नमक, लेकिन प्रोटीन का सेवन नहीं, ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक किडनी रोग में त्वरित रोग प्रगति के साथ जुड़ा हुआ है

संपर्क: emily.li@wecistanche.com

बार्ट जे. क्रेमर्स1, ​​आइरिस डब्ल्यू. कूरेवार1, जोस्ट पीएच ड्रेंथ2, जोहान डब्ल्यू. डी फिज्टर3, एंटोनियो गोम्स नेटो1, डोरियन जेएम पीटर्स4, प्रिया वार्ट5, जैक एफ.

1 नेफ्रोलॉजी विभाग, यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर ग्रोनिंगन, ग्रोनिंगन विश्वविद्यालय, ग्रोनिंगन, नीदरलैंड; 2 गैस्ट्रोएंटरोलॉजी और हेपेटोलॉजी विभाग, रेडबौड यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर, निजमेजेन, नीदरलैंड्स; 3 नेफ्रोलॉजी विभाग, लीडेन यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर, लीडेन, नीदरलैंड्स; 4 मानव आनुवंशिकी विभाग, लीडेन यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर, लीडेन, नीदरलैंड; 5 नेफ्रोलॉजी विभाग, रेडबौड यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर, निजमेजेन, नीदरलैंड्स; और 6 आंतरिक चिकित्सा विभाग, इरास्मस मेडिकल सेंटर रॉटरडैम, रॉटरडैम, नीदरलैंड

कीवर्ड:एडीपीकेडी; नमक; वैसोप्रेसिन; यूरिया

कॉपीराइट 2020, इंटरनेशनल सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी। Elsevier Inc. द्वारा प्रकाशित। यह CC BY लाइसेंस के तहत एक ओपन-एक्सेस लेख है।

पत्राचार: एस्तेर मीजर, पॉलीसिस्टिक के लिए विशेषज्ञता केंद्रगुर्दाबीमारी, नेफ्रोलॉजी विभाग, यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर ग्रोनिंगन, पीओ 30.001,9700 आरबी ग्रोनिंगन, नीदरलैंड। ई-मेल: B.J.Kramers@umcg.nl 14 फरवरी 2020 को प्राप्त हुआ; संशोधित 10 अप्रैल 2020; 30 अप्रैल 2020 को स्वीकार किया गया; ऑनलाइन प्रकाशित 10 जून 2020 ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक मेंगुर्दाबीमारी(ADPKD), रोग की प्रगति पर नमक और प्रोटीन के सेवन के प्रभाव पर केवल दुर्लभ आंकड़े हैं। यहां हमने ADPKD में रोग की प्रगति की दर के साथ इन आहार कारकों के संबंध का अध्ययन किया और ADPKD के साथ 589 रोगियों के एक अवलोकन संबंधी सहसंयोजक का विश्लेषण करके मध्यस्थ कारक क्या हैं। नमक और प्रोटीन के सेवन का अनुमान 24- घंटे के मूत्र के नमूनों से लगाया गया था और प्लाज्मा कोपेप्टिन सांद्रता को वैसोप्रेसिन के लिए सरोगेट के रूप में मापा गया था। अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) में वार्षिक परिवर्तन और ऊंचाई-समायोजित कुल गुर्दे की मात्रा (एचटीकेवी) वृद्धि के साथ आहार सेवन के संबंध का मिश्रित मॉडल के साथ विश्लेषण किया गया था। महत्वपूर्ण संघों के मामले में, संभावित तंत्र को स्पष्ट करने के लिए मध्यस्थता विश्लेषण किए गए थे। इन रोगियों (59 प्रतिशत महिला) की औसत आधारभूत आयु 47 वर्ष, eGFR 64 mL/min/1.73m2 और माध्य htTKV 880 mL थी। औसत अनुमानित नमक का सेवन 9.1 ग्राम / दिन और प्रोटीन का सेवन 84 ग्राम / दिन था। 4.0 वर्षों की औसत अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान, eGFR ने छह बार माध्यिका का आकलन किया है, और 24-घंटे के मूत्र ने पांच बार माध्यिका एकत्र की है। नमक का सेवन एल{{20}}.11 (95 प्रतिशत आत्मविश्वास अंतराल 0.20 - L0 के ईजीएफआर में वार्षिक परिवर्तन के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा था। 02] एमएल/मिनट/1.73एम2) प्रति ग्राम नमक, जबकि प्रोटीन की मात्रा (एल0.00001 [एल0.01-0.01] एमएल/मिनट/1.73एम2) प्रति ग्राम नहीं थी।

प्रोटीन)। ईजीएफआर ढलान पर नमक के सेवन का प्रभाव प्लाज्मा कोपेप्टिन (कच्चा विश्लेषण: 77 प्रतिशत मध्यस्थता, और, समायोजित विश्लेषण: 45 प्रतिशत मध्यस्थता) द्वारा महत्वपूर्ण रूप से मध्यस्थता किया गया था, लेकिन सिस्टोलिक रक्तचाप द्वारा नहीं। इस प्रकार, उच्च नमक, लेकिन अधिक प्रोटीन का सेवन ADPKD के लिए हानिकारक नहीं हो सकता है। प्लाज्मा कोपेप्टिन द्वारा पर्याप्त मध्यस्थता से पता चलता है कि यह प्रभाव मुख्य रूप से वैसोप्रेसिन में नमक-प्रेरित वृद्धि का परिणाम है।

क्रॉनिक मेंगुर्दाबीमारी(सीकेडी), नमक प्रतिबंध रोग की प्रगति को धीमा करने की वकालत करता है। 1 नमक प्रतिबंध रक्तचाप को कम करता है और रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) नाकाबंदी के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव को प्रबल करता है। 2 सीकेडी की प्रगति को धीमा करने में आहार प्रोटीन प्रतिबंध की भूमिका अधिक है विवादास्पद, हालांकि कई मेटा-विश्लेषण छोटे प्रभाव के बावजूद लाभकारी संकेत देते हैं। 3,4 ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक मेंगुर्दा बीमारी(ADPKD) विशेष रूप से, नमक और प्रोटीन के सेवन के गुर्दे के प्रभाव पर केवल दुर्लभ आंकड़े हैं।

पॉलीसिस्टिक में रेडियोलॉजिक इमेजिंग स्टडीज के लिए कंसोर्टियम मेंगुर्दा बीमारी(CRISP) कोहोर्ट, प्रारंभिक चरण की बीमारी के साथ ADPKD के 241 रोगियों में एक अवलोकन अध्ययन, उच्च मूत्र सोडियम उत्सर्जन (उच्च नमक सेवन का संकेत) अधिक तेजी से गुर्दे की मात्रा में वृद्धि के साथ जुड़ा था। पॉलीसिस्टिक की एचएएलटी प्रगति के पोस्ट हॉक विश्लेषण मेंगुर्दाबीमारी(एचएएलटी-पीकेडी) अध्ययन, बाद के चरण एडीपीकेडी के साथ 1044 रोगियों में एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण, सोडियम उत्सर्जन बाद के चरण एडीपीकेडी के रोगियों में एक तेज अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) गिरावट के साथ जुड़ा था, लेकिन प्रारंभिक चरण वाले रोगियों में नहीं ADPKD.5,6 यह सुझाव दिया गया है कि गैर-ADPKD CKD के समान, RAAS नाकाबंदी के वृक्क सुरक्षात्मक प्रभावों को प्रबल करने वाले नमक प्रतिबंध के कारण eGFR गिरावट के साथ एक जुड़ाव हो सकता है। एक वैकल्पिक व्याख्या यह हो सकती है कि नमक के सेवन से रोग की प्रगति में तेजी आती है। ADPKD वैसोप्रेसिन स्राव की उत्तेजना द्वारा। वैसोप्रेसिन को ADPKD.7–9 में रोग की प्रगति से संबंधित माना जाता है। वैसोप्रेसिन स्राव के मुख्य कारकों में से एक प्लाज्मा सोडियम सांद्रता है, जो नमक के अंतर्ग्रहण के बाद बढ़ जाती है।

किडनी के लिए अच्छा है सिस्टैन्च

चूंकि एचएएलटी-पीकेडी परीक्षण में मूत्र यूरिया उत्सर्जन को नहीं मापा गया था, यह स्पष्ट नहीं है कि प्रोटीन का सेवन भी ईजीएफआर गिरावट के साथ जुड़ा था। 6 ईजीएफआर गिरावट की दर पर कम प्रोटीन सेवन के प्रभाव का अध्ययन एक पोस्ट हॉक विश्लेषण में किया गया है। रेनल डिजीज (एमडीआरडी) अध्ययन में आहार का संशोधन, जिसमें कम प्रोटीन आहार की तुलना सामान्य आहार (अध्ययन ए) से की गई थी और बहुत कम प्रोटीन आहार की तुलना कम प्रोटीन आहार (अध्ययन बी) से की गई थी। ADPKD के 200 रोगियों के उपसमूह में, किसी भी विकल्प में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था; हालांकि, शक्ति की कमी के कारण अन्वेषकों द्वारा परिणामों को अनिर्णायक माना गया था।11,12

इन दुर्लभ और अनिर्णायक आंकड़ों को देखते हुए, हमने ADPKD में नमक और प्रोटीन के सेवन और गुर्दे के कार्य में गिरावट के बीच संबंधों की जांच करने का लक्ष्य रखा। इस उद्देश्य को पूरा करने के लिए, हमने ADPKD के रोगियों के डेटा का एक बड़े अवलोकन संबंधी सहवास में विश्लेषण किया। हमने यह भी अध्ययन करने का लक्ष्य रखा है कि क्या वैसोप्रेसिन या अन्य संभावित तंत्रों द्वारा एक संभावित संघ की मध्यस्थता की गई थी।

चित्र 1 |महामारी विज्ञान (STROBE) प्रवाह आरेख में अवलोकन अध्ययन की रिपोर्टिंग को सुदृढ़ बनाना। DIPAK, ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक की प्रगति को रोकने के लिए हस्तक्षेप विकसित करनागुर्दाबीमारी; ईजीएफआर, अनुमानित ग्लोमेरुलर

निस्पंदन दर; एफयू, अनुवर्ती।

परिणाम

कोहोर्ट प्रवाह चित्र 1 में विस्तृत है। आधारभूत विशेषताओं को तालिका 1 में दिखाया गया है। औसत आयु 47 प्लस - 11 वर्ष थी, 59 प्रतिशत प्रतिभागी महिलाएं थीं, ईजीएफआर 64 प्लस -24 एमएल/मिनट प्रति मिनट था। 1.73 एम2 और औसत ऊंचाई-समायोजित कुल गुर्दा मात्रा (एचटीकेवी) 880 मिली (इंटरक्वेर्टाइल रेंज [आईक्यूआर]: 549, 1352) थी। अपर्याप्त अनुवर्ती डेटा के कारण बाहर किए गए 205 रोगियों में उम्र, लिंग, ईजीएफआर और एचटीटीकेवी में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। बेसलाइन पर सोडियम का उत्सर्जन 156 प्लस - 65 mmol/24 घंटे था, जो 9.1 प्लस - 3.8 ग्राम के अनुमानित नमक सेवन के अनुरूप था। यूरिया का उत्सर्जन 390 प्लस - 132 mmol/24 घंटे था, जो 84 प्लस - 25 g के अनुमानित प्रोटीन सेवन के अनुरूप था। ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक की प्रगति को रोकने के लिए विकासशील हस्तक्षेपों में सभी यात्राओं के दौरान सोडियम उत्सर्जन और यूरिया उत्सर्जनगुर्दाबीमारी(DIPAK) 1 परीक्षण और DIPAK वेधशाला समूह चित्र 2 में दिखाए गए हैं।

4.0 वर्ष (IQR: 2.6, 5.0) के औसत अनुवर्ती समय के दौरान, eGFR का मूल्यांकन 6 बार (IQR: 5, 14) और 24-घंटे के मूत्र के लिए किया गया था। 5 बार एकत्र किया गया था (IQR: 4, 7)। ईजीएफआर में औसत वार्षिक परिवर्तन 3.50 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 प्रति वर्ष (95 प्रतिशत आत्मविश्वास अंतराल [सीआई]: 3.70 से 3.29) था।

सोडियम उत्सर्जन और यूरिया उत्सर्जन

सोडियम उत्सर्जन का यूरिया उत्सर्जन (मानकीकृत b ¼ {{0}}.61, अमानकीकृत b ¼ 1.8 mmol यूरिया प्रति mmol सोडियम; 95 प्रतिशत CI: 1.6 से 2.0; P <) के="" साथ="" दृढ़ता="" से="" सहसंबद्ध="" था।="" 0.0{{5{{60}}}}1)।="" मिश्रित="" मॉडल="" विश्लेषण="" में,="" सोडियम="" उत्सर्जन="" अविभाज्य="" रूप="" से="" egfr="" (-="" 0.16="" मिली/मिनट="" प्रति="" 1.73="" m2="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" 18="" mmol="" सोडियम;="" 95="" प्रतिशत="" ci:="" -0.24="" से="" {{="" में="" परिवर्तन="" के="" साथ="" जुड़ा="" हुआ="" था।="" 20}}.08;="" पी=""><0.001), जैसा="" कि="" यूरिया="" उत्सर्जन="" था="" (-="" 0.03="" मिली/मिनट="" प्रति="" 1.73="" एम2="" प्रति="" वर्ष="" यूरिया="" के="" 40="" मिमीोल;="" 95="" प्रतिशत="" सीआई:="" -="" 0.05="" से="" {="" {33}}.001;="" पी="" 0.04)।="" आयु,="" लिंग,="" शरीर="" की="" सतह="" क्षेत्र="" (बीएसए),="" बेसलाइन="" एचटीकेवी,="" और="" डीएनए="" उत्परिवर्तन="" के="" लिए="" समायोजित="" बहुपरिवर्तनीय="" विश्लेषण="" में,="" ईजीएफआर="" में="" परिवर्तन="" के="" साथ="" सोडियम="" उत्सर्जन="" का="" संबंध="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" रहा="" (तालिका="" 2)।="" इसके="" विपरीत,="" संभावित="" कन्फ्यूडर="" (तालिका="" 2)="" के="" समायोजन="" के="" बाद="" यूरिया="" उत्सर्जन="" और="" ईजीएफआर="" ढलान="" के="" बीच="" संबंध="" ने="" महत्व="" खो="" दिया।="" चित्रा="" 3="" सोडियम="" उत्सर्जन="" और="" यूरिया="" उत्सर्जन="" और="" ईजीएफआर="" ढलान="" के="" बीच="" संबंध="" को="" दर्शाता="" है।="" सोडियम="" और="" यूरिया="" के="" उत्सर्जन="" के="" आधार="" पर,="" हमने="" नमक="" और="" प्रोटीन="" के="" सेवन="" का="" अनुमान="" लगाया।="" बहुचरीय="" मॉडल="" में,="" ईजीएफआर="" में="" परिवर्तन="" के="" साथ="" नमक="" के="" सेवन="" का="" संबंध="" -="" 0.11="" मिली/मिनट="" प्रति="" 1.73="" एम2="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" ग्राम="" नमक="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" -="" 0.20="" से="" {{48)="" था="" }}.02;="" पी="" 0.02),="" ईजीएफआर="" में="" परिवर्तन="" के="" साथ="" प्रोटीन="" सेवन="" का="" संबंध="" महत्वपूर्ण="" नहीं="" था="" (-="" 0.00001="" मिली/मिनट="" प्रति="" 1.73="" एम2="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" ग्राम="" प्रोटीन;="" 95="" प्रतिशत="" सीआई:="" {{58}="" }.01="" से="" 0.01;="" पी="" 0.9)="" (पूरक="" तालिका="" s1a)।="" जब="" हमने="" dipak="" -1="" परीक्षण="" के="" दौरान="" लैनरोटाइड="" का="" उपयोग="" करने="" वाले="" रोगियों="" को="" बाहर="" रखा,="" तो="" परिणाम="" अनिवार्य="" रूप="" से="" समान="" थे="" (पूरक="" तालिका="">

अविभाजित विश्लेषण में, सोडियम उत्सर्जन और यूरिया उत्सर्जन दोनों htTKV वृद्धि ({0}}.63 प्रतिशत प्रति वर्ष प्रति 18 mmol सोडियम; 95 प्रतिशत CI: 0.4{{8} से जुड़े थे। } से {{10}.87; P < 0.001,="" और="" 0.18="" प्रतिशत="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" 40="" mmol="" यूरिया;="" 95="" प्रतिशत="" ci:="" 0.09="" से="" 0.28;="" p="">< 0.001,="" क्रमशः)।="" उम्र,="" लिंग,="" बीएसए,="" बेसलाइन="" एचटीटीकेवी,="" और="" डीएनए="" उत्परिवर्तन="" के="" समायोजन="" के="" बाद="" एचटीकेवी="" वृद्धि="" के="" साथ="" सोडियम="" उत्सर्जन="" का="" संबंध="" महत्वपूर्ण="" रहा,="" जबकि="" यूरिया="" उत्सर्जन="" के="" संबंध="" ने="" महत्व="" खो="" दिया="" (तालिका="">

तालिका एक| आधारभूत विशेषताएँ

चित्र 2| अनुमानित नमक और प्रोटीन सेवन के साथ, वार्षिक यात्राओं पर औसत सोडियम उत्सर्जन और यूरिया का उत्सर्जन। व्हिस्कर्स 5 प्रतिशत से 95 प्रतिशत की सीमा का संकेत देते हैं। बीएल, बेसलाइन।

तालिका 2| ईजीएफआर ढलान के साथ सोडियम और यूरिया उत्सर्जन के संबंध (एन [553)

बीएसए, शरीर की सतह क्षेत्र; सीआई, आत्मविश्वास अंतराल; ईजीएफआर, अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर; अनुमान, अनुमान; htTKV, ऊंचाई-समायोजित गुर्दे की कुल मात्रा; पीकेडी, पॉलीसिस्टिकगुर्दाबीमारी; रेफरी, संदर्भ। एक अनुमान और पी मान समय के साथ चर की बातचीत के लिए दिखाए जाते हैं। समय के साथ बातचीत समय के साथ ईजीएफआर पर एक उक्त चर के प्रभाव को दर्शाती है: यानी ईजीएफआर ढलान पर प्रभाव। मॉडल 1 ईजीएफआर ढलान के साथ सोडियम उत्सर्जन के संबंध को दर्शाता है। मॉडल 2 ईजीएफआर ढलान के साथ यूरिया उत्सर्जन के संबंध को दर्शाता है। मॉडल 3 एक ही मॉडल में ईजीएफआर ढलान के साथ सोडियम और यूरिया उत्सर्जन के जुड़ाव को दर्शाता है। सभी मॉडलों को समय, आयु, लिंग, बीएसए और समय के साथ उनकी बातचीत के लिए समायोजित किया गया था। समय के साथ परस्पर क्रिया नहीं करने वाले चरों के अनुमान (दिखाए नहीं गए) आधारभूत ईजीएफआर (अवरोधन) पर एक उक्त चर के प्रभाव को दर्शाते हैं।

संवेदनशीलता विश्लेषण

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >उस प्रतिभागी के औसत क्रिएटिनिन उत्सर्जन से 30 प्रतिशत अलग। अंत में, हमने एक संवेदनशीलता विश्लेषण किया जिसमें हमने एल्बुमिनुरिया के लिए समायोजित किया। इन सभी विश्लेषणों से अनिवार्य रूप से समान परिणाम प्राप्त हुए।

उपसमूह विश्लेषण

हमने कई उपसमूहों (चित्र 4) में नमक के सेवन और ईजीएफआर में वार्षिक परिवर्तन के बीच संबंध में अंतर के लिए परीक्षण किया। उच्च नमक का सेवन सभी उपसमूहों में अधिक तेजी से ईजीएफआर गिरावट या तटस्थ ईजीएफआर से जुड़ा था। आरएएएस नाकाबंदी के उपयोग और नमक के सेवन के बीच बातचीत शब्द महत्वपूर्ण था (पी ¼ 0। 0 2), उन रोगियों में एक मजबूत नकारात्मक संघ के साथ, जो आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं करते थे। उम्र (पी ¼ 0.06) और बेसलाइन ईजीएफआर (पी ¼ 0.07) के साथ एक महत्वपूर्ण बातचीत की ओर रुझान था। आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं करने वाले रोगियों की तुलना में, आरएएएस नाकाबंदी के उपयोगकर्ताओं के पास समान नमक का सेवन था, लेकिन वे बड़े थे, अधिक बार महिला, कम ईजीएफआर था, और अन्य आधारभूत अंतर थे (पूरक तालिका एस 2)। पुराने रोगियों (9.0 - 2.7 ग्राम बनाम 8.3 - 2.5 ग्राम; पी 0.002) की तुलना में युवा रोगियों में औसत नमक का सेवन काफी अधिक था। उच्च ईजीएफआर (8.8 2.8 ग्राम) और कम ईजीएफआर (8.4 2.5 ग्राम; पी ¼ 0.07) वाले रोगियों में नमक का सेवन समान था।

रक्तचाप, आरएएएस, या कोपेप्टिन द्वारा मध्यस्थता

हमने उत्सर्जन और ईजीएफआर ढलान के संबंध के संभावित मध्यस्थों के परीक्षण के लिए संरचनात्मक समीकरण मॉडल का प्रदर्शन किया। सबसे पहले, हमने परीक्षण किया कि क्या रक्तचाप पर प्रभाव से प्रभाव की मध्यस्थता की गई थी। इस मॉडल में, अनुमानित का कुल प्रभाव

ईजीएफआर ढलान पर नमक के सेवन का अनुमान {{{10}}}}.13 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 प्रति वर्ष प्रति ग्राम टेबल नमक (95 प्रतिशत सीआई: -0.23 से - 0.02; पी 0.03)। ईजीएफआर ढलान पर रक्तचाप का सीधा प्रभाव महत्वपूर्ण था (0.02 मिली/मिनट प्रति 1.73 मीटर 2 प्रति वर्ष प्रति वर्ष

मिमी एचजी; 95 प्रतिशत चक्रवृद्धि ब्याज: - 0.03 से -0.01; पी 0.02)। हालांकि, सिस्टोलिक रक्तचाप पर नमक के सेवन का सीधा प्रभाव नगण्य था (पी 0.3)। इस प्रकार, सिस्टोलिक रक्तचाप के माध्यम से अप्रत्यक्ष प्रभाव महत्वपूर्ण नहीं था (अनुमान: - 0.005; 95 प्रतिशत सीआई:

{{0}}.01 से 0.003; पी 0.3)। एर्गो, सिस्टोलिक रक्तचाप द्वारा कोई महत्वपूर्ण मध्यस्थता नहीं थी।

टेबल तीन| वार्षिक htTKV वृद्धि के साथ अनुमानित नमक सेवन और प्रोटीन सेवन का संबंध (n [283)

हमने परीक्षण किया कि क्या ईजीएफआर पर नमक के सेवन का प्रभाव प्लाज्मा रेनिन और प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन द्वारा उन रोगियों में मध्यस्थता किया गया था जो आरएएएस नाकाबंदी (एन ¼ 58) का उपयोग नहीं करते थे। इन रोगियों में, माध्य प्लाज्मा रेनिन 1{{10}}.6 pg/ml (IQR: 6.5, 16.7) और माध्य प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन 265 pg/ml (IQR: 181, 363) था। दोनों अप्रत्यक्ष प्रभाव महत्वपूर्ण नहीं थे (क्रमशः पी ¼ 0.3 और 0.4), यह दर्शाता है कि प्लाज्मा रेनिन या प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन द्वारा कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण मध्यस्थता नहीं थी।

इसके बाद, हमने जांच की कि क्या सोडियम उत्सर्जन और ईजीएफआर ढलान की संगति कोपेप्टिन (औसत 2 मूल्यों) द्वारा मध्यस्थता की गई थी। 2 प्लाज्मा कोपेप्टिन माप (स्पीयरमैन गुणांक: 0.85; P <0।001) (पूरक="" चित्रा="" s1)="" के="" बीच="" एक="" उच्च="" सहसंबंध="" था।="" कच्चे="" मॉडल="" में,="" ईजीएफआर="" ढलान="" पर="" नमक="" के="" सेवन="" का="" कुल="" प्रभाव="" -="" 0.16="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" -0.23="" से="" -="" 0.09)="" एमएल/मिनट="" प्रति="" 1.73="" के="" रूप="" में="" अनुमानित="" किया="" गया="" था।="" एम="" 2="" प्रति="" वर्ष="" टेबल="" सॉल्ट="" का="" ग्राम="" (पी=""><0.001)। कोपेप्टिन="" द्वारा="" मध्यस्थता="" किए="" गए="" अप्रत्यक्ष="" प्रभाव="" का="" अनुमान="" -="" 0.12="" (95="" प्रतिशत="" ci:="" -0.18="" से="" -="" 0.08)="" ml/min="" प्रति="" 1.73="" m2="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" ग्राम="" था।="" टेबल="" नमक="" (पी=""><0.001)। इस="" प्रकार,="" ईजीएफआर="" ढलान="" पर="" नमक="" के="" सेवन="" के="" प्रभाव="" को="" कोपेप्टिन="" द्वारा="" 77="" प्रतिशत="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 32="" प्रतिशत="" से="" 100="" प्रतिशत)="" द्वारा="" मध्यस्थ="" किया="" जाता="">

इस कच्चे विश्लेषण के बाद, संभावित कन्फ्यूडर के लिए कोपेप्टिन के साथ मध्यस्थता मॉडल को समायोजित किया गया था। बहुविकल्पीय विश्लेषण में, अनुमानित नमक सेवन के शीर्ष पर आधारभूत आयु, लिंग और ईजीएफआर प्लाज्मा कोपेप्टिन के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे। सेक्स और डीएनए म्यूटेशन महत्वपूर्ण रूप से नमक के सेवन या प्लाज्मा कोपेप्टिन के शीर्ष पर ईजीएफआर ढलान से जुड़े थे। इन चरों के समायोजन के बाद, eGFR ढलान पर नमक के सेवन का कुल प्रभाव {{{10}}}}.14 (95 प्रतिशत CI: -0.23 से -0 था। .04) एमएल/मिनट प्रति 1.73 एम2 प्रति वर्ष प्रति ग्राम टेबल सॉल्ट (पी 0.004), और अप्रत्यक्ष प्रभाव - 0.06 (95 प्रतिशत सीआई: 0.10 से - 0 था। .02; पी 0.004) (चित्र 5)। इस प्रकार, समायोजित विश्लेषण में, ईजीएफआर ढलान पर नमक के सेवन का प्रभाव कोपेप्टिन द्वारा 45 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई: 1 प्रतिशत से 89 प्रतिशत) द्वारा मध्यस्थता की जाती है। इन परिणामों (सप्लीमेंट्री टेबल S3) पर अनमाइंड कन्फ्यूजिंग के प्रभाव का कोई संकेत नहीं था।

हमने एक आश्रित चर के रूप में htTKV ढलान के साथ मध्यस्थता विश्लेषण को दोहराया। htTKV ढलान पर नमक के सेवन का कुल प्रभाव {0}}.59 प्रतिशत htTKV प्रति वर्ष प्रति ग्राम टेबल नमक (95 प्रतिशत CI: 0.33 से 0 था।{ {6}}; पी <0.001)। सिस्टोलिक="" रक्तचाप="" (पी="" ¼="" 0.5)="" द्वारा="" कोई="" महत्वपूर्ण="" मध्यस्थता="" नहीं="" थी।="" अप्रत्यक्ष="" प्रभाव,="" प्लाज्मा="" कोपेप्टिन="" द्वारा="" मध्यस्थता,="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" था="" (0.15="" प्रतिशत="" httkv="" प्रति="" वर्ष="" प्रति="" ग्राम="" टेबल="" नमक;="" 95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 0.04="" से="" 0.25;="" पी="" 0.006)।="" इस="" प्रकार,="" एचटीकेवी="" ढलान="" पर="" नमक="" के="" सेवन="" का="" प्रभाव="" प्लाज्मा="" कोपेप्टिन="" द्वारा="" 25="" प्रतिशत="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 4="" प्रतिशत="" से="" 45="" प्रतिशत)="" द्वारा="" मध्यस्थ="" होता="">

हमने यह मूल्यांकन करने के लिए एक खोजपूर्ण मध्यस्थता विश्लेषण किया कि क्या ईजीएफआर ढलान पर कोपेप्टिन का प्रभाव एचटीटीकेवी विकास द्वारा मध्यस्थता से किया गया था। htTKV परिवर्तन की दर महत्वपूर्ण रूप से eGFR परिवर्तन की दर से जुड़ी थी {{0}}.38 प्रतिशत प्रति मिली/मिनट प्रति 1.73 मीटर 2 (पी < 0।0{{19}="" }1).="" कच्चे="" विश्लेषण="" में,="" ईजीएफआर="" ढलान="" पर="" प्राकृतिक="" लॉग-रूपांतरित="" प्लाज्मा="" कोपेप्टिन="" का="" कुल="" प्रभाव="" 1.51="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 1.88="" से="" 1.14;="" पी=""><0।001) था।="" httkv="" वृद्धि="" के="" माध्यम="" से="" अप्रत्यक्ष="" प्रभाव="" 0.20="" (95="" प्रतिशत="" ci:="" 0.34="" से="" 0.05;="" p="" ¼="" 0.008),="" 13="" प्रतिशत="" (95="" प्रतिशत="" ci:="" 3="" प्रतिशत="" से="" 23="" प्रतिशत)="" मध्यस्थता।="" हालांकि,="" कन्फ्यूडर="" के="" लिए="" समायोजन="" के="" बाद,="" इस="" मध्यस्थता="" ने="" 0.12="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 0.26="" से="" 0.02;="" पी="" ¼="" 0.09)="" और="" 8="" प्रतिशत="" (95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 2="" प्रतिशत="" से="" 8="" प्रतिशत)="" मध्यस्थता="" के="" अप्रत्यक्ष="" प्रभाव="" के="" साथ="" सांख्यिकीय="" महत्व="" खो="">

सिस्टैंच किडनी के कार्य में सुधार कर सकता है

बहस

इस अध्ययन में, हमने पाया कि नमक, प्रोटीन का सेवन नहीं, ADPKD में गुर्दे के कार्य में गिरावट से जुड़ा है। प्रभाव प्लाज्मा कोपेप्टिन स्तर द्वारा महत्वपूर्ण रूप से मध्यस्थ होता है, यह सुझाव देता है कि नमक का सेवन वैसोप्रेसिन को बढ़ाकर हानिकारक प्रभाव डाल सकता है।

ईजीएफआर में गिरावट के साथ नमक के सेवन का संबंध पहले के दुर्लभ निष्कर्षों के अनुरूप है। सोडियम उत्सर्जन और ADPKD रोग प्रगति के बीच संबंध को पहली बार CRISP कोहोर्ट में दिखाया गया था, जहाँ गुर्दे की मात्रा में वृद्धि के साथ एक महत्वपूर्ण जुड़ाव पाया गया था। 5 बहुचर विश्लेषण में, eGFR गिरावट के साथ एक महत्वपूर्ण संबंध नहीं पाया गया था। हालाँकि, यह प्रारंभिक चरण ADPKD वाले रोगियों का एक समूह था जहाँ GFR में अभी गिरावट शुरू नहीं हुई थी। इस तरह के एक समूह में ईजीएफआर गिरावट की दर के साथ जुड़ाव खोजना मुश्किल है। CRISP कॉहोर्ट में सोडियम का उत्सर्जन हमारे कॉहोर्ट (193 86 बनाम 156 65 mmol/24 घंटे) की तुलना में अधिक था। इसी तरह, एचएएलटी-पीकेडी अध्ययन ए के एक पोस्ट हॉक विश्लेषण में, जिसमें प्रारंभिक चरण एडीपीकेडी वाले रोगी शामिल थे, नमक सेवन और ईजीएफआर गिरावट के बीच संबंध महत्वपूर्ण नहीं था (पी 0.09)। इसके विपरीत, एचएएलटी-पीकेडी अध्ययन बी में (जिसमें बाद के चरण के एडीपीकेडी वाले रोगी शामिल थे, औसत सोडियम उत्सर्जन 178 80 था), ईजीएफआर गिरावट के साथ नमक के सेवन का संबंध नमक प्रतिबंध के लाभकारी प्रभावों की ओर इशारा करता था। हम इसकी पुष्टि करने में सक्षम थे। ADPKD के साथ रोगियों के एक समूह में गुर्दे के कार्यों की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ खोजना। वर्तमान सहवास के भीतर, पुराने रोगियों की तुलना में युवा रोगियों में औसत नमक का सेवन (और विचरण) काफी अधिक था। इसने इस उपसमूह के भीतर नमक के सेवन और ईजीएफआर में गिरावट के बीच एक महत्वपूर्ण रूप से मजबूत संबंध की ओर रुझान खोजने में योगदान दिया हो सकता है।

सिद्धांत रूप में, प्रोटीन का सेवन वैसोडिलेटरी प्रभावों के माध्यम से हानिकारक हो सकता है जो इंट्राग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन का कारण बनता है या वैसोप्रेसिन में वृद्धि के माध्यम से होता है। हमारे ज्ञान के लिए, केवल 2 अध्ययनों ने एडीपीकेडी में प्रोटीन सेवन और ईजीएफआर गिरावट के बीच संबंध का आकलन किया। सोडियम उत्सर्जन के समान, सीआरआईएसपी कोहोर्ट में यूरिया उत्सर्जन और किडनी के कार्य में गिरावट के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं दिखाया जा सकता है। एमडीआरडी अध्ययन के एक पोस्ट हॉक विश्लेषण ने भी एडीपीकेडी में ईजीएफआर ढलान पर कम प्रोटीन आहार का सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं दिखाया। .12 हालांकि, जांचकर्ताओं का सुझाव है कि यह कम प्रोटीन सेवन के तीव्र हेमोडायनामिक प्रभाव के कारण हो सकता है, जिससे जीएफआर में तीव्र कमी आई। इस प्रभाव ने धीमी जीएफआर गिरावट के बाद के लाभकारी प्रभाव को नकार दिया हो सकता है क्योंकि अनुवर्ती लंबे समय तक पर्याप्त नहीं था। इसके अलावा, जांचकर्ताओं का सुझाव है कि उनके पास प्रभाव दिखाने की शक्ति की कमी हो सकती है। 11 हमारी अवलोकन प्रकृति का एक फायदा अध्ययन आहार हस्तक्षेप के तीव्र प्रभाव की कमी है। इसलिए, एक तीव्र हेमोडायनामिक प्रभाव इस बात का स्पष्टीकरण नहीं हो सकता है कि हमें इसके साथ संबंध क्यों नहीं मिलागुर्दा समारोह में गिरावट. यद्यपि हम प्रोटीन सेवन और ईजीएफआर गिरावट के बीच संबंध नहीं खोजने के लिए स्पष्टीकरण के रूप में शक्ति की कमी को सख्ती से बाहर नहीं कर सकते हैं, लेकिन संभावित कन्फ्यूडर के समायोजन के बाद सकारात्मक सहयोग की ओर रुझान भी प्रतीत नहीं होता है, जिससे इसकी संभावना कम हो जाती है।

रोग की प्रगति पर नमक के सेवन के प्रभाव का एक संभावित मध्यस्थता तंत्र रक्तचाप के माध्यम से हो सकता है। सीकेडी में नमक के प्रति संवेदनशील उच्च रक्तचाप आम है। इसके अलावा, एचएएलटी-पीकेडी परीक्षण ने एडीपीकेडी में टीकेवी वृद्धि के संबंध में और सबसे गंभीर बीमारी वाले रोगियों के उपसमूह में ईजीएफआर गिरावट के संबंध में कठोर रक्तचाप नियंत्रण के लाभकारी प्रभाव दिखाए हैं। वास्तव में, हमारे अध्ययन में, एक था रक्तचाप और ईजीएफआर गिरावट के बीच नकारात्मक संबंध। हालांकि, हम नमक के सेवन और रक्तचाप के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध नहीं दिखा पाए। इन परिणामों के अनुरूप, मध्यस्थता विश्लेषण ने सिस्टोलिक रक्तचाप द्वारा महत्वपूर्ण मध्यस्थता नहीं दिखाई।

एडीपीकेडी रोग की प्रगति पर प्रतिबंधित नमक के सेवन के लाभकारी प्रभाव को कम करने के लिए एक अन्य तंत्र का सुझाव दिया गया है, आरएएएस नाकाबंदी की क्षमता। 6 इर्बेसार्टन डायबिटिक नेफ्रोपैथी ट्रायल (आईडीएनटी) का एक पोस्ट हॉक विश्लेषण और एनआईडीडीएम में एंडपॉइंट्स में कमी एंजियोटेंसिन II के साथ प्रतिपक्षी लोसार्टन (रेंटल) अध्ययनों से पता चला है कि कम आहार सोडियम सेवन मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी के 1137 रोगियों में आरएएएस नाकाबंदी के लाभकारी प्रभावों को बढ़ाता है। यह धारणा कि नमक प्रतिबंध इन दवाओं के गुर्दे के सुरक्षात्मक प्रभावों को प्रबल करता है, आजकल व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है। हालांकि, अगर आरएएएस नाकाबंदी की क्षमता ADPKD में प्रभाव का तंत्र होगा, तो हम RAAS नाकाबंदी का उपयोग न करने वाले रोगियों की तुलना में RAAS नाकाबंदी उपयोगकर्ताओं में नमक प्रतिबंध के अधिक लाभकारी प्रभाव की उम्मीद करेंगे। जैसा कि चित्र 4 में दिखाया गया है, यह मामला नहीं था; आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं करने वाले रोगियों में नमक के सेवन का संबंध सबसे अधिक स्पष्ट था। इसलिए, आरएएएस नाकाबंदी की प्रबलता ADPKD में नमक प्रतिबंध के संभावित लाभकारी प्रभाव के पीछे प्राथमिक तंत्र प्रतीत नहीं होता है। हम उन रोगियों में रेनिन या एल्डोस्टेरोन का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थता प्रभाव दिखाने में सक्षम नहीं थे जिन्होंने आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं किया था; हालाँकि, हमारे पास निश्चित निष्कर्ष निकालने के लिए पर्याप्त शक्ति का अभाव था।

हमें वैसोप्रेसिन के सरोगेट मार्कर कोपेप्टिन द्वारा नमक सेवन प्रभाव की महत्वपूर्ण मध्यस्थता मिली। यह ज्ञात है कि नमक के सेवन में वृद्धि से प्लाज्मा ऑस्मोलैलिटी में वृद्धि होगी, जिससे वैसोप्रेसिन स्राव शुरू हो जाएगा। समायोजित पानी के सेवन के साथ संयोजन में प्रोटीन प्रतिबंध के कारण वैसोप्रेसिन स्राव में कमी आई। सामान्य रूप से सीकेडी में, वैसोप्रेसिन सापेक्ष ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन का कारण बन सकता है जो संभावित रूप से हानिकारक है। 20 ADPKD में विशेष रूप से, वैसोप्रेसिन सिस्टोजेनेसिस का कारण बनता है और GFR गिरावट के साथ जुड़ा हुआ है। 19 वैसोप्रेसिन V2 रिसेप्टर के प्रतिपक्षी के साथ उपचार गुर्दे की मात्रा में वृद्धि और eGFR गिरावट को कम करता है।8, 9 वर्तमान अध्ययन में, एचटीकेवी विकास द्वारा ईजीएफआर गिरावट पर प्लाज्मा कोपेप्टिन प्रभाव की महत्वपूर्ण मध्यस्थता का पता नहीं लगाने से पता चलता है कि कोपेप्टिन का हानिकारक प्रभाव मुख्य रूप से पुटी वृद्धि का परिणाम नहीं हो सकता है। वैसोप्रेसिन द्वारा ईजीएफआर की गिरावट पर नमक के प्रभाव की मध्यस्थता भी प्रोटीन के सेवन का एक स्वतंत्र प्रभाव नहीं खोजने की व्याख्या कर सकती है। प्रयोगों से पता चला है कि यूरिया प्लाज्मा में एक अप्रभावी ऑस्मोल है: यानी, सोडियम के जलसेक से वैसोप्रेसिन स्राव में यूरिया के ऑस्मोल के बराबर जलसेक की तुलना में बहुत अधिक वृद्धि होती है। 10 यदि यूरिया का वैसोप्रेसिन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, और ADPKD में आहार संबंधी कारकों के हानिकारक प्रभाव मुख्य रूप से वैसोप्रेसिन के माध्यम से होते हैं, किसी को भी प्रोटीन सेवन पर हानिकारक प्रभाव की उम्मीद नहीं होगी।

सिस्टैंच किडनी को टोनिफाई कर सकता है

इस अध्ययन की सीमाएँ हैं जिन्हें संबोधित करने की आवश्यकता है। एक मानकीकृत आहार की कमी के कारण, संभवतः अध्ययन के दौरान विषयों में नमक और प्रोटीन के सेवन में भिन्नता थी, जो रोग की प्रगति की दर के साथ जुड़ाव को अस्पष्ट कर सकता है। इस कारण से, हमने पूरे अध्ययन के दौरान एकत्र किए गए सभी 24-घंटे के मूत्रों के औसत मूल्यों का उपयोग किया। औसत उत्सर्जन शायद औसत सेवन का एक उचित उपाय है। इसके अलावा, इस अध्ययन की अवलोकन प्रकृति के कारण, कार्य-कारण के संबंध में कोई निश्चित निष्कर्ष नहीं हो सकता है।

इस अध्ययन की मुख्य शक्तियों में लगातार अनुवर्ती दौरे, सटीक ईजीएफआर ढलान अनुमानों की अनुमति देना, और सोने के मानक उपायों द्वारा प्रोटीन और नमक के सेवन का अनुमान शामिल है: यानी, कई 24- घंटे के मूत्र के नमूनों के संग्रह द्वारा संपूर्ण अध्ययन अवधि। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि सटीक जुड़ाव प्राप्त करने के लिए कई 24- घंटे का संग्रह आवश्यक है, और हमने प्रति रोगी 5 (IQR: 4, 7) नमूनों का माध्य प्राप्त किया। 21 अंत में, यह पहला अध्ययन है जो एक जुड़ाव दिखाता है नमक के सेवन और ईजीएफआर ढलान के बीच एक सहवास में जहां प्रारंभिक चरण वाले रोगियों और बाद के चरण एडीपीकेडी वाले दोनों का अच्छी तरह से प्रतिनिधित्व किया जाता है।

हमारी खोज से पता चलता है कि 1 ग्राम नमक का सेवन 0.11 मिली/मिनट प्रति 1.73 m2 ईजीएफआर में वार्षिक परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है, यह बताता है कि वर्तमान सोडियम प्रतिबंध दिशानिर्देशों का पालन अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी को महत्वपूर्ण रूप से स्थगित कर सकता है। यदि एक 30-110 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 के ईजीएफआर के साथ एक वर्षीय पुरुष रोगी 9.1 ग्राम (इस समूह में औसत) के बजाय, वर्तमान में प्रति दिन अधिकतम 5 ग्राम टेबल सॉल्ट का पालन करेगा, तो वह काल्पनिक रूप से ईजीएफआर में अपने वार्षिक परिवर्तन को 3.50 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 प्रति वर्ष (इस समूह में औसत) से 3.05 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 प्रति वर्ष कर देगा। यह काल्पनिक रोगी स्थगित कर देगाअंत-चरण गुर्दे की बीमारी4 वर्ष तक, 57 से 61 वर्ष की आयु तक। इस परिकल्पना को एक हस्तक्षेप अध्ययन में पुष्टि की आवश्यकता है। चूंकि इस समूह में बहुत कम अनुमानित नमक सेवन वाले कुछ रोगियों को शामिल किया गया था, इसलिए हम कम सोडियम सेवन के संभावित प्रभाव की जांच नहीं कर सकते हैं और इसलिए वर्तमान दिशानिर्देशों की तुलना में कम सोडियम प्रतिबंधों की सिफारिश नहीं कर सकते हैं। हमारे डेटा के आधार पर, कोई संकेत नहीं है कि प्रोटीन प्रतिबंध फायदेमंद है। नमक प्रतिबंध के अतिरिक्त लाभ देर से चरण ADPKD में और वैसोप्रेसिन V2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी टॉलवैप्टन का उपयोग करने वाले रोगियों में पॉल्यूरिया में कमी हो सकते हैं। दोनों ही मामलों में, मूत्र केंद्रित दोषों के कारण मूत्र की मात्रा का मुख्य निर्धारक ऑस्मोलर उत्सर्जन होता है। 22 क्या प्रोटीन का सेवन और नमक का सेवन पॉल्यूरिया की कमी पर समान प्रभाव डालता है, यह भविष्य के अध्ययन का विषय बना हुआ है।

निष्कर्ष में, इस अध्ययन से पता चलता है कि 24- घंटे का मूत्र सोडियम उत्सर्जन ADPKD में eGFR की गिरावट की दर से जुड़ा है और सुझाव देता है कि ADPKD के उपचार में चिकित्सकों का नमक प्रतिबंध एक महत्वपूर्ण फोकस होना चाहिए।

विधि

इस अध्ययन के लिए, हमने DIPAK वेधशाला अध्ययन के डेटा का उपयोग किया जिसे PKD के प्राकृतिक पाठ्यक्रम की जांच के लिए डिज़ाइन किया गया था। इस कोहोर्ट अध्ययन को ADPKD के रोगियों के अनुवर्ती जारी रखने के लिए शुरू किया गया था, जिन्होंने DIPAK 1 यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण में भाग लिया था जिसमें सोमैटोस्टैटिन एनालॉग लैनरोटाइड के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव का आकलन किया गया था (n ¼ 305)। आउट पेशेंट क्लिनिक (n 489) से ADPKD के रोगियों के लिए ऑब्जर्वेशनल कॉहोर्ट में शामिल किया गया था और अभी भी जारी है। ग्रोनिंगन, लीडेन, निजमेजेन और रॉटरडैम के यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर में डेटा एकत्र किया गया था। DIPAK 1 परीक्षण के डिजाइन, तरीके और मुख्य परिणाम कहीं और प्रकाशित किए गए हैं। 23,24 संक्षेप में, रोगियों को 2012 और 2015 के बीच शामिल किया गया था यदि वे 18 से 60 वर्ष की आयु के थे, एडीपीकेडी (संशोधित रेविन मानदंड 25), और 30 और 60 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 के बीच एक ईजीएफआर। आधारभूत यात्रा के बाद, रोगियों को 4, 8, 12, 48, 96, 120 और 132 सप्ताह में देखा गया, और हर 12 सप्ताह में रक्त एकत्र किया गया। परीक्षण की समाप्ति के बाद, 175 रोगियों ने अनुवर्ती कार्रवाई जारी रखने के लिए सहमति व्यक्त की। ऑब्जर्वेशनल कोहोर्ट अध्ययन के लिए समावेशन मानदंड $18 वर्ष की आयु और $15 मिली/मिनट प्रति 1.73 m2 का eGFR था। 31 दिसंबर, 2017 तक, सभी पात्र रोगी जिन्हें 4 केंद्रों में से किसी एक के आउट पेशेंट क्लीनिक में देखा गया था, उन्हें अवलोकन अध्ययन में भाग लेने के लिए कहा गया था। परीक्षण में भाग लेने के लिए विरोधाभास और अवलोकन संबंधी समूह सहवर्ती रोग या दवा का उपयोग थे जो ADPKD के प्राकृतिक पाठ्यक्रम को प्रभावित कर सकते हैं (जैसे, मधुमेह मेलेटस या पुरानी गैर-विरोधी भड़काऊ दवा का उपयोग)। वर्तमान विश्लेषणों के लिए, हमने एडीपीकेडी के साथ रोगियों को कम से कम 2 वर्षों के अनुवर्ती ईजीएफआर आकलन के साथ शामिल किया, विश्लेषण के लिए 589 रोगियों को छोड़ दिया (महामारी विज्ञान में अवलोकन अध्ययन की रिपोर्टिंग को मजबूत करना [स्ट्रोब] प्रवाह आरेख, चित्रा 1) । DIPAK अवलोकन संबंधी अध्ययन को यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर ग्रोनिंगन के संस्थागत समीक्षा बोर्ड द्वारा अनुमोदित किया गया था और हार्मोनाइजेशन-गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस दिशानिर्देशों पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन के पालन में आयोजित किया गया था। सभी मरीजों से लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई।

मापन

क्रिएटिनिन को आइसोटोप कमजोर पड़ने वाले मास स्पेक्ट्रोमेट्री-ट्रेसेबल एंजाइमेटिक विधि का उपयोग करके {0}}C पर संग्रहीत नमूनों में मापा गया था। ईजीएफआर का अनुमान क्रिएटिनिन-आधारित क्रोनिक किडनी रोग महामारी विज्ञान सहयोग (सीकेडी-ईपीआई) सूत्र का उपयोग करके लगाया गया था। 26 फास्टिंग प्लाज्मा कोपेप्टिन सांद्रता को एक सैंडविच इम्युनोसे (बी‧आर‧ए‧एच‧एम‧एस, थर्मो फिशर साइंटिफिक, बर्लिन) का उपयोग करके मापा गया था। जर्मनी), सभी रोगियों में बेसलाइन पर और DIPAK 1 अध्ययन में रोगियों में सप्ताह 12 पर भी। रेनिन (रेनिन III जनरेशन आरआईए; सिस्बियो बायोसे, कोडलेट, फ्रांस) और एल्डोस्टेरोन (डेमेडिटेक डायग्नोस्टिक्स जीएमबीएच, कील, जर्मनी) को रेडियोइम्यूनोसे द्वारा बेसलाइन पर मापा गया था। ऑस्मोलैलिटी को हिमांक बिंदु अवसाद विधि, सोडियम और पोटेशियम सांद्रता द्वारा आयन विशिष्ट इलेक्ट्रोड द्वारा, और यूरिया को एक एंजाइम गतिज परख द्वारा मापा गया था। अंतःशिरा विपरीत के उपयोग के बिना एक मानकीकृत चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग प्रोटोकॉल का उपयोग करके चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग का प्रदर्शन किया गया था। TKV का आकलन प्रत्यक्ष 9.0 सॉफ़्टवेयर (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS) का विश्लेषण करके T 2- भारित कोरोनल चुंबकीय अनुनाद छवियों के मैनुअल ट्रेसिंग द्वारा किया गया था।

24-घंटे का पेशाब

बेसलाइन पर चौबीस घंटे मूत्र के नमूने एकत्र किए गए; सप्ताह 12, 48, 96, 120, और 132 पर; और दीपक 1 परीक्षण के दौरान और उसके बाद वार्षिक उपचार के प्रारंभिक अंत के मामले में। सभी विश्लेषणों के लिए, सभी उपलब्ध 24- घंटे के मूत्र के नमूनों के औसत मूल्यों का उपयोग किया गया। सोडियम को आयन-विशिष्ट इलेक्ट्रोड द्वारा और यूरिया को एंजाइम काइनेटिक परख द्वारा मापा गया था। सोडियम और क्लोराइड के दाढ़ द्रव्यमान के योग से सोडियम उत्सर्जन को गुणा करके नमक के सेवन का अनुमान लगाया गया था: नमक का सेवन सोडियम उत्सर्जन (mol) (22.99 35.45)। Maroni et al.27 की विधि द्वारा यूरिया उत्सर्जन से कुल प्रोटीन सेवन का अनुमान लगाया गया था: प्रोटीन सेवन [यूरिया उत्सर्जन (mmol) 0.028 0.031 शरीर का वजन (किलो)] 6.25।

सांख्यिकीय आंकड़े

सांख्यिकीय विश्लेषण के लिए, हमने रैखिक मिश्रित मॉडल विश्लेषण के मामले में SPSS संस्करण 23 (IBM Corp., Armonk, NY) या Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) का उपयोग किया। सभी विश्लेषणों के लिए, एक 2-पक्षीय P <0.05 को="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" माना="">

मिश्रित मॉडल दोहराया माप विश्लेषण का उपयोग ईजीएफआर ढलान के ढलान के साथ आहार सेवन के संघों का मूल्यांकन करने के लिए किया गया था, और सभी उपलब्ध ईजीएफआर आकलन ढलान विश्लेषण के लिए शामिल किए गए थे। सोडियम और यूरिया के उत्सर्जन के लिए, सभी उपलब्ध 24-घंटे के मूत्र संग्रह के औसत मूल्यों का उपयोग किया गया। एक असंरचित सहप्रसरण मैट्रिक्स के साथ अवरोधन और ढलान को बेतरतीब ढंग से अलग-अलग करने की अनुमति दी गई थी। मॉडलों में निश्चित प्रभाव समय, सोडियम उत्सर्जन (या अनुमानित नमक का सेवन), बीएसए, आयु, लिंग, एचटीटीकेवी, और डीएनए उत्परिवर्तन, साथ ही समय के साथ इन चरों की बातचीत थी। एक महत्वपूर्ण अंतःक्रियात्मक समय सोडियम उत्सर्जन वार्षिक ईजीएफआर गिरावट के साथ जुड़ाव को दर्शाता है। यूरिया उत्सर्जन (या अनुमानित प्रोटीन सेवन) के लिए इसी तरह के विश्लेषण किए गए थे। मरीजों को सभी डेटा के विश्लेषण में शामिल किया गया था जो सूचीवार (पूर्ण मामले का विश्लेषण) उपलब्ध था। DIPAK 1 परीक्षण के दौरान अनुवर्ती चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग का प्रदर्शन किया गया। लॉग का उपयोग करके htTKV में परिवर्तन का आकलन किया गया 10-परिवर्तित htTKV

डेटा, अनुमानित प्रभाव का एंटीलॉग htTKV के वार्षिक प्रतिशत परिवर्तन को प्रदान करने के लिए मिश्रित मॉडल विश्लेषण से प्राप्त किया गया था। अवशिष्ट भूखंडों के दृश्य निरीक्षण द्वारा मॉडल सत्यापन किया गया था। हमने स्तर 1 के अवशेषों के हिस्टोग्राम और यादृच्छिक ढलानों और अवरोधों के अवशेषों के हिस्टोग्राम को प्लॉट किया। मानकीकृत अवशिष्टों को अनुमानित मूल्यों और समय की तुलना में प्लॉट किया गया था।

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >माध्य से 30 प्रतिशत भिन्न। अंत में, हमने एक संवेदनशीलता विश्लेषण किया जिसमें हमने के बजाय आधारभूत 24-घंटे के मूत्र संग्रह का उपयोग किया

औसत, और हमने एक संवेदनशीलता विश्लेषण किया जिसमें हमने एल्बुमिनुरिया के लिए समायोजित किया।

किडनी इंफेक्शन को रोक सकता है सिस्टैन्च

परिणाम चर के रूप में eGFR ढलान के साथ मध्यस्थता विश्लेषण करने के लिए संरचनात्मक समीकरण मॉडल का उपयोग किया गया था; जोखिम के रूप में अनुमानित नमक का सेवन; और सिस्टोलिक रक्तचाप, प्लाज्मा कोपेप्टिन, प्लाज्मा रेनिन, और प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन संभावित मध्यस्थों के रूप में। कोपेप्टिन के लिए, मध्यस्थता विश्लेषण के लिए औसत 2 मापों का उपयोग किया गया था। कोपेप्टिन प्राकृतिक लॉग-रूपांतरित था। प्लाज्मा रेनिन और एल्डोस्टेरोन के साथ मध्यस्थता विश्लेषण केवल उन रोगियों में किया गया था जिन्होंने आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं किया था। ईजीएफआर ढलान और अवरोधन को गुप्त चर के रूप में जोड़ा गया था। अनुदैर्ध्य मिश्रित-प्रभाव मॉडल के विपरीत, अव्यक्त वृद्धि संरचनात्मक समीकरण मॉडल को समय-संरचित डेटा की आवश्यकता होती है (यानी, प्रत्येक विषय के लिए आधार रेखा से एक ही समय में एकत्र किया गया डेटा)। इसलिए, DIPAK अवलोकन अध्ययन के डेटा को DIPAK 1 परीक्षण के डेटा के साथ नहीं जोड़ा जा सकता है, और केवल DIPAK 1 परीक्षण के दौरान एकत्र किए गए डेटा को इस विश्लेषण में शामिल किया गया था। परिणाम चर के रूप में htTKV वृद्धि के साथ एक ही विश्लेषण दोहराया गया था।

ईजीएफआर ढलान पर महत्वपूर्ण मध्यस्थता प्रभाव के मामले में, हमने संभावित मापा और बिना माप के भ्रमित करने की भूमिका की जांच की। संभावित कन्फ्यूडर के रूप में, हमने उम्र, लिंग, बीएसए, बेसलाइन ईजीएफआर, बेसलाइन टीकेवी (लॉग {0}} रूपांतरित), डीएनए म्यूटेशन (पीकेडी 1 या पीकेडी 2), आरएएएस नाकाबंदी के उपयोग और मूत्रवर्धक के उपयोग का मूल्यांकन किया। हमने एक्सपोज़र-मीडिएटर कन्फ़ाउंडिंग, मध्यस्थता-परिणाम कन्फ़्यूज़निंग और एक्सपोज़र-मेडिएटर कन्फ़्यूज़निंग का मूल्यांकन किया। संरचनात्मक समीकरण मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने मध्यस्थ और परिणाम के साथ संभावित कन्फ्यूडर के अविभाज्य संघों का अनुमान लगाया। इसके बाद, हमने उन सभी संभावित कन्फ्यूडर को जोड़ा जो एक बहु-परिवर्तनीय मॉडल के साथ अविभाज्य रूप से जुड़े हुए थे। वेरिएबल जो बैकवर्ड एलिमिनेशन के बाद बहुचरीय विश्लेषण (पी <0.05) में="" एक्सपोजर="" या="" परिणाम="" से="" जुड़े="" थे,="" उन्हें="" संरचनात्मक="" समीकरण="" मध्यस्थता="" मॉडल="" में="" शामिल="" किया="" गया="" था।="" इमाई="" एट="" अल.28="" की="" विधि="" के="" अनुसार,="" संवेदनशीलता="" विश्लेषण="" की="" एक="" श्रृंखला="" द्वारा="" बिना="" मापी="" गई="" उलझन="" के="" प्रभाव="" का="" मूल्यांकन="" किया="" गया="">

उम्र, लिंग और बीएसए के लिए समायोजित बहुपरिवर्तनीय मिश्रित मॉडल में उपसमूह और नमक सेवन (नमक सेवन उपसमूह) के बीच एक अंतःक्रियात्मक शब्द को शामिल करके नमक सेवन और ईजीएफआर ढलान के बीच संबंध के लिए उपसमूह विश्लेषण किया गया था। यदि इंटरैक्शन शब्द महत्वपूर्ण था, तो उपसमूह को एसोसिएशन के लिए एक महत्वपूर्ण मॉडरेटर माना जाता था।

खुलासा

लेखकों को एक अन्वेषक द्वारा संचालित यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण (DIPAK 1 अध्ययन) के लिए सह-वित्त पोषण के रूप में इप्सेन (एक सोमैटोस्टैटिन एनालॉग के निर्माता) से एक अप्रतिबंधित अनुदान प्राप्त हुआ।

आभार

DIPAK कंसोर्टियम नीदरलैंड में एक अंतर-विश्वविद्यालय सहयोग है जिसे ADPKD का अध्ययन करने और इस बीमारी के लिए तर्कसंगत उपचार रणनीति विकसित करने के लिए स्थापित किया गया था। DIPAK कंसोर्टियम हेल्थ हॉलैंड, डच किडनी फाउंडेशन (CP10.12 और CP15.01 अनुदान), और डच सरकार (LSHM15018 अनुदान) द्वारा प्रायोजित है। वर्तमान अध्ययन डच किडनी फाउंडेशन (अनुदान 18OKG04) द्वारा प्रायोजित किया गया था।

पूरक

सामग्री अनुपूरक फ़ाइल (शब्द)

चित्रा S1। बेसलाइन पर और सप्ताह 12 पर कोपेप्टिन माप का स्कैटरप्लॉट।

तालिका S1। संवेदनशीलता विश्लेषण: अनुमानित GFR के ढलान के साथ जुड़ाव।

टेबलएस2. आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग करने वाले रोगियों और आरएएएस नाकाबंदी का उपयोग नहीं करने वाले रोगियों की आधारभूत विशेषताएं।

तालिका S3। संवेदनशीलता विश्लेषण मध्यस्थता।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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