढ़ाता है और एम1 मैक्रोफेज को ध्रुवीकृत करता है। विज्ञान प्रतिनिधि-यूके। 2016;6(29401).

19. ग्रोथ सी, हू एक्स, वेबर आर, फ्लेमिंग वी, अल्टेवोग्ट पी, यूटिकल जे, एट अल। ट्यूमर की प्रगति के दौरान इम्यूनोसप्रेशन की मध्यस्थता मायलॉइड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाओं (एमडीएससी) द्वारा की जाती है। ब्रिट जे कैंसर. 2019;120(1):16–25।

20. मेयर सी, सेवको ए, रामाकर एम, बज़हिन एवी, फ़ॉक सीएस, ओसेन डब्ल्यू, एट अल। क्रोनिक सूजन ट्रांसजेनिक माउस मेलेनोमा मॉडल में एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को अवरुद्ध करने वाले माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिका सक्रियण को बढ़ावा देती है। पी नेटल अकैड साइंस यूएसए। 2011;108(41):17111-6।

21. ऑरबर्ग ईटी, फैन एच, टैम ए जे, डीजेया सीएम, शील्ड्स सीईडी, वू एस, एट अल। एंटरोटॉक्सिजेनिक बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस-प्रेरित म्यूरिन कोलन ट्यूमरजेनिसिस के माइलॉयड प्रतिरक्षा हस्ताक्षर। म्यूकोसल इम्यूनोल. 2017;10(2):421-33।

22. मालम्बर्ग के, कार्लस्टन एम, ब्योर्कलुंड ए, सोहलबर्ग ई, ब्राइसन वाईटी, लजंगग्रेन एच। मानव कैंसर का प्राकृतिक हत्यारा कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा निगरानी। सेमिन इम्यूनोल. 2017;31(एसआई):20–9।

23. गुइलेरी सी, हंटिंगटन एनडी, स्मिथ एमजे। कैंसर इम्यूनोथेरेपी में प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं को लक्षित करना। नेट इम्यूनोल. 2016;17(9):1025-36।

24. वू वाई, डिंग वाई, तनाका वाई, शेन एल, वेई सी, मिनाटो एन, एट अल। गामा डेल्टा टी कोशिकाएं और इम्यूनोथेरेपी के लिए उनकी क्षमता। इंट जे बायोल विज्ञान। 2014;10(2):119-48।

25. झोउ क्यू, वू एफ, पैंग एल, झांग टी, चेन जेड। यकृत रोगों में गामा डेल्टा टी कोशिकाओं की भूमिका और आंतों के माइक्रोबायोटा के साथ इसका संबंध। विश्व जे गैस्ट्रोएंटेरोल. 2020;26(20):2559-69।

26. आईडा एन, डज़ुत्सेव ए, स्टीवर्ट सीए, स्मिथ एल, बौलाडौक्स एन, वेनगार्टन आरए, एट अल। कॉमेंसल बैक्टीरिया ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को संशोधित करके थेरेपी के प्रति कैंसर की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं। विज्ञान। 2013;342(6161):967-70।

27. डैलेरे आर, वेटिज़ौ एम, वाल्डस्मिट एन, यामाजाकी टी, इस्नार्ड सी, पोइरियर-कोलम वी, एट अल। एंटरोकोकस हिराए और बार्नेसीला इंटेस्टिनीहोमिनिस साइक्लोफॉस्फेमाइड-प्रेरित चिकित्सीय इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव की सुविधा प्रदान करते हैं। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2016;45(4):931-43।

28. गुर सी, इब्राहिम वाई, इसाकसन बी, यामीन आर, अबेद जे, गैमलीएल एम, एट अल। फ्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम के Fap2 प्रोटीन को मानव निरोधात्मक रिसेप्टर TIGIT से बांधना ट्यूमर को प्रतिरक्षा कोशिका हमले से बचाता है। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2015;42(2):344-55।

29. जिन वाई, डोंग एच, ज़िया एल, यांग वाई, झू वाई, शेन वाई, एट अल। आंत माइक्रोबायोम की विविधता एनएससीएलसी वाले चीनी रोगियों में एंटी-प्रोग्राम्ड डेथ 1 इम्यूनोथेरेपी के अनुकूल प्रतिक्रियाओं से जुड़ी है। जे थोरैक ओंकोल। 2019;14(8):1378-89।

30. डी'एलेसेंड्रो जी, एंटोनेंजेली एफ, मैरोको एफ, पोरज़िया ए, लॉरो सी, सैंटोनी ए, एट अल। आंत माइक्रोबायोटा परिवर्तन चूहों में ट्यूमर प्रतिरक्षा निगरानी में शामिल ग्लियोमा वृद्धि और जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं। यूर जे इम्यूनोल. 2020;50(5):705–11।

31. फू सी, जियांग ए। डेंड्राइटिक कोशिकाएं और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में सीडी8 टी सेल प्रतिरक्षा। फ्रंट इम्यूनोल. 2018;9(3059)।

32. वेटिज़ौ एम, पिट जेएम, डैलेरे आर, लेपेज पी, वाल्डस्मिट एन, फ्लेमेंट सी, एट अल। CTLA -4 नाकाबंदी द्वारा कैंसर रोधी इम्यूनोथेरेपी आंत माइक्रोबायोटा पर निर्भर करती है। विज्ञान। 2015;350(6264):1079-84।

33. सिवन ए, कोरालेस एल, ह्यूबर्ट एन, विलियम्स जेबी, एक्विनो-माइकल्स के, अर्ली जेडएम, एट अल। कॉमेंसल बिफीडोबैक्टीरियम एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है और एंटी-पीडी-एल1 प्रभावकारिता को सुविधाजनक बनाता है। विज्ञान। 2015;350(6264):1084–9।

34. जांको जेएमटी, लामिछाने पी, कार्यमपुडी एल, नॉटसन केएल। कैंसर रोगजनन में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली डेंड्राइटिक कोशिकाएं। जे इम्यूनोल. 2015;194(7):2985-91।

35. तनौए टी, मोरिता एस, प्लिच्टा डीआर, स्केली एएन, सुडा डब्ल्यू, सुगिउरा वाई, एट अल। एक परिभाषित कमेंसल कंसोर्टियम सीडी8 टी कोशिकाओं और कैंसर-रोधी प्रतिरक्षा प्राप्त करता है। प्रकृति। 2019;565(7741):600-5।

36. मैटसन वी, फेस्लर जे, बाओ आर, चोंगसुवाट टी, झा वाई, एलेग्रे एम, एट अल। मेटास्टैटिक मेलेनोमा रोगियों में कमेंसल माइक्रोबायोम एंटी-पीडी -1 प्रभावकारिता से जुड़ा हुआ है। विज्ञान। 2018;359(6371):104–8.

37. जेनकिंस एसवी, रॉबसन एमएसआई, ग्रिफिन आरजे, क्विक सीएम, सीगल ईआर, कैनन एमजे, एट अल। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट डिस्बिओसिस ल्यूकोसाइट तस्करी के दमन के माध्यम से डिस्टल ट्यूमर की प्रगति को बढ़ाता है। कैंसर रेस. 2019;79(23):5999-6009।

38. तनाका ए, सकागुची एस. कैंसर इम्यूनोथेरेपी में नियामक टी कोशिकाएं। सेल रेस. 2017;27(1):109-18।

39. ली एफ, सन वाई, हुआंग जे, जू डब्ल्यू, लियू जे, युआन जेड। सीडी4/सीडी8+टी कोशिकाएं, डीसी उपसमुच्चय, फॉक्सपी3 और आईडीओ अभिव्यक्ति गैस्ट्रिक कैंसर के पूर्वानुमान के पूर्वानुमानित संकेतक हैं। कैंसर मेड-यूएस। 2019;8(17):7330-44।

40. शांग बी, लियू वाई, जियांग एस, लियू वाई। कैंसर में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली फॉक्सपी3(+) नियामक टी कोशिकाओं का पूर्वानुमानित मूल्य: एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण। विज्ञान प्रतिनिधि। 2015;5(15179).

41. चापुत एन, लेपेज पी, कौट्ज़ैक सी, सोलारू ई, ले रॉक्स के, मोनोट सी, एट अल। बेसलाइन आंत माइक्रोबायोटा आईपिलिमैब से उपचारित मेटास्टैटिक मेलेनोमा रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया और कोलाइटिस की भविष्यवाणी करता है। ऐन ओंकोल. 2017;28(6):1368-79।

42. शालपुर एस, फॉन्ट-बर्गाडा जे, डि कारो जी, झोंग जेड, सांचेज़-लोपेज़ ई, धर डी, एट अल। इम्यूनोस्प्रेसिव प्लाज्मा कोशिकाएं टी-सेल-निर्भर इम्यूनोजेनिक कीमोथेरेपी में बाधा डालती हैं। प्रकृति। 2015;521(7550):94-235।

43. टैडमोर टी, झांग वाई, चो एच, पोडैक ईआर, रोसेनब्लैट जेडी। बी लिम्फोसाइटों की अनुपस्थिति टी-नियामक कोशिकाओं की संख्या और कार्य को कम कर देती है और म्यूरिन ट्यूमर मॉडल में ट्यूमर-विरोधी प्रतिक्रिया को बढ़ा देती है। कैंसर इम्यूनोल इम्यून. 2011;60(5):609-19।

44. किम एम, किम सीएच। आंत माइक्रोबियल उत्पादों द्वारा हास्य प्रतिरक्षा का विनियमन। आंत के सूक्ष्मजीव. 2017;8(4):392–9.

45. होंडा के, लिटमैन डॉ. अनुकूली प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस और रोग में माइक्रोबायोटा। प्रकृति। 2016;535(7610):75-84।

46. ​​कावामोटो एस, ट्रान टीएच, मारुया एम, सुजुकी के, दोई वाई, त्सुत्सुई वाई, एट अल। निरोधात्मक रिसेप्टर पीडी -1 आंत में आईजीए चयन और जीवाणु संरचना को नियंत्रित करता है। विज्ञान। 2012;336(6080):485-9।

47. सुजुकी के, मीक बी, दोई वाई, मुरामात्सू एम, चिबा टी, होन्जो टी, एट अल। IgA की कमी वाली आंत में खंडित फिलामेंटस बैक्टीरिया का असामान्य विस्तार। पी नेटल अकैड साइंस यूएसए। 2004;101(7):1981-6।

48. मिशिमा वाई, ओका ए, लियू बी, हर्ज़ोग जेडब्ल्यू, यूं सीएस, फैन टी, एट अल। माइक्रोबायोटा IL में TLR2/MyD88/PI3K सिग्नलिंग को सक्रिय करके नियामक बी कोशिकाओं का उत्पादन करके कोलोनिक होमियोस्टैसिस को बनाए रखता है। जे क्लिन निवेश. 2019;129(9):3702-16।

49. रामकृष्ण सी, कुजावस्की एम, चुग एच, ली एल, मजमानियन एसके, कैंटिन ईएम। बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस पॉलीसेकेराइड ए आईएल -10 को बी और टी कोशिकाओं को स्रावित करने के लिए प्रेरित करता है जो वायरल एन्सेफलाइटिस को रोकता है। नेट कम्यून. 2019;10(2153).

50. मियारा एम, योशीओका वाई, कितोह ए, शिमा टी, विंग के, निवा ए, एट अल। फॉक्सपी3 प्रतिलेखन कारक को व्यक्त करने वाली मानव सीडी4(+) टी कोशिकाओं का कार्यात्मक चित्रण और विभेदीकरण गतिशीलता। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2009;30(6):899-911।

51. सैतो टी, निशिकावा एच, वाडा एच, नागानो वाई, सुगियामा डी, अताराशी के, एट अल। दो FOXP3(+)CD4(+) T सेल उप-जनसंख्या कोलोरेक्टल कैंसर के पूर्वानुमान को स्पष्ट रूप से नियंत्रित करती है। नेट मेड. 2016;22(6):679.

52. फ्लेमिंग सी, मॉरिससे एस, कै वाई, यान जे. गामा डेल्टा टी कोशिकाएं: कैंसर विकास और प्रगति के अप्रत्याशित नियामक। रुझान कर्क. 2017; 3(8):561-70.

53. लो प्रेस्टी ई, टोइया एफ, ओइनी एस, बुचेरी एस, टुर्डो ए, मंगियापेन एलआर, एट अल। स्क्वैमस सेल ट्यूमर गामा डेल्टा टी कोशिकाओं की भर्ती करते हैं जो ट्यूमर चरण के आधार पर या तो IL17 या IFN गामा का उत्पादन करते हैं। कैंसर इम्यूनोल रेस. 2017; 5(5):397-407.

54. चेंग एम, कियान एल, शेन जी, बियान जी, जू टी, जू डब्ल्यू, एट अल। गामा डेल्टा T17 प्रतिरक्षा कोशिका-निर्भर तंत्र के माध्यम से माइक्रोबायोटा फेफड़े में ट्यूमर प्रतिरक्षा निगरानी को मॉड्यूलेट करता है। कैंसर रेस. 2014;74(15):4030-41।

55. श्वाबे आरएफ, ग्रेटेन टीएफ। एचसीसी में आंत माइक्रोबायोम - तंत्र, निदान और चिकित्सा। जे हेपाटोल. 2020;72(2एसआई):230–8।

56. वुल्फ एमजे, आदिली ए, पियोट्रोविट्ज़ के, अब्दुल्ला जेड, बोएज वाई, स्टेमर के, एट अल। इंट्राहेपेटिक सीडी8(+) टी कोशिकाओं और एनकेटी कोशिकाओं का मेटाबॉलिक सक्रियण हेपेटोसाइट्स के साथ क्रॉस-टॉक के माध्यम से नॉनअल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस और लिवर कैंसर का कारण बनता है। कैंसर कोशिका. 2014;26(4):549-64।

57. ली जे, सुंग सीवाईजे, ली एन, नी वाई, पिहलजामाकी जे, पानागियोटौ जी, एट अल। प्रोबायोटिक्स-संग्राहक आंत माइक्रोबायोटा चूहों में हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा वृद्धि को दबा देता है। पी नेटल अकैड साइंस यूएसए। 2016;113(9):ई1306-15।

58. वर्मा आर, ली सी, जीन ई, यी जे, किम केएस, घोष ए, एट अल। बिफीडोबैक्टीरियम बिफिडम की कोशिका सतह पॉलीसेकेराइड फॉक्सपी3(+) नियामक टी कोशिकाओं की पीढ़ी को प्रेरित करती है। विज्ञान इम्यूनोल. 2018;3(aat697528).

59. कोस्टिक एडी, चुन ई, रॉबर्टसन एल, ग्लिकमैन जेएन, गैलिनी सीए, माइकॉड एम, एट अल। फ़्यूसोबैक्टीरियम न्यूक्लियेटम आंतों के ट्यूमरजनन को प्रबल करता है और ट्यूमर-प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण को नियंत्रित करता है। सेल होस्ट माइक्रोब। 2013;14(2):207-15।

60. रुतकोव्स्की एमआर, स्टीफन टीएल, स्वोरोनोस एन, एलेग्रेज़ा एमजे, टेसोन एजे, पेरालेस पुचाल्ट ए, एट अल। माइक्रोबियल रूप से संचालित टीएलआर 5-आश्रित सिग्नलिंग ट्यूमर को बढ़ावा देने वाली सूजन के माध्यम से डिस्टल घातक प्रगति को नियंत्रित करता है। कैंसर कोशिका. 2015;27(1):27-40।

61. यू एल, श्वाबे आरएफ। आंत माइक्रोबायोम और लीवर कैंसर: तंत्र और नैदानिक ​​अनुवाद। नेट रेव गैस्ट्रो हेपट। 2017;14(9):527-39।

62. रेन जेड, ली ए, जियांग जे, झोउ एल, यू जेड, लू एच, एट अल। प्रारंभिक हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा के लिए लक्षित गैर-आक्रामक बायोमार्कर के लिए एक उपकरण के रूप में आंत माइक्रोबायोम विश्लेषण। आंत. 2019;68(6):1014–23।

63. पाइक वाईएच, श्वाबे आरएफ, बैटलर आर, रूसो एमपी, जोबिन सी, ब्रेनर डीए। टोल-जैसे रिसेप्टर 4 मानव हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाओं में बैक्टीरियल लिपोपॉलीसेकेराइड द्वारा सूजन संकेतन में मध्यस्थता करता है। हेपेटोलॉजी। 2003;37(5):1043-55।

64. सेकी ई, डी मिनिसिस एस, ओस्टररेचर सीएच, क्लूवे जे, ओसावा वाई, ब्रेनर डीए, एट अल। टीएलआर4 टीजीएफ-बीटा सिग्नलिंग और हेपेटिक फाइब्रोसिस को बढ़ाता है। नेट मेड. 2007; 13(11):1324-32.

65. अल्फ़ारो सी, तीजेरा ए, ओनेट सी, पेरेज़ जी, सैनमामेड एमएफ, पिलर एंडुएज़ा एम, एट अल। ट्यूमर-निर्मित इंटरल्यूकिन-8 मानव माइलॉयड-व्युत्पन्न शमन कोशिकाओं को आकर्षित करता है और न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) को बाहर निकालता है। क्लिन कैंसर रेस. 2016;22(15):3924-36।

66. जी जे, एगर्ट टी, बुधु ए, फोर्ग्यूज़ एम, ताकाई ए, डांग एच, एट अल। हेपेटिक स्टेलेट सेल और मोनोसाइट इंटरेक्शन हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा में खराब पूर्वानुमान में योगदान देता है। हेपेटोलॉजी। 2015;62(2):481-95।

67. लू टीएम, कामाची एफ, वतनबे वाई, योशिमोतो एस, कांडा एच, अराई वाई, एट अल। आंत माइक्रोबायोटा पीजीई (2) के माध्यम से मोटापे से जुड़े यकृत कैंसर को बढ़ावा देता है - एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा का मध्यस्थता दमन। कैंसर डिस्कोव. 2017;7(5):522–38.

68. योशिमोटो एस, लू टीएम, अताराशी के, कांडा एच, सातो एस, ओयाडोमारी एस, एट अल। मोटापे से प्रेरित आंत माइक्रोबियल मेटाबोलाइट बुढ़ापा स्राव के माध्यम से यकृत कैंसर को बढ़ावा देता है। प्रकृति। 2013;499(7456):97-101।

69. रुतकोव्स्की एमआर, कोनेजो-गार्सिया जेआर। आकार कोई मायने नहीं रखता: सहभोजी सूक्ष्मजीव ट्यूमर को बढ़ावा देने वाली सूजन और ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा बनाते हैं। ऑन्कोसाइंस। 2015;2(3):239-46।

70. झोउ एल, झांग एम, वांग वाई, डॉर्फमैन आरजी, लियू एच, यू टी, एट अल। फ़ेकैलिबैक्टेरियम प्रौसनिट्ज़ी Th17/Treg संतुलन को बनाए रखने और हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 1 को रोककर कोलोरेक्टल कोलाइटिस में सुधार करने के लिए ब्यूटायरेट का उत्पादन करता है। सूजन आंत्र रोग। 2018;24(9):1926-40।

71. जी जे, शू डी, झेंग एम, वांग जे, लुओ सी, वांग वाई, एट अल। माइक्रोबियल मेटाबोलाइट ब्यूटायरेट एम2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण और कार्य को सुविधाजनक बनाता है। विज्ञान प्रतिनिधि-यूके। 2016;(6,24838).

72. ताकाहाशी डी, होशिना एन, काबुमोतो वाई, माएदा वाई, सुजुकी ए, तानबे एच, एट अल। माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न ब्यूटायरेट कूपिक नियामक टी कोशिकाओं के विभेदन को बढ़ावा देकर ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया को सीमित करता है। बायोमेडिसिन. 2020; 58(102913).

73. सिंह एन, गुरव ए, शिवप्रकाशम एस, ब्रैडी ई, पाडिया आर, शि एच, एट अल। Gpr109a का सक्रियण, नियासिन के लिए रिसेप्टर और कॉमेंसल मेटाबोलाइट ब्यूटायरेट, कोलोनिक सूजन और कार्सिनोजेनेसिस को दबाता है। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2014;40(1): 128-39।

74. स्मिथ पीएम, हॉविट एमआर, पैनिकोव एन, माइकॉड एम, गैलिनी सीए, बोहलूली-वाई एम, एट अल। माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स, शॉर्ट-चेन फैटी एसिड, कोलोनिक टी-रेग सेल होमोस्टैसिस को नियंत्रित करते हैं। विज्ञान। 2013;341(6145):569-73।

75. फुरुसावा वाई, ओबाटा वाई, फुकुदा एस, एंडो टीए, नाकाटो जी, ताकाहाशी डी, एट अल। कॉमेंसल माइक्रोब-व्युत्पन्न ब्यूटायरेट कोलोनिक नियामक टी कोशिकाओं के विभेदन को प्रेरित करता है। प्रकृति। 2013;504(7480):446-50।

76. अरपिया एन, कैंपबेल सी, फैन एक्स, डिकी एस, वैन डेर वीकेन जे, डेरूस पी, एट अल। कमेंसल बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित मेटाबोलाइट्स परिधीय नियामक टी-सेल पीढ़ी को बढ़ावा देते हैं। प्रकृति। 2013;504(7480):451-5.

77. केस्पोहल एम, वाचराजानी एन, लू एम, हार्ब एच, पौट्ज़ एस, वोल्फ एस, एट अल। माइक्रोबियल मेटाबोलाइट ब्यूटायरेट CD4(+) T कोशिकाओं में Th1-संबद्ध कारकों की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। फ्रंट इम्यूनोल. 2017;8(1036).

78. वाह्लस्ट्रॉम ए, सायिन एसआई, मार्शल एच, बैकहेड एफ। पित्त एसिड और माइक्रोबायोटा के बीच आंतों का क्रॉसस्टॉक और मेजबान चयापचय पर इसका प्रभाव। सेल मेटाब. 2016;24(1):41-50।

79. मैकमोहन आरएच, वांग एक्सएक्स, चेंग एलएल, क्रिस्को टी, स्मिथ एम, एल कासमी के, एट अल। पित्त एसिड रिसेप्टर सक्रियण हेपेटिक मोनोसाइट गतिविधि को नियंत्रित करता है और गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग में सुधार करता है। जे बायोल रसायन. 2013;288(17):11761-70.

80. कैलमस वाई, पौपोन ​​आर. पित्त अम्लों द्वारा मैक्रोफेज फ़ंक्शन और जन्मजात प्रतिरक्षा को आकार देना: कोलेस्टेटिक यकृत रोगों में तंत्र और निहितार्थ। क्लिन रेस हेपेटोल गैस। 2014;38(5):550–6।

81. मा सी, हान एम, हेनरिक बी, फू क्यू, झांग क्यू, संधू एम, एट अल। आंत माइक्रोबायोम-मध्यस्थता पित्त एसिड चयापचय एनकेटी कोशिकाओं के माध्यम से यकृत कैंसर को नियंत्रित करता है। विज्ञान। 2018;360(eaan59316391)।

82. नायर एस, धोडापकर एमवी। कैंसर इम्यूनोथेरेपी में प्राकृतिक किलर टी कोशिकाएं। फ्रंट इम्यूनोल. 2017;8(1178).

83. कोहेन एनआर, ब्रेनन पीजे, शे टी, वाट्स जीएफ, ब्रिगल एम, कांग जे, एट अल। साझा और विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम आईएनकेटी कोशिकाओं की संकर प्रकृति का आधार हैं। नेट इम्यूनोल. 2013;14(1):90–9.

84. वियाउड एस, सैकेरी एफ, मिग्नोट जी, यामाजाकी टी, डैलेरे आर, हन्नानी डी, एट अल। आंतों का माइक्रोबायोटा साइक्लोफॉस्फ़ामाइड के कैंसर रोधी प्रतिरक्षा प्रभावों को नियंत्रित करता है। विज्ञान। 2013;342(6161):971-6।

85. रोंग वाई, डोंग जेड, होंग जेड, जिन वाई, झांग डब्ल्यू, झांग बी, एट अल। बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम और एंटरोकोकस हिरा के प्रति प्रतिक्रियाशीलता मजबूत सीडी8(+) टी सेल प्रतिक्रिया और एचबीवी-संबंधित हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा में बेहतर पूर्वानुमान प्रदर्शित करती है। ऍक्स्प सेल रेस. 2017;358(2):352–9।

86. ज़िटवोगेल एल, अय्यूब एम, राउटी बी, क्रोमर जी. माइक्रोबायोम और एंटीकैंसर इम्यूनोसर्विलांस। कक्ष। 2016;165(2):276-87। 87. शिल्डबर्ग एफए, क्लेन एसआर, फ्रीमैन जीजे, शार्प एएच। बी7-सीडी28 लिगैंड-रिसेप्टर परिवार में कॉइनहिबिटरी पाथवे। रोग प्रतिरोधक क्षमता। 2016;44(5):955-72।