तंत्रिका संबंधी विकारों में पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स और माइक्रोबायोटा की भूमिका भाग 2

टोल-जैसे रिसेप्टर्स

टीएलआर, पीएएमपी और ऊतक क्षति के जवाब में डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रांसडक्शन शुरू करने के लिए जिम्मेदार ट्रांसमेम्ब्रेन पीआरआर का एक अत्यधिक व्यक्त परिवार है।

ट्रांसमेम्ब्रेन कोशिका झिल्ली पर प्रोटीन के एक वर्ग को संदर्भित करता है जो कोशिका के बाहर से कोशिका के अंदर तक संकेत संचारित कर सकता है। स्मृति मनुष्य के लिए अद्वितीय एक संज्ञानात्मक क्षमता है। यह हमें जानकारी प्राप्त करने के बाद उसे संग्रहीत और संसाधित करने की अनुमति देता है ताकि हम पर्यावरण के साथ बेहतर अनुकूलन कर सकें।

हालाँकि हम अभी तक ट्रांसमेम्ब्रेन और मेमोरी के बीच के सटीक संबंध को पूरी तरह से नहीं समझ पाए हैं, लेकिन अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन और मेमोरी के बीच एक निश्चित संबंध हो सकता है।

ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन मस्तिष्क में व्यापक रूप से वितरित होते हैं, और वे स्मृति से संबंधित कई जैविक प्रक्रियाओं में भाग ले सकते हैं। उदाहरण के लिए, वे प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से सिनैप्स की संचरण क्षमता को प्रभावित कर सकते हैं, जिससे स्मृति निर्माण प्रभावित होता है। इसके अलावा, वे तंत्रिका विकास के दौरान तंत्रिका कोशिकाओं के विकास और अस्तित्व को भी नियंत्रित कर सकते हैं, जिससे स्मृति के विकास पर असर पड़ता है।

इसके अलावा, कुछ अध्ययनों में यह भी पाया गया है कि ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन न्यूरॉन्स की कार्यात्मक स्थिति और बाहरी उत्तेजनाओं के प्रति उनकी प्रतिक्रिया को प्रभावित कर सकते हैं, जिससे जानकारी संसाधित करने की हमारी क्षमता प्रभावित होती है। इस तरह, ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन स्मृति को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण अणु बन गए हैं।

निःसंदेह, हम केवल यह नहीं सोच सकते कि ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन पूरी तरह से स्मृति के बारे में हैं। मानव स्मृति कई कारकों से प्रभावित होती है, जैसे पर्यावरणीय कारक, व्यक्तिगत अनुभव, आनुवंशिक कारक, इत्यादि। हालाँकि, किसी भी मामले में, ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन स्मृति विनियमन में महत्वपूर्ण कारकों में से एक है।

संक्षेप में, हालाँकि हम अभी तक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन और मेमोरी के बीच के सटीक संबंध को पूरी तरह से नहीं समझ पाए हैं, लेकिन इस बात के प्रमाण बढ़ते जा रहे हैं कि उनके बीच एक निश्चित संबंध हो सकता है। इसलिए, भविष्य के शोध में, हम मानव स्मृति के रहस्य को और अधिक जानने के लिए ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन और मेमोरी के बीच संबंधों पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

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प्रत्येक टीएलआर का स्थानीयकरण दो समूहों में वर्गीकरण की अनुमति देता है, जो प्लाज्मा झिल्ली पर व्यक्त होते हैं (टीएलआर1, टीएलआर2, टीएलआर4, टीएलआर5, टीएलआर6, टीएलआर11) और जो साइटोप्लाज्म एंडऑर्गेनेल के भीतर व्यक्त होते हैं (टीएलआर3, टीएलआर7, टीएलआर8, टीएलआर9) (चित्र 3)।

आज तक, 11 मानव और 13 चूहे टीएलआर की पहचान की गई है (अकीरा और टाकेडा, 2004)। प्रत्येक टीएलआर का सक्रियण, विशिष्ट पीएएमपी मान्यता के बाद, रिसेप्टर में एक गठनात्मक परिवर्तन का कारण बनता है जो उचित डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग एडाप्टर की भर्ती की अनुमति देता है, बदले में विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शन कारकों को सक्रिय करता है, और बाद में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं (टेकुची और अकीरा, 2001)।

चार एडॉप्टरप्रोटीन की पहचान की गई है, प्रत्येक एक विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार है। उदाहरण के लिए, यूनिवर्सल एडॉप्टर प्रोटीन MyD88 को NF-κB और एक्टिवेटर प्रोटीन 1 (AP-1) के सक्रियण को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जो ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- (TNF) जैसे सूजन संबंधी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करता है।

वैकल्पिक रूप से, टीएलआर3 और टीएलआर4 टाइप-I इंटरफेरॉन (आईएफएन) (फिट्जगेराल्ड एट अल. 2003) को सक्रिय करने के लिए एडेप्टर प्रोटीन टोल/आईएल-1 रिसेप्टर डोमेन-युक्त एडेप्टर इंड्यूसिंग इंटरफेरॉन- (टीआरआईएफ) के माध्यम से संकेत दे सकते हैं।

इन प्रतिक्रियाओं के नियमन को ग्लाइकोसिलेशन (वेबर एट अल. 2004; सन एट अल. 2006; अब्दुलखालेक एट अल. 2011; इवारोन एट अल. 2011) और सर्वव्यापीकरण (बूने एट अल. 2004; चुआंग एंड) जैसे पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों के माध्यम से सख्ती से नियंत्रित किया जाता है। उलेविच, 2004; शेम्बेड एट अल. 2010; किन्सेला एट अल. 2018) और नकारात्मक प्रतिक्रिया के माध्यम से (स्कॉट एट अल. 1993; रेनर एंड शमित्ज़, 2009)।

टीएलआर सक्रियण या परिपक्वता में व्यवधान से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में गड़बड़ी हो सकती है (बैराट एट अल. 2005; रेनॉल्ड्स एट अल. 2010; ज़िग्लर एट अल. 2011; सुआरेज़फ़ारिनास एट अल. 2013; कैवलकैंटे एट अल. 2018)।

आंत के लुमेन में टीएलआर लिगेंड्स के निरंतर संपर्क के बावजूद, आईईसी टीएलआर के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं। रोगजनक बैक्टीरिया का परिचय कुछ टीएलआर, अर्थात् टीएलआर 2, टीएलआर 4, टीएलआर 5, और टीएलआर 9 (मुजियो एट अल। 2000; गेविर्ट्ज़ एट अल। 2001; इवास्चुक एट अल। 2007) के विनियमन का कारण बनता है, जबकि अन्य रोगजनक बैक्टीरिया की प्रतिक्रिया में भिन्न रूप से व्यक्त किए जाते हैं।

टीएलआर जीआई पथ में मेजबान-सूक्ष्मजीव संपर्क और म्यूकोसल प्रतिरक्षा को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

एडी, पीडी और एमएस सहित टीएलआर और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के बीच एक नए संबंध को उजागर करने वाले अध्ययन सामने आ रहे हैं। एडी में आंत माइक्रोबायोटा से जुड़ी सूजन और मस्तिष्क अमाइलॉइडोसिस के बीच एक लिंक दिखाया गया है, जिसमें बैक्टीरियल अमाइलॉइड सूजन साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति शुरू करने में सक्षम हैं (निशिमोरी एट अल। 2012)।

AD मस्तिष्क में, एक उच्च जीवाणु LPS लोड देखा गया (Zhan et al. 2016), और चूहों में LPS के प्रशासन से अमाइलॉइड- और संज्ञानात्मक घाटे में लंबे समय तक वृद्धि हुई (Kahn et al. 2012)। आगे के अध्ययन में चूहों के मस्तिष्क में गटमाइक्रोबायोटा में परिवर्तन के साथ-साथ अमाइलॉइड में वृद्धि देखी गई है (काजी एट अल. 2010)।

एडी चूहों में एलपीएस-निर्भर टीएलआर4 सिग्नलिंग कम हो गई है, यह सुझाव देता है कि टीएलआर4 रोग की अभिव्यक्ति में भूमिका निभा सकता है (गो एट अल 2016)। पीडी रोगियों में, मिसफोल्डेड -सिन्यूक्लिन प्रोटीन टीएलआर2 के माध्यम से माइक्रोग्लिया को सक्रिय करता है, MyD{6}}आश्रितNF-κB सिग्नलिंग को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप टीएलआर की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। टीएलआर4 में -सिन्यूक्लिन के साथ एक अवलोकनीय संपर्क भी है और न्यूरोडीजेनेरेशन से संरक्षित चूहों टीएलआर का आनुवंशिक नॉकआउट भी है (स्टेफानोवा एट अल 2011)।

प्री-फ्रंटल कॉर्टेक्स में टीएलआर4 सक्रियण के लिए बढ़ी हुई आंत पारगम्यता और बैक्टीरियल ट्रांसलोकेशन अवसादग्रस्त व्यवहार वाले चूहों में देखा गया है (मार्टिन-हर्नांडेज़ एट अल। 2016)। अंत में, टीएलआर2 अभिव्यक्ति को एमएस रोगियों और माउस मॉडल, प्रयोगात्मक ऑटोइम्यूनेंसफेलोमाइलाइटिस (ईएई) (फुजिवारा एट अल 2018) दोनों में विनियमित किया गया है।

जबकि इसमें शामिल सिग्नलिंग रास्ते अच्छी तरह से समझ में नहीं आते हैं, टीएलआर2 नॉक-आउट चूहों में क्षीण ईएई विकसित होता है, जो टीएलआर2 (फुजिवारा एट अल 2018) के लिए एक भूमिका का सुझाव देता है। अध्ययनों में पाया गया है कि एमएस रोगियों में माइक्रोबायोटा टीएलआर2 के विनियमन और उसके बाद पैथोलॉजी में इसकी भूमिका के लिए सीधे तौर पर जिम्मेदार है (वास्को एट अल. 2020)।

कुल मिलाकर, ये अध्ययन कई न्यूरोलॉजिकल विकारों के विकास में टीएलआर सिग्नलिंग के महत्व को दर्शाते हैं और उनका इलाज करने के लिए नवीन चिकित्सीय रणनीतियों को प्रस्तुत करते हैं। न्यूरोलॉजिकल विकारों और उनके विकास में आंत माइक्रोबायोटा के महत्व के बारे में हमारी समझ उपचार के लिए नए लक्ष्यों के साथ लगातार बढ़ रही है। पहचान की जा रही है.

विशेष रूप से पीआरआर कई रोग विकृति में रोगजनकों और उनके विनियमन के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में अपने कार्य के कारण आकर्षक लक्ष्य बना सकते हैं (मुलेन एट अल.2015)।

एमएस के एक माउस मॉडल में टीएलआर2 सहिष्णुता को बढ़ाकर टीएलआर2 सिग्नलिंग का लक्ष्यीकरण, सीएनएस रीमाइलिनेशन को काफी बढ़ाया (वास्को एट अल। 2019)। इन विट्रो अध्ययनों में अल्जाइमर के अमाइलॉइड पेप्टाइड्स द्वारा माइक्रोग्लिया और मोनोसाइट्स की सक्रियता को दबाने के लिए टीएलआर 4 जीन में एक हानि-कार्य उत्परिवर्तन दिखाया गया था (वाल्टर एट अल। 2007)।

मेलाटोनिन उपचार एलपीएस-प्रेरित अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहारों के बाद एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम सक्रियण को कम करने में फायदेमंद था, आंशिक रूप से कम माइक्रोग्लिया सक्रियण (एरियोज़ एट अल। 2019) के माध्यम से। न्यूरोडीजेनेरेटिव और न्यूरोडेवलपमेंटल विकार।

अन्य बीमारियों में पीआरआर

न्यूरोलॉजिकल विकारों में उनकी भूमिका के साथ-साथ, पीआरआर को ऑटोइम्यून बीमारियों सहित अन्य विकारों के विकास में भी शामिल किया गया है। Nod1 और Nod2 दोनों की बहुरूपता गुइलेन-बैरेसिंड्रोम के प्रति बढ़ती संवेदनशीलता से जुड़ी हुई है, जो एक ऑटोइम्यून विकार है जो परिधीय तंत्रिका तंत्र पर हमला करता है (खरवार एटल 2016)।

इसके अलावा, Vogt-Koyanagi-Harada सिंड्रोम, एक दुर्लभ ऑटोइम्यून विकार (डेंग एट अल.2016) के रोगजनन में Nod1 और Nod2 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति देखी गई है। इसके अतिरिक्त, एनएलआर परिवार में बहुरूपता से आईबीडी विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है, एनओडी1 और नोड2 की कमी वाले चूहों में डीएसएस-प्रेरित कोलाइटिस की गंभीरता में वृद्धि देखी जा रही है (नेटीविडैड एट अल. 2012) और आईबीडी रोगियों में डिस्बिओसिस से संबंधित नोड2 उत्परिवर्तन (एस्कर्ड एट अल)। 2019).

एनएलआरपी3 के डाउनस्ट्रीम क्रोमोसोम 1q44 पर स्थित एक एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) को पहले क्रोहन रोग (सीडी) (विलानी एट अल 2009) की बढ़ती संवेदनशीलता में शामिल किया गया है, लेकिन चीनी हान रोगी आबादी (झांग एट अल 2014) में हाल के अध्ययनों से पता चला है। और यूके में रोगियों के एक पैनल (लुईस एट अल. 2011) से संकेत मिलता है कि एनएलआरपी3 जीन में एसएनपी सीडी की तुलना में अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी) से अधिक निकटता से जुड़े हुए हैं।

इसके बावजूद, सीडी रोगियों में फ़ंक्शन-ऑफ़-फ़ंक्शन CARD8 उत्परिवर्तन के कारण एनएलआरपी 3 सक्रियण बढ़ जाता है, जो दर्शाता है कि सीडी रोगजनन में एनआरएलपी 3 की भूमिका हो सकती है (शूल्ट्ज़ एट अल। 2009; माओ एट अल। 2018)। एनएलआरपी3 -/- चूहों ने टोक्साज़ोलोन-प्रेरित कोलाइटिस के प्रति उच्च संवेदनशीलता प्रदर्शित की, जो यूसी में इनफ्लेमसोम के लिए एक सुरक्षात्मक भूमिका का संकेत देता है (इटानी एटल 2016)।

टीएलआर के मामले में, रिसेप्टर सक्रियण और बाद में आंत में एनएफ-κबी सिग्नलिंग आंत की गतिशीलता के लिए जिम्मेदार एंटरिक न्यूरॉन्स के अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण हैं। नॉकआउट माउस मॉडल से संकेत मिलता है कि टीएलआर4 आंत की गतिशीलता के लिए महत्वपूर्ण है, विलंबित जीआई गतिशीलता के साथ नाइट्रर्जिक न्यूरॉन्स की संख्या में कमी आई है (अनीथा एट अल. 2012)।

प्रारंभिक अध्ययन मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए) के विकास में टीएलआर4 की भूमिका का सुझाव देते हैं, जहां, पीडी के समान, एमएसए रोगियों में टाइट जंक्शन प्रोटीन बाधित पाया गया और स्वस्थ नियंत्रण (एनजेन एट) की तुलना में उनके कोलोनिक सिग्मॉइड म्यूकोसा में टीएलआर4 की उच्च अभिव्यक्ति पाई गई। अल. 2017). एक साथ लेने पर, ये निष्कर्ष कई रोग मार्गों में एनएलआर की महत्वपूर्ण भूमिका को प्रदर्शित करते हैं, जो सामान्य शरीर विज्ञान को बनाए रखने में उनकी क्षमता को उजागर करते हैं।

निष्कर्ष

पीआरआर, विशेष रूप से एनएलआर और टीएलआर परिवारों को, कई जटिल न्यूरोलॉजिकल विकारों के विकास में उपन्यास सिग्नलिंग तंत्र के रूप में शामिल किया गया है, जो संभवतः कई अन्य सिग्नलिंग मार्गों के साथ असंगत कार्य करते हैं।

कई ऊतकों, विशेष रूप से जीआई पथ में उनकी उच्च स्तर की अभिव्यक्ति, उन्हें गटमाइक्रोबायोटा के आगे के अध्ययन और मानव स्वास्थ्य पर इसके प्रभाव और आंत-मस्तिष्क कार्य के विकास के लिए एक आकर्षक लक्ष्य बनाती है।

अनुदान

यह शोध NIH 1R01AT009365-01 (MGG को) द्वारा समर्थित था।

जीवनी

सियारा केओघ ने 2018 में डबलिन, आयरलैंड में डबलिन सिटी यूनिवर्सिटी से जेनेटिक्स (ऑनर्स) में बीएससी प्राप्त की। यूनिवर्सिटी कॉलेज डबलिन में पीएचडी के दौरान, डॉ. इयोन कमिंस की देखरेख में, उन्होंने सूजन संबंधी संकेतों पर कार्बन डाइऑक्साइड के प्रभावों पर काम किया।

शेथेन यूसी डेविस, स्कूल ऑफ वेटरनरी मेडिसिन में चली गईं, जहां उन्होंने डॉ. मेलानी गारेउ की देखरेख में नवजात चूहों में माइक्रोबायोटा-आंत-मस्तिष्क अक्ष सिग्नलिंग में एंटीबायोटिक दवाओं की भूमिका का अध्ययन किया।

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