इसके पुनर्सक्रियन के लिए लक्षित औषधीय और व्यवहारिक हस्तक्षेपों द्वारा विलुप्त होने की स्मृति में वृद्धि

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विलुप्त होने में वृद्धिस्मृतिइसके पुनर्सक्रियन के लिए लक्षित औषधीय और व्यवहारिक हस्तक्षेपों द्वारा

जोसुए हाउब्रिच, एड्रियानो मचाडो, फ्लाविया ज़ाकौटेग्यू बूस, एना पी। क्रेस्टानी, रोड्रिगो ओ सिएरा, लुकास डी ओलिवेरा अल्वारेस और जॉर्ज ए। क्विलफेल्ड

विलुप्त होना एक ऐसी प्रक्रिया है जिसमें नई सीख शामिल होती है जो पहले से अर्जित यादों की अभिव्यक्ति को रोकती है। हालांकि अस्थायी रूप से प्रभावी, विलुप्त होने से एक मूल भय संघ नहीं मिटता है। चूंकि विलुप्त होने के निशान समय के साथ फीके पड़ जाते हैं, मूलस्मृतिपुनर्जीवित हो सकता है। दूसरी ओर, विभिन्न व्यवहार और औषधीय जोड़तोड़ का उपयोग करते हुए कई पुनर्विचार अध्ययनों में मजबूत प्रभावों का वर्णन किया गया है। यह जानने के लिए कि क्या प्रासंगिक भय कंडीशनिंग कार्य में पुनर्सक्रियन-आधारित हस्तक्षेपों द्वारा विलुप्त होने की स्मृति को मजबूत किया जा सकता है, हमने यह दिखाने के लिए सहज पुनर्प्राप्ति की क्लासिक घटना की नकल करके शुरू किया कि संक्षिप्त पुन: एक्सपोजर सत्र समय के साथ विलुप्त होने के निशान के क्षय को रोक सकते हैं। एक लंबे समय तक चलने वाला तरीका। यह भय क्षीणन एल-प्रकार के कैल्शियम चैनलों और प्रोटीन संश्लेषण दोनों पर निर्भर होने के लिए दिखाया गया था, जो पुनर्सक्रियन-प्रेरित सुदृढ़ीकरण प्रभाव के पीछे एक पुनर्विचार प्रक्रिया का सुझाव देता है। विलुप्त होने के निशान भी a . के पोस्ट-रिएक्टिवेशन इंस्यूजन द्वारा वृद्धि के लिए अतिसंवेदनशील थेस्मृति-बढ़ाने वाली दवा (NaB), जो तेजी से भय की पुनः प्राप्ति (बचत) को रोकने में भी सक्षम थी। ये निष्कर्ष नए पुनर्सक्रियन-आधारित दृष्टिकोणों की ओर इशारा करते हैं जो इसकी दृढ़ता को बढ़ावा देने के लिए विलुप्त होने की स्मृति को मजबूत करने में सक्षम हैं। विलुप्त होने और पुनर्विचार के बीच रचनात्मक बातचीत भय से संबंधित विकार उपचार के दायरे में एक आशाजनक उपन्यास दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकती है।

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स्मृतिपुनर्प्राप्ति एक गतिशील घटना है, जो सही परिस्थितियों को देखते हुए, दो अलग-अलग प्रक्रियाओं को ट्रिगर कर सकती है, पुनर्विचार या विलुप्त होना। एक ही प्रशिक्षण संदर्भ में एक संक्षिप्त पुनर्प्राप्ति सत्र के बाद, एक पहले समेकितस्मृतिएक अस्थिर अवस्था में प्रवेश कर सकता है जिसे पुन: स्थिर करने और जारी रखने के लिए डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है, एक प्रक्रिया जिसे पुन: समेकन कहा जाता है। हालांकि, लंबे समय तक, गैर-प्रबलित पुनर्प्राप्ति सत्र विलुप्त होने को प्रेरित कर सकते हैं। हालाँकि, डर की यादों के पुनर्विचार का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, 4, बहुत कम अध्ययनों ने अब तक इस संभावना की जांच की है कि एक विलुप्त होने का पता पुनर्प्राप्ति के बाद पुनर्विचार से गुजरेगा, और इसके संभावित परिणाम और नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग वर्तमान में बेरोज़गार हैं।

विलुप्त होने से एक प्रक्रिया के माध्यम से वातानुकूलित प्रतिक्रियाएं कम हो जाती हैं जो एक नए अवरोधक के समेकन पर जोर देती हैंस्मृति; ऐसा माना जाता है कि यह मूल ट्रेस को अनलर्निंग या मिटाना नहीं है 9, 10। विलुप्त होने पर आधारित उपचार आमतौर पर भय से संबंधित विकारों वाले रोगियों में प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में बाधा डालने के लिए नियोजित होते हैं जैसे पोस्टट्रॉमेटिक स्ट्रेस डिसऑर्डर11, 12। एक प्रभावी हस्तक्षेप होने के बावजूद, रिलैप्स डर के लक्षणों के बारे में अक्सर रिपोर्ट किया जाता है13 यह दर्शाता है कि मजबूत डर यादों की तुलना में, विलुप्त होने कम स्थायी है और क्षय होने की संभावना है। कई पुनरावर्तन प्रक्रियाओं के कारण भय प्रतिक्रियाएं आसानी से ठीक हो सकती हैं, जैसे कि स्वतःस्फूर्त पुनर्प्राप्ति, बहाली, नवीनीकरण, और तेजी से पुन: अधिग्रहण14, 15। तदनुसार, विलुप्त होने की ताकत और दृढ़ता को बढ़ाने के लिए बेहतर दृष्टिकोण खोजने के लिए यह बहुत महत्वपूर्ण है।

पुन: समेकन और विलुप्त होने दोनों को पुनर्प्राप्ति द्वारा ट्रिगर किए जाने के बावजूद, वे अलग प्रक्रियाएं हैं। व्यवहारिक रूप से, पुनर्विचार आमतौर पर वातानुकूलित उत्तेजना (सीएस) के संक्षिप्त जोखिम से जुड़ा होता है जबकि विलुप्त होने के लिए लंबे समय तक की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, पुनर्विचार की प्रेरण अन्य प्रासंगिक और संज्ञानात्मक कारकों द्वारा संशोधित होती है जिन्हें सामूहिक रूप से सीमा स्थितियों के रूप में जाना जाता है। सीएस के संपर्क की अवधि को अलग-अलग करके, एनामेनेस्टिक एजेंट मूल ट्रेस या समेकन के पुनर्विचार को चुनिंदा रूप से खराब कर देगा।

साइकोबायोलॉजी और न्यूरोकम्प्यूटेशन लैब और न्यूरोबायोलॉजी ऑफस्मृतिप्रयोगशाला न्यूरोसाइंसेज ग्रेजुएट प्रोग्राम, यूनिवर्सिडेड फेडरल डो रियो ग्रांडे डो सुल, पोर्टोएलेग्रे, ब्राजील। सामग्री के लिए पत्राचार और अनुरोधों को विलुप्त होने वाले ट्रेस 17–23 के JH (ईमेल: biohaubrich@gmail.com) या JAQ (ईमेल: quillfe@ufrgs.br) को संबोधित किया जाना चाहिए। तथ्य यह है कि दोनों प्रक्रियाएं एक साथ नहीं होती हैं, एक ट्रेस प्रभुत्व प्रभाव का सुझाव देती है, जिसमें प्रमुख ट्रेस किसी भी हस्तक्षेप से प्रभावित होने वाला पहला, यदि केवल एक ही नहीं होगा। ट्रेस प्रभुत्व तब भी होता है जब पहले समेकित भय और विलुप्त होने का पता चलता है, उनकी पुनर्प्राप्ति को प्रभावित करता है। ऐसी स्थितियों में, सीएस के लिए फिर से संपर्क, जो संभावित रूप से भय और विलुप्त होने के निशान दोनों को सक्रिय कर सकता है, के परिणामस्वरूप प्रमुख स्मृति की अभिव्यक्ति होगी और दूसरे के निषेध में होगा। जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, प्रारंभ में, विलुप्त होना प्रमुख है और आसानी से भय को दबा देता है। हालांकि, समय के साथ मूल भय का निशान विलुप्त होने से अवरोध पर काबू पा लेता है और फिर से प्रभावी रूप से व्यक्त हो जाता है। इसके अलावा, आणविक मार्करों जैसे Zif26824, कैल्सीनुरिन19, 25 और BDNF26 के संबंध में दो प्रक्रियाओं के बीच एक दोहरा पृथक्करण है, यह दर्शाता है कि दोनों प्रक्रियाएं समानांतर में नहीं होती हैं।

अक्सर यह सुझाव दिया जाता है कि पुनर्गठन के पीछे अस्थिरता-पुनर्स्थापन प्रक्रिया की कार्यात्मक भूमिका की अनुमति देना हैस्मृतिइसकी भविष्य कहनेवाला और अनुकूली प्रासंगिकता 3, 27-29 बनाए रखने के लिए अद्यतन करने के लिए। उदाहरण के लिए,स्मृतिसामग्री को नवीन सूचना 30-34 के समावेश के माध्यम से अद्यतन किया जा सकता है। इसके अलावा, कई अध्ययनों ने बताया कि पुनर्विचार मध्यस्थता कर सकता हैस्मृतिवृद्धि और मजबूती 30, 35-39 साथ ही प्रतिकूल अनुभवों की स्मृति क्षीणन (विलुप्त होने के बिना) 34, 40। दिलचस्प बात यह है कि ऐसे अध्ययन हैं जो दिखाते हैं कि कुछ कार्यों में केवल तब होता है जब स्मृति अभी तक एक स्पर्शोन्मुख स्तर पर नहीं होती है, स्मृति ट्रेस को मजबूत करने में इसकी भूमिका पर प्रकाश डाला गया है। हालाँकि, अभी तक यह अज्ञात है कि क्या समेकित विलुप्त होने के निशान को पुनर्विचार द्वारा संशोधित किया जा सकता है।

पुन: समेकन पुन: सक्रिय के औषधीय मॉडुलन की अनुमति देने के लिए एक खिड़की खोल सकता हैस्मृति. यह क्लासिक प्रयोगों के समानांतर होगा जिसमें एमनेस्टिक एजेंटों के पोस्ट-रीएक्टिवेशन इन्फ्यूजन मेमोरी 1 को खराब करते हैं, या कम से कम प्रभावी रूप से फोबिया में डर प्रतिक्रियाओं को कम करते हैं। इसके अलावा, पुनर्सक्रियन के बाद के हस्तक्षेप जो पुनर्मूल्यांकन को बढ़ावा देते हैं, वे प्रदर्शन को बढ़ा सकते हैं45-47। इसलिए, की खिड़की के दौरान प्रशासित विशिष्ट यौगिकस्मृतिपुन: समेकन के दौरान लचीलापन सकारात्मक या नकारात्मक मॉडुलन के लिए अनुमति देता हैस्मृतिताकत।

इसकी नैदानिक ​​प्रासंगिकता को देखते हुए, अधिक कुशल विलुप्त होने-आधारित दृष्टिकोणों के विकास में काफी रुचि है। विलुप्त होने की यादें क्षणिक रूप से भय प्रतिक्रियाओं को दबाने में प्रभावी होती हैं लेकिन डर आसानी से वापस आ जाता है। इस तथ्य से उपजा है कि पुन: समेकन की पुनर्प्राप्ति-संचालित प्रक्रिया के कारण हो सकता हैस्मृतिमजबूत करना, या तो व्यवहारिक रूप से 30, 35-39, या औषधीय रूप से 45-47, हम इस बात की परिकल्पना करते हैं कि यदि विलुप्त हो जाएस्मृतिपुन: सक्रिय किया जाता है, यह एक पुनर्विचार प्रक्रिया से गुजर सकता है और व्यवहारिक और औषधीय हस्तक्षेपों द्वारा सकारात्मक रूप से संशोधित किया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप पुनरावृत्ति के प्रतिरोध में वृद्धि होती है।

इसे सत्यापित करने के लिए, हमने जानवरों में वातानुकूलित संदर्भ में संक्षिप्त पुन: जोखिम के प्रभाव का मूल्यांकन किया, जिन्हें पहले प्रासंगिक भय कंडीशनिंग (सीएफसी) में प्रशिक्षित किया गया था और विलुप्त होने के लिए प्रस्तुत किया गया था। हमने पाया कि विलुप्त होने के 2 सप्ताह बाद सहज पुनर्प्राप्ति देखी गई थी, लेकिन समय-समय पर पुनर्सक्रियन सत्र कम से कम 4 सप्ताह के लिए डर ट्रेस पुनरुत्थान में देरी करने में सक्षम थे। यह प्रभाव एल-प्रकार के वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (एल-वीजीसीसी) पर निर्भर होने के लिए दिखाया गया था, और विलुप्त होने के सत्र के एक दिन बाद एक पुनर्सक्रियन को प्रोटीन-संश्लेषण पर निर्भर तरीके से विलुप्त होने का पता लगाने के लिए विलुप्त होने का कारण दिखाया गया था। सभी को एक साथ लिया गया, डेटा विलुप्त होने के निशान पर काम करने वाली एक पुनर्विचार प्रक्रिया का दृढ़ता से सुझाव देता है। इसके अलावा, भय के तेजी से पुनर्मूल्यांकन की जांच के लिए नियोजित एक प्रोटोकॉल में - एक और पोस्ट-विलुप्त होने की पुनरावृत्ति प्रक्रिया 49 - सोडियम ब्यूटायरेट (NaB) का एक एकल पोस्ट-रिएक्टिवेशन इन्फ्यूजन, एक HDAC अवरोधक जो सकारात्मक रूप से न्यूरोनल प्लास्टिसिटी 50 को नियंत्रित करता है, बढ़ाने में सक्षम था विलुप्त होनेस्मृतिडर वसूली का विरोध करने की हद तक। सबूत बताते हैं कि पुनर्सक्रियन-आधारित हस्तक्षेपों द्वारा विलुप्त होने के निशान को प्रभावी ढंग से मजबूत किया जा सकता है।

प्रयोग 1विलुप्त होनास्मृतिकेवल क्षणिक रूप से भय की अभिव्यक्ति को रोकता है। विलुप्त होना नई सीख है जो अस्थायी रूप से पहले से हासिल की गई को दबा देती हैस्मृति. इस प्रकार, विलुप्त होने के बाद, दो विरोधी यादें सह-अस्तित्व में हैं और अभिव्यक्ति के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। प्रारंभ में, विलुप्त होने की स्मृति डर के निशान पर हावी है और इस प्रकार इसकी अभिव्यक्ति को बाधित करने में सक्षम है। हालाँकि, यह दमन स्थायी नहीं है। जैसे-जैसे समय बीतता है, भय स्मृति विलुप्त होने के अवरोध पर काबू पाती है और प्रतिकूल व्यवहार प्रतिक्रियाएं वापस आती हैं। इस प्रक्रिया को स्वतःस्फूर्त पुनर्प्राप्ति15 कहा जाता है। सबसे पहले, हमने अपने सीएफ़सी प्रोटोकॉल में सहज पुनर्प्राप्ति की अस्थायी रूपरेखा का आकलन किया। तदनुसार, जानवर भयभीत थे और 24 घंटे बाद विलुप्त होने के प्रशिक्षण से गुजरे। अगले दिन, विलुप्त होने के प्रतिधारण का मूल्यांकन करने के लिए एक परीक्षण सत्र आयोजित किया गया था। एक दूसरा परीक्षण 7, 14, 21, या 28 दिनों के बाद सहज पुनर्प्राप्ति (छवि 1 ए) का आकलन करने के लिए आयोजित किया गया था।

विलुप्त होने के सत्र के दौरान, सभी समूहों में समय के साथ ठंड के स्तर में गिरावट आई, जो विलुप्त होने के अधिग्रहण को दर्शाता है (दोहराए गए उपाय एनोवा, एफ (5,140)=13 .625, पी=0.001; अंजीर। 1 बी) . परीक्षण 1 में, जानवरों ने कम ठंड के स्तर का प्रदर्शन किया, जो विलुप्त होने की अवधारण (छवि 1C) का संकेत देता है। सहज पुनर्प्राप्ति का आकलन करने के लिए, परीक्षण 1 और परीक्षण 2 में प्रदर्शन की तुलना दोहराए गए उपायों एनोवा से की गई, जिसमें एक महत्वपूर्ण समूह x सत्र इंटरैक्शन (दोहराए गए उपाय एनोवा, एफ (3,27)=8.085, पी { {18}}.0005)। तुकी के पोस्ट-हॉक ने दिखाया कि केवल उन समूहों में भय प्रतिक्रियाओं की महत्वपूर्ण वसूली हुई थी जहां परीक्षण 2 को 21 (पी=0.013) या 28 दिन (पी=0.0002) परीक्षण 1 के बाद आयोजित किया गया था। लेकिन पहले नहीं (7 दिन: P=0.999; 14 दिन: P=0.969; चित्र 1C)।

परिणाम अच्छी तरह से वर्णित 15 समय पर निर्भर भय की सहज वसूली का वर्णन करते हैंस्मृतिविलुप्त होने के बाद। हमारे प्रोटोकॉल में, विलुप्त होने की स्मृति कम से कम 14 दिनों के लिए भय प्रतिक्रियाओं को दबा देती है। 14 दिनों के बाद, भय की सहज वसूली हो सकती है। इसलिए, हालांकि शुरू में प्रमुख, विलुप्त होने की स्मृति समय के साथ भय की अभिव्यक्ति के पुनरुत्थान की अनुमति देती है।

प्रयोग 2: विलुप्त होने के समय-समय पर पुनर्सक्रियन इसके समय-निर्भर क्षय (सहज पुनर्प्राप्ति) में देरी करता है। प्रयोग 1 में हमने पाया कि प्रारंभ में, विलुप्त होने की स्मृति प्रतिकूल पर हावी हैस्मृतिट्रेस, इसकी अभिव्यक्ति को रोकना। यह प्रभाव बाद के समय बिंदुओं पर फीका पड़ जाता है जब विलुप्ति अब भय की अभिव्यक्ति को दबाने में सक्षम नहीं है। यह बताया गया है कि पुनर्सक्रियन सत्र हो सकते हैंस्मृतिसुदृढ़ीकरण30, 36, 39। चूंकि विलुप्त होने के निशान समय के साथ कम हो जाते हैं, इसलिए हमने भविष्यवाणी की थी कि इसके पुनर्सक्रियन के परिणामस्वरूप संभवतः इसकी मजबूती होगी, इस प्रकार इसकी दृढ़ता और दूरस्थ समय बिंदुओं पर भय को दबाने की क्षमता में वृद्धि होगी।

चित्र 1. विलुप्त होनास्मृतिभय को स्थायी रूप से दबाने में विफल रहता है। (ए) प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। भयभीत चूहों को 30-मिनट विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत किया गया था और 24 घंटे बाद उनका परीक्षण किया गया था। परीक्षण 1 (एन=6/9 प्रति समूह) के बाद 7, 14, 21, या 28 दिनों के बाद दूसरा परीक्षण किया गया। (बी) विलुप्त होने के सत्रों के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (सी) परीक्षण के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (*) परीक्षण 1 और 2 (पी .) के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

तदनुसार, भयभीत चूहों को विलुप्त होने के प्रशिक्षण से गुजरना पड़ा, 1 दिन बाद परीक्षण किया गया और 28 दिनों के बाद सहज पुनर्प्राप्ति के लिए पुन: परीक्षण किया गया। परीक्षण और पुन: परीक्षण के बीच के अंतराल में, जानवरों के एक समूह ने परीक्षण 1 (पुनर्सक्रियण समूह) के बाद 7, 14, और 21 दिनों में 3- मिनट पुनर्सक्रियन सत्र से गुजरना पड़ा या अपने घर के पिंजरे में बने रहे (नियंत्रण समूह; अंजीर। 2ए) . पुनर्सक्रियन सत्रों के लिए एक अतिरिक्त समूह प्रस्तुत किया गया था लेकिन कोई विलुप्त होने का प्रशिक्षण नहीं (कोई विलुप्त होने और पुनर्सक्रियन समूह नहीं)। पुनर्सक्रियन के बीच 7-दिन के अंतराल को चुना गया था, क्योंकि इस समय-बिंदु पर, विलुप्त होने को अभी भी दृढ़ता से व्यक्त किया गया है (प्रयोग 1)।

विलुप्त होने के प्रशिक्षण के दौरान, जानवरों ने प्रभावी रूप से भय प्रतिक्रियाओं (एफ (5,110)=30.516, पी=0। 001; अंजीर। 2 बी) की समय-निर्भर कमी प्रदर्शित की। परीक्षण 1 पर, समूहों (F(2,28)=8.11, P=0.002; चित्र 2C) के बीच महत्वपूर्ण अंतर था। टुके के पोस्ट-हॉक ने दिखाया कि नियंत्रण और पुनर्सक्रियन समूहों ने समान हिमांक स्तर (पी=0.915) प्रदर्शित किए और दोनों ने नो विलुप्त होने वाले प्लस पुनर्सक्रियन समूह (पी=0.007 और पी { की तुलना में कम ठंड दिखाया। {21}}.001, क्रमशः)। पुनर्सक्रियन सत्रों के दौरान, दोहराए गए उपायों एनोवा ने पुनर्सक्रियन और नो विलुप्त होने के साथ-साथ पुनर्सक्रियन समूहों (F(1,19)=46.63, P=0.0001) और नो इफेक्ट ऑफ सेशन (F) के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर दिखाया। (2,38)=2.28, P=0.116) और न ही समूह x सत्र इंटरैक्शन (F(2,38)=1.00, P=0.376 अंजीर। 2 डी)। परीक्षण 1 और परीक्षण 2 के बीच की तुलना में महत्वपूर्ण समूह x सत्र इंटरैक्शन (दोहराए गए उपायों एनोवा, एफ (2,28)=3.89, पी=0.03) का पता चला। Tukey´spost-hoc ने दिखाया कि पुनर्सक्रियन समूह और नो विलुप्ति प्लस पुनर्सक्रियन समूह में भय परीक्षण 1 से परीक्षण 2 (P=0.844) में नहीं बदला, लेकिन नियंत्रण समूह में महत्वपूर्ण भय पुनर्प्राप्ति थी (पी=0.02)। महत्वपूर्ण रूप से, परीक्षण 2 (पुन: सक्रियण x नियंत्रण: P=0.007; पुनर्सक्रियन x कोई विलोपन प्लस पुनर्सक्रियन: P=0.0001; चित्र 2E) पर अन्य सभी की तुलना में पुनर्सक्रियन समूह की ठंड कम थी। इससे पता चलता है कि पुनर्सक्रियन शक्ति-प्रबलित विलुप्तिस्मृतिऔर इस प्रकार एक दूरस्थ समय-बिंदु पर भय की वसूली को रोका। विशेष रूप से, इस प्रोटोकॉल में, जब कोई विलुप्त होने की सीख नहीं हुई थी, तो प्रति-सक्रियण सत्रों का डर के स्तर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा।

प्रयोग 3 - विलुप्त होने का पुनर्सक्रियन-प्रेरित सुदृढ़ीकरण एल-वीजीसीसी पर निर्भर करता है। पुनर्गठन को प्रेरित करने के लिए,स्मृतिपुनः सक्रिय किया जाना चाहिए और एक अस्थिर अवस्था में प्रवेश करना चाहिए। पिछले कार्यों से पता चला है कि पुनर्सक्रियन के दौरान प्रकार के वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (L-VGCC) को सक्रिय करना अस्थिरता के लिए आवश्यक है, और निमोडाइपिन द्वारा उनकी नाकाबंदी होने से पुनर्मूल्यांकन को रोकता है। विलुप्त होने के पुनर्सक्रियन-प्रेरित सुदृढ़ीकरण में एल-वीजीसीसी की भूमिका का आकलन करने के लिए, हमने अंतिम प्रयोग के प्रयोगात्मक डिजाइन को दोहराया और पुनर्सक्रियन से पहले निमोडाइपिन प्रशासित किया (छवि 3 ए)।

विलुप्त होने के प्रशिक्षण के दौरान, जानवरों ने डर प्रतिक्रियाओं (एफ (5,125)=13.55, पी=0.001; अंजीर। 3 बी) की समय-निर्भर कमी प्रदर्शित की। परीक्षण 1 पर, वाहन और निमोडाइपिन समूहों के जानवरों ने समान रूप से कम ठंड के स्तर (छात्र का टी परीक्षण; टी (25)=0 .510, पी=0.615; अंजीर। 3 सी) का प्रदर्शन किया। पुनर्सक्रियन सत्रों के दौरान, एक महत्वपूर्ण समूह x सत्र अंतःक्रिया (F(2,50)=7।863, P=0.001; अंजीर। 3डी) निमोडाइपिन-उपचारित जानवरों के प्रदर्शन के साथ थी। पूरे सत्रों में भय बढ़ा (P=0.004), जबकि वाहन-उपचार वाले चूहों (P=0.983) में भय की अभिव्यक्ति में कोई बदलाव नहीं आया।

दूसरे परीक्षण में, निमोडाइपिन-उपचारित चूहों ने नियंत्रण (t(25)=5.44, P=0.0001; अंजीर। 3E) की तुलना में उच्च ठंड के स्तर को प्रदर्शित किया। दोनों परीक्षण सत्रों के प्रदर्शन की तुलना करते हुए, दोहराए गए उपायों एनोवा ने एक महत्वपूर्ण समूह बनाम सत्र इंटरैक्शन (एफ(1,20)=7.75, पी=0.006) पाया। Tukey'spost- ने खुलासा किया है कि परीक्षण 2 में निमोडाइपिन-इलाज वाले जानवरों का प्रदर्शन अन्य सभी समूहों और सत्रों (पी <0.001) के="" प्रदर्शन="" से="" अधिक="" था।="" इससे="" पता="" चलता="" है="" कि="" पुनर्सक्रियन="" द्वारा="" विलुप्त="" होने="" में="" वृद्धि="" के="" लिए="" एल-वीजीसीसी="" सक्रियण="" की="" आवश्यकता="" होती="">

प्रयोग 4: एक विलुप्त होने वाले ट्रेस पुनर्सक्रियन से प्रोटीन-संश्लेषण-संवेदनशील विंडो खुलती है। पुनर्सक्रियन के बाद,स्मृतिएक ऐसे चरण से गुजरना पड़ सकता है जिसके लिए नए प्रोटीन संश्लेषण को फिर से समेकित करने और जारी रखने की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, इस अस्थिर अवस्था में, यह प्रोटीन संश्लेषण अवरोधकों द्वारा विघटन के लिए अतिसंवेदनशील है। पिछले काम में, यह प्रदर्शित किया गया है कि विलुप्त होनेस्मृतिपुनर्गठन के लिए अतिसंवेदनशील है

चित्रा 2. आवधिक पुनर्सक्रियन विलुप्त होने की सहज वसूली को रोकता हैस्मृति. (ए) प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। भयभीत चूहों को 30-मिनट विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत किया गया था या उनके घर के पिंजरे में बने रहे (कोई विलुप्त होने के साथ-साथ पुनर्सक्रियन समूह: N=7)। अगले दिन एक परीक्षण किया गया और 28 दिन बाद एक पुन: परीक्षण किया गया। परीक्षणों के बीच के अंतराल में, जानवरों को परीक्षण 1 के बाद 7, 14 और 21 दिनों में 3- मिनट तक पुन: सक्रिय किया गया या उनके घर में बने रहे (विलुप्त होने के साथ-साथ कोई पुनर्सक्रियन समूह: एन=10; विलुप्त होने के साथ-साथ पुनर्सक्रियन समूह: एन=14)। (बी) विलुप्त होने के सत्रों के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (सी) परीक्षण के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (डी) पुनर्सक्रियन के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (ई) पुन: परीक्षण के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (*) समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर (P .)<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

निरोधात्मक परिहार प्रतिमान 5, 6 में पुनर्सक्रियन के बाद के हस्तक्षेप से व्यवधान। पिछले प्रयोगों में पुन: जोखिम सत्रों को नियोजित करने के बाद, हमने यहां मूल्यांकन किया कि क्या ये पुन: जोखिम वास्तव में प्रोटीन संश्लेषण की भर्ती से जुड़े पुनर्सक्रियन सत्र थे। तदनुसार, जानवर भयभीत थे और अगले दिन एक समूह ने विलुप्त होने का प्रशिक्षण (विलुप्त होने का समूह) लिया, जबकि अन्य अपने घर के पिंजरे (नो-विलुप्त होने वाले समूह) में रहे। प्रशिक्षण के 2 दिन बाद, सभी जानवरों को एक संक्षिप्त 3min पुनर्सक्रियन सत्र से गुजरना पड़ा और इसके तुरंत बाद प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक साइक्लोहेमेसाइड (CHX) या इसके वाहन के साथ इंजेक्शन लगाया गया। अगले दिन, जानवरों का परीक्षण किया गया (चित्र 4ए)।

विलुप्त होने के सत्र के दौरान, दोहराए गए उपायों एनोवा ने विलुप्त होने के अधिग्रहण (एफ (5,75)=24.08, पी=0.001; अंजीर। 4 बी) का खुलासा किया। पुनर्सक्रियन के दौरान, दो-तरफ़ा एनोवा ने संकेत दिया कि पहले विलुप्त होने वाले जानवरों ने नो-विलुप्त होने वाले समूह (एफ (1,43)=23.32, पी=0 की तुलना में कम ठंड के स्तर को प्रदर्शित किया। 001; अंजीर। 4C)। परीक्षण में, दो-तरफ़ा एनोवा ने एक महत्वपूर्ण समूह x ड्रग इंटरेक्शन (F(1,43)=22.64, P=0.001) का खुलासा किया। तुकी-स्पोस्ट-हॉक ने खुलासा किया कि नो-विलुप्त होने वाले समूह में साइक्लोहेमेसाइड-उपचारित जानवरों ने वाहन-उपचार वाले लोगों (पी=0.01) की तुलना में कम ठंड के स्तर को प्रदर्शित किया, जो उस डर को दर्शाता है।स्मृतिबिगड़ा हुआ था। विलुप्त होने वाले समूह में,

चित्रा 3. विलुप्त होने की पुनर्सक्रियन-प्रेरित मजबूती एल-प्रकार के वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों पर निर्भर करती है। (ए) प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। भयभीत चूहों को 30-मिनट विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत किया गया था। अगले दिन एक परीक्षण किया गया और 28 दिन बाद एक पुन: परीक्षण किया गया। परीक्षणों के बीच के अंतराल में, परीक्षण 1 के बाद 7, 14, और 21 दिनों में जानवरों को 3- मिनट तक पुन: सक्रिय किया गया। निमोडाइपिन (एन=15) या उसके वाहन (एन=12) को स्कैन किया गया। विलुप्त होने के सत्र के दौरान प्रत्येक पुनर्सक्रियन (बी) ठंड के स्तर से पहले 30 मिनट का संचार। (सी) परीक्षण के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (डी) पुनर्सक्रियन के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (ई) पुन: परीक्षण के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (*) समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर (P .)<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">स्मृतिबाधित किया गया था।

तदनुसार, जब कोई विलुप्त होने का प्रशिक्षण आयोजित नहीं किया गया था, तो पुनर्सक्रियन द्वारा डर ट्रेस को अस्थिर कर दिया जाता है और सीएचएक्स द्वारा बाधित किया जाता है। जब विलुप्त होने और भय की यादें सह-अस्तित्व में होती हैं, तो एक ट्रेस प्रभुत्व प्रभाव होता है और विलुप्त होता हैस्मृतिवह है जो अस्थिरता से ग्रस्त है, जिसे जारी रखने के लिए डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है। इस खोज से पता चलता है कि विलुप्त होने के निशान को प्रभावी ढंग से पुन: सक्रिय किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि पुनर्विचार विलुप्त होने की स्मृति की मजबूती की मध्यस्थता करने वाला तंत्र है।

प्रयोग 5 - एक और विलुप्त होने वाली ट्रेस रिलैप्स प्रक्रिया, रैपिड रीएक्विजिशन, को पुन: सक्रियण के बाद के उपचार के साथ औषधीय रूप से हिरासत में लिया जा सकता है। यह बताया गया है कि एचडीएसी इनहिबिटर जैसे यौगिकों के पुनर्सक्रियन के बाद के प्रशासन द्वारा पुनर्विचार को बढ़ाया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप लंबे समय तक पुनर्सक्रियन के बाद के प्रदर्शन में वृद्धि होती है।स्मृतिटेस्ट 45, 52-54। यहां, हमने पूछा कि क्या एचडीएसी इनहिबिटर सोडियम ब्यूटाइरेट (NaB) के साथ पोस्ट-रिएक्टिवेशन ट्रीटमेंट द्वारा विलुप्त होने को सकारात्मक रूप से संशोधित किया जा सकता है। इस प्रकार हमने एक रिकंडिशनिंग प्रोटोकॉल को नियोजित किया जो भय की शक्ति और विलुप्त होने की स्मृति में सापेक्ष परिवर्तनों का पता लगाने की अनुमति देता है। उदाहरण के लिए, आमतौर पर मानक विलुप्त होने की प्रक्रियाओं का पालन करते हुए, पुन: अधिग्रहण तेजी से होता है32, 34, लेकिन यह कुछ परिस्थितियों में धीमा हो सकता है जैसे कि व्यापक विलुप्त होने की शिक्षा या कमजोर प्रारंभिक कंडीशनिंग।

भयभीत चूहों को विलुप्त होने का प्रशिक्षण दिया गया और 24 घंटे बाद एक पुनर्सक्रियन सत्र हुआ। पुनर्सक्रियन के तुरंत बाद, NaB या उसके वाहन को संक्रमित कर दिया गया (ip)। अगले चार दिनों में, जानवरों ने एक मिश्रित परीक्षण किया और डर की पुनः प्राप्ति का आकलन करने के लिए कमजोर रिकंडीशनिंग प्रक्रिया की। प्रत्येक सत्र में 4 मिनट का परीक्षण शामिल था जिसके बाद एक कमजोर फुटशॉक और बॉक्स में अतिरिक्त 30 एस अवधि (छवि 5 ए) शामिल थी। विलुप्त होने के प्रशिक्षण के दौरान, जानवरों को प्रदर्शित किया गया

चित्र 4. विलुप्त होनास्मृतिइसके पुनर्सक्रियन के बने रहने के बाद डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है। (ए) प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। भयभीत चूहों को 30-मिनट विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत किया गया था या वे अपने घर के पिंजरों में रहे थे। 7 दिन बाद एक पुनर्सक्रियन सत्र आयोजित किया गया और उसके बाद अगले दिन एक परीक्षण किया गया। पुनर्सक्रियन के तुरंत बाद, जानवरों को साइक्लोहेमेसाइड (विलुप्त होने समूह: एन=10; नो-विलुप्त होने समूह: एन=14) या उसके वाहन (विलुप्त होने समूह: एन=9; नो-विलुप्त होने का आईपी जलसेक प्राप्त हुआ। समूह: एन=11)। (बी) विलुप्त होने के सत्र के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (सी) पुनर्सक्रियन सत्र के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (डी) परीक्षण सत्र के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (*) समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर (P .)<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

डर प्रतिक्रियाओं की समय-निर्भर कमी (एफ (5,110)=32.89, पी=0.001; अंजीर। 5 बी)। पुनर्सक्रियन के समय, बाद में NaB या वाहन (t(22)=0.59, P=0.56; चित्र 5C) से प्रभावित समूहों के बीच कोई अंतर नहीं था। 4 परीक्षण सत्रों के दौरान (एक कमजोर रिकंडिशनिंग के साथ समाप्त होता है जिसका प्रभाव निम्नलिखित परीक्षण में विश्लेषण किया गया था; अंजीर। 5 डी), दोहराए गए उपायों एनोवा ने एक महत्वपूर्ण दवा एक्स सत्र इंटरैक्शन (एफ (3,66)=4 .82 का संकेत दिया। , पी=0.004)। तुकी के पोस्ट-हॉक से पता चला कि पहले परीक्षण के दौरान, वाहन और एनएबी समूह ठंड के स्तर (पी=0.99) के बराबर थे। हालाँकि, एक रिकंडिशनिंग सत्र के बाद, वाहन-उपचार ने तुरंत भय पुनर्ग्रहण दिखाया (P=0.0002) जबकि NaB-उपचार नहीं किया (P=0.99)। परीक्षण 4 (पी=0.002) में एनएबी-उपचारित समूह ने केवल तीन रिकंडिशनिंग सत्रों के बाद महत्वपूर्ण पुन: अधिग्रहण दिखाया।

इन परिणामों से पता चलता है कि पुनर्सक्रियन के बाद NaB उपचार ने विलुप्त होने का प्रतिपादन कियास्मृतितेजी से अधिग्रहण के लिए प्रतिरोधी। वाहन समूह के जानवरों ने एक कमजोर पुनर्प्रशिक्षण सत्र के बाद आसानी से बचत दिखाई।

चित्र 5. पुनर्सक्रियन के बाद का आसव, aस्मृति-बढ़ाने वाली दवा, भय के तेजी से पुन: अधिग्रहण को रोककर विलुप्त होने के निशान को भी मजबूत करती है। (ए) प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व।

भयभीत चूहों को 30-मिनट विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत किया गया था। 24 घंटे बाद सोडियम ब्यूटायरेट (NaB; N=12) या उसके वाहन (N=12) के तत्काल प्रशासन के बाद एक पुनर्सक्रियन किया गया। अगले 3 दिनों में, जानवरों ने एक कमजोर फुटशॉक की डिलीवरी के साथ-साथ प्रासंगिक अन्वेषण के अतिरिक्त 30 एस (तेजी से पुनर्ग्रहण प्रोटोकॉल) के साथ समाप्त होने वाले परीक्षण सत्र किए। एक दिन बाद, एक मानक परीक्षण आयोजित किया गया था। (बी) विलुप्त होने के सत्र के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (सी) पुनर्सक्रियन के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (डी) परीक्षणों के दौरान बर्फ़ीली स्तर। (*) समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर (P .)<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

एनएबी-इलाज वाले जानवरों ने, बदले में, केवल 3 रिकंडिशनिंग सत्रों के बाद बचत दिखाई। यह दर्शाता है कि विलुप्त होने के निशान को पुनर्सक्रियन के बाद औषधीय हस्तक्षेपों द्वारा मजबूत किया जा सकता है।

बहस

वर्तमान अध्ययन में, हम प्रदर्शित करते हैं कि एक प्रासंगिक भय विलुप्त होनेस्मृतिसंक्षिप्त पुनर्सक्रियन सत्रों द्वारा बढ़ाया जा सकता है। सबसे पहले, हमने दिखाया कि विलुप्त होने की सीख के बाद, भय की सहज वसूली 21 दिन बाद देखी जा सकती है, लेकिन 14 दिन या उससे पहले नहीं (प्रयोग 1)। इसके बाद, हमने पाया कि विलुप्त होने परस्मृतिसमय-समय पर पुन: सक्रिय किया गया था, इसके समय-निर्भर क्षय को रोका गया था और कम से कम 28 दिनों (प्रयोग 2) के लिए भय की कोई सहज पुनर्प्राप्ति सत्यापित नहीं की गई थी, एक प्रभाव भी एल-वीजीसीसी (प्रयोग 3) द्वारा मध्यस्थता दिखाया गया था। यह सत्यापित करने के लिए कि क्या प्रोटीन संश्लेषण को पुन: एक्सपोजर सत्रों द्वारा भर्ती किया जा रहा था, हमने पुनर्सक्रियन के बाद साइक्लोहेमेसाइड का संचार किया और एक नई प्लास्टिसिटी विंडो की घटना को देखा, इस विचार का समर्थन करते हुए कि पुनर्विचार प्रक्रिया हो रही है (प्रयोग 4)। अंत में, विलुप्त होने की स्मृति के एक और रिलैप्स तंत्र के उद्देश्य से एक अलग प्रोटोकॉल को नियोजित करना - तेजी से पुन: अधिग्रहण (बचत) - हमने सत्यापित किया कि पोस्ट-रीएक्टिवेशन एचडीएसी फार्माकोलॉजिकल निषेध भी विलुप्त होने के निशान को बढ़ाने में सक्षम था, जैसा कि तेजी से पुनर्मूल्यांकन के लिए मनाया प्रतिरोध द्वारा सिद्ध किया गया था। डर प्रतिक्रिया।

यह ज्ञात है कि विलुप्त होने के बाद वातानुकूलित प्रतिक्रियाओं का नुकसान स्थायी नहीं है55 क्योंकि विलुप्त होने पर वास्तव में निर्भर नहीं हैस्मृतिमिटाना इसके बजाय, यह नए सीखने को बढ़ावा देता है जो पहले से संग्रहीत एसोसिएशन की अभिव्यक्ति को रोकता है। इसलिए, विलुप्त होने और भय की यादें सह-अस्तित्व में हैं और अभिव्यक्ति के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। यह भय की अभिव्यक्ति को बाधित करने वाले विलुप्त होने के साथ एक ट्रेस-प्रभुत्व प्रभाव की ओर जाता है। हालांकि, विलुप्त होने का आसानी से क्षय हो जाता है और भय स्मृति कई पुनरावर्तन तंत्रों के माध्यम से इसके अवरोध पर काबू पाती है15, 20। इनमें से सबसे स्पष्ट समय बीतने से भय की वापसी है, जिसे सहज पुनर्प्राप्ति कहा जाता है। इसके अलावा, व्यवहार संबंधी घटनाओं जैसे कि तेजी से पुनर्मूल्यांकन, बहाली, और नवीकरण द्वारा भय स्मृति विलुप्त होने के अवरोध से अलग हो सकती है। विलुप्त होने का क्षयस्मृतिसमय के साथ प्रयोग 1 में दिखाया गया है। प्रारंभ में, विलुप्त होना वातानुकूलित भय प्रतिक्रियाओं को दबा देता है। हालांकि, दूरस्थ समय बिंदुओं पर यह प्रभाव गायब हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप सहज वसूली होती है। प्रयोग 5 में तेजी से पुन: अधिग्रहण देखा गया है। नियंत्रण चूहों में एक कमजोर रिकंडीशनिंग सत्र के बाद तेजी से उच्च भय प्रदर्शित होता है। इसकी ताकत बढ़ाकर विलुप्त होने की खराब दृढ़ता को रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए नए तरीकों से संभावित रूप से भय से संबंधित विकारों के मनोवैज्ञानिक उपचार में सुधार होगा।

विलुप्त होने के बाद सेस्मृतिसमय के साथ कमजोर हो जाता है और डर को दबाने की क्षमता खो देता है15, इस क्षय को रोकना फायदेमंद होगा। प्रयोग 2 में, हमने पाया कि विलुप्त होने वाली स्मृति की दृढ़ता को इसके सरल पुनर्सक्रियन द्वारा सकारात्मक रूप से संशोधित किया जा सकता है। तदनुसार, विलुप्त होने के प्रशिक्षण के 4 सप्ताह बाद भी जानवरों के संक्षिप्त पुनर्सक्रियन के दौरान सहज पुनर्प्राप्ति के कोई संकेत नहीं थे। दिलचस्प बात यह है कि पुनर्सक्रियन ने विलुप्त होने के प्रशिक्षण के लिए प्रस्तुत नहीं किए गए जानवरों में भय प्रतिक्रियाओं में वृद्धि नहीं की, जैसा कि पहले बताया गया था, शायद छत के प्रभाव के कारण। इसलिए, संक्षिप्त पुनर्सक्रियन सत्र विलुप्त होने के समय पर निर्भर क्षय को लंबे समय तक चलने से रोकने में सक्षम थे।

अक्सर यह सुझाव दिया जाता है कि पुन: समेकन अनुमति देने के लिए होता हैस्मृतिसामग्री को अद्यतन किया जाना है, भविष्य के व्यवहारों को बेहतर ढंग से निर्देशित करने के लिए इसकी अनुकूली प्रासंगिकता बनाए रखना। रीकंसोलिडेशन-संचालित मेमोरी अपडेटिंग की रिपोर्ट से पता चलता है कि यह नई जानकारी 32, 34 को शामिल करने या मौजूदा संघों 30, 35-39 को मजबूत करने के माध्यम से हो सकता है। यह इंगित करना महत्वपूर्ण है कि जब एक समान दूसरे शिक्षण परीक्षण से अतिरिक्त सीखने के परिणाम मजबूत होते हैं, तब भी अस्थिरता-पुनर्स्थापन प्रक्रिया की आवश्यकता होती है। इसलिए, हमने अनुमान लगाया कि प्रयोग 2 में देखे गए पुनर्सक्रियन-संचालित सुदृढ़ीकरण प्रभाव को एक पुनर्विचार प्रक्रिया द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है, जिसमें एक पुनर्सक्रियन-निर्भर अस्थिरता चरण शामिल होता है, जिसके बाद एक पुनर्सक्रियन चरण होता है जिसमें डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता होती है। पिछले कार्यों से पता चला है कि एल-वीजीसीसी अवरोधक निमोडाइपिन स्मृति अस्थिरता को रोकता है, इस प्रकार पुनर्विचार को रोकता है। प्रयोग 3 में, हमने पाया कि एल-वीजीसीसी अवरोधक निमोडाइपिन द्वारा पुनर्सक्रियन के मजबूत प्रभाव को रोका गया था, जो विलुप्त होने के निशान को बढ़ाने में पुनर्विचार की भागीदारी का समर्थन करता है। निमोडाइपिन को विलुप्त होने के अधिग्रहण के साथ-साथ समेकन 56, 57 में भी फंसाया गया है। हालांकि, हमारे प्रायोगिक प्रोटोकॉल में, निमोडाइपिन को विलुप्त होने के सत्र के कई दिनों बाद इंजेक्ट किया गया था, जिससे इसका प्रभाव प्रारंभिक विलुप्त होने के सीखने के आसपास प्राप्त लोगों से अलग हो गया। इस प्रकार, इस बात की परवाह किए बिना कि वास्तव में किस प्रक्रिया को अवरुद्ध किया जा रहा है - पुनर्विचार या विलुप्त होना - प्रयोग 3 से पता चलता है कि विलुप्त होने के पुनर्सक्रियन-प्रेरित सुदृढ़ीकरण के लिए-वीजीसीसी की सक्रियता की आवश्यकता होती है।

पुनर्गठन एक ऐसी प्रक्रिया है जिसमें पहले से स्थापितस्मृतिपुन: सक्रिय हो जाता है और लेबिल हो जाता है, जिसके लिए डे नोवो प्रोटीन संश्लेषण को जारी रखने की आवश्यकता होती है। इस सवाल को आगे बढ़ाने के लिए कि क्या एक पुनर्सक्रियन सत्र विलुप्त होने के निशान के पुनर्विचार को प्रेरित करता है, हमने जानवरों में पोस्ट-रिएक्टिवेशन प्रोटीन संश्लेषण निषेध के प्रभाव की जांच की, जो पहले विलुप्त होने के प्रशिक्षण (प्रयोग 4) से गुजरते थे या नहीं। उन जानवरों में जो विलुप्त होने से नहीं गुजरे, पुनर्सक्रियन के बाद प्रोटीन संश्लेषण निषेध ने प्रासंगिक भय के पुनर्विचार को बाधित कर दियास्मृति, जिसके परिणामस्वरूप कम ठंड का स्तर होता है। विलुप्त होने वाले समूह में विपरीत व्यवहार परिणाम हुआ: परीक्षण में, सीएचएक्स-इलाज वाले जानवरों ने उच्च ठंड के स्तर का प्रदर्शन किया, यह दर्शाता है कि विलुप्त होने की स्मृति बाधित हो गई थी। इस प्रयोग में, चूंकि एक एकल पुन: एक्सपोजर के बाद प्रोटीन संश्लेषण अवरोध द्वारा विलुप्त होने को बाधित किया गया था (जैसा कि अगले दिन एक परीक्षण में पुष्टि की गई थी), कोई अतिरिक्त पुन: एक्सपोजर सत्र की जांच नहीं की गई थी। इस प्रयोग के नतीजे बताते हैं कि विलुप्त होने के निशान को इस हद तक रोक दिया गया था कि यह अब डर को दबाने में सक्षम नहीं था। पिछला कार्य5, 7, इंगित करता है कि पुनर्सक्रियन ने न केवल "अतिरिक्त विलुप्त होने की शिक्षा" को बढ़ावा दिया, बल्कि विलुप्त होने के निशान को एक अस्थिर स्थिति में प्रवेश करने के लिए प्रेरित किया, जिसे जारी रखने के लिए पुनर्विचार की आवश्यकता थी। किसी को ध्यान देना चाहिए कि या तो विलुप्त होने की स्मृति या भय स्मृति पुनर्सक्रियन के समय व्यक्त की जा रही थी। तदनुसार, पुनर्सक्रियन द्वारा प्रमुख रूप से सक्रिय होने वाला ट्रेस अस्थिर था और इस प्रकार प्रोटीन संश्लेषण अवरोध द्वारा बिगड़ा हुआ था।

अंत में, हमने मूल्यांकन किया कि क्या विलुप्त होने के निशान को पोस्ट-रिएक्टिवेशन उपचार द्वारा सकारात्मक रूप से संशोधित किया जा सकता है aस्मृति-बढ़ाने वाली दवा। कई औषधीय एजेंटों को बढ़ाने के लिए दिखाया गया हैस्मृतिसोडियम ब्यूटायरेट 45, 52, 53 जैसे एचडीएसी इनहिबिटर सहित समेकन और पुन: समेकन। प्रयोग 5 में, हमने पाया कि पोस्ट-रिएक्टिवेशन NaB उपचार ने विलुप्त होने के निशान को बढ़ाया, जिससे यह तेजी से पुनर्मूल्यांकन प्रोटोकॉल द्वारा रिलेप्स का विरोध करने की अनुमति देता है। एनएबी के साथ इलाज किए गए जानवरों ने तेजी से पुन: अधिग्रहण प्रक्रिया के बाद बचत के लिए उल्लेखनीय प्रतिरोध प्रदर्शित किया। वाहन-उपचार वाले जानवरों ने एक कमजोर रिकंडिशनिंग सत्र के बाद बचत दिखाई, जबकि NaB- उपचारित चूहों को समान पुनर्प्राप्ति प्रभाव दिखाने के लिए 3 रिकंडिशनिंग सत्रों की आवश्यकता थी। इससे पता चलता है कि एक संक्षिप्त पुनर्सक्रियन सत्र भी सकारात्मक हस्तक्षेप द्वारा वृद्धि के लिए उत्तरदायी विलुप्त होने का पता लगाता है। पोस्ट-रिएक्टिवेशन एचडीएसी निषेध द्वारा विलुप्त होने में वृद्धि, जैसा कि यहां बताया गया है, यह बताता है कि समय के साथ भय की अभिव्यक्ति को बाधित करने के लिए अन्य स्मृति-बढ़ाने वाली दवाओं के साथ समान लाभकारी प्रभाव प्राप्त किया जा सकता है।

इस संभावना पर विचार किया जाना चाहिए कि विलुप्त होने के पुनर्सक्रियन-निर्भर सुदृढ़ीकरण की मध्यस्थता के बजाय अतिरिक्त विलुप्त होने से मध्यस्थता की जा सकती है। यह बताया गया है कि दूरस्थ समय-बिंदुओं पर आयोजित किए जाने पर किसी संदर्भ में संक्षिप्त पुन: एक्सपोजर विलुप्त होने का कारण बन सकता है। यद्यपि उस पेपर का प्रायोगिक प्रोटोकॉल महत्वपूर्ण पहलुओं में हमारे से भिन्न है, हमने इस विशिष्ट चिंता को नियंत्रित करने के लिए एक अतिरिक्त प्रयोगात्मक समूह शामिल किया है: प्रयोग 2 में, "नो-विलुप्त होने प्लस पुनर्सक्रियन" समूह में वही तीन पुनर्सक्रियन सत्र हुए लेकिन विलुप्त होने के सत्र में प्रस्तुत नहीं किया गया था। इस समूह ने कोई भय क्षीणन नहीं दिखाया, न तो पुनर्सक्रियन के दौरान और न ही परीक्षण के दौरान, जो विलुप्त होने की उम्मीद से अलग था। अतिरिक्त सबूत प्रयोग 4 से आते हैं। यदि एक संक्षिप्त जोखिम ने अतिरिक्त विलुप्त होने को प्रेरित किया, तो साइक्लोहेमेसाइड उपचार ने उस सत्र की केवल वृद्धिशील शिक्षा को बाधित कर दिया होगा, जो पहले संग्रहीत किया गया था। हालांकि, पोस्ट-रिएक्टिवेशन साइक्लोहेमेसाइड ने विलुप्त होने के निशान को बाधित कर दिया है, 24 घंटे बाद किए गए एक परीक्षण में भय के निषेध को समाप्त कर दिया है। पुनर्सक्रियन के बाद प्रोटीन संश्लेषण निषेध द्वारा पहले से संग्रहीत ट्रेस का विघटन पुनर्विचार व्याख्या के अनुरूप है। इस प्रकार, वर्तमान प्रयोगात्मक डिजाइन के साथ प्राप्त सभी व्यवहारिक और औषधीय साक्ष्य के अभिसरण पर विचार करते हुए, हमारे परिणाम इंगित करते हैं कि पुनर्सक्रियन सत्रों के दौरान जो हुआ वह एक पुनर्विचार प्रक्रिया थी जिसने विलुप्त होने को मजबूत करने में मध्यस्थता की।स्मृति.

चिंता विकारों के व्यवहार और औषधीय उपचार को बेहतर बनाने के लिए विलुप्त होने-आधारित दृष्टिकोणों के बाद भय की वसूली महत्वपूर्ण है। वास्तव में, विलुप्त होने की वृद्धि को मनोरोग अनुसंधान की पहचान माना जा सकता है। यहां, हमने पाया कि संक्षिप्त पुनर्सक्रियन सत्र विलुप्त भय की सहज पुनर्प्राप्ति को रोकने में प्रभावी थेस्मृति. इस आशय की मध्यस्थता एल-वीजीसीसी द्वारा की गई थी और इसमें प्रोटीन संश्लेषण शामिल है, दृढ़ता से सुझाव है कि इस सुदृढ़ीकरण के पीछे का तंत्र है। हमने यह भी पाया कि सकारात्मक पोस्ट-रिएक्टिवेशन फ़ार्माकोलॉजिकल मॉड्यूलेशन डर को तेजी से पुनः प्राप्त करने से रोकने में सक्षम था। साथ में, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि विलुप्त होने से इसकी ताकत और दृढ़ता को बढ़ाने के उद्देश्य से पुनर्सक्रियन-आधारित हस्तक्षेपों से लाभ हो सकता है। यह इस धारणा को भी जोड़ता है कि पुनर्विचार और विलुप्ति पूरी तरह से अलग प्रक्रियाएं नहीं हैं क्योंकि वर्तमान प्रतिमान अक्सर सुझाव देते हैं। विलुप्त होने-आधारित संज्ञानात्मक-व्यवहार उपचारों की प्रमुखता के कारण, ये निष्कर्ष बुनियादी और नैदानिक ​​अनुसंधान दोनों के लिए प्रासंगिक अंतर्दृष्टि लाते हैं।

तरीकों

विषय। हमारी ब्रीडिंग कॉलोनी के नर विस्टार चूहों का वजन 300-350 ग्राम, जिनकी उम्र 60-70 दिन थी, का इस्तेमाल किया गया। जानवरों को प्लास्टिक के पिंजरों में रखा गया था, प्रति पिंजरे चार से पांच, पानी और भोजन उपलब्ध एड लिबिटम के साथ। सभी प्रयोग राष्ट्रीय पशु देखभाल कानून और दिशानिर्देशों (ब्राजील के कानून 11794/2008) द्वारा किए गए थे और विश्वविद्यालय की आचार समिति द्वारा अनुमोदित थे।

प्रासंगिक डर कंडीशनिंग। सीएफ़सी कक्ष में एक प्रबुद्ध प्लेक्सीग्लस बॉक्स (25.0 ×25.0-समानांतर 0 का सेमी ग्रिड शामिल था।1-सेमी कैलिबर स्टेनलेस स्टील बार 1.{{ 7}} सेमी अलग)। कंडीशनिंग सत्र में, चूहों को 3- मिनट के लिए कक्ष में रखा गया था, और फिर दो 2- सेकंड 0 प्राप्त हुए, एक 30- सेकंड के अंतराल से अलग किए गए 7 एमए फुटशॉक। जानवरों को उनके घर के पिंजरों में लौटने से पहले अतिरिक्त 30 सेकंड के लिए कंडीशनिंग वातावरण में रखा गया था।

स्मृतिविलुप्त होने, पुनर्सक्रियन और परीक्षण सत्र। स्मृति पुनर्सक्रियन या विलुप्त होने की शिक्षा को प्रेरित करने के लिए क्रमशः संक्षिप्त या लंबे संदर्भ पुन: जोखिम का उपयोग किया गया था। विलुप्त होने के प्रशिक्षण में वातानुकूलित संदर्भ के लिए 30-मिनट का पुन: प्रदर्शन शामिल था और हमेशा सीएफ़सी के 24 घंटे बाद होता था। स्मृति पुनर्सक्रियन सत्र में वातानुकूलित संदर्भ के लिए एक 3-मिनट का पुन: प्रदर्शन शामिल था। प्रयोग 2 और 3 में, परीक्षण 1 के बाद 7, 14 और 21 दिनों में पुनर्सक्रियन आयोजित किया गया था। प्रयोगों 4 और 5 में उन्हें विलुप्त होने के प्रशिक्षण के 24 घंटे बाद आयोजित किया गया था।

परीक्षण सत्रों में संदर्भ के लिए एक 4-मिनट का पुन: प्रदर्शन शामिल था। प्रयोगों 1, 2, और 3 पर, पहला परीक्षण विलुप्त होने के प्रशिक्षण के 24 घंटे बाद आयोजित किया गया था, और दूसरा परीक्षण 7, 14, 21 या 28 दिनों के बाद, सहज पुनर्प्राप्ति के डर का आकलन करने के लिए किया गया था। प्रयोगों 4 और 5 में, पुनर्सक्रियन के बाद के औषधीय जोड़तोड़ के प्रभाव का आकलन करने के लिए परीक्षण सत्र को पुनर्सक्रियन के 24 घंटे बाद आयोजित किया गया था।

तेजी से पुन: अधिग्रहण (या "बचत"; प्रयोग 5) को संबोधित करने के लिए, जानवरों ने एक 4-मिनट का परीक्षण किया और उसके बाद एक कमजोर फुटशॉक (एक 2-सेकंड 0.4 mA) किया। अतिरिक्त 30 सेकंड के बाद, वे अपने घर के पिंजरे में लौट आए। इस प्रक्रिया को प्रतिदिन तीन बार दोहराया गया, इसके एक दिन बाद एक अतिरिक्त परीक्षण किया गया। इस प्रक्रिया में, ठंड हमेशा फुटशॉक (जिसमें एक मानक परीक्षण सत्र शामिल था) से पहले स्कोर किया गया था। इसने हमें प्रदर्शन को मापने और कमजोर रिकंडिशनिंग सत्र के लिए जानवरों को प्रस्तुत करने की अनुमति दी।

ड्रग्स। प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक साइक्लोहेमेसाइड (सीएचएक्स; सिग्मा) बाँझ आइसोटोनिक खारा में 1 प्रतिशत डाइमिथाइलसल्फॉक्साइड के साथ 2.2 मिलीग्राम / एमएल की एकाग्रता में भंग कर दिया गया था। साइक्लोहेमेसाइड या उसके वाहन को पुनर्सक्रियन के तुरंत बाद इंट्रापेरिटोनियल (आईपी) इंजेक्ट किया गया था। इंजेक्शन की कुल मात्रा 1mL/kg थी।

एल-टाइप वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (एलवीजीसीसी) प्रतिपक्षी निमोडाइपिन (सिग्मा) को बाँझ आइसोटोनिक खारा में 8 प्रतिशत डाइमिथाइलसल्फॉक्साइड के साथ 16 मिलीग्राम / एमएल की एकाग्रता में भंग कर दिया गया था। निमोडाइपिन या उसके वाहन को पुनर्सक्रियन सत्र से 30 मिनट पहले सूक्ष्म रूप से इंजेक्ट किया गया था। इंजेक्शन की कुल मात्रा 1mL/kg थी।

सोडियम ब्यूटायरेट (NaB; सिग्मा), एक हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (HDAC) अवरोधक, बाँझ आइसोटोनिक खारा में 0 .6g/mL की सांद्रता में भंग कर दिया गया था। पुनर्सक्रियन के तुरंत बाद इंजेक्ट की गई कुल मात्रा 1mL/kg ip थी।

डेटा विश्लेषण।स्मृतिबर्फ़ीली व्यवहार की मात्रा निर्धारित करके मापा गया था और कुल सत्र समय के प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया था। बर्फ़ीली को एक पर्यवेक्षक द्वारा प्रयोगात्मक स्थितियों के लिए अंधा कर दिया गया था। डेटा वितरण की समरूपता और सामान्यता की पुष्टि क्रमशः लेवेन के परीक्षण और कोलमोगोरोव-स्मिरनोव परीक्षण से की गई थी। बार-बार किए गए उपायों एनोवा का उपयोग करके विलुप्त होने के सत्रों का विश्लेषण किया गया। पुनर्सक्रियन सत्रों का विश्लेषण छात्र के t -est, दो-तरफ़ा ANOVA, या बार-बार किए गए उपाय ANOVA का उपयोग करके किया गया, इसके बाद Tukey पोस्ट-हॉक परीक्षण किया गया। टेस्ट सत्रों का विश्लेषण स्टूडेंट के टी-टेस्ट, टू-वे एनोवा, या रिपीटेड-मेजर एनोवा का उपयोग करके किया गया, इसके बाद तुकी पोस्ट-हॉक टेस्ट किया गया।

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स्वीकृतियाँ

हम श्रीमती ज़ेल्मा रेजिना वी. डी अल्मेडा को उनकी तरह और पेशेवर तकनीकी सहायता के लिए धन्यवाद देते हैं, और एम.एससी. जेन झांग को उनके उदार और सक्षम भाषा संशोधन के लिए धन्यवाद। इस काम को CAPES (MEC), CNPq (MCT), और PROPESQ (UFRGS) से फैलोशिप और अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था। सभी लेखक प्राथमिक संस्थान और संघीय वित्त पोषण के अलावा मुआवजे का कोई अन्य स्रोत नहीं होने की घोषणा करते हैं।

लेखक का योगदान

जेएच ने अध्ययन को डिजाइन किया, प्रयोग किए, डेटा का विश्लेषण किया और पांडुलिपि लिखी। AM, FZB, APC और ROS ने प्रयोगों में मदद की और विचारों के साथ योगदान दिया। LOA और JAQ ने अध्ययन को डिजाइन करने और पांडुलिपि लिखने में मदद की। सभी लेखकों ने पांडुलिपि की समीक्षा की है।

अतिरिक्त जानकारी

प्रतिस्पर्धी रुचियां: लेखक घोषणा करते हैं कि उनका कोई प्रतिस्पर्धी हित नहीं है।

प्रकाशक का नोट: स्प्रिंगर नेचर प्रकाशित नक्शों और संस्थागत संबद्धताओं में क्षेत्राधिकार संबंधी दावों के संबंध में तटस्थ रहता है।

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