वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं की चोट में डीएनए क्षति की भूमिका Ⅱ

वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में 4 डीएनए की मरम्मत

यूकेरियोट्स में, हिस्टोन प्रोटीन कार्य करते हैं"पैकिंग" डीएनए के लिए एजेंट (उकेलमैन और सिक्समा, 2017; गोंग और मिलर, 2019). डीएनए क्षति के प्रभाव अधिरचनाओं को प्रभावित कर सकते हैं।डीएनए को नुकसानअधिकतर डबल हेलिक्स को प्रभावित करता है'की आवश्यक संरचना. वहाँयह सुनिश्चित करने के लिए कि कोशिका समसूत्री विभाजन की ओर बढ़ने के लिए तैयार है, कोशिका चक्र में कई जांच बिंदु बनाए गए हैं। G1/S, G2/M, और स्पिंडल असेंबली चेकपॉइंट तीन प्राथमिक चेकपॉइंट हैं जो एनाफ़ेज़ के माध्यम से मार्ग को नियंत्रित करते हैं। G1 और G2 चौकियाँ की उपस्थिति का पता लगाने के लिए जिम्मेदार हैंडीएनए क्षति, एस चरण कोशिका चक्र का वह चरण है जहां डीएनए क्षति होने की सबसे अधिक संभावना होती है। G2 चेकपॉइंट पर, डीएनए प्रतिकृति पूर्ण होने और डीएनए क्षति की उपस्थिति दोनों की जांच की जाती है (O'हेगन एट अल., 2008).

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जैसा कि हमने पहले कहा था, पर्यावरणीय प्रभाव और साथ ही नियमित चयापचय प्रक्रियाएं मानव कोशिकाओं में डीएनए को नुकसान पहुंचा सकती हैं। इन घावों के परिणामस्वरूप डीएनए अणु को संरचनात्मक क्षति हो सकती है, जिससे संभावित रूप से कोशिका के जीनोम में हानिकारक उत्परिवर्तन हो सकता है जो माइटोसिस के बाद बेटी कोशिकाओं के अस्तित्व को प्रभावित कर सकता है। डीएनए संरचना को होने वाले नुकसान की प्रतिक्रिया में डीएनए मरम्मत तंत्र हमेशा सक्रिय रहता है।डीएनए की मरम्मतडीएनए क्षति को दूर करने और जीनोमिक अखंडता को बहाल करने के लिए जैव रासायनिक और आणविक जैविक प्रक्रियाओं को संदर्भित करता है (हुआंग और झोउ, 2021)। इन प्रक्रियाओं में डीएनए क्षति संवेदन और सिग्नलिंग, क्षति के स्थानों पर मरम्मत मशीनरी प्रोटीन की भर्ती, और जीनोम की अखंडता को बहाल करने के लिए इन प्रोटीनों की चरण-दर-चरण रिहाई शामिल है। डीएनए क्षति की मरम्मत का अध्ययन तेजी से अन्य क्षेत्रों में भी फैल गया हैकैंसर जीवविज्ञान, फोटोबायोलॉजी, औररेडियोजीवविज्ञान. डीएनए मरम्मत प्रक्रियाओं के अंतर्निहित आणविक सिद्धांतों पर उनके शोध के लिए टॉमस लिंडाहल, पॉल मॉड्रिच और अजीज सैंकर को रसायन विज्ञान में 2015 का नोबेल पुरस्कार मिला।

कोशिकाएं पहचान सकती हैंडीएनए क्षतिक्योंकि यह डबल हेलिक्स के स्थानिक संगठन को बदल देता है। जैसे ही क्षति का पता चलता है, विशिष्ट डीएनए मरम्मत अणु उससे या उसके आस-पास के क्षेत्र से जुड़ जाते हैं, जिससे अन्य अणु जुड़ जाते हैं और कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो वास्तविक मरम्मत की अनुमति देते हैं। डीएनए मरम्मत में निम्नानुसार कई मानक प्रक्रियाएं शामिल हैं (चित्र 1)।

4.1 सीधा उलटाव

रासायनिक उत्क्रमण का उपयोग करके कोशिकाओं द्वारा डीएनए क्षति की मरम्मत की जा सकती है। इस प्रत्यक्ष उत्क्रमण विधि में फॉस्फोडिएस्टर रीढ़ की हड्डी में कोई टूट-फूट नहीं होती है और यह डीएनए क्षति के प्रकार के लिए विशिष्ट है। हालाँकि इस मरम्मत के लिए किसी टेम्पलेट की आवश्यकता नहीं है, जिस प्रकार की क्षति तय की गई है वह केवल चार आधारों में से एक में ही हो सकती है। बैक्टीरिया, कवक और अधिकांश जानवरों में, फोटोलिसिस एंजाइम द्वारा उत्प्रेरित प्रकाश पुनर्सक्रियन प्रक्रिया इस क्षति को उलट देती है। मानव कोशिकाओं में, न्यूक्लियोटाइड छांटना पराबैंगनी किरणों से होने वाली क्षति की मरम्मत करता है। यूवी विकिरण के तहत पाइरीमिडीन डिमर के गठन के परिणामस्वरूप आसन्न पाइरीमिडीन आधारों (लुकास-लेडो और लिंच, 2009) के बीच असामान्य सहसंयोजक बंधन बनते हैं। प्रोटीन मिथाइलगुआनिन मिथाइलट्रांसफेरेज़ सीधे तौर पर एक अन्य प्रकार की क्षति, ग्वानिन-आधारित मिथाइलेशन (एमजीएमटी) को पूर्ववत कर सकता है। तीसरे प्रकार की डीएनए क्षति जिसकी मरम्मत कोशिकाएं कर सकती हैं वह न्यूक्लियोटाइड के साइटोसिन और एडेनिन का विशिष्ट मिथाइलेशन है।

4.2 एकल-स्ट्रैंड क्षति

डबल हेलिक्स के दूसरे स्ट्रैंड का उपयोग क्षतिग्रस्त स्ट्रैंड की मरम्मत को निर्देशित करने के लिए एक टेम्पलेट के रूप में किया जा सकता है, जब दो स्ट्रैंड में से केवल एक में खराबी होती है। डीएनए के दो युग्मित अणुओं में से एक की क्षति की मरम्मत के लिए, कई छांटना मरम्मत विधियां क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड को हटा देती हैं और इसे एक अहानिकर न्यूक्लियोटाइड से बदल देती हैं जो कि अक्षतिग्रस्त डीएनए स्ट्रैंड का पूरक होता है।

4.3 बेस एक्सिशन रिपेयर (बीईआर)

अक्सर, एकल आधार या न्यूक्लियोटाइड क्षति को आपत्तिजनक आधार या न्यूक्लियोटाइड को हटाकर और उचित आधार या न्यूक्लियोटाइड के साथ प्रतिस्थापित करके ठीक किया जाता है। बेस एक्सिशन रिपेयर के दौरान, एक ग्लाइकोसिलेज़ एंजाइम बेस और डीऑक्सीराइबोज़ के बीच के बंधन को तोड़कर डीएनए से क्षतिग्रस्त बेस को हटा देता है। ये एंजाइम एकल आधार (एपी साइट) को हटाकर एक एप्यूरिनिक या एपीरिमिडिनिक साइट का निर्माण करते हैं। एपी स्थान पर, एपी एंडोन्यूक्लाइजेस डीएनए की टूटी हुई रीढ़ को काट देता है। क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटाने के लिए इसकी 5′से 3′एक्सोन्यूक्लीज गतिविधि का उपयोग करने के बाद, पूरक स्ट्रैंड डीएनए पोलीमरेज़ के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है क्योंकि यह नए स्ट्रैंड को सही ढंग से संश्लेषित करता है। डीएनए लिगेज एंजाइम तब अंतर को बंद कर देता है (झाओ एट अल., 2021)। 2015 के एक अध्ययन में पाया गया किकिडनी फाइब्रोसिस की डिग्रीउच्च MUTYH अभिव्यक्ति के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था, एक डीएनए मरम्मत एंजाइम जो 8-ऑक्सोगुआनिन (8- ऑक्सो) और उसके मिलान वाले एडेनिन (लू एट अल।, 2015) की पहचान और हटाकर बीईआर शुरू करता है।

4.4 न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (एनईआर)

एनईआर का उपयोग आम तौर पर यूवी प्रकाश द्वारा शुरू की गई भारी, हेलिक्स-विकृत क्षति को ठीक करने के लिए किया जाता है, जैसे कि पाइरीमिडीन डिमराइजेशन। लगभग सभी यूकेरियोटिक और प्रोकैरियोटिक कोशिकाएं एनईआर का उपयोग करती हैं, जो एक अत्यधिक विकसित रूप से संरक्षित मरम्मत प्रक्रिया है। प्रोकैरियोट्स में यूवी प्रोटीन एनईआर में मध्यस्थता करते हैं। यूकेरियोट्स में कई अतिरिक्त प्रोटीन शामिल होते हैं। डीएनए पोलीमरेज़ नए स्ट्रैंड को ठीक से बनाने के लिए पूरक स्ट्रैंड को एक टेम्पलेट के रूप में उपयोग करता है (रीर्डन और सैंकर, 2006)।

एक अध्ययन के अनुसार जिसने तनाव प्रतिक्रियाओं की तुलना कीचूहे की किडनी ट्यूबलर(एनआरके{0}}ई) और ग्लोमेरुलर (आरजीई) कोशिकाओं को सिस्प्लैटिन के संपर्क में आने के बाद, आरजीई ने पीटी- (जीपीजी) इंट्रास्ट्रैंड क्रॉसलिंक की मरम्मत में सबसे अच्छा प्रदर्शन किया, जैसा कि एनईआर कारकों (क्रूगर एट अल) की उच्च एमआरएनए अभिव्यक्ति से प्रमाणित है। 2015).

4.5 बेमेल मरम्मत (एमएमआर)

लगभग सभी कोशिकाओं में उन दोषों को ठीक करने के लिए बेमेल मरम्मत तंत्र शामिल होते हैं जो प्रूफरीडिंग द्वारा नहीं पकड़े जाते हैं। कम से कम दो प्रोटीन इन प्रणालियों को बनाते हैं। पहला बेमेल को पहचानता है, और दूसरा क्षतिग्रस्त क्षेत्र से सटे ताजा निर्मित डीएनए स्ट्रैंड को तोड़ने के लिए एंडोन्यूक्लाइज को बुलाता है। इसके बाद, एक एक्सोन्यूक्लिज़ क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटा देता है, इसके बाद डीएनए पोलीमरेज़ पुनर्संश्लेषण और डीएनए लिगेज निक सीलिंग होती है।

4.6 डबल-स्ट्रैंड टूटना

कोशिकाओं में डीएनए क्षति का सबसे गंभीर और घातक रूप डीएनए डीएसबी है। हिस्टोन प्रोटीन क्षतिग्रस्त डीएनए के एक स्ट्रैंड को अतिरिक्त क्षति और रासायनिक हमले से बचा सकता है। डीएनए डीएसबी के परिणामस्वरूप डीएनए का अंत उजागर हो जाता है। यदि यह परिदृश्य शीघ्र उपचार के बिना बना रहता है तो इंट्रासेल्युलर डीडीआर प्रणाली सक्रिय हो जाएगी। प्रभावों में से एक कोशिका वृद्धि और विभाजन को रोकना या एपोप्टोसिस शुरू करना है, जिससे कोशिका अंततः नष्ट हो जाती है। सौभाग्य से, कोशिकाओं ने यूकेरियोटिक चरण (लिआंग एट अल।, 2005) के बाद से डीएनए डीएसबी टूटने के खिलाफ कई सुरक्षा विकसित की हैं।

4.7 सजातीय पुनर्संयोजन (एचआर)

कोशिका सजातीय पुनर्संयोजन के माध्यम से ट्रांस में अक्षुण्ण डीएनए अनुक्रम जानकारी तक पहुंच और डुप्लिकेट कर सकती है, जो विशेष रूप से डीएनए क्षति की मरम्मत के लिए उपयोगी है जो डबल हेलिक्स के दो स्ट्रैंड को प्रभावित करती है। यह कोशिकाओं में गुणसूत्रों की संगत विशेषता का उपयोग करता है। यदि गुणसूत्र पर डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में से एक टूट जाता है, तो गुणसूत्र पर अन्य संबंधित डीएनए अनुक्रम अनुक्रम को तोड़ने से पहले प्रतिक्रिया करने के लिए एक निश्चित टेम्पलेट के रूप में काम कर सकते हैं, यही कारण है कि कुछ परिस्थितियों में समजात पुनर्संयोजन को जीन रूपांतरण के रूप में भी जाना जाता है। समजात पुनर्संयोजन एचआर मरम्मत प्रक्रिया के लिए कोशिका चक्र की प्रगति महत्वपूर्ण है। समजात गुणसूत्र एकमात्र टेम्पलेट है जिसे HR G1 चरण में नियोजित कर सकता है जब 2n गुणसूत्र सेट होते हैं। एस/जी2 चरण में एक सिस्टर क्रोमैटिड के सम्मिलन के साथ क्रोमोसोमल जोड़े की संख्या दोगुनी होकर 4एन हो जाती है, जिससे एचआर तंत्र को चुनने के लिए अतिरिक्त मरम्मत टेम्पलेट मिलते हैं। यह व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है कि एस/जी2 अवधि के दौरान एचआर रखरखाव संचालन अधिक सक्रिय होते हैं।

4.8 गैर-समजात अंत जुड़ाव (एनएचईजे)

एनएचईजे और एचआर के बीच सबसे महत्वपूर्ण अंतर यह है कि एनएचईजे में मरम्मत प्रोटीन बिना किसी टेम्पलेट की मदद के सीधे टूटे हुए सिरों को एक-दूसरे के करीब ला सकते हैं, और फिर डीएनए लिगेज की मदद से टूटे हुए सिरों को फिर से जोड़ सकते हैं। एनएचईजे का तंत्र सरल और टेम्पलेट-स्वतंत्र दोनों है। अधिक जटिल जीन निकायों और अधिक जंक डीएनए वाले जीवों में, एनएचईजे एचआर की तुलना में अधिक सक्रिय है। हालाँकि, सरल जीन निकायों वाले जीवों में, विशेष रूप से एकल-कोशिका वाले जीवों में, NHEJ के मूल अनुक्रम अखंडता को तोड़ने की अधिक संभावना है।

डबल-स्ट्रैंड टूटने और डीएनए क्रॉस-लिंकेज के परिणामस्वरूप स्थायी डीएनए क्षति हो सकती है जब विशिष्ट मरम्मत तंत्र कम हो जाते हैं और सेलुलर मृत्यु नहीं होती है। कोशिका का प्रकार, कोशिका की आयु और बाह्य कोशिकीय वातावरण ऐसे कुछ चर हैं जो प्रभावित करते हैं कि डीएनए की मरम्मत कितनी जल्दी होती है। ऐसी कोशिका के लिए जिसमें काफी डीएनए क्षति हुई है या अब डीएनए क्षति को ठीक से ठीक करने में सक्षम नहीं है, तीन परिदृश्यों में से एक संभव है: बुढ़ापा, निष्क्रियता की एक अपरिवर्तनीय स्थिति, एपोप्टोसिस, या क्रमादेशित कोशिका मृत्यु, और अनियंत्रित कोशिका प्रसार, जिसके परिणामस्वरूप हो सकता है एक घातक ट्यूमर का बढ़ना। ये बुढ़ापे के तीन सामान्य परिणाम हैं। अपने जीनोम की अखंडता को बनाए रखने के लिए और, विस्तार से, जीव की सामान्य कार्यप्रणाली के लिए, क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत करने की कोशिका की क्षमता आवश्यक है। कई जीन जिनके बारे में पहले सोचा गया था कि वे जीवन काल को प्रभावित करते हैं, वे डीएनए क्षति की मरम्मत और सुरक्षा में भूमिका निभाते पाए गए हैं।

वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में 5 डीडीआर

ऊपर चर्चा की गई कुछ प्रक्रियाएँ साधारण घावों को ठीक करने के लिए स्वयं कार्य कर सकती हैं। हालाँकि, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया अधिक जटिल घावों की मरम्मत को नियंत्रित करती है जिसके लिए कई डीएनए प्रसंस्करण चरणों की आवश्यकता होती है। डीडीआर उन घावों की सफल बहाली के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है जिनका इलाज करना सबसे कठिन है। जब विभिन्न प्रकार के डीएनए घाव डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया प्रोटीन को सक्रिय करते हैं, तो डीएनए की मरम्मत शुरू हो जाती है। अपनी गतिविधियों को बदलने के लिए मरम्मत प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करके, क्षति स्थल के करीब स्थानीय क्रोमैटिन संरचना में संशोधनों की एक जटिल श्रृंखला शुरू करके, और सेलुलर वातावरण को आम तौर पर मरम्मत के लिए अधिक अनुकूल बनाने के लिए बदलकर, ये किनेसेस डीएनए मरम्मत की प्रभावशीलता में सुधार करते हैं (सिर्बू और कॉर्टेज़, 2013)। ये प्रोटीन जिन सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करते हैं उनमें डीएनए मरम्मत, कोशिका चक्र गिरफ्तारी, एपोप्टोसिस और बुढ़ापा शामिल हैं। क्षति स्थल के करीब क्रोमैटिन के संदर्भ में, जटिल मरम्मत तंत्र होते हैं। कैंसर डीएनए क्षति प्रतिक्रिया और मरम्मत के अनियमित होने के कारण होता है, और इनमें से कई प्रोटीन संभावित चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करते हैं (चित्र 1)।

फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल {{0}कीनेस-संबंधित किनेसेस (पीआईकेके) डीडीआर किनेस सिग्नलिंग कैस्केड, एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित (एटीएम), डीएनए-निर्भर प्रोटीन किनेज (डीएनए-पीकेसीएस), और एटीएम और रेड{4}}संबंधित की देखरेख करता है। एटीआर) शामिल हैं। एटीआर विभिन्न प्रकार के डीएनए घावों पर प्रतिक्रिया करता है, जिनमें डीएनए प्रतिकृति से संबंधित घाव भी शामिल हैं, जबकि डीएनए-पीकेसीएस और एटीएम बड़े पैमाने पर डीएसबी की मरम्मत में लगे हुए हैं (सिम्प्रिच और कॉर्टेज़, 2008)। अपनी अनुकूलनशीलता के कारण, एटीआर चूहों और मनुष्यों दोनों में प्रजनन कोशिकाओं के अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण है (ब्राउन और बाल्टीमोर, 2000; डी क्लेन एट अल।, 2000; कॉर्टेज़ एट अल।, 2001)।

डीएनए मरम्मत के तीन स्तर डीडीआर किनेसेस द्वारा नियंत्रित होते हैं। सबसे पहले, वे पोस्ट-ट्रांसलेशनल परिवर्तनों के माध्यम से सीधे डीएनए मरम्मत एंजाइमों की गतिविधि को नियंत्रित करते हैं। जब जटिल घावों की मरम्मत की जाती है और जब प्रतिकृति कांटे रोक दिए जाते हैं, तो ये परिवर्तन विशेष रूप से महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं। दूसरा, डीडीआर किनेसेस एक ऐसा वातावरण बनाने के लिए डीएनए क्षति के आसपास क्रोमैटिन को संशोधित करता है जो मरम्मत के लिए अनुकूल है। इसके अतिरिक्त, यह क्रोमैटिन प्रतिक्रिया सिग्नलिंग और मरम्मत को नियंत्रित करने वाले अन्य डीडीआर घटकों को आकर्षित करने के लिए एक मचान के रूप में कार्य करती है। अंत में, डीडीआर किनेसेस नाभिक या संभवतः संपूर्ण कोशिका पर काम करते हैं, जिससे मरम्मत के लिए अनुकूल जैविक वातावरण तैयार होता है। इस समग्र प्रतिक्रिया में प्रतिलेखन, कोशिका चक्र, गुणसूत्र गतिशीलता और डीऑक्सीन्यूक्लियोटाइड (डीएनटीपी) स्तरों में परिवर्तन शामिल हैं। जब क्षति लगातार बनी रहती है, तो मरम्मत के लिए इन तंत्रों का नियंत्रण विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकता है (सिर्बू और कॉर्टेज़, 2013)।

डीडीआर हाल ही में आगे के शोध का विषय रहा है, जिसमें वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में इसके कार्य पर अध्ययन भी शामिल है। सेलुलर संचार कारक 2 (सीसीएन2, जिसे सीटीजीएफ के रूप में भी जाना जाता है) सीकेडी के विकास में एक महत्वपूर्ण कारक है और यह डीएनए क्षति और वृक्क आईआरआई के बाद आगामी डीडीआर-सेलुलर सेनेसेंस-फाइब्रोसिस अनुक्रम को बढ़ाने के लिए पाया गया है। ऑक्सीडेटिव तनाव और परिणामी डीडीआर के कारण होने वाली डीएनए क्षति को कम करके, सीसीएन2 निषेध एकेआई (वैलेंटिजन एट अल।, 2021) के जोखिम को कम कर सकता है। एम. उएहारा एट अल के अनुसार, एटीएम अवरोध से पी53-निर्भर प्रो-एपोप्टोटिक सिग्नलिंग के माध्यम से ट्यूबलर चोट खराब हो जाती है और सिस्प्लैटिन-प्रेरित डीएनए क्षति के बाद डीएनए की मरम्मत में वृद्धि नहीं होती है। जब भविष्य में एटीएम अवरोधक नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपलब्ध कराए जाएंगे, तो तीव्र गुर्दे की चोट की बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए (उएहारा एट अल।, 2020)। गुर्दे की उपकला कोशिका क्षति के बाद, किशी एट अल। दिखाएँ कि डीएनए की मरम्मत - कोशिका प्रसार के बजाय - एपोप्टोसिस, जी 2 / एम कोशिका-चक्र गिरफ्तारी और बाद में फाइब्रोसिस (मोलिटोरिस, 2019) को कम करके पुनर्प्राप्ति और जीवनकाल में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। सन एट अल के अनुसार, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया, पी53, एमएपी किनेसेस और ऑक्सीडेटिव/नाइट्रोसेटिव तनाव मार्गों को अवरुद्ध करके, जेक्यू1, जो बीईटी प्रोटीन के खिलाफ उच्च विशिष्टता के साथ सबसे विशिष्ट बीईटी अवरोधकों में से एक है, सिस्प्लैटिन के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभावों से रक्षा कर सकता है। (2018)।

एक अलग अध्ययन के अनुसार, लवस्टैटिन सिस्प्लैटिन (क्रुगर एट अल।, 2016) के कारण घायल ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं के डीडीआर के प्रो-एपोप्टोटिक सिग्नल मार्गों को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करता है।

एनएचईजे द्वारा डीएसबी के प्रत्यक्ष निर्धारण में एक आवश्यक कदम डीएनए-पीकेसीएस का ऑटोफॉस्फोराइलेशन है। डीएनए की मरम्मत, चेकपॉइंट सिग्नलिंग और एपोप्टोसिस और सेनेसेंस सहित सेल भाग्य निर्णयों में शामिल सब्सट्रेट दोनों एटीएम और एटीआर द्वारा अलग और साझा किए जाते हैं। पीएलके3 (पोलो-लाइक काइनेज 3) ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित डीएनए क्षति और गुर्दे की आई/आर चोट में टीईसी एपोप्टोसिस में शामिल है, और पीएलके3 दमन एटीएम/पी53-मध्यस्थता में बाधा डालकर आई/आर चोट के बाद टीईसी की मृत्यु को कम करता है। डीडीआर, गुर्दे की आई/आर चोट में एंजाइम के कार्य पर शोध के अनुसार (डेंग एट अल., 2022)। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि एचके2 कोशिकाओं में एटीएम जीन की अभिव्यक्ति कम होने से इन विट्रो में सेप्सिस-प्रेरित एकेआई में एलपीएस-प्रेरित सूजन और ऑटोफैगी की मात्रा कम हो गई। यह डेटा बताता है कि एटीएम मार्ग का उपयोग एलपीएस द्वारा एचके2 कोशिकाओं में ऑटोफैगी पैदा करने के लिए किया जा सकता है, जो सूजन मार्करों के उत्पादन को बढ़ावा देगा (झेंग एट अल।, 2019)। AKI का विकास साइटोप्लाज्मिक डीएनए-पीकेसीएस और फॉस्फोराइलेटेड Fis1 (वांग एट अल., 2022) से प्रभावित हो सकता है। पिछले कई वर्षों से, हमारी टीम क्रोनिक किडनी रोग के कार्य और तंत्र पर शोध कर रही है।

6 डीएनए क्षति और उम्र बढ़ना

बुढ़ापा एक महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रिया है जो भ्रूण के विकास को समर्थन देने, ट्यूमर के विकास को रोकने और ऊतक क्षति को कम करने में मदद करती है। हालाँकि, उम्र बढ़ने वाली कोशिकाएँ उम्र से संबंधित बीमारियों के उद्भव में भूमिका निभाती हैं क्योंकि वे उम्र बढ़ने के साथ अंगों में जमा हो जाती हैं (श्मुलेविच और क्रिज़ानोव्स्की, 2021)। उम्र बढ़ना विभिन्न प्रकार के कारकों के कारण होता है, जिसमें मैक्रोमोलेक्यूलर क्षति का समय-निर्भर निर्माण शामिल है, जिसमें डीएनए क्षति और अपूर्ण डीएनए मरम्मत (यूसुफज़ादेह एट अल।, 2021) शामिल है। क्षतिग्रस्त जीनोम की प्रतिकृति बनाने से बचने के लिए, निरंतर डीएनए क्षति (जीनोटॉक्सिक तनाव) संकेतों का एक झरना शुरू कर देती है जो एपोप्टोसिस या बुढ़ापा का कारण बनती है। साथ ही, ये प्रक्रियाएँ सेलुलर बुढ़ापे को प्रोत्साहित करती हैं (बब्बर एट अल., 2020; युसुफ़ज़ादेह एट अल., 2021)। डेटा का बढ़ता समूह डीएनए क्षति के एक अन्य महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव के रूप में सूजन की ओर इशारा करता है। उम्र बढ़ने के लक्षणों में से एक और उम्र से संबंधित कई बीमारियों का प्राथमिक कारण सूजन है (झाओ एट अल., 2023)। उम्र से संबंधित डीएनए क्षति का निर्माण, ट्रांसपोज़न की सक्रियता, सेलुलर बुढ़ापा, और लगातार आर-लूप का संचय इन सिग्नलिंग कैस्केड के ट्रिगर माने जाते हैं, जो सीजीएएस-स्टिंग अक्ष को जोड़कर या एनएफ-कप्पाबी को सक्रिय करके सक्रिय होते हैं। एटीएम. इस बीच, डीएनए क्षति से उत्पन्न एपिजेनेटिक संशोधनों द्वारा मध्यस्थता किए गए हेटरोक्रोमैटिन घटकों के बदलाव के परिणामस्वरूप सूजन और उम्र बढ़ने लग सकती है (झाओ एट अल।, 2023)। AKI और उम्र बढ़ने के सक्रियण मार्ग बारीकी से जुड़े हुए हैं। गुर्दे की विषाक्तता या इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट के परिणामस्वरूप ट्यूबलर कोशिकाएं क्षतिग्रस्त हो जाती हैं, जो मुख्य रूप से कोशिका झिल्ली क्षति, साइटोस्केलेटन क्षति और डीएनए क्षरण के रूप में व्यक्त की जाती है। ये क्षति अंततः ट्यूबलर सेल नेक्रोसिस, एपोप्टोसिस और मृत्यु दर का कारण बनती है (एंड्रैड एट अल।, 2018)। उम्र से संबंधित प्रक्रियाएं जैसे इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस, रीनल ट्यूब्यूल एट्रोफी और अल्प केशिकाएं किडनी के लिए संरचनात्मक और कार्यात्मक क्षति से उबरना मुश्किल बना देती हैं, जिससे संभावना बढ़ जाती है कि AKI और क्रोनिक किडनी रोग का विकास निकटता से संबंधित है (एंड्रैड एट अल)। , 2018; किम एट अल., 2021)। हाल के वर्षों में अध्ययनों ने मधुमेह अपवृक्कता और कोशिका उम्र बढ़ने जैसी पुरानी गुर्दे की बीमारियों के बीच संबंध पर भी ध्यान केंद्रित किया है। मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी डीएनए क्षति, एपिजेनेटिक परिवर्तन और माइटोकॉन्ड्रियल खराबी (जिओंग और झोउ, 2019) के कारण और विकसित होती है।

डीएनए क्षति और मरम्मत में 7 लिंग अंतर

नैदानिक ​​महामारी विज्ञान अध्ययनों से पता चला है किसीकेडीपुरुषों की तुलना में महिलाओं में अधिक आम है, डायलिसिस और किडनी प्रत्यारोपण सहित अंतिम चरण की गुर्दे की बीमारी, पुरुषों में अधिक आम है (कैरेरो एट अल।, 2018)। इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि गुर्दे की चोट पर प्रत्येक लिंग की प्रतिक्रिया का तरीका काफी भिन्न होता है। गुर्दे की इस्किमिया से संबंधित हानि के प्रति सहनशीलता लिंग के अनुसार भिन्न होती है। हालाँकि हाल के शोध से पता चलता है कि पुरुष हार्मोन भी इन अंतरों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, यह लंबे समय से माना जाता रहा है कि एस्ट्रोजेन के सुरक्षात्मक प्रभाव रोग की संवेदनशीलता में लिंग अंतर के लिए जिम्मेदार हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि लिंग और सेक्स हार्मोन एंडोटिलिन, नाइट्रिक ऑक्साइड और एंजियोटेंसिन II (मेटकाफ और मेल्ड्रम, 2006) जैसे संवहनी कारकों पर प्रभाव डालते हैं। इसके अतिरिक्त, सेक्स और सेक्स स्टेरॉयड की उपस्थिति के आधार पर विभिन्न अभिव्यक्ति और गतिविधि वाले सूजन मध्यस्थों में टीजीएफ - 1, टीएनएफ-, और पी 38 माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज शामिल हैं। अध्ययनों से पता चला है कि सिस्प्लैटिन की गुर्दे की विषाक्तता लिंग के आधार पर काफी भिन्न होती है (पेज़ेश्की एट अल., 2017; वाल्डिविल्सो एट अल., 2019)। मानव प्राथमिक समीपस्थ नलिका उपकला कोशिकाओं में डायहाइड्रोटेस्टोस्टेरोन चयापचय के विघटन पर प्रोटीन अनुसंधान इस संभावना को बढ़ाता है कि परिवर्तित ट्यूबलर ऊर्जा चयापचय गुर्दे पर एण्ड्रोजन के हानिकारक प्रभावों से जुड़ा हो सकता है (वाल्डिविएल्सो एट अल।, 2019)।

अध्ययनों के बढ़ते समूह के अनुसार, डीएनए क्षति और विशेष रूप से डीएसबी की मरम्मत में लिंग अंतर भी हैं। एक अध्ययन से पता चला है कि अल्जाइमर रोग (एडी) विकसित होने की संभावना मादा ई4 चूहों के हिप्पोकैम्पस में अधिक डीएसबी मार्करों की उपस्थिति से प्रभावित हो सकती है (बुट्रोस एट अल., 2023)। विभिन्न उम्र के पुरुष और महिला दाताओं में परिधीय रक्त लिम्फोसाइट (पीबीएल) परिसंचरण में डीएसबी मरम्मत की जांच करने वाले शोध के अनुसार, पुरुषों और महिलाओं को डीएसबी मरम्मत में अलग-अलग उम्र से संबंधित परिवर्तनों का अनुभव होता है (रॉल-शार्पफ एट अल।, 2021)। एक शोध के अनुसार, नए टैंक परीक्षणों का मादा ज़ेब्राफिश पर अधिक प्रभाव पड़ा, जिन्होंने बाधित गति और खोजपूर्ण व्यवहार प्रदर्शित किया, माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम गतिविधि में कमी आई, डीएनए क्षति में वृद्धि हुई, और हाइपोक्सिया क्षति के बाद कोशिका मृत्यु हुई (दास एट अल।, 2019)। नर चूहों में हेपेटोसेल्यूलर कार्सिनोमा प्रेरण पर एरोमैटिक अमाइन {{6}एसिटाइलामिनोफ्लोरीन (एएएफ) का प्रभाव मादा चूहों की तुलना में अधिक स्पष्ट था, यह दर्शाता है कि नर चूहों में एएएफ डीएनए एडक्ट मादा चूहों की तुलना में लगभग दोगुना बड़ा था। और एएएफ खुराक के साथ संवर्धित नर चूहों में डीएनए मरम्मत का स्तर मादा चूहों की तुलना में लगभग तीन गुना अधिक था (विलियम्स एट अल।, 2016)।

इस सवाल पर कि क्या डीएनए प्रवर्धन, डीएनए मरम्मत और डीडीआर गुर्दे की बीमारी में लिंग-संबंधित हैं, इस बिंदु तक अध्ययनों और लेखों में बहुत कम ध्यान दिया गया है। चिकित्सकों और शोधकर्ताओं के लिए किडनी रोग में डीएनए क्षति की विशिष्ट भूमिका की गहरी समझ होना फायदेमंद है क्योंकि यह भविष्य में किडनी रोग और किडनी की चोट की रोकथाम के लिए अधिक सटीक उपचार दिशा प्रदान कर सकता है। इससे किडनी रोग के एटियलजि, तंत्र और महामारी विज्ञान में लिंग और लिंग-विशिष्ट अंतर की समझ में सुधार करने में मदद मिलेगी, साथ ही डीएनए क्षति और लिंग से संबंधित कारकों को संयोजित करने में मदद मिलेगी।

8 हस्तक्षेपों ने गुर्दे की बीमारियों में डीएनए क्षति को लक्षित किया

जैसा कि पहले चर्चा की गई है, विभिन्न गुर्दे की बीमारियों में डीएनए क्षति एक सामान्य घटना है। कई अध्ययनों ने किडनी विकारों में डीएनए क्षति पर ध्यान केंद्रित किया है, जिसमें विशेष रूप से डीएनए क्षति को लक्षित करने वाले उपचार भी शामिल हैं। एक अध्ययन के अनुसार, miR-155 की कमी डीएनए क्षति को रोककर सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI में नाटकीय रूप से विकृति और मृत्यु दर को कम करती है (यिन एट अल।, 2022)। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि नॉर्मोक्सिया-संवर्धित मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं की तुलना में, हाइपोक्सिक मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं (एचएमएससी) ने डीएनए क्षति को कम करके आई/आर-क्षतिग्रस्त चूहे की किडनी में बेहतर एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रभाव प्रदर्शित किया है (त्सेंग एट अल., 2021)। क्रोनिक फाइब्रोसिस की रोकथाम पर एक अध्ययन से पता चला है कि एनएमएन ट्यूबलर कोशिकाओं में डीएनए क्षति, बुढ़ापा और सूजन को काफी हद तक कम कर सकता है। परिणामस्वरूप, AKI (जिया एट अल., 2021) के बाद रीनल फाइब्रोसिस को रोकने या ठीक करने के लिए एनएमएन देना एक प्रभावी तरीका हो सकता है। इसके अतिरिक्त, एमए मोहम्मद एट अल। यह प्रदर्शित किया गया है कि विटामिन डी जेंटामाइसिन के कारण होने वाली तीव्र गुर्दे की क्षति को कम करने के लिए ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति से बचाता है (मोहम्मद एट अल।, 2019)। इसलिए, डीएनए क्षति पर केंद्रित दृष्टिकोण गुर्दे की बीमारियों में गुर्दे की सुरक्षा के लिए प्रभावी तरीके हो सकते हैं।

9 परिप्रेक्ष्य

डीएनए क्षति आनुवंशिक सामग्रियों की संरचना को बदल देती है, जिससे प्रतिकृति तंत्र का ठीक से काम करना असंभव हो जाता है। डीएनए घावों की उपस्थिति के जवाब में, डीएनए की मरम्मत विफल होने के बाद कोशिकाओं की या तो मरम्मत की जा सकती है या कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करके समाप्त किया जा सकता है। जब डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो डीएनए मरम्मत प्रोटीन अक्सर सक्रिय या प्रेरित होते हैं। हालाँकि, यदि डीएनए क्षति का स्तर मरम्मत के लिए बहुत गंभीर है, तो जीव ने एपोप्टोसिस कार्यक्रम शुरू करने का एक और विकल्प हासिल कर लिया है जो अत्यधिक क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को उत्परिवर्तन और कैंसर में विकसित होने से रोक सकता है। डीडीआर के रूप में जाना जाने वाला जटिल सिग्नल ट्रांसडक्शन नेटवर्क डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर पता लगाता है और क्षति के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया शुरू करता है। जबकि अधिकांश डीएनए क्षति की मरम्मत की जा सकती है, ऐसा मरम्मत कार्य हर समय 100% सफल नहीं होता है। चूंकि डीएनए क्षति को इसमें शामिल किया गया हैगुर्दे की चोटों की विविधता, विशिष्ट परीक्षणों द्वारा गुर्दे की बीमारी में इसकी प्रारंभिक और संवेदनशील पहचान रोग के शीघ्र निदान या पूर्वानुमान के लिए एक नया लक्ष्य बन सकती है। इसके अलावा, डीएनए क्षति और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया को लक्षित करना AKI उपचार में एक सफल किडनी सुरक्षा तकनीक हो सकती है।

संदर्भ

अल ज़ौबी, एल., और बार्डिन, ए जे (2020)। उम्र बढ़ने और कैंसर की शुरुआत के संदर्भ में स्टेम सेल डीएनए क्षति और जीनोम उत्परिवर्तन। कोल्ड स्प्रिंग हार्ब. परिप्रेक्ष्य. बायोल. 12, ए036210। doi:10.1101/cshperspect.a036210 एंड्रेड, एल., रोड्रिग्स, सीई, गोम्स, एसए, और नोरोन्हा, आईएल (2018)। गुर्दे की वृद्धावस्था की स्थिति के रूप में तीव्र गुर्दे की चोट। सेल ट्रांसप्लांट. 27, 739-753. doi:10.1177/ 0963689717743512 एंगस, डीसी, और वैन डेर पोल, टी. (2013)। गंभीर सेप्सिस और सेप्टिक शॉक। एन. इंजी. जे मेड. 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 अयकनाट, बी., डेमिरसिगिल, जीसी, फ़िदान, के., बायन, एन., गुलेरोग्लू, के., बास्किन, ई., एट अल। (2011). क्रोनिक किडनी रोग वाले बच्चों में बेसल क्षति और ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति को धूमकेतु परख के उपयोग से मापा जाता है। मुतात। रेस. 725, 22-28. डीओआई:10.1016/जे. mrgentox.2011.07.005 बब्बर, एम., बसु, एस., यांग, बी., क्रोटेउ, डीएल, और बोहर, वीए (2020)। मानव उम्र बढ़ने में माइटोफैगी और डीएनए क्षति का संकेत। मेक. उम्रदराज़ देव. 186, 111207. डीओआई:10.1016/जे. mad.2020.111207 बसु, ए., और कृष्णमूर्ति, एस. (2010)। सिस्प्लैटिन-प्रेरित डीएनए क्षति के प्रति सेलुलर प्रतिक्रियाएँ। जे. न्यूक्लिक एसिड 2010, 201367. doi:10.4061/2010/201367 बोर्गिनी, ए

., सेरवेली, टी., गैली, ए., और एंड्रियासी, एमजी (2013)। एथेरोस्क्लेरोसिस में डीएनए संशोधन: अतीत से भविष्य तक। एथेरोस्क्लेरोसिस 230, 202-209। दोई:10. 1016/जे.एथेरोस्क्लेरोसिस.2013.07.038 बुट्रोस, एसडब्ल्यू, ज़िम्मरमैन, बी., नेगी, एससी, उन्नी, वीके, और रैबर, जे. (2023)। आयु, लिंग और एपोलिपोप्रोटीन ई आइसोफॉर्म हिप्पोकैम्पस में प्रासंगिक भय सीखने, न्यूरोनल सक्रियण और बेसलाइन डीएनए क्षति को बदल देते हैं। मोल. मनश्चिकित्सा। doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 ब्राउन, ईजे, और बाल्टीमोर, डी. (2000)। एटीआर व्यवधान से क्रोमोसोमल विखंडन और प्रारंभिक भ्रूण घातकता होती है। जीन देव. 14, 397-402. doi:10.1101/ gad.14.4.397 कैडेट, जे., लॉफ्ट, एस., ओलिंस्की, आर., इवांस, एमडी, बायलकोव्स्की, के., रिचर्ड वैगनर, जे., एट अल। (2012)। जैविक रूप से प्रासंगिक ऑक्सीडेंट और शब्दावली, वर्गीकरण और न्यूक्लिक एसिड में न्यूक्लियोबेस और डीऑक्सीराइबोज को ऑक्सीडेटिव रूप से उत्पन्न क्षति का नामकरण। फ्री रेडिक. रेस. 46, 367-381. doi:10.3109/10715762.2012.659248

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