न्यूरोडीजेनेरेशन में मेटाबोलिक डिसफंक्शन का पुनर्मूल्यांकन: माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और कैल्शियम सिग्नलिंग भाग 2 पर ध्यान दें

नियंत्रण, प्रोटीन एकत्रीकरण, प्रगतिशील सेलुलर डिसफंक्शन, और न्यूरोडीजेनेरेशन। ऊपर उल्लिखित कई माइटोकॉन्ड्रियल डिहाइड्रोजनेज (PDH, -KGDH, और ICDH) को माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स [63-65] के भीतर Ca 2+ एकाग्रता द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

प्रोटीन मानव शरीर के लिए सबसे महत्वपूर्ण पोषक तत्वों में से एक है और यह हमारे मस्तिष्क के संज्ञानात्मक कार्य और स्मृति से निकटता से संबंधित है। प्रोटीन एक मैक्रोमोलेक्यूल है जो कई अमीनो एसिड से बना होता है। यह शरीर में कई महत्वपूर्ण भूमिकाएँ निभाता है, जैसे कोशिका संरचना की मूल इकाई का गठन करना, चयापचय में भाग लेना, ऑक्सीजन ले जाना और प्रतिरक्षा कार्य को बनाए रखना। अनुभूति और स्मृति की प्रक्रिया में, न्यूरोट्रांसमीटर और न्यूरोट्रांसमीटर के संश्लेषण, साथ ही जीन अभिव्यक्ति के नियमन जैसी महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं में प्रोटीन की भागीदारी की आवश्यकता होती है।

इसके अलावा, वैज्ञानिक शोध से यह भी पता चला है कि प्रोटीन एकत्रीकरण और स्मृति के बीच एक अविभाज्य संबंध है। एक महत्वपूर्ण अध्ययन में पाया गया कि मस्तिष्क में ताऊ नामक एक न्यूरोनल प्रोटीन अल्जाइमर रोग और अल्जाइमर रोग जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों वाले रोगियों के मस्तिष्क में असामान्य रूप से एकत्र हो जाएगा, जो इन रोगों की मुख्य अभिव्यक्तियों में से एक है। इससे पता चलता है कि याददाश्त और मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बनाए रखने के संदर्भ में, कोशिकाओं के सामान्य कामकाज और मस्तिष्क के कामकाज के लिए प्रोटीन की सही तह और स्थिर संरचना बहुत महत्वपूर्ण है।

यह कैसे सुनिश्चित करें कि हम स्वस्थ शरीर और बौद्धिक स्तर को बनाए रखने के लिए पर्याप्त प्रोटीन का सेवन करें? यह बहुत ही सरल है। हमें बस अपने दैनिक आहार में पर्याप्त प्रोटीन का सेवन करना चाहिए। चिकन, मछली, बीन्स और डेयरी उत्पाद जैसे समृद्ध प्रोटीन खाद्य पदार्थ हमारे दैनिक आहार का मुख्य स्रोत हो सकते हैं। उचित आहार संरचना और संतुलित पोषण का सेवन न केवल हमारे स्वास्थ्य और शरीर के कार्य की गारंटी दे सकता है, बल्कि मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बनाए रखने और स्मृति को पूरक करने में भी एक निश्चित भूमिका निभाता है।

संक्षेप में, प्रोटीन एक महत्वपूर्ण पोषक तत्व है जो मानव स्वास्थ्य और बौद्धिक विकास के लिए अपरिहार्य है। उचित सेवन और वैज्ञानिक आहार संरचना यह सुनिश्चित कर सकती है कि मानव शरीर पर्याप्त प्रोटीन अवशोषित करे और मस्तिष्क और शरीर का सामान्य विकास और कार्य सुनिश्चित करे। हमें प्रोटीन के सेवन और मस्तिष्क स्वास्थ्य पर इसके प्रभाव पर सकारात्मक ध्यान देना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

याददाश्त बढ़ाने के लिए सप्लीमेंट्स जानें पर क्लिक करें

Ca{0}}विनियमित माइटोकॉन्ड्रियल डिहाइड्रोजनेज द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाएं TCA चक्र में दर-सीमित चरण हैं, और इसलिए माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में मुक्त-Ca{3}सामग्री चयापचय आउटपुट का एक प्रमुख नियामक है।

पीडीएच गतिविधि इसके ई1 सबयूनिट के डीफॉस्फोराइलेशन पर बढ़ जाती है, जो सीए 2+-संवेदनशील फॉस्फेट (पीडीपी1) [64] द्वारा मध्यस्थ होती है। न्यूरॉन्स में, वोल्टेज-निर्भर सीए 2+ चैनलों के माध्यम से सीए का प्रवाह प्लाज्मा झिल्ली के साथ सिनैप्टिक पुटिकाओं के संलयन और सिनैप्टिक फांक पर न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई के लिए आवश्यक है [66, 67]।

सिनैप्टिक ट्रांसमिशन के माध्यम से न्यूरोनल संचार एक ऊर्जा-मांग वाली प्रक्रिया है, और माइटोकॉन्ड्रिया की इस प्रक्रिया में एटीपी (ऑक्सफोस के माध्यम से) प्रदान करके और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को नियंत्रित करने के लिए सिनैप्टिक सीए 2+/आईसीए 2+ को बफर करके महत्वपूर्ण भूमिका होती है। .

न्यूरोनल एक्साइटोटॉक्सिसिटी को रोकने के लिए आईसीए 2+ का कुशल विनियमन और बफरिंग महत्वपूर्ण है। माइटोकॉन्ड्रिया और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) दोनों आईसीए सिग्नलिंग के महत्वपूर्ण मॉड्यूलेटर हैं और न्यूरोनल आईसीए बफरिंग में ईआर की भूमिका सर्वविदित है [69, 70]।

हालाँकि, न्यूरॉन्स में mCa2+ बफरिंग के बारे में हमारी समझ सीमित और विकसित हो रही है। Ca2+ माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम यूनिपोर्टर चैनल (mtCU) [71, 72] के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में प्रवेश करता है और माइटोकॉन्ड्रियल Na+/Ca2+ एक्सचेंजर (NCLX) [73, 74] के माध्यम से बाहर निकाला जाता है।

mCa 2+ विनिमय या मैट्रिक्स बफरिंग क्षमता में कोई भी शिथिलता माइटोकॉन्ड्रियल Ca 2+ होमियोस्टैसिस में हानि का कारण बन सकती है जिसके परिणामस्वरूप mCa 2+ अधिभार, ऑक्सीडेटिव तनाव, चयापचय संबंधी शिथिलता और कोशिका मृत्यु हो सकती है जो AD का कारण बन सकती है या उससे पहले हो सकती है। पैथोलॉजी [75-78]।

हमने और अन्य लोगों ने बताया है कि माइटोकॉन्ड्रियल और चयापचय संबंधी शिथिलता एडी रोगजनन में प्राथमिक योगदानकर्ता है, ए समुच्चय और एनएफटी की उपस्थिति से पहले शिथिलता देखी जा सकती है [18, 77, 79, 80]।

हमने पोस्टमार्टम के बाद एसएडी रोगियों के मस्तिष्क से अलग किए गए नमूनों में और अवलोकन योग्य एडी पैथोलॉजी [77] से पहले एडी (3xTg-AD) के ट्रिपल ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में mCa {0}} हैंडलिंग जीन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन पाया।

हमारी टिप्पणियों से पता चलता है कि mCa{0}} विनिमय मशीनरी की आयु-निर्भर रीमॉडलिंग के कारण mCa{0}} अधिभार चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को बढ़ावा देकर AD की प्रगति में योगदान देता है।

हमने APPswe सेल लाइनों (K670N, M671L स्वीडिश उत्परिवर्तन) में ऑक्सफ़ोस्पेसिटी में भी कमी पाई, जो AD [77] में बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय का और सबूत प्रदान करता है।

महत्वपूर्ण बात यह है कि, 3xTg-AD चूहों में NCLX की अभिव्यक्ति द्वारा न्यूरोनल mCa 2+ प्रवाह क्षमता का आनुवंशिक बचाव उम्र पर निर्भर AD-जैसी विकृति को रोकने के लिए पर्याप्त था [77]।

एडीएमइस में मात्रात्मक तुलनात्मक प्रोटिओमिक्स रणनीतियों को नियोजित करते हुए, अन्य समूहों ने माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटिओम में महत्वपूर्ण परिवर्तन की सूचना दी है, जिसमें एडी फेनोटाइप की शुरुआत से पहले साइट्रिक एसिड चक्र, ऑक्सफोस, पाइरूवेट चयापचय, ग्लाइकोलाइसिस, ऑक्सीडेटिव तनाव, आयन परिवहन, एपोप्टोसिस और माइटोकॉन्ड्रियलप्रोटीन संश्लेषण शामिल हैं। -81]।

ए-ट्रांसजेनिक सी. एलिगेंसमॉडल (जीआरयू102) में मेटाबोलॉमिक्स से mCa{0}} डिसरेग्यूलेशन के और सबूत हैं, जिसमें लेखकों ने महत्वपूर्ण ए जमाव की उपस्थिति से पहले टीसीए चक्र प्रवाह में कमी देखी है, जिसमें -केजीडीएच गतिविधि में सबसे बड़ी कमी देखी गई है। .

नियंत्रण कृमियों में -KGDH की कमी से बेसल और अधिकतम श्वसन दोनों में कमी आई, जैसा कि एडी वर्म मॉडल [18] में देखा गया था।

इन अवलोकनों से पता चलता है कि कम -KGDH गतिविधि अकेले AD में देखी गई चयापचय संबंधी कमी को पूरा करने के लिए पर्याप्त है और यह याओ एट अल के एक अध्ययन के अनुरूप है। [46] जिसमें 3-महीने पुराने 3xTg-AD चूहों में माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और पीडीएच गतिविधि कम पाई गई, साथ ही आरओएस पीढ़ी में वृद्धि हुई [46]। कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि mCa2+ विकृति विनियमन संभवतः AD में एक प्रारंभिक घटना है।

माइटोकॉन्ड्रिया अत्यधिक गतिशील होते हैं, और मस्तिष्क में कोशिका-प्रकार-विशिष्ट चयापचय प्रदर्शित करते हैं [37, 82]। एक्सोनलमाइटोकॉन्ड्रिया छोटे और विरल दिखाई देते हैं जबकि डेंड्राइटिक माइटोकॉन्ड्रिया लम्बे और अधिक सघन रूप से पैक किए गए होते हैं [82]।

उचित ऊर्जा आपूर्ति सुनिश्चित करने के लिए, विशेष रूप से अक्षतंतु के दूरस्थ क्षेत्रों में, माइटोकॉन्ड्रिया को ठीक से स्थित होना चाहिए। वास्तव में, माइटोकॉन्ड्रिया द्वि-दिशात्मक एक्सोनल परिवहन से गुजरता है जिसमें एंटेरोग्रेड ट्रांसपोर्ट (सेल बॉडी से एक्सॉन तक) और रेट्रोग्रेड ट्रांसपोर्ट (एक्सॉन से सेल बॉडी तक) शामिल है [83, 84]।

माइक्रोट्यूब्यूल ट्रैक्स के साथ कार्गो को स्थानांतरित करने के लिए एक्सोनल परिवहन को एटीपी-हाइड्रोलाइजिंगमोटर प्रोटीन (एंटेरोग्रेड के लिए किनेसिन-आई और रेट्रोग्रेड के लिए डायनेइन) द्वारा मध्यस्थ किया जाता है।

एंटेरोग्रेडट्रांसपोर्ट में दोषों के परिणामस्वरूप सिनैप्स में एटीपी की अपर्याप्त आपूर्ति होती है, जिसके परिणामस्वरूप सिनैप्टिक भुखमरी और शिथिलता होती है, जो एडी की प्रारंभिक रोग संबंधी विशेषता है [36]।

इसी प्रकार, दोषपूर्ण प्रतिगामी परिवहन से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया का संचय हो सकता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र से समझौता कर सकता है, जो कि AD [88] में भी घटित होता है।

हाल ही में, एपीपी-पीएस1 माउस मॉडल के डेटा ने अमाइलॉइड सजीले टुकड़े के आसपास न्यूरोनल माइटोकॉन्ड्रिया घनत्व में कमी देखी है, जो एडी [37] में बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन और/या गुणवत्ता नियंत्रण का सुझाव देता है।

इसके अलावा, कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि एडी-संबंधित प्रोटीन का एक्सोनल परिवहन रोग की प्रगति के आरंभ में ही दोषपूर्ण हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप विषाक्त कार्गो का संचय होता है जो प्रोटीन एकत्रीकरण, एक्सोनल सूजन और न्यूरोनल डिसफंक्शन को प्रभावित करता है [36, 87]।

एक्सोनल ट्रांसपोर्ट को विनियमित करने वाले तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, लेकिन कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि यह माइटोकॉन्ड्रियल एडेप्टर प्रोटीन, मिरो और मिल्टन (ट्रैफिककिन्सिन प्रोटीन (TRAK) परिवार के रूप में जाना जाता है) के साथ काइन्सिन मोटर प्रोटीन की बातचीत द्वारा मध्यस्थ है [89]।

मिरो दो Ca{0}} बाइंडिंग EF-हैंड डोमेन वाला एक GTPase है जो बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (OMM) में स्थानीयकृत है और माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन के Ca{2}}निर्भर विनियमन में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। दिलचस्प बात यह है कि Miro1 एक साइटोप्लाज्मिक Ca2+ सेंसर के रूप में भी काम कर सकता है और MCU के एन-टर्मिनलडोमेन [90, 91] के साथ इंटरेक्शन के माध्यम से mCa{5}} को बढ़ा सकता है।

यह देखा गया है कि mCa में वृद्धि से माइटोकॉन्ड्रियल एक्सोनल परिवहन में बाधा आती है और प्रत्यक्ष MCU निषेध द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया में mCa के प्रवाह को अवरुद्ध करने से एक्सोन में माइटोकॉन्ड्रियल तस्करी बढ़ जाती है [90]।

जबकि कई आणविक तंत्र संभवतः एडी रोगजनन में योगदान करते हैं, डेटा से पता चलता है कि न्यूरोनलएमसीए 2+ अधिभार एडी प्रगति का प्राथमिक मध्यस्थ है, जिससे बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और एटीपी उत्पादन, माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन, और बढ़ी हुई माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र (एमपीटीपी) खुलता है (चित्र) . 1). इसके परिणामस्वरूप सिनैप्टिक फ़ंक्शन का नुकसान, अमाइलॉइड जमाव, ताऊ पैथोलॉजी और कोशिका मृत्यु होती है।

पार्किंसंस रोग (पीडी)

पीडी दूसरा सबसे आम एनडीडी है जो 60 वर्ष से अधिक आयु की % आबादी को प्रभावित करता है [92]। यह नैदानिक ​​रूप से मोटर संबंधी शिथिलता जैसे कंपकंपी (अनैच्छिक कंपकंपी), ब्रैडीकिनेसिया (गति की धीमी गति), कठोरता (गति का प्रतिरोध), और अकिनेसिया के साथ-साथ अवसाद, चिंता, थकान और मनोभ्रंश जैसी गैर-मोटर गड़बड़ी की विशेषता है।

ये लक्षण न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन की कमी के कारण होते हैं, जो कि मिडब्रेन में थायनिया नाइग्रा के पार्स कॉम्पेक्टा में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के अध: पतन और लेवी बॉडी के रूप में जाने जाने वाले इंट्रान्यूरोनल प्रोटीनयुक्त समावेशन के जमाव के कारण होता है, जो मुख्य रूप से -सिन्यूक्लिन से बना होता है [93]। अधिकांश पीडी मामले अज्ञात एकल कारण के साथ छिटपुट होते हैं।

पारिवारिक पीडी एसएनसीए (-सिन्यूक्लिन)[94], पीआरकेएन (पार्किन) [95], पार्क7 (डीजे-1) [96], एलआरआरके2(ल्यूसिने-रिच रिपीट काइनेज 2) [97] सहित कई जीनों में उत्परिवर्तन से जुड़ा है। ], और PINK1 (फॉस्फेटस और टेंसिन होमोलॉग (PTEN)-प्रेरित किनेज़ 1)[98]।

अध्ययनों से पता चलता है कि पार्किन में समयुग्मजी उत्परिवर्तन किशोर पीडी का सबसे आम कारण है, लेकिन इडियोपैथिक पीडी में उनकी भूमिका स्पष्ट नहीं है।

पार्किन में उत्परिवर्तन विश्वसनीय रूप से लेवी बॉडी पैथोलॉजी से जुड़े नहीं हैं। पार्किन म्यूटेशन वाले रोगियों की पोस्टमॉर्टम जांच डोपामिनर्जिक न्यूरोनल लॉस और ग्लियोसिस के नैदानिक ​​​​फेनोटाइप को दर्शाती है लेकिन लेवी बॉडी पैथोलॉजी का अभाव है।

हालाँकि, यह विवादास्पद बना हुआ है क्योंकि कुछ मामलों की रिपोर्ट पार्किन उत्परिवर्तन वाले रोगियों में लेवी पैथोलॉजी की उपस्थिति को दर्शाती है। यह परिभाषित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या पार्किन और लेवी शरीर विकृति रैखिक पथ में हैं ([99] में समीक्षा की गई)।

पीडी के लिए ड्रग थेरेपी सीमित है और मुख्य रूप से डोपामाइन के स्तर को बढ़ाने पर ध्यान केंद्रित किया जाता है, जिसमें डायहाइड्रॉक्सीफेनिलएलैनिन (एल-डीओपीए या लेवोडोपा) दिया जाता है, जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने के बाद डोपामाइन में बदल जाता है। , 101]।

हालाँकि, यह थेरेपी केवल बीमारी के शुरुआती चरणों में प्रभावी है, कई प्रतिकूल दुष्प्रभावों के साथ रोगसूचक राहत प्रदान करती है, और पीडी की प्रगति को रोकने के लिए अपर्याप्त है [15, 102], जो नए, प्रभावी उपचारों की एक महत्वपूर्ण आवश्यकता का सुझाव देता है [103, 104] .

यद्यपि पीडी रोगजनन के सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं हैं, इस प्रक्रिया में योगदान देने के लिए कई संभावित आणविक घटनाओं का प्रस्ताव किया गया है। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बिगड़ा हुआ सेलुलर बायोएनर्जेटिक्स कई अध्ययनों में पीडी रोगजनन को चलाने वाले संभावित तंत्र के रूप में उभरे हैं [105, 106]। डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स अपनी शारीरिक संरचना (व्यापक लंबे और शाखित अक्षतंतु), ट्रांसमीटर रिलीज साइटों की अधिक संख्या और उनकी पेसमेकिंग गतिविधि [107] के कारण अन्य न्यूरॉन्स की तुलना में 20 गुना अधिक ऊर्जा का उपभोग करते हैं।

डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की उच्च-ऊर्जावान मांग उन्हें अन्य न्यूरोनल कोशिकाओं की तुलना में टॉमाइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और अंततः कोशिका मृत्यु के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है [108, 109]। माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में दोष पीडी रोगियों [110] में कम ग्लूकोज उपयोग के निष्कर्षों के साथ-साथ पीडी रोगियों [111] से प्राप्त फ़ाइब्रोब्लास्ट में कम पाइरूवेट ऑक्सीकरण के निष्कर्षों द्वारा समर्थित हैं, जो टीसीए चक्र में कम एसिटाइल-सीओए प्रवेश का सुझाव देते हैं। पहला अध्ययन जो दर्शाता है कि माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में दोष का कारण पीडी हो सकता है, 1980 के दशक की शुरुआत में आया था। इस अध्ययन में, ईटीसी के कॉम्प्लेक्स I (एनएडीएच-यूबिकिनोन रिडक्टेस) का प्रायोगिक निषेध पार्किंसनिज़्म पैदा करने के लिए पर्याप्त था [112, 113]।

यह पीडी रोगियों [114] के मूल नाइग्रा, प्लेटलेट्स और कंकाल की मांसपेशियों में ईटीसी गतिविधि, ज्यादातर कॉम्प्लेक्स I में गहन कमी की टिप्पणियों द्वारा लगातार समर्थित है। इसके अलावा, कॉम्प्लेक्स I के अवरोधक, जैसे कि एमपीपी+ (1-मिथाइल-4-फेनिलपाइरिडिनियम), 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन, रोटेनोन, और एनोनासिन एलिसिट पीडी-जैसे फेनोटाइप, सुझाव देते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन न्यूरोनल डिसफंक्शन को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त है। पीडी में [115-117]।

कॉम्प्लेक्स I श्वसन श्रृंखला में इलेक्ट्रॉनों का एक प्रमुख प्रवेश बिंदु है और माइटोकॉन्ड्रियल एटीपी उत्पादन के 40% के लिए जिम्मेदार है [118, 119]। जटिल I के अलावा, जटिल II और III गतिविधि में कमी और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) प्रतिलेखन कारक, TFAM, पीडी रोगियों [120-122] में भी रिपोर्ट किया गया है।

पीडी में ईटीसी क्षमता कम होने से एटीपी में महत्वपूर्ण कमी हो सकती है [123] जिसके परिणामस्वरूप सेलुलर ऊर्जा संकट हो सकता है जो विभिन्न प्रक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है जिसमें (1) एटीपी-निर्भर प्रोटॉन पंप शामिल हैं जो डोपामाइन के वेसिकुलर संचय को संचालित करते हैं [124, 125]; (2) कार्गो का अक्षीय परिवहन [126]; (3) माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता (संलयन, विखंडन, टर्नओवर, जैवजनन और परिवहन) [127, 128]; और (4) एटीपी-निर्भर प्रोटीन क्षरण प्रणाली (जैसे यूबिकिटिन-प्रोटियासोम और ऑटोफैगी) [129, 130]।

इसके अलावा, पीडी में जटिल I और III की कमी मुक्त कणों के बढ़े हुए उत्पादन से जुड़ी हुई है जो माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य को ख़राब करती है, प्रोटीन एकत्रीकरण को बढ़ाती है, और कोशिका मृत्यु में परिणत होती है [131-133]।

डोपामाइन बहुत अस्थिर है और एटीपी-निर्भर वेसिकुलर मोनोमाइन ट्रांसपोर्टर के माध्यम से सिनैप्टिक वेसिकल्स के अंदर अनुक्रमित होता है।

यदि अनुक्रमित नहीं किया जाता है, तो इसे मोनोमाइन ऑक्सीडेज द्वारा विषाक्त डोपामाइन मेटाबोलाइट 3,4 डायहाइड्रॉक्सीफेनिलएसिटेल्डिहाइड में चयापचय किया जाता है, जो ऑक्सीडेटिव तनाव, एमपीटी खोलने और डोपामिनर्जिक न्यूरोनल कोशिका मृत्यु [134] में योगदान देता है।

पिछले दशकों में, कई पीडी-संबंधित आनुवंशिक उत्परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और चयापचय में परिवर्तन लाने के लिए पाए गए हैं, जो इस धारणा का समर्थन करते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन पारिवारिक पीडी और इसके विपरीत से जुड़े न्यूरोनल सेल हानि में शामिल है [98]। उत्परिवर्ती-सिन्यूक्लिन आंतरिक में स्थानीयकृत होता है माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली [135] जटिल I गतिविधि को रोकती है, और ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ावा देती है [136]।

माइटोकॉन्ड्रिया के साथ -सिन्यूक्लिन की अंतःक्रिया के परिणामस्वरूप साइटोक्रोमेक रिलीज़, mCa2+ स्तर में वृद्धि, माइटोकॉन्ड्रियल आकृति विज्ञान में परिवर्तन और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में गिरावट हो सकती है।

-सिन्यूक्लिन-माइटोकॉन्ड्रियल इंटरप्ले भी ऑटोफैजिक क्लीयरेंस को रोक सकता है और इसकी एकत्रीकरण प्रवृत्ति को बढ़ा सकता है ([137] में समीक्षा की गई)। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि लेवी बॉडी गठन के साथ माइटोकॉन्ड्रियल हानि होती है [138]।

इसके अलावा, डीजे में फ़ंक्शन उत्परिवर्तन के नुकसान के कारण ऑक्सफोस और जटिल I असेंबली में कमी आई, जिसके परिणामस्वरूप एटीपी उत्पादन में कमी, ऑक्सीडेटिव तनाव और ग्लाइकोलाइसिस में वृद्धि हुई [139, 140]।

ये निष्कर्ष इस संभावना को बढ़ाते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन इनमैलाडेप्टिव प्रोटीन एकत्रीकरण का कारण है। इसके अलावा, पार्किन, E3 यूबिकिटिन लिगेज के रूप में, सीधे प्रोटीन समुच्चय के प्रोटीसोमल क्षरण में शामिल है।

यह टोमिटोकॉन्ड्रिया को स्थानीयकृत करता है और साइटोक्रोम सी रिलीज, माइटोकॉन्ड्रियल सूजन और -सिन्यूक्लिन के संचय को रोकता है, जो डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स को माइटोकॉन्ड्रियल और न्यूरोनल डिसफंक्शन से बचा सकता है [141-143]।

माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण के लिए पार्किन और पिंक1 आवश्यक हैं [144, 145]; इस प्रकार, यह अनुमान लगाया गया है कि पार्किन/पिंक1 फ़ंक्शन के नुकसान से निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया का संचय होता है जो न्यूरोनल फ़ंक्शन को ख़राब करता है।

पिछले काम से पता चला है कि PINK1 की कमी वाले न्यूरॉन्स NCLX-निर्भर mCa 2+ रिफ्लक्स को कम करते हैं जिसके परिणामस्वरूप मैट्रिक्स Ca 2+ अधिभार और बाद में mPTP खुलता है, माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव तनाव, कम Δψm, और कम ऑक्सफोस [146] होता है।

इसके अलावा, PINK1 उत्परिवर्तन वाले रोगियों से प्राप्त फ़ाइब्रोब्लास्ट में भी बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय, कम Δψm और कम श्वसन प्रदर्शित हुआ, जो कम सब्सट्रेट उपलब्धता से जुड़ा था [147]।

इसके अलावा, सेरीन 258 के प्रोटीन काइनेज ए (पीकेए)-निर्भर फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से एनसीएलएक्स की सक्रियता, एक अनुमानित एनसीएलएक्स नियामक साइट, एमसीए 2+ रिफ्लक्स को बढ़ाती है और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और कोशिका मृत्यु से पिंक -1 की कमी वाले न्यूरॉन्स की रक्षा करती है [148] .

यह प्रतिमान पिछली रिपोर्टों के साथ फिट बैठता है जहां बढ़े हुए mCa 2+ ग्रहण (ERK1/2- MCU के निर्भर अपविनियमन के माध्यम से) के कारण mCa{0}} अधिभार के कारण देर से शुरू होने वाले पारिवारिक पीडी मॉडल (में उत्परिवर्तन) में डेंड्राइटिक अध: पतन हुआ ल्यूसिनेरिच रिपीट किनेज़ 2) [149], और एमसीयू ओवरएक्प्रेशन की एक रिपोर्ट जिससे एक्साइटोटॉक्सिक कोशिका मृत्यु हो रही है [78]।

उसी पंक्ति के साथ, पीडी [150, 151] के जेब्राफिश मॉडल में एमसीयू का निषेध सुरक्षात्मक है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि पीडी प्रगति में mCaअधिभार का योगदान है।

संक्षेप में, बढ़ते साक्ष्य छिटपुट और पारिवारिक पीडी दोनों में बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और चयापचय की केंद्रीयता का समर्थन करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीडेटिव तनाव, ईटीसी डिसफंक्शन, दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण, प्रोटीन एकत्रीकरण, प्रगतिशील सेलुलर डिसफंक्शन और न्यूरोडीजेनेरेशन होता है।

हनटिंग्टन रोग (एचडी)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 बीपी) हंटिंग्टिन जीन (एचटीटी) के कोडिंग अनुक्रम के भीतर।

उत्परिवर्ती हंटिंगटिन प्रोटीन (एमएचटीटी) में प्रोटियोलिटिक दरार, मिसफोल्डिंग और एकत्रीकरण का खतरा होता है। चिकित्सकीय रूप से, एचडी की विशेषता प्रगतिशील मोटर, संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी शिथिलता है, जो मुख्य रूप से स्ट्रिएटम में -एमिनोब्यूट्रिक एसिड (जीएबीएर्जिक) मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स के नुकसान के कारण होती है [152]।

एचडी की ऊर्जा हानि परिकल्पना पहली बार 1980 के दशक की शुरुआत में नैदानिक ​​​​अवलोकनों से प्रस्तावित की गई थी, जिसमें एचडी रोगियों में मस्तिष्क ग्लूकोज के उपयोग और वजन घटाने में कमी का पता चला था [153, 154]।

लगातार, पीईटी अध्ययनों से सम्मोहक सबूत एचडी मस्तिष्क में ग्लूकोज के उपयोग में कमी का सुझाव देते हैं [155, 156], जो चयापचय में दोष का संकेत देता है। इसके अलावा, नियंत्रण आबादी की तुलना में, बिना किसी स्पष्ट लक्षण वाले प्रीसिम्प्टोमैटिक एचडी बच्चों में कम बॉडी मास इंडेक्स पाया गया, जो ऊर्जा की कमी और एनाबॉलिक विकास में हानि का संकेत देता है [157]।

एचडी रोगियों में, टीसीए चक्र, ईटीसी के कई प्रमुख एंजाइम कम अभिव्यक्ति प्रदर्शित करते हैं, जिनमें पीडीएच, एसडीएच, कॉम्प्लेक्स II, III और IV शामिल हैं [158]। इसके अलावा, एचडी मरीज़ एचडी के पूर्व-रोगसूचक चरण में लैक्टेट उत्पादन में वृद्धि करते हैं, जो ऑक्सीडेटिव माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में संभावित कमी और ऑक्सफोस से ग्लाइकोलाइसिस में चयापचय बदलाव का संकेत देता है [159-162]।

कृंतकों और गैर-मानव प्राइमेटेस दोनों में नाइट्रो प्रोपियोनिक एसिड के दीर्घकालिक प्रशासन द्वारा एसडीएच का अपरिवर्तनीय अवरोध, स्ट्रेटम में एचडी जैसी विकृति के साथ क्षेत्रीय घाव [163-165]।

ये परिणाम बताते हैं कि प्रमुख टीसीए चक्र एंजाइमों में दोष एचडी पैथोलॉजी को चलाने के लिए पर्याप्त हैं।

इसके अलावा, ऊर्जा अनुपूरण के लिए कोएंजाइम क्यू और क्रिएटिन के साथ एचडी माउस मॉडल के उपचार के परिणामस्वरूप दीर्घायु में वृद्धि हुई और मोटर फ़ंक्शन में सुधार हुआ [166, 167], यह सुझाव देता है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और सेलुलर बायोएनर्जेटिक्स में सुधार एचडी के इलाज के लिए उपलब्ध चिकित्सीय दृष्टिकोण है।

For more information:1950477648nn@gmail.com