वायरल संक्रमण के प्रति मेजबान प्रतिक्रिया को विनियमित करने में वैकल्पिक स्प्लिसिंग की भूमिका

अमूर्त: वायरल संक्रमण के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा में मेजबान जीन के ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन के महत्व को व्यापक रूप से मान्यता दी गई है। हाल ही में, पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल नियामक तंत्र को मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ठीक करने के लिए विनियमन की एक अतिरिक्त और महत्वपूर्ण परत के रूप में सराहना मिली है। यहां, हम वायरल संक्रमण के प्रति जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में वैकल्पिक स्पाइसिंग के कार्यात्मक महत्व की समीक्षा करते हैं। हम वर्णन करते हैं कि टाइप I और III इंटरफेरॉन पथों के कई केंद्रीय घटक IFN सक्रियण और कार्य को विनियमित करने के लिए स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म को कैसे एन्कोड करते हैं। इसके अतिरिक्त, एंटीवायरल प्रतिरक्षा में स्प्लिसिंग कारकों और मॉड्यूलेटर की कार्यात्मक भूमिकाओं पर चर्चा की जाती है। अंत में, हम चर्चा करते हैं कि वैकल्पिक स्प्लिसिंग द्वारा कोशिका मृत्यु मार्गों को कैसे नियंत्रित किया जाता है और साथ ही मेजबान प्रतिरक्षा और वायरल संक्रमण पर इस विनियमन की संभावित भूमिका पर चर्चा की जाती है। कुल मिलाकर, ये अध्ययन मेजबान-वायरस इंटरैक्शन को विनियमित करने में आरएनए स्प्लिसिंग के महत्व पर प्रकाश डालते हैं और एंटीवायरल जन्मजात प्रतिरक्षा को कम करने में भूमिका का सुझाव देते हैं; यह पैथोलॉजिकल सूजन को रोकने के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है।

कीवर्ड: वैकल्पिक स्प्लिसिंग; एंटीवायरल प्रतिक्रिया; सहज मुक्ति; कोशिका मृत्यु मार्ग

सिस्टैंच अनुपूरक लाभ-प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे मजबूत करें

1 परिचय

वायरल संक्रमण के प्रति मेजबान की प्रतिक्रिया बहुआयामी है और इसमें एक एंटीवायरल ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को शामिल किया गया है, जिसमें इंटरफेरॉन (आईएफएन) और साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति और कोशिका मृत्यु पथ (एपोप्टोसिस, नेक्रोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस) की सक्रियता शामिल है। इन मार्गों के बीच, ऊतक होमियोस्टैसिस को सुनिश्चित करने के लिए कई चरणों को कई स्तरों पर कसकर विनियमित किया जाता है। इस समीक्षा में, हम वायरल संक्रमण के खिलाफ मेजबान प्रतिरक्षा को आकार देने में वैकल्पिक स्प्लिसिंग और विभिन्न स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म की कार्यात्मक भूमिकाओं पर चर्चा करते हैं। प्री-मैसेंजर आरएनए स्प्लिसिंग एक महत्वपूर्ण आरएनए परिपक्वता चरण है जिसमें एक्सॉन को जोड़ना और इंट्रॉन को हटाना शामिल है। अधिकांश एमआरएनए सहित आरएनए पोलीमरेज़ II (आरएनएपी II) द्वारा निर्मित अधिकांश प्रतिलेखों में इंट्रोन्स होते हैं और इसलिए इन्हें जोड़ा जाना चाहिए। कोशिका नाभिक में स्प्लिसिंग दो मैक्रोमोलेक्यूलर राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स में से एक द्वारा किया जाता है, जिसे प्रमुख और छोटे स्प्लिसोसोम [1] के रूप में जाना जाता है। यह अनुमान लगाया गया है कि 90% से अधिक व्यक्त मानव जीन वैकल्पिक स्प्लिसिंग (एएस) [2] से गुजरते हैं, जो एकल जीन को कई अलग-अलग एमआरएनए उत्पन्न करने में सक्षम बनाता है जो अलग-अलग प्रोटीन को एन्कोड कर सकते हैं, इस प्रकार प्रोटिओम जटिलता का विस्तार होता है। कई प्रकार की एएस घटनाओं का वर्णन किया गया है, और उनमें मुख्य रूप से कैसेट एक्सॉन, पारस्परिक रूप से अनन्य एक्सॉन, वैकल्पिक 50 स्प्लिस साइट उपयोग, वैकल्पिक 30 स्प्लिस साइट उपयोग और इंट्रॉन रिटेंशन शामिल हैं। चूंकि घटनाओं को सीआईएस-तत्वों (उदाहरण के लिए, एक्सॉन स्प्लिसिंग एन्हांसर (ईएसई)) और ट्रांस-फैक्टर (उदाहरण के लिए, आरएनए बाइंडिंग प्रोटीन) की संयुक्त कार्रवाई द्वारा स्पोटियोटेम्पोरल-निर्भर तरीके से [1] नियंत्रित किया जा सकता है [3]। एबरैंट स्प्लिसिंग को कई बीमारियों से जोड़ा गया है [4,5], जो इस अत्यधिक विनियमित प्रक्रिया के महत्व को और अधिक रेखांकित करता है। एएस और एमआरएनए आइसोफोर्म लगभग सभी सेलुलर प्रक्रियाओं और मार्गों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और इसलिए यह आश्चर्य की बात नहीं है कि दोनों को प्रभावी एंटीवायरल प्रतिक्रिया के लिए महत्वपूर्ण माना गया है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

2. प्रकार I और III IFN प्रतिक्रियाओं में वैकल्पिक आरएनए स्प्लिसिंग और इसके आइसोफॉर्म

एंटीवायरल प्रतिक्रिया तब शुरू होती है जब सेलुलर पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर) रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) का पता लगाते हैं। साइटोसोलिक रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I (RIG-I) और मेलेनोमा विभेदन-संबंधित प्रोटीन 5 (MDA-5) सेंस डबल स्ट्रैंडेड RNA (dsRNA) (RIG-I विशेष रूप से 50 -ट्राइफॉस्फेट या {{8) का पता लगाता है आरएनए अणुओं के डिफॉस्फेट) और डाउनस्ट्रीम माइटोकॉन्ड्रियल एंटीवायरल सिग्नलिंग प्रोटीन (एमएवीएस) के साथ जुड़ने के लिए गठनात्मक परिवर्तन से गुजरते हैं। इसके बाद, MAVS TANK बाइंडिंग किनेज़ 1 (TBK1) और I-kappa-B किनेज़ एप्सिलॉन (IKKε) के साथ जुड़ गया, जो इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 (IRF3) और इंटरफेरॉन नियामक कारक 7 (IRF7) के फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देता है। ये दो प्रतिलेखन कारक नाभिक में स्थानांतरित होते हैं और टाइप I और टाइप III इंटरफेरॉन (आईएफएन) एमआरएनए के प्रतिलेखन और उत्पादन को संचालित करते हैं। साइटोसोलिक डीएनए सेंसर, चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ (सीजीएएस), पीएएमपी के रूप में साइटोप्लाज्म में डीएनए का पता लगा सकता है, जब डीएनए वायरस कोशिकाओं को संक्रमित करते हैं और चक्रीय डाइन्यूक्लियोटाइड 20, 30 - चक्रीय जीएमपी-एएमपी (20, {21) का उत्पादन करते हैं। }}सीजीएएमपी) [6]। यह द्वितीयक संदेशवाहक बदले में इंटरफेरॉन जीन (STING) के ईआर-निवासी उत्तेजक को सक्रिय करता है और टाइप I और III IFN उत्पादन के लिए TBK 1-निर्भर IRF3 फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाता है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि सीजीएएस को आरएनए वायरस संक्रमण पर भी प्रतिक्रिया करते हुए दिखाया गया है, संभवतः मेजबान माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के साइटोप्लाज्मिक रिलीज के कारण [7]। इसके अतिरिक्त, झिल्ली-बद्ध टोल-जैसे रिसेप्टर 3 (टीएलआर 3) एंडोसोमल डिब्बों में डीएसआरएनए को पहचान सकता है। टीएलआर3 द्वारा लिगैंड का पता लगाने से टीआईआर-डोमेन-युक्त एडॉप्टर-उत्प्रेरण इंटरफेरॉन- (टीआरआईएफ) एडॉप्टर के साथ जुड़ाव शुरू हो जाता है और टीबीके1/आईकेकेε-निर्भर आईआरएफ3 फॉस्फोराइलेशन प्रेरित होता है। ये सभी प्रक्रियाएं टाइप I और III IFN जीन के ट्रांसक्रिप्शनल इंडक्शन और इन IFN के उत्पादन में समाप्त होती हैं (चित्र 1)।

चित्र 1. होस्ट टाइप I और टाइप III IFN प्रतिक्रिया में वैकल्पिक स्प्लिसिंग। एएस आइसोफॉर्म जो एंटीवायरल प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं उन्हें हरे रंग में दिखाया गया है, और जो एंटीवायरल प्रतिक्रिया को कम करते हैं उन्हें लाल रंग में दिखाया गया है।

नए संश्लेषित प्रकार I और III IFNs स्रावित होते हैं और ऑटोक्राइन- और पैराक्राइन-निर्भर दोनों तरीकों से डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं। IFN के ये दो वर्ग विभिन्न झिल्ली रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं। टाइप I IFN इंटरफेरॉन अल्फा और बीटा रिसेप्टर सबयूनिट 1 और 2 (IFNAR1 और IFNAR2) से जुड़ते हैं, जबकि टाइप III IFN इंटरफेरॉन लैम्ब्डा रिसेप्टर 1 (IFNLR1) और इंटरल्यूकिन 10 रिसेप्टर सबयूनिट बीटा (IL10-RB) का उपयोग करते हैं। [8 ]. एक बार जब ये रिसेप्टर्स अपने लिगेंड से जुड़ जाते हैं, तो गठनात्मक परिवर्तन इंट्रासेल्युलर किनेसेस को भर्ती करते हैं जो बाद में सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (STAT1) के एक्टिवेटर और सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 2 (STAT2) के एक्टिवेटर को फॉस्फोराइलेट करते हैं। फॉस्फोराइलेटेड STAT1 और STAT2 ISGF3 कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए इंटरफेरॉन रेगुलेटर फैक्टर 9 (IRF9) के साथ जुड़ते हैं जो नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है और एक सेलुलर एंटीवायरल स्थिति स्थापित करने के लिए सैकड़ों IFN-उत्तेजित जीन (ISG) को सक्रिय करता है। पीआरआर जीन अपने कार्यों को विनियमित करने के लिए कई स्प्लिस वेरिएंट को एनकोड करते हैं। आईएफएन-उपचार और सेंदाई वायरस (एसईवी) संक्रमण [9] के बाद पूर्ण-लंबाई आइसोफॉर्म के साथ एक्सॉन 2 की कमी वाले आरआईजी-आई के एक स्प्लिस वेरिएंट को व्यक्त किए जाने की सूचना मिली है। इस स्प्लिस वैरिएंट के एन-टर्मिनल कार्ड डोमेन में एक विलोपन है, और यह विलोपन 25 (TRIM25) युक्त त्रिपक्षीय रूपांकन द्वारा RIG-I सर्वव्यापकता को रोकता है, जो RIG-I सक्रियण के लिए एक शर्त है। परिणामस्वरूप, इस ब्याह संस्करण को RIG-I के एक प्रमुख नकारात्मक रूप के रूप में कार्य करते हुए दिखाया गया। इस RIG-I ब्याह संस्करण की एक्टोपिक अभिव्यक्ति SeV-प्रेरित IFN-प्रतिलेखन को रोकती है। टीएलआर3 में कई आइसोफॉर्म [10,11] दिखाए गए थे। एक आइसोफॉर्म जिसमें ट्रांस-मेम्ब्रेन डोमेन का अभाव है और अधिकांश मूल इंट्रासेल्युलर टीआईआर डोमेन आईएफएन प्रतिक्रिया में एक निरोधात्मक भूमिका निभाता है [10]। इस टीएलआर3 आइसोफॉर्म के नकारात्मक नियामक प्रभाव लिगैंड बाइंडिंग के लिए प्रतिस्पर्धा के कारण हो सकते हैं क्योंकि इस टीएलआर3 आइसोफॉर्म में डीएसआरएनए बाइंडिंग साइट हैं, जबकि इसमें सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक साइटोप्लाज्मिक टीआईआर डोमेन का अभाव है। ये पीआरआर आइसोफॉर्म एक नकारात्मक फीडबैक लूप के अस्तित्व का सुझाव देते हैं जो एंटीवायरल आईएफएन प्रतिक्रिया को ठीक करता है। टाइप I और टाइप III प्रतिक्रियाओं में वायरल सेंसर के डाउनस्ट्रीम में प्रमुख सिग्नलिंग प्रभावकारी प्रोटीन विभिन्न एएस आइसोफॉर्म को भी व्यक्त करते हैं, और उनमें से कई प्रमुख नकारात्मक फैशन में कार्य करते हैं। MAVS के कई आइसोफॉर्म देखे गए: MAVS 1a, 1b, और 1c [12]। MAVS 1a एक्सॉन 2 स्किपिंग से निर्मित होता है और समयपूर्व स्टॉप कोडन के कारण काटे गए MAVS को एन्कोड करता है। इस काटे गए प्रोटीन में एक अक्षुण्ण एन-टर्मिनल CARD डोमेन होता है, और इसकी ओवरएक्प्रेशन IFN- प्रतिलेखन को अवरुद्ध करती है, संभवतः TNF रिसेप्टर-संबद्ध कारक 2 (TRAF2) प्रोटीन को अनुक्रमित करके। MAVS1b, जिसमें एक्सॉन3 की कमी है, फ्रेमशिफ्ट के कारण समय से पहले स्टॉप कोडन द्वारा एक काटे गए प्रोटीन को एन्कोड करता है। हालाँकि, यह MAVS1b IFN- प्रतिलेखन को सक्रिय करने और वेसिकुलर स्टामाटाइटिस वायरस (VSV) प्रतिकृति को रोकने में सक्षम है, जो एक द्विदिश तंत्र का सुझाव देता है जिसके द्वारा MAVS गतिविधि को विनियमित किया जाता है। इसके अतिरिक्त, स्टिंग, सीजीएएस डाउनस्ट्रीम इफ़ेक्टर, में एक स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म होता है, जिसे एमआरपी [13] कहा जाता है। स्टिंग की तुलना में, एमआरपी में एक्सॉन 7 नहीं है और इस प्रकार इसमें सी-टर्मिनल टीबीके1 इंटरैक्टिंग डोमेन नहीं है। यह दिखाया गया कि एमआरपी स्टिंग के साथ मंद हो सकती है और स्टिंग-टीबीके1 इंटरैक्शन को अवरुद्ध कर सकती है। स्टिंग-टीबीके एसोसिएशन में यह हस्तक्षेप बताता है कि एमआरपी स्टिंग-मध्यस्थता वाले आईएफएन-प्रतिलेखन को क्यों रोकता है। इस खोज के अनुरूप, एमआरपी नॉक-डाउन वीएसवी प्रतिकृति को कम कर देता है, संभवतः मेजबान आईएफएन प्रतिक्रियाओं को कम करके। दिलचस्प बात यह है कि, हालांकि एमआरपी एसईवी संक्रमण से प्रेरित स्टिंग-मध्यस्थता वाले आईएफएन सिग्नलिंग मार्ग को अवरुद्ध करता है, एमआरपी हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस टाइप 1 (एचएसवी -1) -प्रेरित आईएफएन प्रतिक्रिया को बढ़ाता है। इस प्रकार, ऐसा प्रतीत होता है कि आरएनए और डीएनए वायरस संक्रमण के जवाब में एमआरपी अलग-अलग भूमिका निभाता है। टीआरआईएफ टीएलआर द्वारा आरंभ किए गए सिग्नलिंग मार्ग के लिए एक महत्वपूर्ण एडाप्टर है। एक स्प्लिस वैरिएंट जिसमें केंद्रीय टीआईआर डोमेन का अभाव है, जिसे टीआरआईएस कहा जाता है, सेल लाइनों के विस्तृत स्पेक्ट्रम में देखा गया था [14]। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि टीआरआईएफ अपने संबंधित टीआईआर डोमेन [15] के माध्यम से टीएलआर3 से जुड़ा हुआ है; इसलिए, टीआईआर-कमी वाले टीआरआईएस से टीएलआर3-मध्यस्थ सिग्नलिंग के अवरोधक के रूप में कार्य करने की उम्मीद की जाएगी। हालाँकि, TRIS ओवरएक्सप्रेशन, हालांकि TRIF की तुलना में कुछ हद तक, IFN- प्रतिलेखन को सक्रिय करता है और TRIS कम पॉली (I: C)-प्रेरित IFN- प्रतिलेखन को नॉक-डाउन करता है। ये परिणाम टीएलआर3-मध्यस्थता सिग्नलिंग में टीआरआईएस के लिए एक आश्चर्यजनक, फिर भी गैर-निरर्थक भूमिका का सुझाव देते हैं। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर रिसेप्टर-एसोसिएटेड फैक्टर 3 (TRAF3) RIG-I-MAVS मार्गों में एक सहायक प्रोटीन है और टी-कोशिकाओं में AS से गुजरता है [16]। TRAF3 में यह एक्सॉन 8 स्किपिंग इवेंट मुख्य रूप से CUGBP एलावलाइक फैमिली मेंबर 2 (CELF2) और विषम परमाणु राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन C (hnRNP C) प्रोटीन [17] द्वारा मध्यस्थ है। बहरहाल, मेजबान एंटीवायरल प्रतिक्रिया में इस एएस घटना की भूमिका निर्धारित की जानी बाकी है।

सिस्टैंच अनुपूरक लाभ-रोगप्रतिरोधक क्षमता बढ़ाएँ

IFN प्रतिक्रिया के दौरान नकारात्मक नियामक भूमिका निभाने के लिए TBK1 और IKKε के नवीन स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म की भी पहचान की गई है। TBK1s, एक TBK1 स्प्लिस्ड ट्रांस्क्रिप्ट वेरिएंट में एक्सॉन 3-6 का अभाव है, जो IRF3 और IRF7 फॉस्फोराइलेशन की मध्यस्थता करने वाले सेरीन/थ्रेओनीन काइनेज डोमेन को एन्कोड करता है। अतिरिक्त कार्यात्मक और जैव रासायनिक परीक्षणों से पता चलता है कि TBK1s RIG-I और MAVS [18] के बीच परस्पर क्रिया को अवरुद्ध करके IFN-प्रतिलेखन को रोकता है। दिलचस्प बात यह है कि टीबीके1 असंक्रमित कोशिकाओं में प्रचुर मात्रा में व्यक्त नहीं होते हैं। SeV संक्रमण होने पर, विशेष रूप से बाद के समय बिंदुओं पर, TBK1 अभिव्यक्ति अधिक प्रमुख हो जाती है। इस विलंबित अपनियमन से पता चलता है कि कोशिकाओं ने वायरल संक्रमण साफ़ होने के बाद आईएफएन सक्रियण को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करने की रणनीति विकसित की है। इसके अतिरिक्त, इन्फ्लुएंजा ए वायरस (आईएवी) संक्रमण पर एक स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म देखा जाता है, लेकिन इसका कार्यात्मक महत्व अभी भी वर्णित है [19]। IKKε के संबंध में, यह जीन दो स्प्लिस्ड वेरिएंट, IKKε sv1, और IKKε sv2 को व्यक्त करता है, जो पूर्ण लंबाई वाले IKKε [20] की तुलना में कार्बोक्सिल क्षेत्रों में भिन्न होते हैं। IKKε sv1 और sv2 दोनों पूर्ण-लंबाई वाले IKKε के साथ डिमर बनाते हैं और एंटीवायरल गतिविधि को बढ़ावा देने में अपनी भूमिका सहित पूर्ण-लंबाई IKKε-प्रेरित IRF3 सिग्नलिंग को रोकते हैं। दिलचस्प बात यह है कि डेंगू वायरस (DENV) संक्रमण को इन दो आइसोफोर्म्स की अभिव्यक्ति को अपग्रेड करने के लिए देखा गया था [21], यह सुझाव देते हुए कि इस फ्लेविवायरस ने एएस को विनियमित करके जन्मजात प्रतिरक्षा में हस्तक्षेप करने की क्षमता विकसित की है। स्तनधारियों में IRF3 और IRF7 के एकाधिक आइसोफॉर्म की विशेषता बताई गई है। IRF3a एक IRF3 AS वैरिएंट [22,23] है जो एक वैकल्पिक एक्सॉन 3ए का उपयोग करता है और एक अलग स्टार्ट कोडन के उपयोग के कारण एन-टर्मिनल ट्रंकेटेड प्रोटीन का उत्पादन करता है। IRF3a में कार्यात्मक डीएनए बाइंडिंग डोमेन नहीं है और इसलिए, IFN- प्रमोटर से जुड़ने में विफल रहता है। इसलिए, IRF3a IRF3 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को रोकता है [22]। दूसरा स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म, आईआरएफ 3- सीएल, एक वैकल्पिक 3 {153 }} स्प्लिस साइट से प्राप्त एक प्रतिलेख है, जो प्रमुख आईआरएफ 3 प्रतिलेख [24] के एक्सॉन 7 के अपस्ट्रीम में 16 न्यूक्लियोटाइड है। आईआरएफ3-सीएल एन-टर्मिनल क्षेत्र को आईआरएफ3 के साथ साझा करता है लेकिन सी-टर्मिनी पर भिन्न है। यह आइसोफ़ॉर्म IRF3 गतिविधि को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है और सर्वव्यापी रूप से व्यक्त किया जाता है। इसके विपरीत, IRF3-nirs3 की अभिव्यक्ति विशिष्ट ऊतकों तक ही सीमित है [25]। ऐसा प्रतीत होता है कि यह आइसोफॉर्म मानव हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा कोशिकाओं में व्यक्त होता है, लेकिन प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स में नहीं। आईआरएफ-एनआईआरएस3 प्रतिलेखों में एक्सॉन 6 शामिल नहीं है, और इस बहिष्करण के परिणामस्वरूप एक प्रोटीन बनता है जिसमें केंद्रीय आईआरएफ एसोसिएशन डोमेन का अभाव होता है, जो आईआरएफ3 या अन्य आईआरएफ के साथ इसके होमोडिमराइजेशन या हेटेरोडिमराइजेशन के लिए महत्वपूर्ण है। जैसा कि अपेक्षित था, IRF3-nirs3 की अतिअभिव्यक्ति ने IFN- प्रतिलेखन को दबा दिया और वायरल प्रतिकृति की सुविधा प्रदान की [25]। अतिरिक्त IRF3 स्प्लिस्ड आइसोफोर्म को IRF3-मध्यस्थ IFN- ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण [26] को बाधित करने में क्षमताओं की अलग-अलग डिग्री के साथ पहचाना जाता है। अंत में, विषम परमाणु राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन A1 (hnRNPA1) और सेरीन- और आर्जिनिन-समृद्ध स्प्लिसिंग फैक्टर 1 (SRSF1) को IRF3 के एक्सॉन 2 और एक्सॉन 3 के समावेश को बढ़ावा देने और IFN के लिए आवश्यक पूर्ण-लंबाई IRF3 उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया था। ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण [27]। एचएनआरएनपीए1 या एसआरएसएफ1 की कमी के कारण पॉली (आई:सी) प्रेरित आईएफएन-सक्रियण में कमी आती है। अभी हाल ही में, IRF7 अभिव्यक्ति को BUD13 प्रोटीन [28] के माध्यम से इंट्रॉन प्रतिधारण तंत्र द्वारा विनियमित दिखाया गया था। BUD13 IRF7 प्रतिलेख में इंट्रॉन 4 प्रतिधारण को दबाता है। परिणामस्वरूप, एक परिपक्व IRF7 प्रतिलेख तैयार होता है, और IFN प्रतिक्रिया का समर्थन करने के लिए IRF7 प्रोटीन का अनुवाद किया जाता है। इस अवलोकन के समर्थन में, BUD13 के नॉक-डाउन से IRF7 प्रतिलेख की आंतरिक अवधारण बढ़ जाती है, जो बकवास-मध्यस्थता क्षय (NMD) के माध्यम से ख़राब होती प्रतीत होती है। नतीजतन, वायरल प्रतिकृति की सुविधा के लिए IRF7 प्रोटीन स्तर कम हो जाता है [28]। कई अन्य IRF7 प्रतिलेख वेरिएंट की सूचना दी गई है, और कुछ श्वसन सिंकाइटियल वायरस (आरएसवी) संक्रमण से प्रेरित हो सकते हैं [29,30]। अधिकांश प्रकार I IFN जीन इंट्रॉन-रहित होते हैं, जबकि टाइप III IFN जीन में आमतौर पर कई इंट्रॉन होते हैं, जो AS द्वारा एक संभावित नियामक तंत्र का सुझाव देते हैं। हाल ही में खोजा गया IFNL4, एक प्रकार III IFN, पांच एक्सॉन वाले जीन द्वारा एन्कोड किया गया है, और कई ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट देखे गए हैं [31]। कार्यात्मक लक्षण वर्णन से पता चलता है कि पूर्ण लंबाई वाले IFNL4 आइसोफॉर्म, लेकिन छोटे नहीं, एंटीवायरल गतिविधि प्रदर्शित करते हैं [32]। आश्चर्यजनक रूप से, एक्सॉन 1 में आनुवंशिक वेरिएंट जो कार्यात्मक IFNL4 की अभिव्यक्ति के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध हैं, हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) क्लीयरेंस [31,33] से जुड़े हैं। टाइप I और III IFN प्रोटीन अपने संबंधित रिसेप्टर्स से जुड़कर अपने कार्य करते हैं (उदाहरण के लिए, एंटीवायरल आईएसजी के उत्पादन को ट्रिगर करते हैं), जिन्हें विभिन्न आइसोफॉर्म के रूप में व्यक्त किया जाता है। IFNAR1 और IFNAR2 टाइप I IFNs के लिए एक रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, और IFNAR2 तीन mRNA AS वेरिएंट का उत्पादन करता है, जिसमें दो झिल्ली-बाउंड आइसोफॉर्म (IFNAR2b और 2c) और एक घुलनशील आइसोफॉर्म (IFNAR2a) [34] शामिल हैं। मानव IFNAR1 और IFNAR2c के ट्रांसफ़ेक्शन ने, लेकिन IFNAR2b को नहीं, एंटीवायरल IFN प्रतिक्रिया को पुनर्गठित किया [35]। यह डेटा के अनुरूप है कि IFNAR2b IFN प्रतिक्रियाओं के एक प्रमुख, नकारात्मक नियामक के रूप में कार्य कर सकता है [36]। IFNLR1 के एकाधिक स्प्लिस वेरिएंट, जिसके साथ IL-10RB टाइप III IFN रिसेप्टर बनाता है, को मानव कोशिकाओं में वर्णित किया गया है [37-39]। मेम्ब्रेन-बाउंड IFNLR1 एक कार्यात्मक रिसेप्टर सबयूनिट है, जबकि घुलनशील स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म, जिसमें एक्सॉन 6 एन्कोडिंग ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन का अभाव है, एक प्रमुख नकारात्मक रूप के रूप में कार्य करता है। पुनः संयोजक घुलनशील IFNLR1 के जुड़ने से परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (PBMC) और Huh7.5 कोशिकाओं [40] में टाइप III IFN-प्रेरित ISG प्रतिलेखन कम हो गया। टाइप I और III IFN को उनके रिसेप्टर्स से बांधने के बाद, फॉस्फोराइलेटेड STAT1 और STAT2 अंततः ISG अभिव्यक्ति को चलाने वाले नाभिक में स्थानांतरित हो जाते हैं। STAT1 में दो आइसोफॉर्म हैं [41], अल्फा और बीटा, जो सी-टर्मिनल ट्रांस-एक्टिवेशन डोमेन में भिन्न हैं। प्रारंभ में, STAT1 अल्फा को एकमात्र कार्यात्मक आइसोफॉर्म माना जाता था, और STAT1 बीटा संभवतः एक प्रमुख नकारात्मक नियामक [42,43] के रूप में कार्य करता है। फिर भी, हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि STAT1 अल्फा और बीटा एक ओवरलैपिंग, लेकिन गैर-अनावश्यक, जीन के सेट को सक्रिय करते हैं जो प्रतिरक्षा को विनियमित करने में महत्वपूर्ण हैं [44]। इन दो आइसोफोर्मों के अलावा, एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी) एसएम प्रोटीन होस्ट स्प्लिसिंग फैक्टर एसआरएसएफ3 के साथ जुड़ते हैं और एक क्रिप्टिक 50 स्प्लिस साइट के उपयोग को बढ़ावा देते हैं, जिससे एसटीएटी1 अल्फा0 ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट [45,46] उत्पन्न होता है। STAT1 अल्फ़ा0 प्रतिलेख की भूमिका, और इसका अनुवाद किया गया है या नहीं, अभी तक स्पष्ट नहीं है। एंटीवायरल राज्य स्थापना के लिए आईएसजी अभिव्यक्ति को चलाने में एसटीएटी1 और एसटीएटी2 के महत्व को देखते हुए, इन जीनों की असामान्य स्प्लिसिंग को कमजोर प्रतिरक्षा और गंभीर वायरल बीमारी [47-49] से जोड़ा गया है। उदाहरण के लिए, एसटीएटी1 एक्सॉन 3 के लंघन की ओर ले जाने वाले समयुग्मजी उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप इसकी अभिव्यक्ति और फॉस्फोराइलेशन कम हो जाता है। इस उत्परिवर्तन के लिए सजातीय मरीज़ संक्रमण के प्रति गहरी संवेदनशीलता प्रदर्शित करते हैं [49]। एसटीएटी2 के इंट्रोन 4 में उत्परिवर्तन असामान्य स्प्लिसिंग का कारण बनता है और संभवतः एनएमडी का परिणाम होता है। एसटीएटी2 प्रोटीन अभिव्यक्ति समयुग्मजी रोगी कोशिकाओं में पता लगाने योग्य नहीं है, और एसटीएटी2 की बहिर्जात अभिव्यक्ति फेनोटाइप को बचाती है और एक एंटीवायरल अवस्था उत्पन्न करती है [48]। यह दिखाने वाले साक्ष्य सामने आने लगे हैं कि आईएसजी फ़ंक्शन एएस द्वारा विनियमित है। OAS1 RNaseL 2-5एक एंटीवायरल प्रणाली में एक प्रमुख घटक है। एक हालिया रिपोर्ट से पता चलता है कि Oas1g (मानव OAS1 का एक माउस होमोलॉग) जीन में एक्सॉन 3 और एक्सॉन 4 के बीच इंट्रॉन में एक वैकल्पिक 50 स्प्लिस साइट है, और इस वैकल्पिक 50 स्प्लिस के उपयोग से एक गैर-कार्यात्मक एमआरएनए वैरिएंट बनता है। पतन के लिए नियत है [50]। दिलचस्प बात यह है कि इस वैकल्पिक 50 स्प्लिस साइट को हटाने से Oas1g अभिव्यक्ति बढ़ जाती है और वायरल संक्रमण को रोकता है। एमएक्सए एक अन्य प्रसिद्ध आईएसजी है जो विभिन्न वायरस को प्रतिबंधित करता है। दिलचस्प बात यह है कि HSV-1 वायरल संक्रमण varMxA [51] के उत्पादन को प्रेरित करता है। इस प्रतिलेख में एक्सॉन 14-16 को हटा दिया गया है और एक प्रोटीन को एनकोड किया गया है जो एचएसवी प्रतिकृति का समर्थन करता है। DENV-संक्रमित कोशिकाओं [21] में एमएक्सए एक्सॉन अपवर्जन आइसोफॉर्म की उपस्थिति भी देखी गई। DENV प्रतिकृति पर इसका नियामक कार्य आगे की जांच की प्रतीक्षा कर रहा है। संक्षेप में, टाइप I और टाइप III IFN प्रतिक्रियाओं में प्रमुख घटकों के विभिन्न आइसोफॉर्म मेजबान प्रतिक्रिया (चित्र 1) में जन्मजात प्रतिरक्षा को विनियमित करने के लिए व्यक्त किए जाते हैं। यह दिलचस्प है कि अधिकांश एएस घटनाएं एंटीवायरल प्रतिक्रिया को कम कर देती हैं, जिससे पता चलता है कि पोस्टट्रांसक्रिप्शनल विनियमन एंटीवायरल स्थिति के ट्रांसक्रिप्शनल अपग्रेडेशन को संतुलित करने के लिए काम करता है। इसका मतलब यह होगा कि एंटीवायरल जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन में दोष ऑटोइम्यूनिटी और रोग संबंधी सूजन की स्थिति को जन्म देगा।

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3. वैकल्पिक आरएनए स्प्लिसिंग से प्रभावित अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा मार्ग

प्रोमाइलोसाइटिक ल्यूकेमिया (पीएमएल) प्रोटीन, टीआरआईएम प्रोटीन परिवार का एक सदस्य, पीएमएल परमाणु निकायों के रूप में जानी जाने वाली संरचनाओं का एक प्रमुख घटक है जिनकी जन्मजात प्रतिरक्षा संकेतन में महत्वपूर्ण भूमिका होती है [52,53]। पीएमएल जीन में नौ एक्सॉन होते हैं और व्यापक एएस से गुजरते हैं, जिससे कई ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट उत्पन्न होते हैं [54]। ये आइसोफॉर्म एमिनोटर्मिनल क्षेत्रों को साझा करते हैं लेकिन सी-टर्मिनस पर भिन्न होते हैं। महत्वपूर्ण बात यह है कि आईएफएन प्रतिक्रिया को संशोधित करने में उनकी अलग-अलग भूमिकाएँ दिखाई देती हैं। बताया गया है कि पीएमएल आइसोफॉर्म IV आईआरएफ3 की गतिविधि को बढ़ाता है, जिससे वीएसवी संक्रमण के दौरान आईएफएन-उत्पादन में भाग लिया जाता है [55]। इस खोज के अनुरूप, पीएमएल आइसोफॉर्म IV की ओवरएक्प्रेशन DENV प्रतिकृति को दबाने के लिए पर्याप्त है [56]। इसी प्रकार, पीएमएल आइसोफॉर्म II आईएफएन-सक्रियण को बढ़ावा देता है [57] और विभिन्न ट्रांसक्रिप्शनल कॉम्प्लेक्स के साथ जुड़कर इस वृद्धि को प्राप्त करता है। पीएमएल आइसोफॉर्म II की कमी ने क्रमशः IFN- प्रमोटर और ISRE तत्वों में IRF3 और STAT1 की भर्ती को कम कर दिया। इसके विपरीत, पीएमएल आइसोफॉर्म II के विपरीत, पीएमएल आइसोफॉर्म वी के नॉक-डाउन का पॉली (आई: सी)-ट्रिगर आईएफएन-सक्रियण पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, यह सुझाव देता है कि आईएफएन प्रतिक्रिया के इस विनियमन के लिए पीएमएल आइसोफॉर्म वी की आवश्यकता नहीं है [ 57]. दिलचस्प बात यह है कि, हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस टाइप 2 (एचएसवी-2) संक्रमण के कारण वायरल आईसीपी27 प्रोटीन [58] के माध्यम से इंट्रोन 7ए का उपयोग बढ़ाकर पीएमएल आइसोफॉर्म II को पीएमएल आइसोफॉर्म IV में बदल दिया गया। यह वायरल प्रतिकृति के लिए मेजबान आईएफएन प्रतिक्रिया को रोकने की वायरल रणनीति के अनुरूप है क्योंकि आइसोफॉर्म II, साथ ही आइसोफॉर्म IV, आईएफएन-सक्रियण को बढ़ावा देता है। हालाँकि, पीएमएल-नॉक डाउन कोशिकाओं में पीएमएल आइसोफॉर्म II की बहाली, एचएसवी2 प्रतिकृति की सुविधा प्रदान करती है। siRNA द्वारा PML आइसोफॉर्म II की कमी से HSV2 संक्रामकता कम हो गई, जिससे पता चलता है कि PML आइसोफॉर्म II एक प्रो-HSV2 कारक है। ये परिणाम होस्ट-वायरस इंटरैक्शन में पीएमएल की एक जटिल और शायद विरोधाभासी भूमिका का सुझाव देते हैं। जिंक फिंगर प्रोटीन (जेडएफआर) कई सेलुलर कार्यों में भाग लेता है और एक शक्तिशाली स्प्लिसिंग मॉड्यूलेटर है। ZFR असामान्य स्प्लिसिंग और हिस्टोन वैरिएंट मैक्रोH2A1 mRNAs [59] के निरर्थक-मध्यस्थता क्षय को रोककर IFN सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है। ZFR-व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में, ZFR मैक्रोH2A1 एक्सॉन 6a के उपयोग को बढ़ावा देता है, जिससे पूर्ण-लंबाई वाले मैक्रोH2A1 का उत्पादन होता है, जो IFN- प्रमोटर को दबाता है और ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को रोकता है। जेडएफआर-क्षीण कोशिकाओं में, एक्सॉन 6बी के परस्पर अनन्य उपयोग के परिणामस्वरूप एनएमडी के लिए नियत एक स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट प्राप्त होता है। परिणामस्वरूप, IFN- प्रमोटर दमन से मुक्त हो जाता है और जीन अभिव्यक्ति के लिए प्रतिलेखन कारकों तक पहुंच योग्य हो सकता है। लगातार, या तो नॉक-डाउन ZFR या मैक्रोH2A1 IFN- प्रतिलेखन को बढ़ाता है। इसके अलावा, ZFR की कमी वायरल प्रतिकृति को प्रतिबंधित करती है [59]। एचएनआरएनपी एम सर्वव्यापी रूप से व्यक्त विषम परमाणु राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन (एचएनआरएनपी) के परिवार से संबंधित है और प्री-एमआरएनए प्रसंस्करण और एमआरएनए चयापचय और परिवहन के कई अन्य पहलुओं को प्रभावित करता है। हाल ही में, एचएनआरएनपी एम में विभिन्न तंत्रों के माध्यम से प्रतिरक्षा दमन क्षमता प्रदर्शित की गई है। सबसे पहले, यह प्रोटीन प्रतिरक्षा संवेदन को ख़राब करने के लिए RIG-I के साथ संपर्क करता है [60]। इसके अलावा, hnRNP M IL-6 प्रतिलेख प्रचुरता को कम करने के लिए इंट्रॉन प्रतिधारण को बढ़ावा देता है। कुल मिलाकर, परिणामस्वरूप, एचएनआरएनपी एम की कमी मेजबान प्रतिरक्षा को कम कर देती है और वायरल प्रतिकृति की सुविधा प्रदान करती है [61]।

4. वैकल्पिक स्प्लिसिंग वायरल संक्रमण के दौरान सक्रिय मेजबान कोशिका मृत्यु मार्गों को नियंत्रित करता है

कई कोशिका मृत्यु कार्यक्रमों का वर्णन किया गया है, और इन कार्यक्रमों के आणविक तंत्र अतिव्यापी हैं, फिर भी काफी भिन्न हैं [62]। यहां, हम होस्ट-वायरस इंटरैक्शन (चित्र 2) के संदर्भ में एपोप्टोसिस, नेक्रोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस के एएस विनियमन पर चर्चा करते हैं। वायरस सेलुलर आंतरिक और बाहरी एपोप्टोटिक मार्गों [63,64] के साथ बड़े पैमाने पर बातचीत करते हैं, और एपोप्टोटिक कारकों के स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म सेल भाग्य का निर्धारण करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं [65,66]। एपोप्टोसिस को आम तौर पर एक गैर-भड़काऊ प्रकार की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु के रूप में माना जाता है, जो कोशिका सिकुड़न, परमाणु संघनन और प्लाज्मा झिल्ली की सूजन सहित रूपात्मक परिवर्तनों की विशेषता है। आंतरिक एपोप्टोसिस मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रिया में नियंत्रित होता है। इंट्रासेल्युलर होमियोस्टैसिस (उदाहरण के लिए, डीएनए क्षति या ऑक्सीडेटिव तनाव) और प्रो-एपोप्टोटिक उत्तेजनाओं की गड़बड़ी के परिणामस्वरूप प्रोटीन BAX या BAK द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (MOMP) को शामिल किया जाता है। एपोप्टोटिक उत्तेजनाओं की अनुपस्थिति में, इन प्रोटीनों को प्रोटीन के बीसीएल2 परिवार के एंटी-एपोप्टोटिक सदस्यों द्वारा निष्क्रिय अवस्था में अनुक्रमित किया जाता है। एमओएमपी साइटोक्रोम सी को साइटोप्लाज्म में छोड़ता है और एपोप्टोसोम प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के गठन को ट्रिगर करता है जिसमें एपोप्टोटिक प्रोटीज एक्टिवेटिंग फैक्टर 1 (एपीएएफ 1) और कैस्पेज़ 9, सेलुलर सिस्टीन-एसपारटिक प्रोटीज का एक सदस्य होता है। सक्रिय कैसपेज़ 9 फिर कैसपेज़ 3 और 7 को साफ़ करता है, जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाले मार्ग को ट्रिगर करता है। दिलचस्प बात यह है कि वायरल संक्रमण गैर-ट्रांसक्रिप्शनल IRF3-Bax इंटरैक्शन को सक्रिय करता है और MOMP और कोशिका मृत्यु का कारण बनता है [67,68]। वायरल संक्रमण बाहरी एपोप्टोसिस को भी ट्रिगर कर सकता है [63]। बाहरी मार्ग मुख्य रूप से विभिन्न मृत्यु रिसेप्टर्स के लिए लिगैंड के बंधन से शुरू होता है, कैस्पेज़ 8 को सक्रिय करता है, और कैस्पेज़ 3 और एपोप्टोसिस के सक्रियण की ओर ले जाता है।

चित्र 2. वैकल्पिक स्प्लिसिंग वायरल संक्रमण के दौरान सक्रिय मेजबान कोशिका मृत्यु मार्गों को नियंत्रित करता है।

नेक्रोप्टोसिस कोशिका मृत्यु का एक सूजन प्रकार है, जो कोशिका सूजन, प्लाज्मा झिल्ली पारगम्यता की हानि, और बाह्य कोशिका अंतरिक्ष में साइटोसोलिक सामग्री की रिहाई की विशेषता है [77]। कुछ वायरल संक्रमण झिल्ली से बंधे रिसेप्टर्स (उदाहरण के लिए, टीएलआर3 [78,79]) या साइटोसोलिक सेंसर (उदाहरण के लिए, जेडबीपी1 [80-82]) के माध्यम से नेक्रोप्टोसिस को ट्रिगर करते हैं, और मिश्रित वंश किनेज़ डोमेन-जैसे प्रोटीन (एमएलकेएल) के सक्रियण और फॉस्फोराइलेशन के साथ समाप्त होते हैं। ), जो एक होमोट्रिमेरिक कॉम्प्लेक्स बनाता है जो प्लाज्मा झिल्ली में स्थानांतरित हो जाता है, जहां यह एक छिद्र बनाता है और कोशिका लसीका को प्रेरित करता है [83,84]। एमएलकेएल के दो आइसोफॉर्म हैं, एमएलकेएल1 और एमएलकेएल2 [85]; MLKL2, MLKL1 [86] की तुलना में अधिक शक्तिशाली नेक्रोप्टोसिस प्रेरक है। गतिविधि में इस वृद्धि का श्रेय MLKL2 की परिवर्तित डोमेन संरचना को दिया जा सकता है। एमएलकेएल2 में एक्सॉन 4-8 का अभाव है और, इस प्रकार, एमएलकेएल2 में अधिकांश सी-टर्मिनल स्यूडोकिनेज डोमेन नहीं है, जिसके बारे में माना जाता है कि यह एक दमनकारी कार्य के रूप में काम करता है। नेक्रोप्टोसिस मार्ग में अतिरिक्त प्रमुख घटकों में रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन-प्रोटीन काइनेज 1 (आरआईपीके1) और रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन-प्रोटीन काइनेज 3 (आरआईपीके3) शामिल हैं, और दोनों जीनों को ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट को एनकोड करने की सूचना मिली है। सीआरआईएसपीआर संपूर्ण-जीनोम स्क्रीनिंग ने नेक्रोप्टोसिस में आरआईपीके1 स्प्लिसिंग के एक नए नियामक के रूप में पीटीबीपी1 की पहचान की [87]। पीटीबीपी1 कैनोनिकल एक्सॉन 4 और 5 के बीच एक वैकल्पिक एक्सॉन समावेशन को दबाता है और कोशिका मृत्यु प्रेरण के लिए पूर्ण लंबाई आरआईपीके1 प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। पीटीबीपी की मध्यस्थता वाले एक्सॉन स्किपिंग के अनुरूप, 30 स्प्लिस साइट के निकट इंट्रॉन में एक सिग्नेचर सीयू-रिच ट्रैक्ट की पहचान की गई थी [87]। अंत में, RIPK3 के दो स्प्लिस वेरिएंट हैं, RIPK3 बीटा और RIPK3 गामा, जो दोनों कोशिका मृत्यु को दबाते प्रतीत होते हैं [88]। पाइरोप्टोसिस, जो कोशिका मृत्यु का एक सूजन संबंधी रूप भी है, इनफ्लेमसोम सक्रियण से प्रेरित होता है और एंटीवायरल प्रतिक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है [89,90]। इस मृत्यु पथ की शुरुआत इन्फ्लामासोम प्रोटीन द्वारा पीएएमपी या खतरे से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) का पता लगाने से होती है, जिनमें से अधिकांश नोड-लाइक रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार [91] के सदस्य हैं। इसके बाद, एडेप्टर एपोप्टोसिस से जुड़े स्पेक-जैसे प्रोटीन की भर्ती जिसमें एक कार्ड (एएससी) और कैस्पेज़ 1 होता है, एक इनफ्लेमसोम प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनाता है। सक्रिय कैसपेज़ 1 जीएसडीएमडी-एन डोमेन को मुक्त करते हुए गैस डर्मिन डी (जीएसडीएमडी) को साफ़ करेगा। जीएसडीएमडी-एन डोमेन प्लाज्मा झिल्ली में स्थानांतरित हो जाता है और झिल्ली छिद्र उत्पन्न करने के लिए ऑलिगोमेराइज़ करता है। यह छिद्र गठन आसमाटिक क्षमता को बाधित करता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका में सूजन होती है और अंततः लसीका होता है। इसके अलावा, सक्रिय कैस्पेज़ -1 प्रो-आईएल -1 और प्रो-आईएल -18 को बायोएक्टिव रूपों में संसाधित करता है, जिससे सूजन को बढ़ावा मिलता है। कई एनएलआर में, 3 (एनएलआरपी3) युक्त एनएलआर परिवार पाइरिन डोमेन एंटीवायरल प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण है [89], और इसे हाल ही में स्प्लिसिंग स्तर पर विनियमित किया गया है। एक नया एनएलआरपी3 स्प्लिस्ड वैरिएंट जिसमें एक्सॉन 5 का अभाव है, एलआरआर डोमेन के एक अंश को एन्कोड करता है [92]। इस क्षेत्र को हटाने से NIMA-संबंधित किनेज़ 7 (NEK7) प्रोटीन के साथ इसकी सहभागिता समाप्त हो जाती है, जिसका बंधन NLRP3 सक्रियण की एक शर्त है, और इस प्रकार NLRP3 ∆exon5 निष्क्रिय हो जाता है। इन्फ्लेमसोम में एक अन्य महत्वपूर्ण घटक एडॉप्टर एएससी है, जो एनएलआर प्रोटीन, एक लिंकर क्षेत्र और कैस्पेज़ प्रोटीन के साथ बातचीत के लिए एक सी-टर्मिनल कार्ड डोमेन के साथ जुड़ने के लिए एक एन-टर्मिनल पीवाईडी डोमेन से बना है। एएससी-बी के एक स्प्लिस्ड संस्करण में एक्सॉन 2 का अभाव है, जो लिंकर को एन्कोड करता है, और एनएलआरपी3 इन्फ्लामासोम को सक्रिय करने में सक्षम है [93]। इसके अनुरूप, इस एएससी एक्सॉन 2 विलोपन से पीड़ित रोगी के सीरम में आईएल -1 प्रोटीन का उच्च स्तर प्रदर्शित होता है [94]। एक अन्य स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म एएससी-सी में पीवाईडी डोमेन में एक विलोपन है। यह एक प्रमुख नकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है और एनएलआरपी3 सक्रियण को कम करता है [93]।

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प्र. 5। निष्कर्ष

वायरल संक्रमण मेजबान में असंख्य सेलुलर घटनाओं को ट्रिगर करता है। पहले के अधिकांश अध्ययनों ने सेलुलर एंटीवायरल प्रतिक्रिया स्थापित करने में प्रतिलेखन की भूमिका पर ध्यान केंद्रित किया है। इस समीक्षा में, हम वायरल संक्रमण के दौरान मेजबान प्रतिक्रिया को विनियमित करने में एएस की कम खोजी गई भूमिका पर चर्चा करते हैं। अब तक खोजी गई अधिकांश एएस नियामक घटनाएं एंटीवायरल प्रतिक्रिया को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करती प्रतीत होती हैं। इसका मतलब यह होगा कि एंटीवायरल जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन में दोष ऑटोइम्यूनिटी और रोग संबंधी सूजन की स्थिति को जन्म देगा। अगली पीढ़ी के अनुक्रमण के आगमन के साथ, वायरल संक्रमण के दौरान होस्ट स्प्लिसिंग मशीनरी को कैसे नियंत्रित किया जाता है, इसका वर्णन करने के लिए नई खोजें की गई हैं [95,96]। यह स्पष्ट है कि एएस उत्पादक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है; हालाँकि, कई नवीन एएस आइसोफोर्मों का कार्यात्मक महत्व और नियामक तंत्र जिनके द्वारा ये स्प्लिस्ड वेरिएंट उत्पन्न होते हैं, अधूरे समझे जाते हैं। आगे की जांच में एएस को वायरस-मेजबान इंटरैक्शन के नियमन की एक महत्वपूर्ण परत के रूप में तलाशना चाहिए और संक्रामक रोगों के इलाज के लिए चिकित्सीय विकास के लिए संभावित रूप से नए लक्ष्यों की पहचान करनी चाहिए।

संदर्भ

1. विल्किंसन, एमई; चारेंटन, सी.; नागाई, के. स्प्लिसियोसोम द्वारा आरएनए स्प्लिसिंग। अन्नू. रेव बायोकेम। 2020, 89, 359-388। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

2. वांग, ईटी; सैंडबर्ग, आर.; लुओ, एस.; ख्रेबटुकोवा, आई.; झांग, एल.; मेयर, सी.; किंग्समोर, एसएफ; श्रोथ, जीपी; बर्ज, सीबी मानव ऊतक ट्रांसक्रिप्टोम में वैकल्पिक आइसोफॉर्म विनियमन। प्रकृति 2008, 456, 470-476। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

3. फू, एक्सडी; एरेस, एम., जूनियर आरएनए-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा वैकल्पिक स्प्लिसिंग का संदर्भ-निर्भर नियंत्रण। नेट. रेव्ह जेनेट. 2014, 15, 689-701। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

4. एवसुकोवा, आई.; सोमारेली, जेए; ग्रेगरी, एसजी; गार्सिया-ब्लैंको, एमए मल्टीपल स्केलेरोसिस और अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में वैकल्पिक स्प्लिसिंग। आरएनए बायोल. 2010, 7, 462-473। [क्रॉसरेफ]

5. ताज़ी, जे.; बक्कौर, एन.; स्टैम, एस. वैकल्पिक स्प्लिसिंग और रोग। बायोचिम। बायोफिज़। एक्टा 2009, 1792, 14-26। [क्रॉसरेफ]

6. हॉपफनर, केपी; हॉर्नुंग, वी. आणविक तंत्र और सीजीएएस-स्टिंग सिग्नलिंग के सेलुलर कार्य। नेट. आदरणीय मोल. सेल बायोल. 2020, 21, 501-521। [क्रॉसरेफ]

7. सन, बी.; सुंडस्ट्रॉम, केबी; चबाना, जे जे; बिस्ट, पी.; गण, ईएस; टैन, एचसी; गोह, के.सी.; चावला, टी.; तांग, सीके; ओओआई, ईई डेंगू वायरस माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की रिहाई के माध्यम से सीजीएएस को सक्रिय करता है। विज्ञान. प्रतिनिधि 2017, 7, 3594। [क्रॉसरेफ]

8. लेज़र, एचएम; शोगिन्स, जेडब्ल्यू; डायमंड, एमएस टाइप I और टाइप III इंटरफेरॉन के साझा और विशिष्ट कार्य। प्रतिरक्षा 2019, 50, 907-923। [क्रॉसरेफ]

9. गैक, एमयू; किरचोफ़र, ए.; शिन, वाईसी; इन, केएस; लियांग, सी.; कुई, एस.; मायोंग, एस.; हा, टी.; हॉपफनर, केपी; जंग, जेयू आरआईजी-आई एन-टर्मिनल टेंडेम कार्ड की भूमिकाएं और टीआरआईएम में स्प्लिस वैरिएंट की मध्यस्थता वाले एंटीवायरल सिग्नल ट्रांसडक्शन में भूमिकाएं। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 2008, 105, 16743-16748। [क्रॉसरेफ]

10. एसईओ, जेडब्ल्यू; यांग, ईजे; किम, एसएच; चोई, आईएच टोल-जैसे रिसेप्टर 3 का एक निरोधात्मक वैकल्पिक स्प्लिस आइसोफॉर्म मानव एस्ट्रोसाइट सेल लाइनों में टाइप I इंटरफेरॉन से प्रेरित होता है। बीएमबी प्रतिनिधि 2015, 48, 696-701। [क्रॉसरेफ]

11. यांग, ई.; शिन, जेएस; किम, एच.; पार्क, एचडब्ल्यू; किम, एमएच; किम, एसजे; चोई, आईएच टीएलआर3 आइसोफॉर्म की क्लोनिंग। योनसेई मेड. जे. 2004, 45, 359-361। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

12. लाड, एसपी; यांग, जी.; स्कॉट, डीए; चाओ, टीएच; कोर्रेया जेडीए, एस.; डे ला टोरे, जे.सी.; ली, ई. एमएवीएस स्प्लिसिंग वेरिएंट की पहचान जो आरआईजीआई/एमएवीएस पाथवे सिग्नलिंग में हस्तक्षेप करती है। मोल. इम्यूनोल. 2008, 45, 2277-2287। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

13. चेन, एच.; पेई, आर.; झू, डब्ल्यू.; ज़ेंग, आर.; वांग, वाई.; वांग, वाई.; लू, एम.; चेन, एक्स। MITA का एक वैकल्पिक स्प्लिसिंग आइसोफॉर्म प्रकार I IFNs के MITA-मध्यस्थता प्रेरण को रोकता है। जे. इम्यूनोल. 2014, 192, 1162-1170। [क्रॉसरेफ]

14. हान, केजे; यांग, वाई.; जू, एलजी; शू, टीआरआईएफ के टीआईआर-कम स्प्लिस वेरिएंट के एचबी विश्लेषण से टीएलआर 3-मध्यस्थ सिग्नलिंग के एक अप्रत्याशित तंत्र का पता चलता है। जे. बायोल. रसायन. 2010, 285, 12543-12550। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

15. ओशिउमी, एच.; मात्सुमोतो, एम.; फुनामी, के.; अकाज़ावा, टी.; सेया, टी. टीआईसीएएम-1, एक एडाप्टर अणु जो टोल-जैसे रिसेप्टर 3-मध्यस्थ इंटरफेरॉन-बीटा प्रेरण में भाग लेता है। नेट. इम्यूनोल. 2003, 4, 161-167. [क्रॉसरेफ]

16. मिशेल, एम.; विल्हेल्मी, आई.; शुल्त्स, एएस; प्रीस्नर, एम.; हेयड, एफ. सक्रियण-प्रेरित ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर रिसेप्टर-एसोसिएटेड फैक्टर 3 (ट्रैफ 3) वैकल्पिक स्प्लिसिंग मानव टी कोशिकाओं में नॉनकैनोनिकल न्यूक्लियर फैक्टर कप्पा बी पाथवे और केमोकाइन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। जे. बायोल. रसायन. 2014, 289, 13651-13660। [क्रॉसरेफ]

17. शुल्त्स, एएस; प्रीस्नर, एम.; बन्से, एम.; कर्णी, आर.; हेयड, एफ. सक्रियण-निर्भर TRAF3 एक्सॉन 8 वैकल्पिक स्प्लिसिंग को CELF2 और hnRNP C द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो एक अपस्ट्रीम इंट्रोनिक तत्व से जुड़ता है। मोल. सेल बायोल. 2017, 37, ई00488-16. [क्रॉसरेफ]

18. डेंग, डब्ल्यू.; शि, एम.; हान, एम.; झोंग, जे.; ली, ज़ेड.; ली, डब्ल्यू.; हू, वाई.; यान, एल.; वांग, जे.; अरे।; और अन्य। टीबीके1 की वैकल्पिक स्प्लिसिंग द्वारा वायरस-ट्रिगर आईएफएन-बीटा सिग्नलिंग मार्ग का नकारात्मक विनियमन। जे. बायोल. रसायन. 2008, 283, 35590-35597। [क्रॉसरेफ]

19. फैबोज़ी, जी.; ओलेर, ए.जे.; लियू, पी.; चेन, वाई.; मिंडाये, एस.; डोलन, एमए; केनी, एच.; गुसेक, एम.; झू, जे.; राबिन, आरएल; और अन्य। इन्फ्लूएंजा ए/एच3एन2 वायरस से संक्रमित ब्रोन्कियल एपिथेलियल कोशिकाओं की स्ट्रैंड-विशिष्ट दोहरी आरएनए अनुक्रमण से जीन सेगमेंट 6 और नोवेल होस्ट-वायरस इंटरैक्शन के स्प्लिसिंग का पता चलता है। जे. विरोल. 2018, 92, ई00518-18। [क्रॉसरेफ]

20. कूप, ए.; लेपेनीज़, आई.; ब्रूम, ओ.; डावर्निया, पी.; शायर, जी.; फ़िकेन्शर, एच.; काबेलित्ज़, डी.; एडम-क्लेजेस, एस. मानव IKKepsilon के नोवेल स्प्लिस वेरिएंट IKKepsilon-प्रेरित IRF3 और NF-kB सक्रियण को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं। ईयूआर। जे. इम्यूनोल. 2011, 41, 224-234। [क्रॉसरेफ]

21. डी माओ, एफए; रिसो, जी.; इग्लेसियस, एनजी; शाह, पी.; पॉज़ी, बी.; गेभार्ड, एलजी; मामी, पी.; मैनसिनी, ई.; यानोवस्की, एमजे; एंडिनो, आर.; और अन्य। डेंगू वायरस NS5 प्रोटीन सेलुलर स्प्लिसियोसोम में घुसपैठ करता है और स्प्लिसिंग को नियंत्रित करता है। PLoS पैथोग. 2016, 12, ई1005841। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

22. कार्पोवा, एवाई; रोंको, एल.वी.; हॉले, पीएम इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 ए (आईआरएफ -3 ए) का कार्यात्मक लक्षण वर्णन, आईआरएफ का एक वैकल्पिक स्प्लिस आइसोफॉर्म -3। मोल. सेल बायोल. 2001, 21, 4169-4176। [क्रॉसरेफ]

23. कार्पोवा, एवाई; हाउले, पीएम; रोन्को, एलवी एक स्वीकर्ता/दाता स्प्लिस साइट का दोहरा उपयोग आईआरएफ -3 जीन के वैकल्पिक स्प्लिसिंग को नियंत्रित करता है। जीन देव. 2000, 14, 2813-2818। [क्रॉसरेफ]

24. ली, सी.; मा, एल.; चेन, एक्स. इंटरफेरॉन नियामक कारक 3-सीएल, आईआरएफ3 का एक आइसोफॉर्म, आईआरएफ3 की गतिविधि को रोकता है। सेल मोल. इम्यूनोल. 2011, 8, 67-74. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

25. मैरोज़िन, एस.; अल्टोमोंटे, जे.; स्टैडलर, एफ.; थस्लर, हम; श्मिड, आरएम; एबर्ट, ओ. आईएफएन नियामक कारक के वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड आइसोफॉर्म द्वारा हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा में आईएफएन-बीटा प्रतिक्रिया का निषेध-3। मोल. वहाँ. 2008, 16, 1789-1797। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

26. ली, वाई.; हू, एक्स.; गीत, वाई.; लू, ज़ेड.; निंग, टी.; कै, एच.; के, वाई. इंटरफेरॉन नियामक कारक 3. बायोचिम के नए वैकल्पिक स्प्लिसिंग वेरिएंट की पहचान। बायोफिज़। एक्टा 2011, 1809, 166-175। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

27. गुओ, आर.; ली, वाई.; निंग, जे.; सन, डी.; लिन, एल.; लियू, एक्स. एचएनआरएनपी ए1/ए2 और एसएफ2/एएसएफ इंटरफेरॉन नियामक कारक -3 के वैकल्पिक स्प्लिसिंग को नियंत्रित करते हैं और मानव गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं में इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कार्यों को प्रभावित करते हैं। प्लस वन 2013, 8, ई62729। [क्रॉसरेफ]

28. फ्रेंकिव, एल.; मजूमदार, डी.; बर्न्स, सी.; व्लाच, एल.; मोराडियन, ए.; स्वेरेडोस्की, एमजे; बाल्टीमोर, डी. बीयूडी13 आईआरएफ7 में इंट्रोन रिटेंशन का मुकाबला करके टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया को बढ़ावा देता है। मोल. सेल 2019, 73, 803-814। [क्रॉसरेफ]

29. जू, एक्स.; मान, एम.; क़ियाओ, डी.; ब्रैसियर, एआर रेस्पिरेटरी सिंकाइटियल वायरस (आरएसवी) संक्रमण में इनेट रिस्पांस पाथवे का वैकल्पिक एमआरएनए प्रसंस्करण। वायरस 2021, 13, 218। [क्रॉसरेफ]

30. झांग, एल.; पैगानो, जेएस आईआरएफ की संरचना और कार्य-7। जे. इंटरफेरॉन साइटोकिन रेस. 2002, 22, 95-101। [क्रॉसरेफ]

31. प्रोकुनिना-ओल्सन, एल.; मुचमोर, बी.; तांग, डब्ल्यू.; फ़िफ़र, आरएम; पार्क, एच.; डिकेंसशीट्स, एच.; हर्गोट, डी.; पोर्टर-गिल, पी.; मम्मी, ए.; कोहार, मैं.; और अन्य। IFNL3 (IL28B) का एक वैरिएंट अपस्ट्रीम एक नया इंटरफेरॉन जीन IFNL4 बना रहा है, जो हेपेटाइटिस सी वायरस की खराब निकासी से जुड़ा है। नेट. जेनेट। 2013, 45, 164-171। [क्रॉसरेफ]

32. हांग, एम.; श्वेर्क, जे.; लिम, सी.; केल, ए.; जैरेट, ए.; पंगालो, जे.; लू, वाईएम; लियू, एस.; हेगडॉर्न, सीएच; गेल, एम., जूनियर; और अन्य। वायरल संक्रमण के दौरान मेजबान द्वारा इंटरफेरॉन लैम्ब्डा 4 की अभिव्यक्ति को दबा दिया जाता है। जे. ऍक्स्प. मेड. 2016, 213, 2539-2552। [क्रॉसरेफ]

33. फेंग, एमजेड; जैक्सन, एसएस; ओ'ब्रायन, टीआर आईएफएनएल4: उल्लेखनीय वेरिएंट और संबंधित फेनोटाइप। जीन 2020, 730, 144289। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

34. लुत्फल्ला, जी.; हॉलैंड, एसजे; सिनाटो, ई.; मोननेरॉन, डी.; रेबोल, जे.; रोजर्स, एनसी; स्मिथ, जेएम; स्टार्क, जीआर; गार्डिनर, के.; मोगेन्सन, केई; और अन्य। उत्परिवर्ती U5A कोशिकाओं को साइटोकिन रिसेप्टर जीन क्लस्टर के एक नए सदस्य के वैकल्पिक प्रसंस्करण द्वारा उत्पन्न इंटरफेरॉन-अल्फा बीटा रिसेप्टर सबयूनिट द्वारा पूरक किया जाता है। ईएमबीओ जे. 1995, 14, 5100-5108। [क्रॉसरेफ]

35. कोहेन, बी.; नोविक, डी.; बराक, एस.; रुबिनस्टीन, एम. लिगैंड-प्रेरित एसोसिएशन ऑफ टाइप I इंटरफेरॉन रिसेप्टर घटक। मोल. सेल बायोल. 1995, 15, 4208-4214। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

36. गैज़ियोला, सी.; कॉर्डानी, एन.; कार्टा, एस.; डी लोरेंजो, ई.; कोलंबट्टी, ए.; पेरिस, आर. IFNAR2 आइसोफॉर्म के सापेक्ष अंतर्जात अभिव्यक्ति स्तर प्लियोमोर्फिक सार्कोमा कोशिकाओं पर IFNalpha के साइटोस्टैटिक और प्रो-एपोप्टोटिक प्रभाव को प्रभावित करते हैं। इंट. जे. ओंकोल. 2005, 26, 129-140।

37. शेपर्ड, पी.; किंड्सवोगेल, डब्ल्यू.; जू, डब्ल्यू.; हेंडरसन, के.; श्लुट्समेयर, एस.; व्हिटमोर, टीई; कुएस्टनर, आर.; गैरिग्स, यू.; बिर्क्स, सी.; रोराबैक, जे.; और अन्य। आईएल-28, आईएल-29, और उनके वर्ग II साइटोकाइन रिसेप्टर आईएल-28आर। नेट. इम्यूनोल. 2003, 4, 63-68. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

38. डुमौटियर, एल.; लेज्यून, डी.; होर, एस.; फ़िकेन्शर, एच.; रेनॉल्ड, जे.सी. एक नए प्रकार II साइटोकिन रिसेप्टर की क्लोनिंग जो सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (STAT)1, STAT2 और STAT3 के एक्टिवेटर को सक्रिय करती है। जैव रसायन। जे. 2003, 370, 391-396। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

39. विट्टे, के.; ग्रुएट्ज़, जी.; वोल्क, एचडी; लूमन, एसी; असदुल्लाह, के.; स्टेरी, डब्ल्यू.; साबत, आर.; वॉक, के. आईएफएन-लैम्ब्डा रिसेप्टर अभिव्यक्ति के बावजूद, रक्त प्रतिरक्षा कोशिकाएं, लेकिन केराटिनोसाइट्स या मेलानोसाइट्स नहीं, टाइप III इंटरफेरॉन के प्रति खराब प्रतिक्रिया होती हैं: इन साइटोकिन्स के चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए निहितार्थ। जीन इम्यून. 2009, 10, 702-714। [क्रॉसरेफ]

40. सैंटर, डीएम; मिन्टी, जीईएस; गोलेक, डीपी; लू, जे.; मे, जे.; नामदार, ए.; शाह, जे.; इलाही, एस.; गर्वित, डी.; जॉयस, एम.; और अन्य। इंटरफेरॉन-लैम्ब्डा रिसेप्टर 1 स्प्लिस वेरिएंट की विभेदक अभिव्यक्ति मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं में इंटरफेरॉन-लैम्ब्डा 3 द्वारा प्रेरित एंटीवायरल प्रतिक्रिया की भयावहता निर्धारित करती है। PLoS पैथोग. 2020, 16, e1008515। [क्रॉसरेफ]

41. शिंडलर, सी.; फू, XY; इम्प्रोटा, टी.; एबर्सोल्ड, आर.; डारनेल, जेई, जूनियर प्रतिलेखन कारक आईएसजीएफ के प्रोटीन -3: एक जीन इंटरफेरॉन अल्फा द्वारा सक्रिय होने वाले 91- और 84- केडीए आईएसजीएफ -3 प्रोटीन को एनकोड करता है। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 1992, 89, 7836-7839। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

42. बरन-मार्सज़क, एफ.; फ्यूइलार्ड, जे.; नज्जर, मैं.; ले क्लोरेनेक, सी.; बेचेत, जेएम; डुसेंटर-फोर्ट, आई.; बोर्नकेम, जीडब्ल्यू; राफेल, एम.; फगार्ड, आर. मानव बी कोशिकाओं में फ्लुडारैबिन-प्रेरित कोशिका चक्र गिरफ्तारी और एपोप्टोसिस में STAT1alpha और STAT1beta की विभेदक भूमिकाएँ। रक्त 2004, 104, 2475-2483। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

43. वाल्टर, एमजे; देखो, डीसी; टिडवेल, आरएम; रोस्विट, डब्ल्यूटी; होल्त्ज़मैन, एमजे ने प्रमुख-नकारात्मक स्टेट1 का उपयोग करके इंटरफेरॉन-गामा-निर्भर अंतरकोशिकीय आसंजन अणु -1 (आईसीएएम -1) अभिव्यक्ति का लक्षित निषेध किया। जे. बायोल. रसायन. 1997, 272, 28582-28589। [क्रॉसरेफ]

44. सेम्पर, सी.; लीटनर, एनआर; लैस्निग, सी.; पैरिनी, एम.; महलाकोइव, टी.; रैमरस्टोरफ़र, एम.; लोरेंज, के.; रिग्लर, डी.; मुलर, एस.; कोल्बे, टी.; और अन्य। STAT1बीटा एक प्रमुख नकारात्मक नहीं है और गामा इंटरफेरॉन-निर्भर जन्मजात प्रतिरक्षा में योगदान करने में सक्षम है। मोल. सेल बायोल. 2014, 34, 2235-2248। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

45. वर्मा, डी.; स्वामीनाथन, एस. एपस्टीन-बार वायरस एसएम प्रोटीन एक वैकल्पिक स्प्लिसिंग कारक के रूप में कार्य करता है। जे. विरोल. 2008, 82, 7180-7188। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

46. ​​वर्मा, डी.; बैस, एस.; गेलार्ड, एम.; स्वामीनाथन, एस. एपस्टीन-बार वायरस एसएम प्रोटीन वैकल्पिक स्प्लिसिंग में मध्यस्थता करने के लिए सेलुलर स्प्लिसिंग कारक एसआरपी20 का उपयोग करता है। जे. विरोल. 2010, 84, 11781-11789। [क्रॉसरेफ]

47. दू, ज़ेड.; फैन, एम.; किम, जेजी; एकेरले, डी.; लोथस्टीन, एल.; वेई, एल.; फ़ेफ़र, एलएम इंटरफेरॉन-प्रतिरोधी डौडी सेल लाइन स्टेट2 दोष के साथ कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों द्वारा प्रेरित एपोप्टोसिस के लिए प्रतिरोधी है। जे. बायोल. रसायन. 2009, 284, 27808-27815। [क्रॉसरेफ]

48. हैम्बलटन, एस.; गुडबर्न, एस.; यंग, डीएफ; डिकिंसन, पी.; मोहम्मद, एसएम; वलप्पिल, एम.; मैकगवर्न, एन.; कैंट, ए.जे.; हैकेट, एसजे; ग़ज़ल, पी.; और अन्य। STAT2 की कमी और मनुष्यों में वायरल बीमारी के प्रति संवेदनशीलता। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 2013, 110, 3053-3058। [क्रॉसरेफ]

49. वैरो, डी.; टैसोन, एल.; टेबेलिनी, जी.; तमासिया, एन.; गैस्पेरिनी, एस.; बैज़ोनी, एफ.; प्लेबानी, ए.; पोर्टा, एफ.; नोटरांगेलो, एलडी; पारोलिनी, एस.; और अन्य। एक नए STAT1 स्प्लिसिंग उत्परिवर्तन वाले रोगी की कोशिकाओं में IFN-गामा और IFN-अल्फा प्रतिक्रियाओं की गंभीर हानि। रक्त 2011, 118, 1806-1817। [क्रॉसरेफ]