neurodegenerative रोगों में Connexins की भूमिका (समीक्षा)

अमूर्त

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग न्यूरोलॉजिकल विकार हैं जो प्रगतिशील न्यूरोनल अध: पतन की विशेषता है, जैसे कि पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस और हंटिंगटन रोग। इन रोगों के कारण होने वाली न्यूरोनल क्षति ग्लिया में कनेक्सिन के असामान्य परिवर्तन से जुड़ी हो सकती है।

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इन परिवर्तनों के कारण ग्लिया न्यूरॉन्स का समर्थन करने और उनकी रक्षा करने की क्षमता खो सकती है और न्यूरॉन्स के आसपास कैल्शियम आयनों, ग्लूटामेट और एटीपी जैसे आयनों और मेटाबोलाइट्स के स्तर में असामान्य वृद्धि को प्रेरित कर सकती है। ये प्रक्रियाएं अंततः न्यूरोनल मौत का कारण बनती हैं। वर्तमान समीक्षा में, कनेक्सिन की असामान्य अभिव्यक्ति और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में इसकी प्राथमिक भूमिका की जांच की गई।

1 परिचय

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग दर्द से जुड़े सिंड्रोम और स्थितियों का कारण बन सकते हैं, जिसमें मस्कुलोस्केलेटल दर्द, क्रोनिक बॉडी पेन (केंद्रीय या आंत), उतार-चढ़ाव से संबंधित दर्द, ओरो-फेशियल दर्द और रेडिकुलर दर्द शामिल हैं, और दुनिया भर में एक भारी चिकित्सा बोझ शामिल है। न्यूरोडिजेनरेटिव बीमारियों की व्यापकता और घटनाएं उम्र के साथ बढ़ती हैं (1-3)।

इसलिए, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग वाले रोगियों की सहायता करने और पीड़ा को कम करने के लिए एक प्रभावी उपचार योजना की आवश्यकता है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र न्यूरॉन्स और ग्लियाल कोशिकाओं से बना होता है। Glial कोशिकाओं में एस्ट्रोसाइट्स, माइक्रोग्लिया और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स (4) शामिल हैं। ग्लिया को न्यूरॉन्स के लिए सहायक कोशिकाओं के रूप में माना गया है, और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर न्यूरोनल चोट या अन्य अपमान जैसे पैथोलॉजिकल उत्तेजनाओं द्वारा ग्लियल कोशिकाओं को सक्रिय किया जा सकता है।

इन प्रक्रियाओं के दौरान, आयन, और मेटाबोलाइट्स, जैसे सीए2 प्लस और ग्लूटामेट, जारी किए जाते हैं, जो न्यूरोनल गतिविधि (5-7) पर प्रतिकूल प्रभाव डालते हैं। Connexin को glial कोशिकाओं और न्यूरॉन्स में व्यक्त किया जाता है, और इस प्रोटीन के विभिन्न प्रकार, जिनमें connexin, pannexin और innexin शामिल हैं, तंत्रिका कोशिकाओं (5,8,9) के फेनोटाइप की प्रकृति के अनुसार मौजूद हैं।

Connexins गैप जंक्शन बना सकते हैं। ये प्रोटीन कशेरुकी और अकशेरूकीय के बीच भिन्न होते हैं। कशेरुकियों में, गैप जंक्शन प्रोटीन को कोनेक्सिन कहा जाता है, जबकि अकशेरूकीय के गैप जंक्शन प्रोटीन को इननेक्सिन (10) कहा जाता है। Connexin एक प्रोटीन है जो हेमी-चैनलों और गैप जंक्शनों (9) से बना है। यह मानव शरीर की शारीरिक और रोग दोनों स्थितियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

इसके अलावा, पैथोलॉजिकल स्थितियों, जैसे सेल क्षति (यांत्रिक उत्तेजना), पीएच और आयन एकाग्रता में परिवर्तन, और इस्किमिया (11,12) को शामिल करने के जवाब में कॉनेक्सिन खुलता है। हेमीचैनल के खुलने से छोटे अणुओं को कोशिका के आंतरिक भाग से बाह्य अंतरिक्ष में छोड़ा जाता है, जहां वे प्रो-इन्फ्लेमेटरी और प्रो-सेल डेथ सदस्यों (13,14) के सिग्नल ट्रांसडक्शन में भाग लेते हैं। तंत्रिका कोशिका क्षति और मृत्यु न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग की रोग संबंधी विशेषताएं हैं। कनेक्सिन और न्यूरोनल क्षति के बीच संभावित संबंध को ध्यान में रखते हुए, वर्तमान समीक्षा ने न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग में कनेक्सिन की भूमिका पर ध्यान केंद्रित किया।

2. गैप जंक्शन और हेमीचैनल-मध्यस्थ संचार की भूमिकाएँ

In the human genome, >मल्टीजेन कॉन्नेक्सिन परिवार (15) में 20 कॉन्नेक्सिन सदस्य मौजूद हैं। Connexins को kDa में उनके आणविक भार के अनुसार नामित किया गया है, जैसे Cx43, Cx30, Cx36, Cx45, और Cx50। Connexin में चार-पेचदार ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और दो बाह्य लूप (चित्र 1) शामिल हैं, जो परिवार के सदस्यों (9) के बीच अत्यधिक संरक्षित हैं। एन- और सी-टर्मिनी और इंट्रासेल्युलर लूप साइटोप्लाज्म (16) में स्थित हैं।

Connexins को connexons या hemichannels (connexin hexamers) में ओलिगोमेराइज़ किया जाता है। हेमीचैनल गैप जंक्शन चैनल (17-19) बनाने के लिए एक दूसरे के साथ डॉक करते हैं। उचित कार्य के लिए शरीर को कोशिका संचार की आवश्यकता होती है। नतीजतन, कई संचार तंत्र विकसित किए गए हैं। गैप जंक्शन कोशिकाओं (16,20) के बीच सबसे सीधा और सबसे तेज़ संचार चैनल हैं।

गैप जंक्शन चैनलों के खुलने और बंद होने को विभिन्न तंत्रों द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जैसे कि कनेक्सिन में परिवर्तन, इंट्रा-सेलुलर Ca2 प्लस स्तर, और पीएच, साथ ही फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रियाएं (10)। गैप जंक्शन कोशिकाओं के बीच छोटे अणुओं और आयनों के प्रसार में मध्यस्थता करते हैं और शारीरिक प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जैसे सेल प्रसार और विकास, तंत्रिका कोशिकाओं के बीच सिग्नल ट्रांसडक्शन, और हार्मोनल स्राव (9,21)।

गैप जंक्शन आसन्न कोशिकाओं के बीच विद्युत और चयापचय युग्मन की सुविधा प्रदान करते हैं और आसन्न कोशिकाओं (21) के बीच संचार में योगदान करते हैं। उत्तेजक ऊतक में विद्युत युग्मन महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से हृदय में। कोशिकाओं के बीच करंट का स्थानांतरण गैप जंक्शन चैनलों (22) के माध्यम से होता है। गैप जंक्शनों को रिसेप्टर्स को पहचानने की आवश्यकता नहीं होती है और रासायनिक सिनैप्स की तुलना में तेजी से सिग्नल प्रसारित कर सकते हैं। यह कई न्यूरॉन्स को एक साथ सक्रिय करने की अनुमति देता है, ताकि गैप जंक्शन प्रचुर मात्रा में हों और उन तंत्रों को सक्रिय कर सकें जिनके लिए तेजी से प्रतिक्रिया की आवश्यकता होती है, जैसे कि एस्केप मैकेनिज्म (20,23)।

गैप जंक्शनों के विपरीत, हेमीचैनल्स की संरचना और कार्य के बारे में जानकारी अपेक्षाकृत सीमित है। प्लाज्मा झिल्ली पर हेमीचैनल आम तौर पर बंद होता है और पैथोलॉजिकल स्थितियों के तहत खोला जा सकता है, जैसे कम बाह्य Ca2 प्लस, झिल्ली विध्रुवण, यांत्रिक झिल्ली तनाव और चयापचय अवरोध (24-26)। इसके अलावा, पिछले अध्ययनों से पता चला है कि इंट्रासेल्युलर एटीपी हेमीचैनल्स (27-29) के माध्यम से जारी किया जाता है।

इंट्रासेल्युलर एटीपी की रिहाई शारीरिक प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला से जुड़ी है जिसमें ऊर्जा का एक प्रमुख स्रोत, सिनैप्टिक ट्रांसमिशन का मॉड्यूलेशन, पोस्ट-ट्रांसलेशन संबंधी संशोधन और कॉफ़ेक्टर चयापचय (30,31) शामिल हैं। कुछ न्यूरोडिजेनरेटिव बीमारियों में, न्यूरॉन्स की मृत्यु और क्षति सीधे हेमीचैनल्स में कनेक्सिन के उद्घाटन से जुड़ी हो सकती है। उदाहरण के लिए, पार्किंसंस रोग (पीडी) में, -सिंक्यूक्लिन कनेक्सिन हेमीचैनल (32) के उद्घाटन को प्रेरित करता है।

हेमीचैनल गतिविधि का उच्च स्तर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन उत्पादन (33) के कारण होने वाले नुकसान के प्रति न्यूरॉन्स को अधिक संवेदनशील बनाता है। हेमीचैनल सक्रियण के हानिकारक प्रभाव लंबे समय तक Ca2 प्लस प्रवाह से जुड़े होते हैं, जिससे Ca2 प्लस-निर्भर हाइड्रॉलेज़ की सक्रियता और एटीपी (34) की कमी होती है।

3. पीडी में कनेक्सिन की भूमिका

पीडी एक सामान्य न्यूरोलॉजिकल अपक्षयी बीमारी है, जिसे पहली बार 1817 (35) में ब्रिटिश डॉक्टर जेम्स पार्किंसन द्वारा विस्तार से वर्णित किया गया था। 2001 और 2014 के बीच 40 वर्ष से अधिक या उसके बराबर की महिलाओं में पीडी की समग्र घटना दर 37.55 प्रति 100,000 व्यक्ति/वर्ष थी, और 61.21 पुरुष जो 40 वर्ष से अधिक या उसके बराबर हैं , यूरोप, उत्तरी अमेरिका, ऑस्ट्रेलिया और दक्षिण अमेरिका (36) में।

पीडी के घाव मुख्य रूप से मूल नाइग्रा में स्थित होते हैं और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स (37,38) के अध: पतन के कारण विकसित होते हैं। डोपामाइन स्ट्रिएटम पर और सीधे सबथैलेमिक न्यूक्लियस, ग्लोबस पैलिडस और कॉर्टेक्स पर कार्य करता है। पीडी इन क्षेत्रों में डोपामाइन इनपुट के नुकसान से जुड़ा हुआ है, जो इन नाभिकों (39) की असामान्य गोलीबारी का कारण बन सकता है।

डोपामाइन आंशिक रूप से प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष मार्ग स्पाइनी प्रोजेक्शन न्यूरॉन्स की उत्तेजना को नियंत्रित करता है। डायरेक्ट पाथवे में डोपामाइन 1 (D1) रिसेप्टर की सक्रियता उत्तेजक सिनैप्स के गुणन को बढ़ावा देती है, जबकि अप्रत्यक्ष मार्ग में D2 रिसेप्टर की सक्रियता एक्साइटरी सिनैप्स (40) के अवसाद को बढ़ावा देती है।

इसलिए, मूल नाइग्रा में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के अध: पतन से आंतरिक ग्लोबस पैलिडस और थायरिया नाइग्रा रेटिकुलाटा का अत्यधिक उत्तेजना होता है, जो बाद में थैलेमस की गतिविधि को रोकता है और थैलेमस के सेरेब्रल कॉर्टेक्स के उत्तेजक प्रक्षेपण को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप पीडी (41,42) ). -सिंक्यूक्लिन मिसफॉल्डिंग और एग्रीगेशन का अधिकांश पीडी मामलों (43) के साथ घनिष्ठ संबंध है; -सिंक्यूक्लिन एस्ट्रोसाइट रिएक्टिविटी को प्रेरित कर सकता है और एस्ट्रोसाइट्स (44) की सिनैप्टिक क्षमता बढ़ा सकता है।

गैप जंक्शन कई मस्तिष्क क्षेत्रों में न्यूरॉन गतिविधि के सिंक्रनाइज़ेशन में मध्यस्थता करते हैं, जिसमें एमिग्डाला, हिप्पोकैम्पस और सेरिबैलम (45,46) शामिल हैं। प्रचुर मात्रा में गैप जंक्शन एस्ट्रोसाइट्स के बीच मौजूद होते हैं, जिन्हें न्यूरॉन्स के लिए सपोर्ट सेल माना जाता है और यह न्यूरोनल गतिविधि के साथ-साथ सिनैप्टिक ट्रांसमिशन और प्लास्टिसिटी को नियंत्रित कर सकते हैं।

मस्तिष्क शरीर क्रिया विज्ञान अनुसंधान (47) में इन जैविक प्रक्रियाओं पर काफी ध्यान दिया गया है। न्यूरोनल-एस्ट्रोसाइटिक सिग्नल डिसफंक्शन न्यूरोपैथिक दर्द और पीडी (48-50) सहित विभिन्न न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास से जुड़ा है। एस्ट्रोसाइट्स और न्यूरॉन्स के बीच गैप जंक्शनों में बदलाव या अनप्लगिंग से पोटेशियम आयन या ग्लूटामेट (51) की अत्यधिक रिहाई होती है।

पूर्वोक्त के रूप में, -सिन्यूक्लिन एस्ट्रोसाइट्स (44) की सिनैप्टिक क्षमता को बढ़ाता है। चूंकि रिसेप्टर संकेतों की पहचान की आवश्यकता नहीं है, एस्ट्रोसाइट्स या न्यूरॉन-एस्ट्रोसाइट्स के बीच विद्युत अन्तर्ग्रथन रासायनिक अन्तर्ग्रथन (52) की तुलना में तेजी से संचालित होता है। जब -सिन्यूक्लिन के स्तर में वृद्धि होती है, तो विद्युत सिनैप्स का चालन और न्यूरॉन्स की समकालिक गतिविधि बढ़ जाती है, जिसके परिणामस्वरूप पीडी (53,54) का विकास होता है।

न्यूरॉन्स की मृत्यु पीडी (55) का एक महत्वपूर्ण रोग तंत्र है। यह बताया गया है कि रोटेनोन द्वारा प्रेरित चूहे पीडी मॉडल में, बेसल गैन्ग्लिया क्षेत्र में एस्ट्रोसाइट मार्कर Cx43 के अभिव्यक्ति स्तर में काफी वृद्धि हुई है, जिसमें डोपामाइन न्यूरॉन्स या उनके टर्मिनल क्षेत्र (32) शामिल हैं। -सिंक्यूक्लिन पीडी चूहों के सेरेब्रल कॉर्टेक्स में एस्ट्रोसाइट सीएक्स 43 हेमिचैनल के उद्घाटन को शामिल करने में योगदान देता है, जो एस्ट्रोसाइट्स (56,57) में एटीपी और ग्लूटामेट की रिहाई को सक्रिय करता है। Cx32 हेमीचैनल माइक्रोग्लिया (58) से जारी ग्लूटामेट का एक अन्य स्रोत है।

बड़ी मात्रा में ग्लूटामेट की रिहाई तंत्रिका उत्तेजनात्मकता को प्रेरित करती है और न्यूरोनल मौत (38,59) की ओर ले जाती है। इसके अलावा, -सिन्यूक्लिन Cx32 से जुड़ता है और इसके पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन को बढ़ाता है। यह इंगित करता है कि -सिन्यूक्लिन डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के गैप जंक्शन को Cx32 (60) से बांधकर नियंत्रित करता है। इसलिए, ग्लूटामेट की रिहाई में Cx43 और Cx32 की भागीदारी से पता चलता है कि वे पीडी में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं।

इसके अलावा, पिछले अध्ययनों में पाया गया है कि Cx32 के लिए -सिन्यूक्लिन ओलिगोमर्स का बंधन प्रोटीन के उत्थान और न्यूरॉन्स और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स (61) में स्थानांतरण को बढ़ावा देता है। इसलिए, पीडी के चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए Cx43 और Cx32 को उपन्यास लक्ष्य माना जा सकता है। मिथाइल-4-फेनिल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी) एक प्रभावी न्यूरोटॉक्सिन है जो थायरिया नाइग्रा में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स को नष्ट कर देता है और पीडी (62) को प्रेरित करता है।

एक पिछले अध्ययन से पता चला है कि MPTP के साथ इलाज किए गए चूहों में Cx30 के अभिव्यक्ति स्तर को अपग्रेड किया जाता है, जबकि Cx30 अभिव्यक्ति के नॉकआउट से डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स (63) के MPTP- प्रेरित नुकसान में तेजी आती है। कुल मिलाकर, दो अलग-अलग प्रकार के प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट्स की पहचान की गई है, जिन्हें हानिकारक A1 और सुरक्षात्मक A2 (64) कहा जाता है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि Cx30 की कमी एक MPTP माउस मॉडल (63,65) में सुरक्षात्मक A2 स्तरों को कम करती है। इसलिए, इस तथ्य के आधार पर कि सुरक्षात्मक A2 के लिए Cx30 आवश्यक है, Cx30 पीडी के विकास से एस्ट्रोसाइट्स की रक्षा कर सकता है।

4. अल्जाइमर रोग (एडी) में कनेक्सिन की भूमिका

अमाइलॉइड (ए) प्रोटीन के निक्षेपण और मस्तिष्क के न्यूरॉन्स के नुकसान से बनने वाले न्यूरोटिक प्लेक को एडी पैथोलॉजी का संकेत माना जाता है। न्यूरोटिक सजीले टुकड़े AD (66) की सबसे अनोखी पैथोलॉजिकल विशेषताएं हैं। अमाइलॉइड परिकल्पना बताती है कि ए मस्तिष्क में बनता है, पैथोलॉजिकल प्रभाव को ट्रिगर करता है, जैसे कि इंट्रासेल्युलर कैल्शियम की एकाग्रता में वृद्धि, प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से न्यूरोनल डेथ (67) की ओर ले जाता है।

चूँकि A मस्तिष्क की उम्र बढ़ने का परिणाम है, कारण के बजाय, माइटोकॉन्ड्रियल कैस्केड परिकल्पना बताती है कि A मस्तिष्क की उम्र बढ़ने का संकेत है। यह प्रस्तावित है कि AD के विकास के दौरान, एमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन की अभिव्यक्ति और प्रसंस्करण और A प्रोटीन का संचय माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन (68) से प्रभावित होता है। Connexins सामान्य स्मृति, सीखने और संज्ञानात्मक कार्य (69,70) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

AD में कनेक्सिन्स की भूमिका पर व्यापक ध्यान दिया गया है। पहले के अध्ययनों से पता चला है कि एपीपी/पीएस1 माउस मॉडल के नमूनों में, एस्ट्रोसाइट्स में सीएक्स43 और सीएक्स30 के अभिव्यक्ति स्तर ए प्लेक (71,72) के आसपास के क्षेत्र में बढ़ जाते हैं। AD के विकास में कनेक्सिन्स की भागीदारी माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन से जुड़ी है। यद्यपि मानव मस्तिष्क शरीर के वजन का केवल 2 प्रतिशत ही खाता है, यह अन्य अंगों (73,74) की तुलना में ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति अधिक संवेदनशील है।

एडी के रोगजनन में शामिल ऑक्सीडेटिव तनाव एक महत्वपूर्ण तंत्र है। मस्तिष्क में रेडॉक्स असंतुलन न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता को बढ़ाता है, जिसमें ऑक्सीडेटिव तनाव (75,76) के उच्च स्तर के पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड और ग्लूटाथियोन (जीएसएच) की थोड़ी मात्रा होती है। जीएसएच मस्तिष्क कोशिकाओं द्वारा पेरोक्साइड के प्रसंस्करण और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों से प्रेरित सेल क्षति (77) से सुरक्षा में शामिल है।

प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट प्रसार वाले मस्तिष्क क्षेत्र में जीएसएच की सामग्री मस्तिष्क क्षेत्र में न्यूरॉन्स (78) की तुलना में अधिक है। एस्ट्रोसाइट्स में जीएसएच की रिहाई से मस्तिष्क में न्यूरोनल जीएसएच और ऑक्सीडेटिव स्थिति के संश्लेषण के लिए विशिष्ट परिणाम होते हैं। विशिष्ट परिणामों में न्यूरोप्रोटेक्टिव जीएसएच की कमी, और अन्य प्रभावों (79) के बीच न्यूरॉन्स की ऊर्जा और रेडॉक्स असंतुलन शामिल हैं।

न्यूरॉन्स द्वारा अपर्याप्त जीएसएच संश्लेषण के मामलों में, ऑक्सीडेटिव तनाव और आयु-निर्भर न्यूरोनल अध: पतन विकसित होता है (80)। यद्यपि न्यूरोनल जीएसएच संश्लेषण की सामग्री एस्ट्रोसाइट्स की तुलना में कम है, ऑक्सीडेटिव तनाव जीएसएच (81) की मात्रा में काफी वृद्धि करता है। यह बताया गया है कि जीएसएच कोनेक्सिन हेमीचैनल (82) से जारी किया गया है। एक पिछले अध्ययन में यह भी पाया गया कि ए ग्लिया और न्यूरॉन्स (83) में हेमीचैनल गतिविधि को बढ़ाता है।

इसलिए, ए न केवल जीएसएच की रिहाई को उत्तेजित करता है बल्कि कॉन्नेक्सिन हेमीचैनल की गतिविधि को बढ़ाकर ग्लूटामेट के साथ मिलकर इसकी रिलीज को भी बढ़ाता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, बड़ी मात्रा में ग्लूटामेट का संचय एक्साइटोटॉक्सिसिटी का कारण बनता है।

5. एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) में कॉन्नेक्सिन की भूमिका

एएलएस एक न्यूरोडिजेनरेटिव बीमारी है जो ऊपरी और निचले न्यूरॉन्स के अपघटन का कारण बनती है। इसकी शुरुआत मामूली लक्षणों की विशेषता है, जैसे कि मांसपेशियों में कमजोरी या मांसपेशियों में मरोड़, और अंततः पक्षाघात और मृत्यु (84) का परिणाम होता है। ALS के पूर्वगामी कारक अभी भी अनिश्चित हैं। मौजूदा शोध (85-87) के आधार पर आनुवंशिक उत्परिवर्तन, एक्साइटोटॉक्सिसिटी और ऑक्सीडेटिव तनाव सहित कई रोग संबंधी कारणों की पहचान की गई है।

इनमें से अधिकांश प्रक्रियाएं Ca2 प्लस होमियोस्टेसिस (88) के असंतुलन के साथ हैं। इसके अलावा, मिसफॉल्ड प्रोटीन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन का संचय ALS (89) की सामान्य विशेषताएं हैं। ALS और ALS माउस मॉडल वाले रोगियों के मस्तिष्क तंत्र और रीढ़ की हड्डी में न्यूरोइन्फ्लेमेशन विकसित हो सकता है।

यह बड़ी संख्या में सक्रिय एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया (90) के संचय के साथ भी है। एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया न्यूरॉन्स के अध: पतन में योगदान करते हैं और इस प्रभाव को ग्लियल कोशिकाओं (91) के बीच अंतराल जंक्शनों और हेमीचैनल्स के माध्यम से बढ़ाते हैं। यह पहले दिखाया गया है कि ALS और माउस मॉडल वाले रोगियों में Cx43 के अभिव्यक्ति स्तर बढ़ जाते हैं, जो मोटर न्यूरॉन्स (92) के अध: पतन में योगदान देता है।

Cx43 के माध्यम से एस्ट्रोसाइट्स से बड़ी मात्रा में एटीपी जारी किया जाता है। इसके बाद, एटीपी पी2एक्स रिसेप्टर्स को बांधता है, जो कैल्शियम सिग्नलिंग (93) को बढ़ाता है। एटीपी के साथ उत्तेजना से पहले, एस्ट्रोसाइट्स को Cx43 मिमिक पेप्टाइड गैप26 (92) के साथ इनक्यूबेट करने पर कैल्शियम सिग्नल कम हो जाता है। यह इंगित करता है कि Cx43 गैप जंक्शन और हेमीचैनल्स कैल्शियम संकेतों के संचरण में योगदान करते हैं। Cx43 की असामान्य अभिव्यक्ति से कैल्शियम संकेतों का असामान्य संचरण होता है।

इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस स्तरों में परिवर्तन मौलिक सेलुलर कार्यों को विनियमित करने में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं, जैसे कि न्यूरोनल माइग्रेशन और भेदभाव, सिनैप्स गठन, और विभिन्न सेल प्रकारों में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, जिसमें न्यूरॉन्स (94) शामिल हैं। न्यूरॉन्स में, Ca2 प्लस भी विध्रुवण संकेतों के प्रसारण में भाग लेता है। Ca2 प्लस स्तरों में परिवर्तन न्यूरोनल अध: पतन (95) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

इसलिए, Cx43 गैप जंक्शन और हेमी-चैनल-मध्यस्थ कैल्शियम सिग्नलिंग ALS में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसके अलावा, ALS में रीढ़ की हड्डी के न्यूरॉन्स पर Cx36 अभिव्यक्ति में देरी से कमी पाई गई है। Cx36 एक्सप्रेशन देर से ALS में डाउनग्रेड किया जाता है (जब न्यूरोनल डिजनरेशन पहले ही हो चुका होता है) (96)।

इस विलंबित डाउनरेगुलेशन का कारण Cx36-एक्सप्रेसिंग न्यूरॉन्स (96,97) की प्राथमिक और द्वितीयक मृत्यु हो सकती है। न्यूरॉन्स का यह हिस्सा समग्र न्यूरोनल क्षति का एक घटक है। Cx36 गैप जंक्शन चैनल ब्लॉकर का प्रशासन ALS से संबंधित न्यूरॉन्स (96) की मृत्यु को रोकता है। इसलिए, ALS के भविष्य के उपचार के लिए Cx36 भी एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है।

6. हनटिंग्टन रोग (एच.डी.) में connexins की भूमिका

1872 में, जॉर्ज हंटिंगटन ने वंशानुगत कोरिया पर एक रिपोर्ट लिखी, जिसे अब एचडी (98) के रूप में जाना जाता है। हालांकि, कोरिया इस बीमारी में पाया जाने वाला एकमात्र डिस्केनेसिया लक्षण नहीं है। एचडी डिस्केनेसिया विशेषताओं की एक श्रृंखला पैदा कर सकता है, जैसे कि कोरिया और चेहरे, धड़ और अंगों की तेजी से अनैच्छिक गतिविधियां (99,100)।

एक पिछले अध्ययन से पता चला है कि HD (101) वाले रोगियों के दिमाग में बेसल गैन्ग्लिया के कॉडेट न्यूक्लियस और पैलिडम में न्यूरोनल सेल डेथ सबसे अधिक स्पष्ट है। हाल के वर्षों में, तंत्रिका तंत्र (102) में ग्लियल कोशिकाओं की महत्वपूर्ण भूमिका के बारे में बढ़ती जागरूकता देखी गई है। सक्रिय न्यूरॉन्स के आसपास पोटेशियम आयनों की बफरिंग और ग्लूटामेट विषाक्तता (59) से नसों की सुरक्षा में ग्लियाल कोशिकाएं और गैप जंक्शन शामिल हैं।

सामान्य परिस्थितियों में, न्यूरॉन्स में एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट रिसेप्टर-प्रकार ग्लूटामेट रिसेप्टर्स पर ग्लूटामेट अधिनियम में लगातार वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोनल एक्साइटोटॉक्सिसिटी (103) होती है। इसलिए, एस्ट्रोसाइट्स के बीच गैप जंक्शनों में असामान्यताएं एचडी में न्यूरोनल सेल डेथ का कारण बन सकती हैं। कुछ अध्ययनों ने एचडी में कनेक्सिन्स की भूमिका की जांच की है।

हालांकि, एक अध्ययन से पता चला है कि कॉडेट न्यूक्लियस में Cx43 की अभिव्यक्ति असामान्य रूप से बढ़ जाती है, जबकि HD (101) के विकास के साथ Cx43 का घनत्व बढ़ जाता है। परिवर्तित कनेक्सिन गैप जंक्शन सामान्य न्यूरोनल गतिविधि को बनाए रखने के लिए एस्ट्रोसाइट्स की अक्षमता का परिणाम है, जो एचडी (101) में न्यूरोनल मौत का कारक हो सकता है। इसलिए, HD में कनेक्सिन गैप जंक्शनों की प्रमुख भूमिका के आधार पर, HD के रोगजनन और एटियलजि की जांच में connexins को एक महत्वपूर्ण अतिरिक्त माना जा सकता है।

सात निष्कर्ष

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग मोटर न्यूरॉन क्षति और अध: पतन से जुड़े हैं। यह दिखाया गया है कि कनेक्सिन गैप जंक्शनों और हेमीचैनल्स का निषेध न्यूरॉन्स को आयन और मेटाबोलाइट होमियोस्टेसिस के प्रतिकूल प्रभावों से बचा सकता है। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में कनेक्सिन गैप जंक्शनों और हेमीचैनल्स की भूमिका को समझना न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के लिए संभावित चिकित्सीय रणनीतियों के विकास के लिए एक उपन्यास अनुसंधान दिशा प्रदान कर सकता है।

Cistanche अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग का इलाज कैसे करता है?

अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग सहित विभिन्न न्यूरोलॉजिकल विकारों के इलाज के लिए पारंपरिक रूप से चीनी चिकित्सा में सिस्टैंच का उपयोग किया जाता रहा है। वर्तमान शोध से पता चलता है कि सिस्टैंच सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में सुधार, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके और तंत्रिका कोशिका के अस्तित्व को बढ़ावा देकर इन स्थितियों को लाभान्वित कर सकता है।

एक अध्ययन से पता चला है कि सिस्टैंच के अर्क का उपयोग करने से उनके हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बढ़ाकर अल्जाइमर रोग के साथ चूहों की याददाश्त और सीखने की क्षमता में सुधार हुआ। एक अन्य अध्ययन ने सुझाव दिया कि सिस्टैंच ने पार्किंसंस रोग के साथ चूहों के मस्तिष्क में ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन और कोशिका मृत्यु को कम किया, जिससे आंदोलन और समन्वय में सुधार हुआ।

जनमत संग्रहसीईएस

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