रैपालॉग्स और एमटीओआर इनहिबिटर्स एंटी-एजिंग थेरेप्यूटिक्स के रूप में

रैपामाइसिन (एमटीओआर) के यंत्रवत लक्ष्य का एक अवरोधक, रैपामाइसिन, एक के रूप में आज तक का सबसे मजबूत प्रायोगिक समर्थन हैसंभावित एंटी-एजिंग चिकित्सीयस्तनधारियों में। दीर्घायु को प्रभावित करने वाले कई अन्य यौगिकों के विपरीत, रैपामाइसिन का लंबे समय तक रहने वाले, आनुवंशिक रूप से विषम चूहों में बार-बार परीक्षण किया गया है, जिसमें यह औसत और अधिकतम जीवन काल दोनों को बढ़ाता है। हालांकि, इन प्रभावों के लिए जिम्मेदार तंत्र स्पष्ट से बहुत दूर है, और दुष्प्रभावों की बढ़ती सूची से यह संदेह होता है कि रैपामाइसिन अंततः मनुष्यों में फायदेमंद होगा। यह समीक्षा नए, सुरक्षित विकसित करने की संभावनाओं पर चर्चा करती हैविरोधी उम्र बढ़ने के उपचाररैपामाइसिन के एनालॉग्स (रैपलॉग्स कहा जाता है) या एमटीओआर सिग्नलिंग को लक्षित करने वाले अन्य दृष्टिकोणों के आधार पर।

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रैपामाइसिन का एक संक्षिप्त इतिहास और रैपामाइसिन रैपामाइसिन का यंत्रवत लक्ष्य ईस्टर द्वीप की मिट्टी में स्ट्रेप्टोमीस हाइग्रोस्कोपिकस द्वारा उत्पादित एक यौगिक के रूप में खोजा गया था जो खमीर कैंडिडा अल्बिकन्स के प्रसार को रोकने में सक्षम था लेकिन बैक्टीरिया (1) के विकास को प्रभावित नहीं करता था। स्तनधारियों में, रैपामाइसिन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बाधित करने के लिए पाया गया था और बाद में प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में ग्राफ्ट अस्वीकृति को रोकने और ऑटोइम्यून विकारों (2, 3) के इलाज के लिए एक मानक चिकित्सा के रूप में अपनाया गया था। रॅपामाइसिन स्तनधारी कोशिकाओं के विकास और प्रसार को भी व्यापक रूप से रोकता है, कैंसर चिकित्सा (4) के रूप में इसके उपयोग में हाल ही में रुचि पैदा करता है। यंत्रवत् रूप से, रैपामाइसिन FKBP12, एक इम्युनोफिलिन को प्रोलिल आइसोमेरेज़ गतिविधि के साथ बांधता है। खमीर में इसके प्रभावों के लिए आवश्यक दो अतिरिक्त प्रोटीनों की पहचान 1991 में एक आनुवंशिक स्क्रीन में की गई और रैपामाइसिन 1 (टीओआर1) और टीओआर2 (5) के लक्ष्यों को कहा गया। 1994 और 1995 के दौरान, तीन अलग-अलग समूहों ने एक 289-kDa kinase को अलग किया जो स्तनधारी कोशिकाओं (6–8) में रैपामाइसिन-FKBP12 कॉम्प्लेक्स द्वारा बाध्य और बाधित है। इस किनासे को अब रेपामाइसिन (एमटीओआर) के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में जाना जाता है और सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया टीओआर प्रोटीन के लिए लगभग 40 प्रतिशत समरूप है और यूकेरियोट्स के बीच अत्यधिक संरक्षित है। एमटीओआर दो परिसरों में पाया जाता है जिनके अलग-अलग कार्य होते हैं और रैपामाइसिन की कार्रवाई के लिए अलग-अलग संवेदनशीलता होती है। mTOR कॉम्प्लेक्स 1 (mTORC1; mTOR, रैप्टर, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR से मिलकर) सबस्ट्रेट्स के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से ट्रांसलेशन और सेल ग्रोथ के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जिसमें S6 किनेज (S6K) और यूकेरियोटिक दीक्षा कारक eIF4E बाइंडिंग प्रोटीन शामिल हैं। (4E-BP), और रैपामाइसिन द्वारा प्रबल रूप से बाधित होता है। इसके विपरीत, mTORC2 (mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR से मिलकर) AKT S473, सीरम/ग्लूकोकॉर्टिकॉइड रेगुलेटेड किनेज, और PKC- सहित सबस्ट्रेट्स के एक विविध सेट को नियंत्रित करता है, और रैपामाइसिन के लिए तीव्र प्रतिरोधी है। हालांकि यह क्रोनिक एक्सपोजर के दौरान शारीरिक रूप से बाधित हो सकता है। mTORCs विभिन्न प्रकार के सिग्नलिंग तंत्रों के माध्यम से इनपुट प्राप्त करते हैं और शरीर विज्ञान के कई पहलुओं में उनकी भूमिकाएँ होती हैं, जिनकी गहराई से समीक्षा की गई है (9)। संक्षेप में, mTORC1 उन संकेतों का जवाब देता है जिनमें अमीनो एसिड, ग्लूकोज, WNT लिगेंड, ऑक्सीजन, cAMP और इंसुलिन/IGF -1 शामिल हैं। MTORC2 गतिविधि का नियमन कम स्पष्ट है लेकिन इसमें राइबोसोम (10) के साथ सहभागिता शामिल हो सकती है। MTORC1 को संकेत देने वाला इंसुलिन/IGF -1 आंशिक रूप से mTORC2 द्वारा AKT फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से मध्यस्थ होता है। बदले में, mTORC1 सक्रियण S6K1 और GRB10 (चित्र 1 और संदर्भ 11) के माध्यम से इंसुलिन/IGF -1 संकेतन को क्षीण करने के लिए फ़ीड करता है।

एमटीओआर सिग्नलिंग को उम्र से जोड़ना उम्र बढ़ने में टीओआर सिग्नलिंग की भूमिका पहली बार 2003 में सामने आई थी जब वेल्लई और उनके सहयोगियों ने दिखाया था कि लेट -363/ सीटोर के खिलाफ आरएनएआई ने कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस के जीवन काल को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाया और डैफ {{2} से स्वतंत्र रूप से कार्य किया। }, एक FOXO होमो लॉग जो पहले जीवन काल (12) को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया था। इसके बाद तेजी से प्रदर्शन हुआ कि टीओआर सिग्नलिंग के आनुवंशिक अवरोधन ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर और नवोदित खमीर एस सेरेविसिया (13, 14) में जीवन काल का विस्तार करता है। स्तनधारियों में एमटीओआर सिग्नलिंग का आनुवंशिक अवरोध एक नाजुक मामला है, क्योंकि विकास के लिए एमटीओआर प्रोटीन किनेज, रैप्टर, रिक्टर और एमएलएसटी8 सभी आवश्यक हैं (15)। हाल ही में, हमने दिखाया कि मादा Mtor plus /-Mlst8 plus /- चूहों ने mTORC1 गतिविधि को कम कर दिया है और लंबी उम्र में वृद्धि की है, सेल मैन और उनके सहयोगियों द्वारा रिपोर्ट किए गए फेनोटाइप के समान है जिसमें S6K1 की कमी है, जो mTORC1 (16, 17) के प्रमुख सबस्ट्रेट्स में से एक है। ). इसलिए, एमटीओआर सिग्नलिंग और दीर्घायु के बीच का लिंक खमीर से स्तनधारियों (तालिका 1) तक संरक्षित प्रतीत होता है।

दीर्घायु पर रैपामाइसिन का प्रभाव

रैपामाइसिन खमीर, कीड़े और मक्खियों (तालिका 2 और रेफरी। 18-21) में जीवन काल बढ़ाता है। 2009 में, रेपामाइसिन को नर और मादा आनुवंशिक रूप से विषम चूहों (लंबे समय तक रहने वाले, इनब्रेड स्ट्रेन के बीच चार-तरफ़ा क्रॉस की संतान) (22) के औसत और अधिकतम जीवन काल दोनों का विस्तार करने के लिए दिखाया गया था। उल्लेखनीय रूप से, उपचार तब तक शुरू नहीं किया गया था जब तक कि चूहे एक उन्नत उम्र (20 महीने) तक नहीं पहुंच गए थे, लगभग 60 वर्ष की मानव आयु के बराबर। 9 महीने की उम्र से शुरू होने वाले अनुवर्ती अध्ययन में, रैपामाइसिन ने पुरुषों और महिलाओं में औसत जीवन काल क्रमशः 10 प्रतिशत और 18 प्रतिशत बढ़ाया, और अधिकतम जीवन काल 16 प्रतिशत और 13 प्रतिशत (23) बढ़ाया। इन अध्ययनों के दौरान रॅपामाइसिन एक एंटेरिक कोटिंग में माइक्रोएन्कैप्सुलेटेड था जिसने भोजन में वितरण को सक्षम किया, और प्राप्त रक्त स्तर मनुष्यों में इम्यूनोसप्रेशन के लिए विशिष्ट चिकित्सीय सीमा से लगभग तीन गुना अधिक था (24)।

चित्रा 1 एमटीओआर सिग्नलिंग। mTOR दो कॉम्प्लेक्स, mTORC1 और mTORC2 में पाया जाता है। mTORC1 को TSC कॉम्प्लेक्स के माध्यम से भाग में नियंत्रित किया जाता है, जो आम तौर पर mTORC1 सिग्नलिंग को दबाने के लिए Rheb के लिए GTPase-एक्टिवेटिंग प्रोटीन के रूप में कार्य करता है। mTORC1 को छोटे GTPases के रास-संबंधित GTP बाइंडिंग (राग) परिवार के माध्यम से अमीनो एसिड द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है। रेग्युलेटर कॉम्प्लेक्स (110) के साथ बातचीत के माध्यम से रैग प्रोटीन mTORC1 को लाइसोसोम में स्थानांतरित करके mTORC1 को सक्रिय करता है। mTORC1 ऑटोफैगी को रोकते हुए राइबोसोमल बायोजेनेसिस, ट्रांसलेशन और अन्य एनाबॉलिक प्रक्रियाओं को बढ़ाकर विकास को बढ़ावा देता है। mTORC1 Grb10 और S6K के सीधे नियमन के माध्यम से इंसुलिन/IGF -1 सिग्नलिंग को दबा देता है, जो धीरे-धीरे mTORC2 सिग्नलिंग को कम कर देता है। TSC1 / 2 का अवरोधक AKT, mTORC2 के कई प्रत्यक्ष सबस्ट्रेट्स में से एक है। एमटीओआर सिग्नलिंग द्वारा अपग्रेड की जाने वाली प्रक्रियाओं को लाल रंग में दिखाया गया है; जो एमटीओआर सिग्नलिंग द्वारा डाउन-रेगुलेटेड हैं उन्हें नीले रंग में दिखाया गया है।

अन्य अध्ययनों में भी जीवन काल पर रैपामाइसिन का सकारात्मक प्रभाव पाया गया है। चेन एट अल। रैपामाइसिन पायावृद्ध पुरुष में मृत्यु दर में कमी आईC57BL/6 चूहे (25)। अनीसिमोव एट अल। दिखाया गया है कि रेपामाइसिन चूहों के एक अल्पकालिक, ट्यूमर-प्रवण तनाव (FVB/N HER-2/neu transgenic) (26) में अधिकतम जीवन काल (पिछले 10 प्रतिशत जीवित रहने का औसत जीवन काल) बढ़ाता है। जबकि यह अध्ययन इस बात के पुख्ता सबूत प्रदान करता है कि रैपामाइसिन कैंसर की स्थिति में फायदेमंद हो सकता है, तनाव का चुनाव उम्र बढ़ने से प्रति कैंसर विरोधी प्रभावों को अलग करना कठिन बना देता है। हालांकि, रैपामाइसिन भी 129/Sv चूहों में जीवन काल बढ़ाता है, एक अधिक सामान्य जीवन काल और ट्यूमर घटना (27) के साथ एक इनब्रेड स्ट्रेन। प्रभावशाली रूप से, 22.9 प्रतिशत उपचारित चूहे अंतिम नियंत्रण वाले जानवर की मृत्यु पर जीवित रहे।

एक साथ लिया गया, ये अवलोकन एक स्तनधारी दीर्घायु दवा के लिए रैपामाइसिन को सर्वश्रेष्ठ समर्थित उम्मीदवार बनाते हैं। कार्रवाई के अपने तंत्र को समझने में अंतर्निहित उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की प्रकृति में अंतर्दृष्टि प्रदान करने की क्षमता है और उम्र से संबंधित बीमारियों के बोझ को कम करने के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों को जन्म दे सकता है। हालांकि, रेपामाइसिन के एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए तंत्र अभी तक स्पष्ट नहीं है (तालिका 2)।

रैपामाइसिन द्वारा जीवन काल विस्तार के संभावित तंत्र

एंटीकैंसर प्रभाव। प्रयोगशाला चूहों के लिए कैंसर मृत्यु का सबसे आम कारण है, और रैपामाइसिन एक कैंसर रोधी दवा है। इसलिए, यह संभव है कि रैपामाइसिन द्वारा जीवन काल का विस्तार ट्यूमर दमन के लिए माध्यमिक है और अंतर्निहित उम्र बढ़ने की प्रक्रिया से असंबंधित है। हम इस मॉडल के पक्ष में क्यों नहीं हैं इसके कई कारण हैं। सबसे पहले, रैपामाइसिन और एमटीओआर निषेध को दीर्घायु से जोड़ने वाले प्रारंभिक प्रयोग जीवों में किए गए थे जो मुख्य रूप से पोस्टमिटोटिक (कीड़े और मक्खियाँ) या एकल-कोशिका वाले (खमीर) हैं और इसलिए कैंसर का अनुभव नहीं करते हैं। दूसरा, रैपामाइसिन अधिकतम दीर्घायु बढ़ाता है, इस विचार के लिए समर्थन प्रदान करता है कि यह कई आयु-संबंधी विकृतियों को धीमा करता है। किसी एक बीमारी को लक्षित करने से समूह में सबसे लंबे समय तक रहने वाले व्यक्तियों के जीवन काल में काफी वृद्धि नहीं होनी चाहिए, क्योंकि सबसे पुराने व्यक्तियों को मृत्यु के अधिकांश या सभी कारणों के लिए बहुत अधिक जोखिम होगा जब तक कि अंतर्निहित उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को स्थगित नहीं किया जाता है। तीसरा, रैपामाइसिन को चूहों में उम्र से संबंधित कई परिवर्तनों में देरी करने के लिए दिखाया गया है, जिसमें स्टेम सेल फ़ंक्शन (25), संज्ञानात्मक गिरावट (28), रेटिनोपैथी (29), मायोकार्डियम में उपकोशिकीय परिवर्तन का संचय, यकृत अध: पतन, एंडोमेट्रियल हाइपरप्लासिया शामिल हैं। , कण्डरा सख्त होना और शारीरिक गतिविधि में गिरावट (30)। इसके अलावा, कार्डियक हाइपरट्रोफी (31, 32) और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों (33-35) के कृंतक मॉडल में रैपामाइसिन चिकित्सीय है, ऐसी स्थिति जो उम्र बढ़ने वाले मनुष्यों को प्रभावित करती है। जबकि कैंसर की रोकथाम स्पष्ट रूप से रैपामाइसिन द्वारा प्रदान किए गए उत्तरजीविता लाभ में एक प्रमुख भूमिका निभाती है, यह समझना महत्वपूर्ण है कि कैंसर उम्र से संबंधित बीमारी है, और इसकी रोकथाम उम्र बढ़ने को धीमा करने वाली किसी भी चिकित्सा का अपेक्षित परिणाम है।

अनुवाद। mTORC1, S6K और 4E-BP के माध्यम से, अनुवाद के नियमन में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है, और यह विचार करने योग्य है कि क्या प्रति प्रोटीन संश्लेषण कम हो सकता है, दीर्घायु पर रैपामाइसिन के प्रभाव को मध्यस्थ कर सकता है। उदाहरण के लिए, अनुवाद की समग्र दर को कम करने से संश्लेषण के दौरान बेहतर निष्ठा की अनुमति मिल सकती है और / या तंत्र पर तनाव से राहत मिल सकती है जो गलत, मिसफॉल्ड या क्षतिग्रस्त प्रोटीन (36) को कम करती है। वास्तव में, एस. सेरेविसिया, सी. एलिगेंस, और डी. मेलानोगास्टर में किए गए प्रयोगों ने प्रदर्शित किया है कि रिबोसोमल सबयूनिट्स, एस6के, या ट्रांसलेशन दीक्षा कारकों के विलोपन या सीआरएनए-मध्यस्थता से दस्तक देने से जीवन काल में वृद्धि होती है और एस6के1 विलोपन मादा चूहों में जीवन काल बढ़ाता है। जबकि 4E-BP विलोपन मक्खियों में कैलोरी प्रतिबंध (CR) के जीवन-विस्तारित प्रभावों को रोकता है (13, 37-40)।

हाल के निष्कर्ष इस दृष्टिकोण को चुनौती देते हैं कि टीओआर / एमटीओआर निषेध के लाभों की कुंजी प्रति अनुवाद है। जबकि S6K1 की कमी वाली मादा चूहों ने जीवन काल बढ़ाया है, कम से कम कंकाल की मांसपेशी (41) में समग्र अनुवाद पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। इसके अलावा, कृमियों के लंबे जीवन काल में एक महत्वपूर्ण अनुवाद दीक्षा कारक की कमी होती है, फिर भी टीओआर विलोपन द्वारा इसे और बढ़ाया जा सकता है, जिसका अर्थ है कि अलग-अलग तंत्र काम कर रहे हैं (38)। इसके अलावा, अनुवाद दीक्षा कारकों को हटाने के कारण जीवन काल का विस्तार daf -16 पर निर्भर है, जबकि TOR, S6K, या राइबोसोमल सबयूनिट्स की कमी से जीवन काल का विस्तार, फिर से कई अलग-अलग तंत्रों की भागीदारी की ओर इशारा करता है (12) , 37). दिलचस्प बात यह है कि आरएनएआई का उपयोग करके टीओआर को कम करने से खाने के जीवन काल -2 उत्परिवर्ती कीड़े, सीआर के लिए एक मॉडल, अतिरिक्त 49 प्रतिशत (37) द्वारा प्रोटीन संश्लेषण की पहले से ही कम दर को दबाने के बावजूद आगे बढ़ने में विफल रहता है। इसके अलावा, AMPK के वर्म होमोलॉग की निष्क्रियता, S6K की कमी वाले जानवरों में जीवन काल के विस्तार को दबाने के लिए पर्याप्त है, जाहिरा तौर पर बिना अनुवाद (16) को प्रभावित किए। स्पष्ट रूप से, अनुवाद और दीर्घायु के बीच का संबंध आरंभिक अनुमान से कहीं अधिक जटिल है

विशिष्ट mRNAs का अनुवाद जीवन काल को प्रभावित कर सकता है।

जबकि एमटीओआर फ़ंक्शन के पूर्ण नुकसान का सामान्य अनुवाद पर एक बड़ा प्रभाव पड़ता है, रैपामाइसिन का अधिक सूक्ष्म प्रभाव होता है, सबसे अधिक संभावना है क्योंकि 4E-BP के कार्यों का एक सबसेट रैपामाइसिन प्रतिरोधी (42, 43) है। रैपामाइसिन और पूर्ण एमटीओआर निषेध दोनों ही 5′ टर्मिनल ओलिगो पाइरीमिडीन रूपांकनों के साथ एमआरएनए के अनुवाद को अनिवार्य रूप से दबाना पसंद करते हैं, जो दीर्घायु (43, 44) में इन जीनों के लिए संभावित भूमिका का सुझाव देते हैं। समग्र प्रोटीन संश्लेषण में कमी के बावजूद, मक्खियों में सीआर विशेष रूप से mRNAs के एक सबसेट के अनुवाद को बढ़ाता है जिसमें परमाणु-एन्कोडेड माइटोकॉन्ड्रियल जीन (40) सहित कम और कम संरचित 5′ UTR होते हैं। इस प्रभाव के लिए और जीवन काल विस्तार के लिए TOR सब्सट्रेट 4E-BP की आवश्यकता होती है। राइबोसोमल सबयूनिट्स या टीओआर की कमी वाले खमीर में, पूर्ण जीवन काल विस्तार के लिए एक विशिष्ट प्रतिलेख, GCN4 (45) के अनुवाद में वृद्धि की आवश्यकता होती है। जीसीएन4 की अभिव्यक्ति कई अपस्ट्रीम ओआरएफ द्वारा सीमित है जो आम तौर पर एमआरएनए से जुड़ने वाले रिबोसोम को अनुक्रमित करते हैं। घटी हुई TOR गतिविधि या बड़े राइबोसोमल सबयूनिट बहुतायत की शर्तों के तहत, GCN4 ORF के अनुवाद को आरंभ करने के लिए अपस्ट्रीम ORFs को अधिक बार बायपास किया जाता है। ये उदाहरण अनुवाद के नियमन में सूक्ष्मता को उजागर करते हैं जिसे हम केवल समझने लगे हैं।

तालिका 2 दीर्घायु पर रैपामाइसिन के प्रभाव

स्वरभंग। एमटीओआर निषेध का एक और प्रभाव जो दीर्घायु से जुड़ा हुआ है, वह है ऑटोफैगी का समावेश, एक ऐसी प्रक्रिया जिसके द्वारा कोशिकाएं अपने प्रोटीन और ऑर्गेनेल को रीसायकल करती हैं। ऑटोफैगी कोशिकाओं को पोषक तत्व-सीमित स्थितियों में जीवित रहने की अनुमति देता है और यह एक केंद्रीय तंत्र है जिसके द्वारा क्षतिग्रस्त घटकों को हटा दिया जाता है। पोषक तत्वों की पर्याप्तता की शर्तों के तहत, mTOR फॉस्फोराइलेट्स और ऑटोफैगी-आरंभ करने वाले किनेज ULK1 (46) को रोकता है। ऑटोफैगी में शामिल जीनों की निष्क्रियता खमीर (कालानुक्रमिक), सी एलिगेंस, और ड्रोसोफिला में जीवन काल को कम करती है, और मक्खी तंत्रिका तंत्र में ऑटोफैगी को बढ़ावा देने से जीवन काल (47-49) का विस्तार होता है। इसके अलावा, खमीर कालानुक्रमिक जीवन काल (47) के रैपामाइसिन द्वारा विस्तार के लिए और सीआर द्वारा जीवन काल विस्तार के लिए या कीड़े (50) में एमटीओआर सिग्नलिंग के आनुवंशिक निषेध के लिए ऑटोफैगी की आवश्यकता होती है।

स्तनधारियों में उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में ऑटोफैगी भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। सबसे नाटकीय रूप से, वृद्ध चूहों (51) के यकृत ऊतक विज्ञान और कार्य को फिर से जीवंत करने के लिए ऑटोफैगी का समावेश पर्याप्त है। इसके अलावा, सीआर चूहों में ऑटोफैगी को अपग्रेड किया जाता है और हृदय, यकृत और गुर्दे (52-54) पर सीआर आहार के कुछ लाभकारी प्रभावों का मध्यस्थता करने के लिए लगता है। लंबे समय तक रहने वाले स्नेल बौने चूहों की कोशिकाएं भी बढ़े हुए स्वरभंग (55) के प्रमाण दिखाती हैं।कार्डियोमायोसाइट्स मैंवृद्ध चूहों से अलग किए गए में कम स्वरभंग होता है और कैल्शियम से निपटने में दोष प्रदर्शित होते हैं, दोनों को रैपामाइसिन पूर्व विवो (56) के संपर्क में आने से ठीक किया जाता है। हालाँकि, बढ़ी हुई स्वरभंग हमेशा फायदेमंद नहीं हो सकती है, और वास्तव में प्रोजेरॉइड चूहों (57) के प्रो-एजिंग फेनोटाइप में योगदान कर सकती है।

दिलचस्प बात यह है कि रैपामाइसिन हचिंसन गिलफोर्ड प्रोजेरिया, एक दुर्लभ समय से पहले बूढ़ा होने वाला सिंड्रोम (58) के रोगियों से प्राप्त कोशिकाओं में परमाणु ब्लबिंग और प्री-मेच्योर सेनेस को बढ़ाता है। रोग लैमिन ए के एक गलत वर्तनी वाले संस्करण से होता है, जिसे प्रोगेरिन कहा जाता है, जो रोगियों में बड़ी मात्रा में जमा होता है और सामान्य सेलुलर उम्र बढ़ने (59, 60) के दौरान छोटी मात्रा में भी पाया जाता है। रॅपामी सिन ऑटोफैगी के माध्यम से रोगग्रस्त कोशिकाओं से प्रोजेरिन की निकासी को उत्तेजित करता प्रतीत होता है और इस प्रकार प्रोजेरिन के सामान्य आयु-संबंधी संचय को भी सीमित कर सकता है। कुल मिलाकर, ऑटोफैगी का उचित नियमन स्वस्थ उम्र बढ़ने का एक महत्वपूर्ण निर्धारक होने की संभावना है।

चित्र 2 जीर्ण रेपामाइसिन उपचार mTORC2 को बाधित करता है। (ए) विवो में, पोषक तत्व और विकास कारक mTORC1 और mTORC2 की गतिविधि को चलाते हैं, जो विकास, उम्र बढ़ने और इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ावा देते हैं। (बी) रेपामाइसिन के साथ तीव्र उपचार mTORC1 सिग्नलिंग को रोकता है, विकास को प्रतिबंधित करता है और इंसुलिन संवेदनशीलता को कम किए बिना दीर्घायु को बढ़ावा देता है। (सी) रैपामाइसिन के साथ पुराना उपचार एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 दोनों को रोकता है, विकास को प्रतिबंधित करता है और इंसुलिन सिग्नलिंग को कम करता है, लेकिन दीर्घायु को बढ़ावा देता है

स्टेम सेल का रखरखाव। रैपामाइसिन के स्टेम सेल फ़ंक्शन पर कई दिलचस्प प्रभाव हैं। Pten के विलोपन के कारण mTORC1 के अतिसक्रिय सिग्नलिंग अपस्ट्रीम, ट्युबर स्केलेरोसिस 1 (Tsc1) का विलोपन, या AKT की संवैधानिक सक्रियता HSCs (61-63) की संख्या और कार्यात्मक क्षमता को कम कर देती है। रॅपामाइसिन उपचार माउस एचएससी के उप-जनसंख्या में सामान्य स्व-नवीनीकरण क्षमता को बहाल कर सकता है जिसमें अनायास उच्च ऑक्सीडेटिव तनाव और कम कार्यात्मक क्षमता (64) होती है। अभी हाल ही में, चेन एट अल। नोट किया गया कि mTORC1 गतिविधि वृद्ध चूहों से प्राप्त HSCs में उन्नत है, जो Tsc1 विलोपन (25) के कारण होने वाले कार्यों की याद ताजा करती है। रॅपामाइसिन ने वृद्ध चूहों से एचएससी में कार्यात्मक क्षमता बहाल की और इन्फ्लूएंजा वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाया। रैपामाइसिन सीआर जानवरों (65) में देखे गए प्रभावों के समान आसन्न पैनेथ कोशिकाओं में mTORC1 के निषेध के माध्यम से आंतों के स्टेम सेल स्व-नवीकरण को भी बढ़ाता है। इसके अलावा, रैपामाइसिन स्टेम सेल फ़ंक्शन (66) के सामान्य प्रचार का सुझाव देते हुए प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल उत्पन्न करने के लिए दैहिक कोशिकाओं के पुनर्संरचना को बढ़ाता है। दूसरी ओर, रैपामाइसिन प्लुरिपोटेंसी को कम करता है, प्रसार को कम करता है, और मानव भ्रूण स्टेम सेल (67, 68) में भेदभाव को बढ़ावा देता है। माउस भ्रूण स्टेम सेल में, प्लुरिपोटेंसी मार्करों की अभिव्यक्ति रैपामाइसिन उपचार के लिए अधिक प्रतिरोधी है, फिर भी सेल का आकार और प्रसार अभी भी कम है और भेदभाव बढ़ाया गया है (67, 69)। आश्चर्यजनक रूप से, रैपामाइसिन ल्यूकेमिया-आरंभ करने वाली कोशिकाओं को कम कर देता है और कैंसर स्टेम सेल (61, 70) के खिलाफ एक सुरक्षात्मक प्रभाव का सुझाव देते हुए, शिशु रक्तवाहिकार्बुद से प्राप्त स्टेम कोशिकाओं के स्व-नवीकरण और विभेदन क्षमता दोनों को रोकता है। एक साथ लेने पर, इन परिणामों से पता चलता है कि रैपामाइसिन स्टेम सेल के व्यवहार को नियंत्रित करता है और आम तौर पर "स्टेमनेस" की अवधारण और वयस्क स्टेम सेल प्रकारों में एक अधिक युवा फेनोटाइप का अध्ययन किया गया है।

जब दीर्घायु की बात आती है तो एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में इसे अनदेखा नहीं किया जाना चाहिए।

दीर्घकालिक,निम्न-श्रेणी की सूजन उम्र बढ़ने की एक विशेषता है, और लगभग हर पुरानी बीमारी में एक भड़काऊ घटक (71) होता है। रेपामाइसिन के प्रतिरक्षात्मक प्रभावों की पूरी चर्चा इस समीक्षा के दायरे से बाहर है, और इस विषय को कहीं और कवर किया गया है (72)। महत्वपूर्ण रूप से, दवा का सहज और अनुकूली प्रतिरक्षा पर सकारात्मक और नकारात्मक दोनों प्रभाव पड़ता है, शुद्ध परिणाम के साथ जो सरल प्रतिरक्षा दमन की तुलना में अधिक जटिल है, जैसा कि इन्फ्लूएंजा वायरस (25) के खिलाफ वृद्ध चूहों के टीकाकरण को बढ़ाने की इसकी क्षमता से उदाहरण है। mTORC2-निर्भर तंत्र। तीव्र उपचार के दौरान mTORC1 के लिए रैपामाइसिन की उच्च विशिष्टता के बावजूद, क्रोनिक एक्सपोजर भी mTORC2 को रोक सकता है। यह प्रभाव पहली बार कुछ सुसंस्कृत सेल लाइनों (73) में देखा गया था, और हमने हाल ही में दिखाया है कि यह विवो में यकृत, मांसपेशियों और वसा सहित कई ऊतकों में भी होता है (चित्र 2 देखें)। यह वर्तमान में स्पष्ट नहीं है कि mTORC2 का निषेध रैपामाइसिन के दीर्घायु प्रभाव में भूमिका निभाता है या नहीं। मादा चूहों में S6K1 की कमी और मादा Mtor plus /–Mlst8 plus /– चूहे mTORC1-डिपेंडेंट डेंट सिगनलिंग में हानि के कारण स्पष्ट रूप से लंबे समय तक जीवित रहते हैं, लेकिन C. एलिगेंस के डेटा से पता चलता है कि mTORC2 का निषेध भी दीर्घायु को बढ़ावा दे सकता है ( 21, 74)। दिलचस्प बात यह है कि कृमियों में mTORC1 के विघटन से जीवन काल के विस्तार के लिए त्वचा -1 (स्तनधारी NRF1/2 का होमोलॉग) और daf -16 (स्तनधारी FOXOs का होमोलॉग) की आवश्यकता होती है, दोनों ट्रांसक्रिप्शन कारक जो इसमें शामिल जीन को नियंत्रित करते हैं तनाव बचाव। हालांकि रैपामाइसिन या mTORC2 व्यवधान द्वारा जीवन काल विस्तार के लिए केवल SKN-1 की आवश्यकता होती है। रेपामाइसिन के लाभों में सामान्य तनाव सुरक्षा के लिए एक भूमिका के अनुरूप, बिगड़ा हुआ टीओआर फ़ंक्शन के साथ कीड़े और मक्खियाँ दोनों तनाव प्रतिरोधी हैं, और रैपामाइसिन (2 मिलीग्राम) के साथ इलाज किए गए चूहों के लिवर में NRF1 / 2 और FOXO लक्ष्य जीन का पता लगाया गया है। / किग्रा प्रतिदिन दो सप्ताह तक) (20, 21)।