SARS-CoV-2 वैरिएंट बायोलॉजी: इम्यून एस्केप, ट्रांसमिशन और फिटनेस

2020 के अंत में, मानव आबादी में लगभग एक वर्ष तक प्रसारित होने के बाद, गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) ने मनुष्यों के लिए अपने अनुकूलन में एक बड़ा बदलाव प्रदर्शित किया। SARS-CoV-2 के इन अत्यधिक उत्परिवर्तित रूपों में पिछले वेरिएंट की तुलना में संचरण की दर में वृद्धि हुई थी और इन्हें 'चिंता का विषय' (VOCs) कहा गया था। नामित अल्फा, बीटा, गामा, डेल्टा और ओमीक्रॉन, वीओसी एक दूसरे से स्वतंत्र रूप से उभरे, और बदले में, प्रत्येक तेजी से क्षेत्रीय या विश्व स्तर पर, पिछले वेरिएंट को पछाड़ते हुए प्रभावी हो गया। पहले से प्रभावी संस्करण के सापेक्ष प्रत्येक वीओसी की सफलता वायरस के परिवर्तित आंतरिक कार्यात्मक गुणों और, विभिन्न डिग्री तक, वायरस एंटीजेनेसिटी में परिवर्तन द्वारा सक्षम की गई थी, जो एक प्राइमेड प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने की क्षमता प्रदान करती है। वीओसी से जुड़ी बढ़ी हुई वायरस फिटनेस टीकाकरण और पूर्व संक्रमण दोनों के कारण बदलती मानव प्रतिरक्षा के संदर्भ में वायरस जीव विज्ञान की एक जटिल परस्पर क्रिया का परिणाम है। इस समीक्षा में, हम SARS-CoV -2 वेरिएंट की सापेक्ष संप्रेषणीयता और प्रतिजनता, फ्यूरिन स्पाइक क्लीवेज साइट पर उत्परिवर्तन की भूमिका और गैर-स्पाइक प्रोटीन, वायरस की सफलता के लिए पुनर्संयोजन के संभावित महत्व पर साहित्य का सारांश प्रस्तुत करते हैं। , और टी कोशिकाओं, जन्मजात प्रतिरक्षा और जनसंख्या प्रतिरक्षा के संदर्भ में SARS CoV-2 विकास। SARS-CoV-2 वायरस प्रतिजनता, संचरण और विषाणु के बीच एक जटिल संबंध दर्शाता है, जिसका एफ पर अप्रत्याशित प्रभाव पड़ता है।कोविड का भविष्य प्रक्षेपवक्र और बीमारी का बोझ-19।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

परिचय

दिसंबर 2019 में वुहान में इसके प्रारंभिक उद्भव के बाद से, गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) के कारण दिसंबर 2022 तक 641 मिलियन से अधिक COVID के मामले हो चुके हैं -19 और 6.6 मिलियन से अधिक मौतें हो चुकी हैं। (संदर्भ 1 ). SARS-CoV-2 (SARS-CoV के साथ, जो SARS का कारण है) गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम से संबंधित कोरोना वायरस प्रजाति का सदस्य है, जो वायरस की एक उपजाति, Sarbecovirus का एकमात्र सदस्य है, जो मुख्य रूप से हॉर्सशू चमगादड़ों में पाया जाता है2 . अन्य कोरोना वायरस की तरह, SARS-CoV-2 में एक बड़ा RNA जीनोम होता है, जिसमें ~30,000 न्यूक्लियोटाइड होते हैं, जिनकी प्रतिकृति RNA-निर्भर RNA पोलीमरेज़ (RdRP) और एक संबद्ध प्रूफरीडिंग एंजाइम एक्सोरिबोन्यूक्लिज़ (ExoN) द्वारा मध्यस्थ होती है। ). यह, कोरोनोवायरस प्रतिलेखन की असंतत प्रकृति के साथ मिलकर, पुनर्संयोजन, सम्मिलन, विलोपन और बिंदु उत्परिवर्तन की उच्च दर वाले कोरोनावायरस में परिणत हुआ है (हालांकि प्रूफरीडिंग के कारण दरें अन्य आरएनए वायरस की तुलना में कम हैं), जैसा कि पहले समीक्षा की गई थी। उत्पन्न नए आनुवंशिक वेरिएंट की सफलता, हालांकि स्टोकेस्टिक नमूनाकरण प्रक्रियाओं से ग्रस्त है, प्राकृतिक चयन पर बहुत निर्भर होगी; विशेष रूप से, सकारात्मक चयन उन उत्परिवर्तनों से जुड़ा होता है जो उस वायरस के लिए फायदेमंद होते हैं जिसमें वे होते हैं। SARS-CoV-2 एक अत्यधिक सक्षम मानव रोगज़नक़ साबित हुआ है, लेकिन मेजबान उष्णकटिबंधीयता के संदर्भ में भी एक सामान्यवादी है, जो विभिन्न प्रकार की स्तनधारी प्रजातियों में संक्रमण स्थापित कर रहा है, जिसमें खेती वाले मिंक 4 में संक्रमण, सफेद पूंछ वाले में एक स्थिर भंडार शामिल है। हिरण5,6 और कई अन्य पशु प्रजातियों का आकस्मिक संक्रमण7। एक बार जब SARS-CoV-2 मनुष्यों में था, तो SARS-CoV-2 विकास के पहले महीनों में इसके बाद के विकास8 के सापेक्ष सीमित अनुकूलन और फेनोटाइपिक परिवर्तन की विशेषता थी। पहला उल्लेखनीय परिवर्तन, एकल स्पाइक प्रतिस्थापन (डी614जी), महामारी की शुरुआत में सामने आया और पिछले वेरिएंट9 के सापेक्ष ~20% विकास लाभ प्रदान किया। D614जी (पैंगो वंश10 बी.1) द्वारा परिभाषित एक वंश तेजी से यूरोप में प्रभावी हो गया, जिससे मनुष्यों में SARS-CoV-2 की संचरण क्षमता बढ़ने की क्षमता का प्रारंभिक संकेत मिला। जैसा कि हमने पहले 3,11 में बताया था, अक्टूबर 2020 के बाद से, नए, अधिक भारी रूप से उत्परिवर्तित SARS-CoV -2 वेरिएंट उभरने लगे। इन वेरिएंट्स को मुख्य रूप से स्पाइक प्रोटीन में गैर-पर्यायवाची उत्परिवर्तन की उच्च संख्या द्वारा प्रतिष्ठित किया गया था - विशेष रूप से ओमिक्रॉन के मामले में - और परिवर्तित ट्रांसमिसिबिलिटी और एंटीजेनिसिटी सहित विशिष्ट फेनोटाइपिक गुणों द्वारा। आज तक, विश्व स्वास्थ्य संगठन (और राष्ट्रीय सार्वजनिक स्वास्थ्य एजेंसियों) द्वारा पांच SARS-CoV -2 वेरिएंट को चिंता के वेरिएंट (VOCs) घोषित किया गया है, इस आधार पर कि वे काफी हद तक परिवर्तित संप्रेषणीयता या प्रतिरक्षा पलायन को प्रदर्शित करते हैं, जिसके लिए कड़ी निगरानी की आवश्यकता होती है। . प्रत्येक वीओसी ने पिछले वेरिएंट की तुलना में ट्रांसमिशन लाभ दिखाया और यूरोप, दक्षिणी अफ्रीका में अल्फा (पैंगो वंश 10 बी.1.1.7), बीटा (बी.1.351), और गामा (पी.1) के मामलों में क्षेत्रीय स्तर पर प्रभावी हो गया। और दक्षिण अमेरिका, क्रमशः - या विश्व स्तर पर, डेल्टा (बी.1.617.2/एवाई सबलाइनेज) और कई ओमिक्रॉन सबलाइनेज (बी.1.1.529/बीए सबलाइनेज, जैसे बीए.1, बीए.2 और बीए) के मामलों में .5).

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

इस अपेक्षा के विपरीत कि वायरस स्पिलओवर12,13 के बाद तेजी से मेजबान अनुकूलन से गुजरते हैं, चयन विश्लेषण से संकेत मिलता है कि SARS-CoV-2 में महामारी14 की शुरुआत में अवलोकन योग्य अनुकूलन के उल्लेखनीय स्तर का अभाव था। बाद में यह स्पष्ट हो गया कि SARS-CoV-2 एक सामान्य वायरस है जो कोशिका प्रवेश15 के लिए विभिन्न प्रकार के स्तनधारी एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (ACE2) झिल्ली प्रोटीन का उपयोग करने में सक्षम है, जिससे स्तनधारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के संक्रमण को सक्षम किया जा सकता है। सार्बेकोवायरस विभिन्न हॉर्सशू चमगादड़ प्रजातियों17 और एसीई 2-बाइंडिंग क्षमता (सारबेकोवायरस18 में अनुमानित पैतृक लक्षण) वाली गैर-चमगादड़ प्रजातियों के बीच अक्सर प्रसारित होते हैं, जिसमें मनुष्य भी शामिल होते हैं। SARS CoV-2 स्पाइक प्रोटीन में महत्वपूर्ण गुण होते हैं जो मानव-से-मानव में कुशल संचरण के लिए जिम्मेदार और आवश्यक होते हैं, विशेष रूप से: मानव ACE2 बाइंडिंग और S1-S2 जंक्शन पर पॉलीबेसिक फ्यूरिन क्लीवेज साइट (FCS)19,20 . वर्तमान में SARS-CoV-2 S1-S2 FCS आर्बोवायरस के बीच अद्वितीय है, हालांकि अन्य बीटाकोरोनावायरस में समान अनुक्रम देखे जाते हैं। वायुमार्ग कोशिकाओं में SARS-CoV-2 के प्रवेश के लिए FCS में फ़्यूरिन-मध्यस्थता दरार की आवश्यकता होती है, जो झिल्ली संलयन को सक्षम बनाता है। इसलिए FCS SARS-CoV-2 की उच्च संचरण दर का एक प्रमुख निर्धारक है, जो मनुष्यों में इसके कुशल प्रसार में योगदान देता है। महामारी के दौरान जंगली प्रकार के एफसीएस के और अधिक अनुकूलन के परिणामस्वरूप अल्फा और डेल्टा स्पाइक प्रोटीन 22-25 के फ्यूरिन क्लीवेज में वृद्धि हुई है। अन्य उत्परिवर्तनों के साथ, विशेष रूप से एसीई2 बाइंडिंग को बढ़ाने वाले उत्परिवर्तनों के साथ, फ्यूरिन क्लीवेज को अनुकूलित करने वाले उत्परिवर्तनों ने अल्फा और डेल्टा वीओसी की संप्रेषणीयता और इस प्रकार फिटनेस को बढ़ाने में योगदान दिया है, जिसकी तुलना में 65% और 55% अधिक सापेक्ष संप्रेषणीयता है। उनके द्वारा बदले गए वेरिएंट क्रमशः 28-30 हैं। अल्फा और डेल्टा के विपरीत, ओमिक्रॉन वेरिएंट की विकासवादी सफलता फ्यूरिन क्लीवेज के अनुकूलन से जुड़ी नहीं है। बल्कि, ओमिक्रॉन को एक परिवर्तित प्रवेश फेनोटाइप31,32 की विशेषता है, जो महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा पलायन31,33,34 के साथ मिलकर टीकाकरण या पहले से संक्रमित व्यक्तियों के कुशल संक्रमण को सक्षम बनाता है। हालाँकि एक भोली-भाली आबादी में संप्रेषणीयता काफी हद तक आंतरिक वायरल गुणों द्वारा निर्धारित होती है, तेजी से जटिल प्रतिरक्षा परिदृश्य जिसमें SARS-CoV-2 अब प्रसारित होता है, इसका मतलब है कि एंटीबॉडी पलायन (केवल वायरस जीव विज्ञान द्वारा संप्रेषणीयता को बढ़ाए जाने के विपरीत, एक ऐसा लक्षण जो ओमीक्रॉन द्वारा हासिल की गई तुलना में अधिक अनुकूलन करना मुश्किल हो सकता है) भिन्न सफलता का प्रमुख चालक बन रहा है। ओमिक्रॉन के उद्भव (बॉक्स 1) से पहले, प्रत्येक प्रमुख संस्करण एक दूसरे से विकसित होने के बजाय, पूर्व-वीओसी पूर्वजों से विकसित हुआ था। इसके विपरीत, क्रमिक तरंगें अब ओमीक्रॉन सबलाइनेज (उदाहरण के लिए, BA.5, इसके सबलाइनेज BQ.1 में से एक, और BA.2.75, BA.2 का एक सबलाइनेज) के कारण हो रही हैं। ध्यान दें, यह संभव है कि एक अनिर्धारित संस्करण, संभावित रूप से एक पुनः संयोजक (बॉक्स 2), आंतरिक जीव विज्ञान और उपन्यास एंटीजेनिक गुणों से जुड़ी उच्च संप्रेषणीयता के साथ उभर सकता है। चाहे एक पूरी तरह से नया संस्करण उभरता है, या भविष्य के वायरस नए एंटीजेनिक परिवर्तनों के साथ ओमिक्रॉन सबलाइनेज से विकसित होते हैं (इसकी संभावना बढ़ रही है क्योंकि पिछले वीओसी अब प्रसारित नहीं हो रहे हैं), यह स्पष्ट है कि नए SARS-CoV -2 वेरिएंट में उत्परिवर्तन के अद्वितीय संयोजन होते हैं उभरना जारी रहेगा और फिटनेस लाभ वाले लोग पिछले वेरिएंट की तुलना में हावी रहेंगे। आज तक, सफल वेरिएंट ने चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक लक्षणों में भिन्नता प्रदर्शित की है, जिसमें रोग की गंभीरता, प्रतिरक्षा चोरी और चिकित्सीय (विशेष रूप से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) के प्रति संवेदनशीलता शामिल है। इसलिए SARS-CoV फिटनेस के कारकों को समझना सार्वजनिक स्वास्थ्य और नैदानिक ​​महत्व का है। वैरिएंट फिटनेस - एक वायरस की प्रजनन सफलता - विभिन्न कारकों पर निर्भर करती है जो संक्रमित करने, भीतर दोहराने और मेजबानों के बीच फैलने की इसकी क्षमता निर्धारित करती है। इस समीक्षा में, हम देखे गए उत्परिवर्तनों का एक सिंहावलोकन प्रदान करते हैं जिन्हें SARS-CoV -2 संक्रामकता और संप्रेषणीयता को प्रभावित करने वाले के रूप में वर्णित किया गया है और टी सेल-मध्यस्थता, जन्मजात या हास्य प्रतिरक्षा11 से बचने की वायरल क्षमता पर चर्चा की गई है। स्पाइक-मध्यस्थता हास्य प्रतिरक्षा पर अधिक विवरण के लिए हमारी पिछली समीक्षा11 देखें।

एंटीजेनिक एस्केप और SARS-CoV-2 वेरिएंट

SARS-CoV के विकास के संबंध में एक प्रारंभिक चिंता वैक्सीन-या संक्रमण-प्राप्त प्रतिरक्षा से बचने की क्षमता वाले एंटीजेनिक रूप से भिन्न वेरिएंट का संभावित उद्भव था, जैसा कि N439K स्पाइक प्रतिस्थापन35 द्वारा उदाहरण दिया गया है। 2022 के अंत में अपने अपडेट से पहले, सभी व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले COVID -19 टीके प्रारंभिक वेरिएंट के स्पाइक एंटीजन पर आधारित थे, जिनमें से अधिकांश संदर्भ अनुक्रम वुहान-हू -1 का उपयोग करते थे, जो हुआनान में वंश बी संक्रमण से नमूना लिया गया था। समुद्री भोजन बाजार, अक्सर उत्परिवर्तन के साथ जो स्पाइक प्रोटीन को प्रीफ्यूजन संरचना36 में स्थिर करता है। यद्यपि अल्फ़ा25,37,38 के लिए सीमित एंटीजेनिक परिवर्तन की सूचना दी गई थी, प्रयोगशाला प्रयोगों23,37-39 में बीटा, गामा और डेल्टा के लिए वैक्सीन-व्युत्पन्न एंटीबॉडी और कॉन्वेलसेंट सीरा से मध्यम पलायन देखा गया था। फिर भी, महामारी विज्ञान के अध्ययनों ने सबूत दिया कि डेल्टा और बीटा के खिलाफ टीके की प्रभावशीलता काफी हद तक संरक्षित थी40-42। इस प्रकार, बहुत प्रारंभिक स्पाइक अनुक्रम पर आधारित डिज़ाइन के बावजूद, पहली पीढ़ी के SARS CoV -2 टीकों ने गंभीर बीमारी के खिलाफ उल्लेखनीय सुरक्षा प्रदान की और दुनिया के अधिकांश हिस्सों को सामान्य स्थिति में लौटने की अनुमति दी।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

सिस्टैंच एन्हांस इम्युनिटी उत्पादों को देखने के लिए यहां क्लिक करें

【अधिक के लिए पूछें】 ईमेल:cindy.xue@wecistanche.com / व्हाट्स ऐप: 0086 18599088692 / वीचैट: 18599088692

बॉक्स 1

SARS-CoV-2 की उत्पत्ति चिंता का विषय और ओमीक्रॉन कॉम्प्लेक्स

गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) चिंता के प्रकार (VOCs) कई अलग-अलग गुणों को प्रदर्शित करते हैं, जिनमें से सबसे दिलचस्प में से एक अपेक्षाकृत लंबी फ़ाइलोजेनेटिक शाखा की लंबाई है, जिसमें अक्सर आनुवंशिक मध्यवर्ती की कमी होती है। पहचान67,193,194. अल्फ़ा का पहली बार ब्रिटेन में कम वायरस प्रसार और अभूतपूर्व SARS-CoV -2 निगरानी 67,131 के दौरान पता चला था। डेल्टा को पहली बार भारत में अप्रैल 2021 (संदर्भ 195) में पहचाना गया था और फिर यूके196 में एक नई महामारी लहर के साथ जुड़ा था, जिससे कई उप-वंश उत्पन्न हुए, जिनमें से कुछ मूल डेल्टा से भी अधिक संक्रामक थे, उदाहरण के लिए, एवाई.4.2 (संदर्भ) .197). इसी तरह, वेरिएंट के ओमिक्रॉन कॉम्प्लेक्स की शाखा की लंबाई लंबी है और पिछले वीओसी43,44 की तुलना में यहां तक ​​कि अधिक उत्परिवर्तन भी हैं। मध्यवर्ती अनुक्रमों की कमी के कारण वीओसी की उत्पत्ति 198 की कई परिकल्पनाएं सामने आई हैं: (1) भौगोलिक रूप से कम नमूने वाले क्षेत्रों में परिसंचरण; (2) प्रारंभिक प्रकार के रिवर्स ज़ूनोसिस के बाद पशु जलाशय के भीतर गुप्त परिसंचरण; (3) एक प्रतिरक्षादमनित मेजबान या एकाधिक मानव मेजबान में दीर्घकालिक संक्रमण के भीतर विकास। यद्यपि SARS-CoV के लिए स्थिर पशु भंडार की स्थापना के प्रमाण मौजूद हैं, विशेष रूप से फार्म मिंक और सफेद पूंछ वाले हिरण4,5,186 में, वर्तमान में वैरिएंट उद्भव की 'क्रोनिक संक्रमण परिकल्पना' इनमें से सबसे अच्छा समर्थित है। परिदृश्य67,183. क्रोनिक संक्रमण उत्परिवर्तनीय प्रोफाइल को चलाने के लिए जाने जाते हैं जो VOC113,184,199–201 के समान होते हैं। स्थानीय प्रकोप113,182 का कारण बनने वाले पुराने संक्रमणों के सीमित आगे संचरण के भी प्रमाण हैं। निरंतर उप-निष्क्रिय एंटीबॉडी दबाव की उपस्थिति में दीर्घकालिक विकास, विशेष रूप से ओमिक्रॉन के लिए वीओसी एंटीजेनिक दूरी की व्याख्या कर सकता है। अन्य वीओसी के विपरीत, ओमिक्रॉन ने पहली बार खोजे जाने से पहले उल्लेखनीय विविधता विकसित की थी और वर्तमान में इसे पांच प्रमुख वंशावली (बीए.1, बीए.2, बीए.3, बीए.4, और बीए.5 (संदर्भ 43)) में विभाजित किया गया है; देखें चित्र), कई और उपवंशों का पता लगाया जा रहा है जो आगे एंटीजेनिक परिवर्तन जमा कर रहे हैं157। BA.1 ने 2021 के अंत में संक्रमण की वैश्विक लहर पैदा की, लेकिन 2022 की शुरुआत में, इसकी जगह BA.2 ने ले ली। अप्रैल 2022 में, आगे बीए उपवंश, बीए.4 और बीए.5 को मान्यता दी गई, और सितंबर 2022 तक, बीए.5 ने अंतरराष्ट्रीय स्तर पर एक नई ओमिक्रॉन लहर को प्रेरित किया है43। ओमिक्रॉन वंशावली एक दूसरे के साथ एक जटिल संबंध दिखाती है, जिसमें संभवतः पता लगाने से पहले कई इंट्रा-वीओसी पुनर्संयोजन घटनाएं शामिल थीं। उदाहरण के लिए, BA.4 और BA.5 में M जीन तक जीनोम के लगभग समान 5′ सिरे होते हैं, लेकिन इस बिंदु के बाद बड़ा विचलन दिखाते हैं, जो हाल ही में पुनर्संयोजन घटना का सुझाव देता है। इसी तरह, BA.3 संभवतः पैतृक BA.1 और BA.2 वायरस44 की पुनः संयोजक संतान हो सकता है। सबलाइनेज BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, और BA.5 के बीच पुनर्संयोजन के एक संभावित पैटर्न को दर्शाने वाले ओमिक्रॉन कॉम्प्लेक्स की काल्पनिक फ़ाइलोजेनेटिक उत्पत्ति को चित्र में दिखाया गया है। प्रोटीन नाम अनुमानित (~) संभावित ब्रेकप्वाइंट दर्शाते हैं।

ओमिक्रॉन 'कॉम्प्लेक्स' - जिसमें अलग-अलग सबलाइनेज BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, और BA.5 (बॉक्स 1) शामिल हैं - टीका लगाए गए और पहले से संक्रमित लोगों को संक्रमित करने में सक्षम है, जिससे चुनौती सामने आती है। SARS-CoV के नियंत्रण रणनीति पर चर्चा में वैक्सीन अनुक्रम चयन और सार्वभौमिक टीके सबसे आगे। 15 से अधिक स्पाइक रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) उत्परिवर्तन और एमिनो-टर्मिनल डोमेन (एनटीडी)43,44 में कई एंटीजेनिक विलोपन और प्रतिस्थापन के साथ, बीए.1, बीए.2, बीए.4 और बीए.5 हैं। पहली पीढ़ी के टीकों और पूर्व-ओमाइक्रोन संक्रमण-व्युत्पन्न एंटीबॉडी (चित्र 1) द्वारा बहुत खराब तरीके से निष्प्रभावी किया गया। इसके अलावा, वर्तमान चिकित्सीय मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के विशाल बहुमत से बचने का प्रदर्शन किया गया है; वर्तमान में, केवल बेबटेलोविमैब - स्पाइक प्रोटीन के आरबीडी को लक्षित करने वाला एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी - सभी SARS-CoV -2 वेरिएंट 31,33,34,38,45-50 के खिलाफ अपनी प्रभावकारिता बनाए रखने की सूचना दी गई है। इस बड़े एंटीजेनिक 'शिफ्ट' ने कुछ लोगों को यह प्रस्ताव देने के लिए प्रेरित किया है कि ओमिक्रॉन वंशावली को पूर्व-ओमाइक्रोन वंशावली की तुलना में एक अलग स्ट्रेन या सीरोटाइप माना जाना चाहिए। महत्वपूर्ण रूप से, इस एंटीजेनिक परिवर्तन की भयावहता संक्रमण और रोगसूचक रोग41,53-57 के खिलाफ वास्तविक दुनिया के टीके की प्रभावशीलता के आंकड़ों में परिलक्षित होती है। ओमीक्रॉन के खिलाफ किसी भी टीके की प्रभावशीलता को बनाए रखने के लिए बूस्टर खुराक की आवश्यकता होती है, जो एंटीबॉडी टाइटर्स कम होने पर कम हो जाती है। दरअसल, ओमीक्रॉन के लिए गंभीर बीमारी के खिलाफ टीके की प्रभावशीलता बूस्टर खुराक के 4 महीने बाद अधिक रही और फिर तेजी से कम हो गई, हालांकि कमी प्राथमिक टीकाकरण58 के बाद देखी गई तुलना में कम तेज थी। वर्तमान टीकों के साथ ओमिक्रॉन संक्रमण के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा की छोटी अवधि के कारण, कई वैक्सीन निर्माता और शिक्षाविद दूसरी पीढ़ी के टीकों पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं, जैसे मोनोवैलेंट या बाइवेलेंट ओमिक्रॉन-विशिष्ट बूस्टर59 (जो वर्तमान में तैनात किए जा रहे हैं), नाक से टीका वितरण अधिक म्यूकोसल प्रतिरक्षा60 या सार्वभौमिक टीका दृष्टिकोण61 को प्रोत्साहित करें। आम तौर पर मौसमी मानव कोरोना वायरस के साथ, लंबे समय तक अर्जित प्रतिरक्षा किस हद तक SARS-CoV द्वारा पुन: संक्रमण को रोक सकती है -2 एंटीबॉडी घटने और वायरस एंटीजेनिक बहाव के संयोजन के कारण सीमित है - उत्परिवर्तन का वृद्धिशील अधिग्रहण जो प्रतिरक्षा की अनुमति देता है चोरी62,63. एंटीजेनेसिटी में चरणबद्ध परिवर्तनों के अलावा, लगातार संक्रमणों के दौरान वायरस के विकास ने SARS-CoV-2 को एक या कुछ दीर्घकालिक संक्रमणों के संदर्भ में कई उत्परिवर्तन जमा करने में सक्षम बनाया है, जो इन वेरिएंट के जाने पर एंटीजेनिक शिफ्ट घटनाओं में योगदान देता है। दूसरों को संक्रमित करने के लिए (बॉक्स 1)।

बॉक्स 2

SARS-CoV-2 पुनः संयोजक

जब दो आरएनए वायरस एक व्यक्ति के भीतर एक ही कोशिका को सह-संक्रमित करते हैं, तो जीनोम प्रतिकृति के दौरान एक उच्च संभावना होती है कि पोलीमरेज़ एक जीनोम अनुक्रम टेम्पलेट से विषम जीनोम में बदल जाएगा। इसके परिणामस्वरूप एक पुनः संयोजक वायरस बनता है जिसके जीनोम का एक भाग एक 'जनक' से और शेष जीनोमिक अनुक्रम दूसरे से होता है (चित्र देखें, भाग ए)। 2020 (संदर्भ 10) के बाद से विभिन्न स्थानों में कई पुनः संयोजक वंशों की पहचान की गई है और उन्हें PANGO वर्गीकरण प्रणाली द्वारा नामित किया गया है, जिन्हें 'X-' वंश उपसर्ग द्वारा पहचाना जा सकता है। पुनर्योगजों की स्पष्ट रूप से पहचान की गई है जब आनुवंशिक रूप से अलग-अलग वेरिएंट, जैसे चिंता के दो वेरिएंट, क्षणिक रूप से सह-परिचालित होते हैं, जिससे सह-संक्रमण होता है। उदाहरण के लिए, पहला निर्दिष्ट पुनः संयोजक वंश, एक्सए, अल्फा (बी.1.1.7) और यूके में पहले से प्रसारित वंश, बी.1.177 (संदर्भ 202) के बीच एक पुनः संयोजक था। XC जापान में पाया गया अल्फा और डेल्टा के बीच एक पुनः संयोजक था203। 2022 की शुरुआत से, पहचाने गए पुनः संयोजकों की संख्या में तेजी से वृद्धि हुई, जो चरणबद्ध समाप्ति के समय कई देशों में डेल्टा और बीए.1, या बीए.1 और बीए.2 के बीच सह-परिसंचरण के उच्च स्तर के कारण होने की संभावना थी। COVID के -19 प्रतिबंध। डेल्टा, बीए.1 और बीए.2 के जीनोम के बीच उच्च अनुक्रम विचलन के कारण, पुनः संयोजकों की पहचान करने में बेहतर आत्मविश्वास एक और स्पष्टीकरण है। एक उदाहरण पुनः संयोजक XD है - एक डेल्टा × BA.1 पुनः संयोजक पहली बार जनवरी 2022 में फ्रांस204 में पाया गया। XD में दो जीनोम ब्रेकप्वाइंट हैं, एक रीढ़ की हड्डी और डेल्टा से स्पाइक प्रोटीन अमीनो-टर्मिनल डोमेन का हिस्सा और BA.1 से स्पाइक प्रोटीन का शेष भाग (आंकड़ा देखें, भाग बी)। कार्यात्मक रूप से, एक्सडी को केराटिन 18 प्रमोटर के नियंत्रण में मानव एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (एसीई2) को व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों में बीए.1 और डेल्टा के बीच एक मध्यवर्ती रोगजनकता फेनोटाइप दिखाया गया है, जिससे मध्यम वजन घटाने का कारण बनता है, जो अंतर का हिस्सा सुझाता है। स्पाइक प्रोटीन204 के बाहर डेल्टा और बीए.1 मानचित्र का कृंतक रोगजनकता फेनोटाइप। यूके में दूसरा उल्लेखनीय पुनः संयोजक BA.1 × BA.2 पुनः संयोजक XE है, जिसे पहली बार 19 जनवरी 2022 को इंग्लैंड में पाया गया था। BA.5 द्वारा मात देने से पहले, XE में 2,500 से अधिक जीनोम शामिल थे, जिनमें से ज्यादातर यूके से थे। , और प्रारंभिक डेटा BA.2 (संदर्भ 205) की तुलना में विकास दर में मामूली वृद्धि का सुझाव देता है।

SARS-CoV में FCS के -2 वैरिएंट का उद्भव

अन्य ज्ञात आर्बोवायरस की तुलना में, SARS CoV-2 की एक अनूठी विशेषता इसके स्पाइक प्रोटीन के भीतर एक FCS की उपस्थिति है जिसे फ्यूरिन द्वारा विभाजित किया जा सकता है। एफसीएस फिर भी सबजेनेरा एम्बेकोवायरस और मेरबेकोवायरस के कई अन्य बीटा कोरोनवीरस में मौजूद हैं, जैसे मानव कोरोनवायरस OC43, मानव कोरोनवायरस HKU1, और मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम कोरोनवायरस (छवि 2 ए)। SARS-CoV-2 FCS को मानव वायुमार्ग कोशिकाओं64, संप्रेषणीयता19,21 और रोगजनकता65 में इष्टतम वायरस प्रतिकृति के लिए महत्वपूर्ण दिखाया गया है। फ़्यूरिन, एक मेजबान प्रोटीज़, गोल्गी तंत्र में सबसे प्रचुर मात्रा में है, जो कोशिका की सतह पर वायरस की तस्करी के दौरान दरार की अनुमति देता है। हालाँकि, अब यह स्पष्ट है कि प्रारंभिक SARS-CoV -2 वेरिएंट का FCS उप-इष्टतम था और फ्यूरिन19,24,65 द्वारा कुशलता से साफ़ नहीं किया गया था। दिलचस्प बात यह है कि प्रारंभिक प्रतिस्थापन उत्परिवर्तन, स्पाइक डी614जी के लिए वर्णित भूमिकाओं में से एक, मामूली रूप से बढ़ाया गया स्पाइक क्लीवेज था (पहले विस्तार से समीक्षा की गई थी)। बाद के कई SARS-CoV -2 वेरिएंट में FCS से सटे उत्परिवर्तन होते हैं, जो बुनियादी अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या में वृद्धि करते हैं - फ़्यूरिन के लिए ज्ञात पहचान स्थल; उदाहरण के लिए, अल्फ़ा, म्यू और ओमिक्रॉन में FCS उत्परिवर्तन P681H44,67,68 होता है, जिससे दरार गतिविधि बढ़ने का अनुमान है। इसके अलावा, एक ही स्थिति में एक अलग उत्परिवर्तन, P681R, डेल्टा VOC23,30,69 (छवि 2 बी) की प्रतिकृति और रोगजनकता को बढ़ाता है। ध्यान दें, ओमिक्रॉन में P681H, साथ ही आगे का उत्परिवर्तन N679K44 शामिल है, जिसके परिणामस्वरूप एक अनुकूलित FCS19,23–25,32,70 होता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि, हालांकि, फ़्यूरिन साइट अनुकूलन अकेले SARS-CoV की संप्रेषणीयता या प्रतिकृति को नहीं बढ़ाता है और कुशल वायरस संचरण27 के लिए हानिकारक हो सकता है, जो दर्शाता है कि अनुकूलित प्रतिकृति और संप्रेषणीयता के लिए इन वेरिएंट में देखे गए अतिरिक्त उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है। सटीक तंत्र जिसके द्वारा देखे गए एफसीएस उत्परिवर्तन फ्यूरिन दरार को बढ़ाते हैं, बहस का विषय बना हुआ है। हालाँकि इस बात के काफी पुख्ता सबूत हैं कि P681R सीधे तौर पर S1-S2 साइट19,24,69 के फ्यूरिन एंगेजमेंट और क्लीवेज को बढ़ाता है, P681H71 का कार्यात्मक परिणाम कम स्पष्ट है। यांत्रिक रूप से, यह संभवतः प्रासंगिक है कि अवशेष पी681 के करीब स्थित स्पाइक प्रोटीन की स्थिति टी678 को ओ-लिंक्ड ग्लाइकोसिलेशन साइट-74 के साथ अनुवाद के बाद संशोधित किया जा सकता है। डाउनस्ट्रीम प्रोलाइन्स को ओ-लिंक्ड ग्लाइकोसिलेशन को बढ़ावा देने के लिए जाना जाता है; इसलिए, एक वैकल्पिक स्पष्टीकरण यह हो सकता है कि हिस्टिडाइन को जोड़ने के बजाय पी681 को हटाने से संभावित फ़्यूरिन-अवरोधक ग्लाइकोसिलेशन साइट का नुकसान होता है और दरार में संबंधित वृद्धि होती है। ओमिक्रॉन जीव विज्ञान में हाल की अंतर्दृष्टि ने इस परिकल्पना को चुनौती दी है कि वायरल संचरण में वृद्धि के लिए स्पाइक क्लीवेज को बढ़ाना आवश्यक है। सभी ओमीक्रॉन वंशावली में P681H और N679K43,44 होते हैं, जो अकेले या एक साथ, वाइल्ड-टाइप स्पाइक प्रोटीन 32,70 में S1-S2 साइट के दरार को बढ़ाते हैं। हालाँकि, पूर्ण ओमिक्रॉन स्पाइक प्रोटीन के संदर्भ में, इस तरह के बेहतर दरार के साक्ष्य कम स्पष्ट हैं, कुछ अध्ययनों से पता चला है कि S1-S2 जंक्शन पिछले VOCs50,75 की तुलना में अधिक खराब रूप से विभाजित दिखाई देता है, जबकि अन्य इसकी तुलना में दरार दक्षता दिखाते हैं। डेल्टा32,76,77 का. दरार फेनोटाइप के बावजूद, कई समूहों ने वर्णन किया है कि कैसे ओमिक्रॉन एक वैकल्पिक सेल प्रवेश मार्ग का कुशलतापूर्वक उपयोग करने में सक्षम है। दरअसल, जबकि डेल्टा जैसे पिछले वीओसी कोशिका की सतह पर ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीज सेरीन 2 (टीएमपीआरएसएस2) द्वारा फ्यूजन प्राइमिंग पर अत्यधिक निर्भर हैं, ओमीक्रॉन भी एसएआरएस के समान तरीके से कैथेप्सिन जैसे एंडोसोमल प्रोटीज द्वारा कुशलतापूर्वक प्राइमिंग करने में सक्षम है। CoV31,32,50,75,76,78,79. इस वैकल्पिक तंत्र को ओमिक्रॉन की कम गंभीरता के लिए आंशिक रूप से जिम्मेदार माना जाता है, कम से कम कृंतक मॉडल32,75,78,80,81 में, ऊपरी श्वसन पथ के संक्रमण के प्रति पूर्वाग्रह के साथ, कम फ़्यूज़ोजेनेसिटी और संभावित रूप से परिवर्तित ऊतक ट्रॉपिज्म के कारण। निचले श्वसन पथ पर. कई अध्ययनों ने इस कम फ़्यूज़ोजेनेसिटी और परिवर्तित प्रवेश मार्ग के लिए आणविक तंत्र का सुझाव दिया है, जिसमें ओमीक्रॉन31,82, एच655वाई83 के स्पाइक आरबीडी में उत्परिवर्तन या एस2 डोमेन31,32,76, विशेष रूप से एन969के32 में उत्परिवर्तन शामिल हैं, हालांकि यह विवादास्पद है कि क्या यह विशेषता संरक्षित है सभी ओमिक्रॉन वंशावली 32,84 में। फिर भी, ओमिक्रॉन वंशावली उच्च संप्रेषणीयता दिखा रही है, कम से कम डेल्टा85 के बराबर, 86, जिसका अर्थ है फ्यूरिन क्लीवेज और फ्यूजोजेनेसिटी की दक्षता और वायरस संप्रेषण में उनके योगदान के बीच एक संभावित विघटन। S1-S2 साइट से परे, बीटाकोरोनावायरस को एक दूसरे प्रोटीज़ क्लीवेज साइट के क्लीवेज की भी आवश्यकता होती है, जिसे S2′ साइट के रूप में जाना जाता है। S1-S2 साइट के दरार और कॉग्नेट रिसेप्टर बाइंडिंग के बाद, S2′ साइट स्पाइक प्रोटीन87 के S2 डोमेन में उजागर हो जाती है। S2' का विखंडन सीधे संलयन पेप्टाइड को मुक्त करता है, जिससे वायरस-मेजबान झिल्ली संलयन88-90 होता है। वायुमार्ग कोशिकाओं में SARS-CoV के प्रवेश के लिए, इस साइट को अधिमानतः TMPRSS2 जैसे मेजबान सेरीन प्रोटीज द्वारा विभाजित किया जाता है, लेकिन इसे वैकल्पिक रूप से एंडोलोसोमल कैथेप्सिन19,91 द्वारा विभाजित किया जा सकता है। हाल के कई लेखों में सुझाव दिया गया है कि SARS-CoV के NTD में भिन्नता, विशेष रूप से विलोपन या सम्मिलन के माध्यम से बाहरी लूपों के रीमॉडलिंग के माध्यम से, S1-S2 दरार और S2' दरार दोनों को प्रभावित कर सकती है, और इसलिए फ़्यूज़न92-94। कुल मिलाकर, प्रोटीज उपयोग, एस1-एस2 क्लीवेज दक्षता, ट्रॉपिज़्म, रोगजन्यता, और SARS CoV-2 की संचरणशीलता के बीच संबंध अत्यधिक जटिल है, और, कई बार, अध्ययनों के परिणाम असंगत रहे हैं। इस प्रकार, ज्ञान में इन अंतरालों को पाटने और इस प्रणाली को पूरी तरह से समझने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

अन्य संरचनात्मक और गैर-संरचनात्मक प्रोटीन और संक्रामकता

हाल के कई अध्ययनों ने स्पाइक प्रोटीन के अलावा झिल्ली (एम), लिफ़ाफ़ा (ई), और न्यूक्लियोकैप्सिड (एन) प्रोटीन सहित संरचनात्मक प्रोटीन में उत्परिवर्तन के परिणाम की जांच की है। बी.1.1 वंश को एन प्रोटीन में प्रतिस्थापन की एक जोड़ी - आर203के और जी204आर द्वारा परिभाषित किया गया है। B.1.1 से प्राप्त वेरिएंट (जैसे अल्फा, गामा और ओमीक्रॉन) को समान उत्परिवर्तन विरासत में मिला, जबकि डेल्टा और बीटा स्वतंत्र रूप से अभिसरण कार्यात्मक गुणों के साथ क्रमशः R203M और T205I विकसित हुए। विशेष रूप से, इन उत्परिवर्तनों को वायरल संक्रामकता को बढ़ाने के लिए 95-97 दिखाया गया है, हालांकि कार्रवाई का सटीक तंत्र विवादित बना हुआ है। एक ओर, वायरस जैसे कण-आधारित रिपोर्टर-आधारित परख 95 के डेटा ने सुझाव दिया कि ये उत्परिवर्तन सीधे वायरस कण निर्माण को बढ़ाते हैं, जबकि एक अन्य रिपोर्ट ने एन प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन के लिए एक भूमिका का सुझाव दिया, जिससे किनेज़ जीएसके3 (संदर्भ 97) द्वारा भागने पर प्रतिबंध लगाया जा सके। ). एक वैकल्पिक स्पष्टीकरण यह है कि R203K और G204R उत्परिवर्तन एन जीन के मध्य में एक उपन्यास ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन साइट पेश करते हैं, जो एन प्रोटीन (जिसे 'एन*' या 'एन.आईओआरएफ3' कहा जाता है) के एक संक्षिप्त रूप की अभिव्यक्ति की अनुमति देता है, जो हो सकता है उन्नत इंटरफेरॉन प्रतिपक्षी98,99 के माध्यम से वायरस संक्रामकता को बढ़ाएं। दिलचस्प बात यह है कि SARS-CoV वंशावली के कई और उदाहरण हैं जो नए ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन साइट अनुक्रमों को विकसित कर रहे हैं, जिसके परिणामस्वरूप काटे गए प्रोटीन उत्पादों की अभिव्यक्ति हो सकती है, या तो फ्रेम में या फ्रेम के बाहर, सबसे प्रमुख रूप से गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 16 में। (एनएसपी16)98.

एन प्रोटीन के साथ-साथ, एम और ई प्रोटीन में उत्परिवर्तन को भी SARS-CoV -2 संक्रामकता को नियंत्रित करने में शामिल किया गया है। BA.1 (ओमाइक्रोन) के एम और ई प्रोटीन में प्रतिस्थापन से वायरस जैसे कणों के कोशिका प्रवेश को कम करने में मदद मिली है, हालांकि इन उत्परिवर्तनों की भरपाई एस और एन प्रोटीन100 में आगे प्रतिस्थापन द्वारा की जाती है। कोरोना वायरस ई प्रोटीन के कई कार्य हैं, जिनमें से एक संभावित रूप से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) और गोल्गी डिब्बों के भीतर वायरल जीवन चक्र101 के कई चरणों को विनियमित करने के लिए एक धनायन चैनल के रूप में कार्य करना है। ओमिक्रॉन ई प्रोटीन में पाए जाने वाले T9I उत्परिवर्तन को इन विट्रो102 में इस आयन चैनल गतिविधि को कमजोर करते हुए दिखाया गया है, हालांकि इसके कार्यात्मक परिणाम स्पष्ट नहीं हैं। हालाँकि ORF1ab SARS-CoV -2 जीनोम का दो-तिहाई हिस्सा बनाता है, फिर भी यह वह क्षेत्र है जहाँ भिन्न उत्परिवर्तन के प्रभाव को सबसे कम समझा जाता है। एक अपवाद एनएसपी6 के भीतर 106-108 पदों पर विलोपन है, एक उत्परिवर्तन जो डेल्टा को छोड़कर सभी वीओसी के बीच संरक्षित है। एनएसपी6 एक मल्टीपास ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जो कोरोनोवायरस प्रतिकृति ऑर्गेनेल के निर्माण से जुड़ा है - ईआर-व्युत्पन्न झिल्लीदार संरचना जो संक्रमण के दौरान उत्पन्न होती है, जो जन्मजात प्रतिरक्षा103 से संरक्षित वायरल आरएनए प्रतिकृति के लिए एक कम्पार्टमेंट प्रदान करती है। हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि एनएसपी6 होमोडीमर बनाता है और एक 'ज़िपर्ड ईआर' के निर्माण में मध्यस्थता करता है - संकीर्ण और विशिष्ट झिल्लीदार चैनल जो 'डबल-झिल्ली पुटिकाओं' को जोड़ते हैं, जो वायरल जीनोम प्रतिकृति103 की प्राथमिक साइट हैं। यह पाया गया कि एनएसपी6 में 106-108 का विलोपन विशेष रूप से इस ज़िपर्ड ईआर के गठन को बढ़ाता है, जो संभावित मेजबान-विशिष्ट अनुकूलन का संकेत देता है। इस वृद्धि के सटीक तंत्र को स्पष्ट किया जाना बाकी है, हालांकि अध्ययन लेखकों ने कहा कि विलोपन एक अनुमानित ओ-लिंक्ड ग्लाइकोसिलेशन साइट को हटा देता है। वर्तमान में यह स्पष्ट नहीं है कि डेल्टा और कई अन्य वेरिएंट्स को इस अनुकूलन को प्राप्त करने में कभी भी आसानी क्यों नहीं हुई, बावजूद इसके कि यह विलोपन हो सकता है। संरचनात्मक और ORF1ab प्रोटीन से परे, सहायक प्रोटीन में अनुकूली परिवर्तन दिखाने वाले कुछ बहुत ही सीमित साक्ष्य हैं, जिन्हें बाद में इस समीक्षा में शामिल किया गया है। दुर्भाग्य से, गैर-स्पाइक उत्परिवर्तन और SARS-CoV -2 वेरिएंट में मनुष्यों के लिए किसी भी संबंधित अनुकूलन का प्रयोगात्मक लक्षण वर्णन स्पाइक प्रोटीन से बहुत पीछे है। यह कई कारकों के कारण है, जिसमें रिवर्स जेनेटिक्स की तकनीकी जटिलता (आमतौर पर गैर-स्पाइक म्यूटेशन के वायरोलॉजिकल अध्ययन के लिए आवश्यक) और गैर-स्पाइक म्यूटेशन की जांच के लिए इन विट्रो सिस्टम की कमी की तुलना में स्पाइक फेनोटाइप का अध्ययन करने के लिए उपयोग की जाने वाली स्यूडोवायरस तकनीक की सर्वव्यापीता शामिल है। -स्पाइक प्रोटीन. वर्तमान कार्य से यह स्पष्ट है कि गैर-स्पाइक अनुकूलन वायरस फिटनेस और रोगजनकता में बड़े पैमाने पर योगदान करते हैं, और इन क्षेत्रों का अध्ययन करने के लिए प्रणालियों का निरंतर विकास चल रहे अनुसंधान के लिए महत्वपूर्ण है।

टी-सेल प्रतिक्रियाएं और एंटीजेनिक पलायन

टी कोशिकाएं SARS-CoV संक्रमण के प्रति अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक प्रमुख हिस्सा हैं, अधिकांश संक्रमित व्यक्तियों में गहन सीडी {2}} टी सेल और सीडी {3}} टी सेल प्रतिक्रिया देखी गई है। कई अध्ययन गंभीर कोविड से सुरक्षा में टी सेल प्रतिरक्षा की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं, हालांकि यह निष्क्रिय एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं के संक्रमण से सुरक्षा के सुव्यवस्थित सहसंबंध 105,106 की तुलना में अधिक सूक्ष्म और जटिल होने की संभावना है। यद्यपि सीडी 4+ सहायक टी कोशिका प्रतिक्रियाएं एंटीबॉडी निर्माण के लिए व्यापक रूप से महत्वपूर्ण होने की संभावना है, रोग की गंभीरता को कम करने में टी कोशिकाओं का महत्व उन परिदृश्यों में अपेक्षाकृत अधिक महत्वपूर्ण हो सकता है जहां निष्क्रिय करने वाली एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं कम हो गई हैं या अभी तक पता लगाने योग्य नहीं हैं। SARS-CoV विशिष्ट T कोशिकाओं का प्रारंभिक प्रेरण गंभीर संक्रमणों107 की तुलना में हल्के संक्रमणों में अधिक बार देखा जाता है, और CD{13}}T कोशिकाएं B कोशिका की कमी108 वाले रोगियों में गंभीर परिणामों को कम करने में विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकती हैं। इसके अलावा, mRNA BNT162b2 वैक्सीन (फाइजर-बायोएनटेक) की पहली खुराक के 1 सप्ताह बाद एक पूरी तरह कार्यात्मक सीडी 8+ टी सेल प्रतिक्रिया जुटाई जाती है, ऐसे समय में जब निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी पूरी तरह से प्रेरित नहीं होते हैं, जिससे संभावना बढ़ जाती है कि प्रारंभिक टीका- प्रेरित सुरक्षा अधिकतर टी कोशिकाओं109 पर निर्भर हो सकती है।

चित्र 1|चिंता के चयनित SARS-CoV-2 वेरिएंट में अमीनो एसिड प्रतिस्थापन या विलोपन के गुण

SARS-CoV -2 प्रतिरक्षा में T कोशिकाओं की अभिन्न भूमिका को देखते हुए, चयनात्मक दबाव के कारण T कोशिका बच निकलने की संभावना मौजूद है, हालाँकि SARS-CoV -2 उत्परिवर्तन किस हद तक T कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं, यह वर्तमान में ठीक से नहीं समझा गया। कार्यात्मक टी सेल प्रतिक्रियाएं कई वायरस प्रोटीन के खिलाफ निर्देशित होती हैं, प्रतिक्रिया की भयावहता वायरल प्रोटीन अभिव्यक्ति के स्तर से संबंधित होती है। स्पाइक प्रोटीन, एन प्रोटीन और एम प्रोटीन की प्रतिक्रियाएं हावी हैं, ओआरएफ3ए और गैर-संरचनात्मक प्रोटीन एनएसपी3 और एनएसपी12 (रेफरी 110) के खिलाफ भी सराहनीय प्रतिक्रियाएं देखी गईं। चूंकि टी सेल प्रतिक्रिया SARS-CoV -2 जीनोम में एपिटोप्स को लक्षित करती है, टी सेल एस्केप के पदचिह्न एंटीबॉडी-संचालित परिवर्तनों की तुलना में अधिक व्यापक रूप से वितरित होते हैं, जो स्पाइक प्रोटीन के प्रमुख एपिटोप्स के भीतर केंद्रित होते हैं (चित्र 3) . कुछ अध्ययनों ने टी सेल एपिटोप्स के भीतर इंट्राहोस्ट विकास का दस्तावेजीकरण किया है, जो टी सेल के पलायन के प्रत्यक्ष प्रमाण के रूप में काम करेगा। तीव्र संक्रमण के दौरान एक अध्ययन में अल्पसंख्यक वेरिएंट के भीतर एन प्रोटीन (एम322आई और एल331एफ), एम प्रोटीन (एल90एफ), और स्पाइक प्रोटीन (एल270एफ) में सीडी के भीतर उत्परिवर्तन देखे गए, जिसके परिणामस्वरूप एपिटोप-विशिष्ट का नुकसान हुआ। प्रतिक्रियाएं111. प्रतिरक्षाविहीन मेजबानों में लंबे समय तक SARS-CoV -2 संक्रमण टी सेल से बचने के लिए अधिक अवसर प्रदान कर सकता है, एचआईवी संक्रमण 112 में व्यापक रूप से वर्णित उदाहरणों के समान। NSP3 T504P उत्परिवर्तन के उद्भव के परिणामस्वरूप सीडी 8+ एपिटोप प्रतिक्रिया का नुकसान हुआ है, जो कि बिगड़ा हुआ हास्य प्रतिरक्षा की कमी वाले कई व्यक्तियों में रिपोर्ट किया गया है, लेकिन क्रोनिक SARS-CoV -2 संक्रमण 113 के संदर्भ में टी सेल प्रतिक्रियाओं को संरक्षित किया गया है। 114. ये निष्कर्ष कुछ मामलों तक ही सीमित हैं, जो कुछ रोगी आबादी में टी-सेल से बचने के जोखिम का व्यवस्थित रूप से मूल्यांकन करने के लिए अधिक संभावित समूह अध्ययन की आवश्यकता को प्रदर्शित करते हैं। इम्युनोडोमिनेंट ओआरएफ3ए और एन प्रोटीन सीडी8+ टी सेल एपिटोप्स के भीतर कई उत्परिवर्तन, जिसके परिणामस्वरूप पहचान का पूर्ण नुकसान होता है, कई SARS-CoV-2 वंशावली115 में स्वतंत्र रूप से उत्पन्न हुए हैं। इनमें एन प्रोटीन पी13एल है, जो ओमिक्रॉन में बी*27:05 प्रतिबंधित सीडी8+ एपिटोप के भीतर मौजूद है। इस परिकल्पना को देखते हुए कि VOCs क्रोनिक संक्रमणों में उभरते हैं, यह अनुमान लगाना आकर्षक है कि ओमीक्रॉन VOC में P13L की उपस्थिति क्रोनिक संक्रमण के दौरान टी सेल दबाव के कारण चयन को दर्शाती है, इसके अलावा स्पाइक म्यूटेशन के समूह जो संभवतः एंटीबॉडी दबाव से प्रेरित होते हैं। . डेल्टा, एप्सिलॉन, कप्पा और BA.4/ BA.5 वैरिएंट स्पाइक प्रोटीन में पाए जाने वाले L452R के परिणामस्वरूप A*24:{{46}प्रतिबंधित CD8+ प्रतिक्रिया116 का नुकसान होता है। स्पाइक पी272एल प्रतिस्थापन दुनिया भर में कई वंशों में उत्पन्न हुआ है, और एक प्रमुख एचएलए ए*02:01 प्रतिबंधित सीडी8+ एपिटोप117 के नुकसान की ओर ले जाता है। एंटीबॉडी चोरी और बढ़ी हुई एसीई बाइंडिंग एफ़िनिटी के अलावा, इस परिवर्तन को चलाने में टी कोशिकाओं की भूमिका अनिश्चित है। वीओसी में अन्य स्पाइक उत्परिवर्तन जो विशिष्ट सीडी 4+ प्रतिक्रियाओं के नुकसान से जुड़े हुए हैं, उनमें बीटा में एल18एफ, डी80ए, और डी215जी और अल्फा118,119 में डी1118एच शामिल हैं। ये अवलोकन किस हद तक अन्य दबावों से प्रेरित उत्परिवर्तन के साथ टी सेल प्रतिक्रियाओं पर आकस्मिक प्रभावों का प्रतिनिधित्व करते हैं, यह फिलहाल अज्ञात है। इन विशिष्ट प्रतिक्रियाओं के नुकसान के बावजूद, कई अध्ययनों से पता चलता है कि संक्रमण और पहली पीढ़ी के टीकों से प्रेरित समग्र टी-सेल प्रतिक्रिया अधिकांश वीओसी105,118-120 के खिलाफ संरक्षित है। यहां तक ​​कि ओमिक्रॉन स्पाइक प्रोटीन में व्यापक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप कुल सीडी 4+ और सीडी 8+ प्रतिक्रियाओं में केवल 30% से कम की कमी आई है, जिसमें काफी अंतर-वैयक्तिक परिवर्तनशीलता 119,120 है। अधिकांश उच्च-आवृत्ति स्पाइक सीडी 4+ एपिटोप प्रतिक्रियाएं एनटीडी, कार्बोक्सी टर्मिनस और फ्यूजन प्रोटीन क्षेत्रों के अलग-अलग क्षेत्रों पर केंद्रित हैं, जिनमें आरबीडी110 में बहुत कम हैं। स्पाइक सीडी8+ एपिटोप्स110 का कोई स्पष्ट हॉटस्पॉट नहीं है। कई वीओसी में पाए जाने वाले स्पाइक आरबीडी और एनटीडी में केंद्रित उत्परिवर्तन को एंटीबॉडी चोरी और बढ़ी हुई एसीई बाइंडिंग एफ़िनिटी से प्रेरित माना जाता है, इसलिए समग्र टी-सेल प्रतिक्रिया पर सीमित प्रभाव पड़ सकता है। इस प्रकार, अधिकांश टी सेल एपिटोप्स को अलग-अलग वीओसी में संरक्षित किया जाता है, और इससे अस्पताल में भर्ती होने और मृत्यु के खिलाफ संरक्षित टीके की प्रभावशीलता में योगदान होने की संभावना है, जब ओमीक्रॉन को दूसरी खुराक के बाद और तीसरी खुराक के बाद देखा जाता है, जब इसकी तुलना बिना किसी टीकाकरण121 से की जाती है। टी सेल प्रतिरक्षा पर वेरिएंट के मामूली प्रभाव का अन्य प्रमुख कारण उत्पन्न प्रतिक्रिया की चौड़ाई है, जिसमें संक्रमण110 के बाद 30-40 एपिटोप्स के लिए प्रत्येक बढ़ती प्रतिक्रिया होती है। जनसंख्या स्तर पर, मानव एचएलए जीन में मौजूद कई बहुरूपताओं के कारण एंटीबॉडी प्रतिरक्षा की तुलना में टी सेल प्रतिक्रिया में कहीं अधिक विविधता है। हालाँकि, व्यक्तिगत स्तर पर, ओमीक्रॉन के लिए स्पाइक-विशिष्ट सीडी 8+ प्रतिक्रियाओं में महत्वपूर्ण कमी ~15% स्वस्थ और टीकाकृत दाताओं117 में दर्ज की गई है, एक अन्य अध्ययन में सीडी की 50% से अधिक हानि देखी गई है। } टी सेल और सीडी8+ परीक्षण किए गए ~20% व्यक्तियों में टी सेल प्रतिक्रियाएं122। यद्यपि इन परिणामों की सामान्यता छोटे नमूना आकार और अध्ययन की गई आबादी के एचएलए वितरण द्वारा सीमित है, फिर भी यह कुछ व्यक्तियों में टी-सेल प्रतिक्रियाओं पर वीओसी के संभावित प्रभाव को उजागर करता है, जिनके पास केवल टीकाकरण के माध्यम से उत्पन्न स्पाइक-विशिष्ट प्रतिरक्षा है। ऐसा लगता है कि महत्वपूर्ण टी-सेल पलायन की तुलना में एंटीबॉडी चोरी और बढ़ी हुई संप्रेषणीयता उभरते वीओसी के बड़े चालक बने रहेंगे। क्या हम एच3एन2 इन्फ्लूएंजा में दीर्घकालिक अनुकूलन के समान, समय के साथ सीडी 8+ एपिटोप्स की धीमी और क्रमिक हानि देखेंगे, भविष्यवाणी करना मुश्किल है97। टी सेल का पलायन कई तंत्रों98 के माध्यम से हो सकता है। एपिटोप्स या फ़्लैंकिंग क्षेत्रों के भीतर अमीनो एसिड परिवर्तन एंटीजन प्रसंस्करण को बाधित कर सकते हैं, और एंकर अवशेषों में परिवर्तन प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) को एपिटोप्स123 से बांधने में हस्तक्षेप कर सकते हैं। इन दोनों तंत्रों के परिणामस्वरूप किसी विशेष एपिटोप के प्रति टी सेल प्रतिक्रिया की अपरिवर्तनीय हानि हो सकती है। इसके विपरीत, ऐसे परिवर्तन जो टी सेल रिसेप्टर को पेप्टाइड-एमएचसी कॉम्प्लेक्स से बांधने में बाधा डालते हैं, परिणामस्वरूप आंशिक या पूर्ण पलायन हो सकता है। इस बाद वाले परिदृश्य को वैकल्पिक टी सेल रिसेप्टर प्रदर्शनों का उपयोग करके डे नोवो टी सेल प्रतिक्रियाओं से भी दूर किया जा सकता है, जैसा कि पहले एचआईवी संक्रमण124 में वर्णित है।

साथ ही संभावित टी सेल से बचने के लिए, SARS-CoV-2, कई अन्य वायरस की तरह, टी सेल की पहचान से बचने के लिए संक्रमित कोशिकाओं पर एमएचसी वर्ग I (एमएचसी-I) की अभिव्यक्ति को सीधे डाउनरेगुलेट करता है, जो सहायक प्रोटीन ORF8 के लिए सबसे अच्छा वर्णित है। संदर्भ 125,126)। ORF7a (साथ ही ORF3a और ORF6 (संदर्भ 127,128)) को भी MHC-I (संदर्भ 128,129) को डाउनरेगुलेट करने की सूचना मिली है, हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि यह एक विशिष्ट प्रभाव है या केवल गैर-विशिष्ट गोल्गी विखंडन130 का परिणाम है। हाल के काम से पता चला है कि वीओसी में देखे जाने वाले सामान्य प्रतिस्थापन एमएचसी-आई अभिव्यक्ति को दबाने के लिए ओआरएफ8 की क्षमता में बदलाव नहीं करते हैं, अल्फा में अमीनो एसिड 27 पर समय से पहले रुकने वाले कोडन को छोड़कर, जिसके परिणामस्वरूप ओआरएफ8 का एक छोटा, गैर-कार्यात्मक रूप की अभिव्यक्ति होती है। (संदर्भ 126,131)। ORF8 के कटाव के बावजूद, संक्रमण के संदर्भ में, अल्फा अभी भी MHC-I अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट करता है, जिसका अर्थ है कि यह वैरिएंट, या संभवतः SARS-CoV -2 अधिक सामान्यतः, इस मार्ग126 को बाधित करने के लिए अनावश्यक तंत्र विकसित कर चुका है।

चित्र 2|फ्यूरिन क्लीवेज साइट और भिन्न सफलता

जन्मजात प्रतिरक्षा और SARS-CoV-2 वैरिएंट

जन्मजात प्रतिरक्षा रोगजनकों के खिलाफ मेजबान रक्षा का एक अभिन्न अंग है, जो प्रारंभिक वायरल नियंत्रण और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की ट्यूनिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं नए वायरस, जैसे कि ज़ूनोटिक रोगजनकों, के खिलाफ विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं, जिनके लिए आमतौर पर पहले से मौजूद कोई अनुकूली प्रतिरक्षा नहीं होती है। यह आश्चर्य की बात है जब नए ज़ूनोटिक वायरस जन्मजात मेजबान सुरक्षा के प्रभावी विरोध के माध्यम से मनुष्यों के बीच फैलने में प्रभावी होते हैं, हाल ही में दूर से संबंधित मेजबान प्रजातियों में सफल प्रतिकृति और संचरण के बावजूद, इसकी आम तौर पर भिन्न जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ। मानव जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की मजबूती का परिणाम यह है कि महामारी का कारण बनने वाले ज़ूनोटिक वायरस का अनुपात बेहद कम है, और SARS-CoV -2 जलाशय प्रजातियों में विकसित होने वाले गुण, विशेष रूप से सामान्यवादी मेजबान उष्णकटिबंधीय ( (जिसमें मनुष्य भी शामिल थे) स्पाइक प्रोटीन में इसके एफसीएस के अधिग्रहण के साथ मिलकर, संभवतः एक मध्यवर्ती मेजबान प्रजाति में, सीओवीआईडी ​​​​{3}} महामारी शुरू करने के लिए महत्वपूर्ण विशेषताएं थीं। यह उल्लेखनीय है कि संबंधित SARS वायरस SARS-CoV ने खुद को मानव आबादी में स्थापित नहीं किया है, अत्यधिक संक्रामक होने के बावजूद, इसके उन्मूलन का श्रेय SARS-CoV की तुलना में कम स्पर्शोन्मुख प्रसार को दिया जाता है, जिससे इसे पहचानना आसान हो जाता है। संक्रमण. महत्वपूर्ण बात यह है कि जैसे ही SARS-CoV -2 VOC उभरे हैं, यह स्पष्ट हो गया है कि वे मनुष्यों को अधिक कुशलता से संक्रमित करने के लिए अनुकूलन प्राप्त कर रहे हैं, और यह आंशिक रूप से बढ़ी हुई जन्मजात प्रतिरक्षा चोरी के माध्यम से है। दरअसल, अल्फा133,134 और हाल के वीओसी77,135,136 में इंटरफेरॉन के प्रति संवेदनशीलता कम हो गई है, जो मनुष्यों में वायरस संचरण के लिए एक प्रमुख चयनात्मक दबाव है। आश्चर्यजनक रूप से, मानव प्रोटीन को विशेष रूप से विरोध करने के लिए अनुकूलित करने के बजाय, अल्फा और ओमिक्रॉन सबलाइनेज BA.4 और BA.5 ने आंशिक रूप से वायरल प्रोटीन, विशेष रूप से प्रोटीन ORF6 (संदर्भ 77) को दबाने वाली जन्मजात प्रतिरक्षा की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर इसे हासिल किया है। ORF6 STAT1 और IRF3 (Ref. 137) सहित प्रतिलेखन कारकों के परमाणु परिवहन को रोकता है, जो एंटीवायरल प्रोटीन और घुलनशील प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। अल्फा ने ORF9b (जो RNA सेंसिंग138 के सिग्नलिंग डाउनस्ट्रीम को रोकता है) और N प्रोटीन (जो सेंसिंग तंत्र98 की सक्रियता को रोकने के लिए वायरल RNA को अलग करता है) की अभिव्यक्ति को भी बढ़ाया है, साथ ही N*/N.iORF3 की डे नोवो अभिव्यक्ति - एमिनो-टर्मिनली एन प्रोटीन का छोटा रूप, जो कुछ इंटरफेरॉन विरोध प्रदर्शित करता है लेकिन निम्न स्तर98 पर व्यक्त होता है। इन प्रोटीनों का बढ़ा हुआ स्तर संभवतः नियामक क्षेत्रों में उत्परिवर्तन का परिणाम है जो सबजीनोमिक आरएनए संश्लेषण और प्रोटीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। यह विशेष रूप से नियामक क्षेत्रों में वीओसी गुणों को निर्धारित करने में स्पाइक प्रोटीन के बाहर परिवर्तनों के महत्व पर प्रकाश डालता है। गंभीर रूप से, एन प्रोटीन कोज़ाक अनुक्रम में उत्परिवर्तन, जो अल्फा एन प्रोटीन और ओवरलैपिंग प्रोटीन ओआरएफ9बी की अभिव्यक्ति को प्रभावित करने की उम्मीद करते हैं, प्रमुख वीओसी डेल्टा और ओमिक्रॉन में भी दिखाई देते हैं, लेकिन इन वीओसी में जन्मजात प्रतिरक्षा विरोध पर उनका पूरा प्रभाव निर्धारित किया जाना बाकी है। . SARS-CoV-2 और जन्मजात प्रतिरक्षा के बीच संबंध अत्यधिक जटिल है। उदाहरण के लिए, वायरल प्रतिपक्षी ORF9b को मेजबान किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, यह सुझाव देता है कि संक्रमण के दौरान कुछ बिंदु पर इसके जन्मजात प्रतिरक्षा अवरोध को बंद किया जा सकता है, शायद एक बार संक्रमित कोशिकाओं में मेजबान प्रतिक्रियाएं शुरू हो जाती हैं133। ऐसा सूजन स्विच तंत्र, जो अनिवार्य रूप से संक्रमण के प्रति मेजबान प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है, सेलुलर सक्रियण को बदलकर रोगसूचकता और बाद में वायरल प्रसार को बढ़ा सकता है।

कम से कम 15 SARS-CoV -2 प्रोटीनों को आज तक जन्मजात प्रतिक्रियाओं के विरोध में योगदान करने का सुझाव दिया गया है (अन्यत्र 139,140 पर विस्तार से समीक्षा की गई है)। इन प्रोटीनों की पहचान आम तौर पर रिपोर्टर स्क्रीन के माध्यम से की गई है जिसमें रुचि के SARS-CoV -2 प्रोटीन को एक सिम्युलेटेड इन विट्रो जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान व्यक्त किया जाता है और प्रतिक्रिया को रोकने की इसकी क्षमता का मूल्यांकन किया जाता है। ऐसे प्रयोग आम तौर पर यंत्रवत अंतर्दृष्टि प्रदान नहीं करते हैं लेकिन नए प्रोटीन कार्यों की खोज में प्रभावी होते हैं। कई वीओसी एनएसपी1, एनएसपी3, एनएसपी6, ओआरएफ3ए, ओआरएफ6, ओआरएफ7बी, ओआरएफ8 और एन प्रोटीन सहित जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली विरोधी के रूप में शामिल कई प्रोटीनों में अमीनो एसिड परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं। क्या ये कोडिंग उत्परिवर्तन मानव जन्मजात प्रतिरक्षा को बेहतर ढंग से विरोध करने के लिए अनुकूलन को प्रतिबिंबित करते हैं, ज्यादातर मामलों में अभी तक स्थापित नहीं किया गया है।

इसके अलावा, वीओसी फेनोटाइप में इन प्रोटीनों के योगदान को कम समझा जाता है, क्योंकि इसके लिए रिवर्स जेनेटिक्स का उपयोग करके आइसोजेनिक म्यूटेंट की श्रमसाध्य पीढ़ी और प्रतिकृति, इंटरफेरॉन उत्पादन और संवेदनशीलता पर उनके प्रभाव के आकलन की आवश्यकता होती है। इंटरफेरॉन के प्रेरण को कम करने के साथ-साथ, अल्फा और ओमिक्रॉन वीओसी अपने एंटीवायरल प्रभाव126,133-135,141 द्वारा निषेध के प्रति अधिक प्रतिरोधी हैं। इसे स्पाइक अनुकूलन से संबंधित होने के रूप में सबसे अच्छा वर्णित किया गया है जो इंटरफेरॉन-प्रेरित ट्रांसमेम्ब्रेन (आईएफआईटीएम) प्रतिबंध कारकों76,134,142 के प्रति संवेदनशीलता को कम करता है। SARS-CoV-2 प्रतिकृति के दौरान IFITM प्रोटीन का सटीक प्रभाव विवादास्पद है, कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि IFITM प्रोटीन इन्फ्लूएंजा19,76,134,142 के समान तरीके से SARS-CoV-2 के सेलुलर प्रवेश को रोकता है, जबकि अन्य सुझाव है कि कुछ संदर्भों में वे संक्रमण को बढ़ाते हैं, उसी तरह जैसे कि OC43 और HKU1 (संदर्भ 76,134,143-145) के लिए वर्णित है। IFITM प्रोटीन की सटीक भूमिका संदर्भ-विशिष्ट होने की संभावना है, जैसे किसी दिए गए सेल प्रकार या सेल लाइन में किसी विशेष वायरस द्वारा उपयोग किया जाने वाला विशेष प्रवेश मार्ग, जीवित वायरस बनाम स्यूडोवायरस का उपयोग, और व्यक्त IFITM प्रोटीन का स्तर। IFITM परिवार के सदस्य छोटे, इंटरफेरॉन-उत्तेजित ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं जो विभिन्न कोशिका झिल्लियों से जुड़े होते हैं; मानव IFITM1 आम तौर पर कोशिका सतह झिल्लियों से जुड़ा होता है, जबकि IFITM2 और IFITM3 क्रमशः देर से और प्रारंभिक एंडोसोम में अधिक स्थानीयकृत होते हैं76,146। सटीक तंत्र जिसके द्वारा आईएफआईटीएम प्रोटीन वायरल प्रवेश को प्रभावित करता है, पूरी तरह से हल नहीं हुआ है, लेकिन मेजबान झिल्ली के साथ वायरल ग्लाइकोप्रोटीन संलयन का अवरोध शामिल माना जाता है147,148। कई वीओसी में आईएफआईटीएम प्रोटीन अवरोध या वृद्धि के प्रति संवेदनशीलता की अलग-अलग डिग्री देखी गई है, जो अक्सर विशिष्ट प्रवेश मार्गों या फ्यूरिन क्लीवेज फेनोटाइप से जुड़ी होती है। उदाहरण के लिए, ओमीक्रॉन, जो शुरुआती वेरिएंट और अन्य वीओसी की तुलना में एंडोसोमल प्रविष्टि में अधिक कुशल है, एंडोसोमल आईएफआईटीएम प्रोटीन द्वारा अधिक अवरोध (या कुछ मामलों में वृद्धि) दिखाता है, हालांकि यह प्रयुक्त सेल सिस्टम पर अत्यधिक निर्भर प्रतीत होता है32, 76,145. यह संभवतः ओमिक्रॉन के कारण या तो अनुकूली प्रतिरक्षा से बचाव के कारण जन्मजात चोरी से समझौता करना पड़ता है, विशेष रूप से वैक्सीन-प्रेरित स्पाइक एंटीबॉडी के संदर्भ में या प्रवेश के लिए सहकारक के रूप में आईएफआईटीएम प्रोटीन का उपयोग करने के लिए अनुकूलित करना पड़ता है। यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि जन्मजात प्रतिरक्षा की बढ़ी हुई शत्रुता वायरस संचरण को कैसे प्रभावित कर सकती है। हम अनुमान लगाते हैं कि SARS-CoV-2 के कुशलता से फैलने की क्षमता वायुमार्ग में वायरस का सामना करने वाली पहली कोशिकाओं में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से बचने और विरोध करने की क्षमता से दृढ़ता से जुड़ी हुई है। वास्तव में, संक्रमण की घटनाओं की दक्षता वायुमार्ग के माध्यम से वायरल प्रसार को प्रभावित करने की उम्मीद है और इस प्रकार एक उत्पादक संक्रमण के बीजारोपण की संभावना है। टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं को अन्य वायरस के लिए संक्रमण दक्षता और परिणाम निर्धारित करने में महत्वपूर्ण दिखाया गया है, और मैकाक 149 के लेंटिवायरल संक्रमण के लिए अच्छी तरह से चित्रित किया गया है।

अंत में, तथ्य यह है कि वर्तमान में प्रत्येक वीओसी महामारी के दौरान प्रारंभिक रूप से प्रसारित होने वाले पैतृक वायरस से स्वतंत्र रूप से विकसित हुआ है, इसका मतलब है कि प्रत्येक वीओसी ने मनुष्यों के लिए अलग-अलग अनुकूलन प्राप्त करने के लिए एक अलग उत्परिवर्तन मार्ग अपनाया है। परिणामस्वरूप, VOCs, या वास्तव में SARS-CoV -2 के अन्य वेरिएंट, स्वतंत्र रूप से एन्कोडेड अनुकूलन को एकजुट करने के लिए संभावित रूप से पुन: संयोजित हो सकते हैं और इस प्रकार विभिन्न वेरिएंट जीनोम (बॉक्स 2) से फेनोटाइपिक लाभ प्राप्त कर सकते हैं।

चित्र 3|टी सेल प्रतिक्रियाओं और जन्मजात प्रतिरक्षा पर SARS-CoV -2 वेरिएंट का संभावित प्रभाव।

संचरण और फिटनेस का निर्धारण करने में एंटीजेनिक दूरी

लगातार बदलती जनसंख्या प्रतिरक्षा वायरस वेरिएंट के लिए एक गतिशील फिटनेस परिदृश्य बनाती है क्योंकि उनकी फिटनेस अर्जित प्रतिरक्षा पर उतनी ही निर्भर होती है जितनी कि उनके अद्वितीय उत्परिवर्तन के सेट पर। यद्यपि प्रतिरक्षा की चौड़ाई और अवधि जैसी जटिलताएँ महत्वपूर्ण विचार 150,151 हैं, संक्रमण और/या टीकाकरण के माध्यम से SARS-CoV के संपर्क में आने वाले मनुष्यों की संचयी संख्या -2, जिसके परिणामस्वरूप जनसंख्या अधिकांश परिसंचारी के प्रति बहुत कम संवेदनशील होती है ( और अतीत) प्रतिरक्षात्मक रूप से अनुभवहीन, पूरी तरह से अतिसंवेदनशील मेजबानों की लगातार घटती संख्या वाले वेरिएंट (चित्र 4)। कोविड महामारी की शुरुआत में, जब भोले-भाले मेजबानों का अंश सबसे बड़ा था, जंगली-प्रकार के वेरिएंट के सापेक्ष एंटीजेनिक नवीनता का विकासवादी लाभ बहुत कम था। इसके बजाय, चयन ने आंतरिक जैविक विशेषताओं के अनुकूलन के माध्यम से प्रजनन सफलता को अधिकतम करने में सक्षम वेरिएंट को प्राथमिकता दी, जैसे कि D614G के कारण स्पाइक प्रोटीन में गठनात्मक परिवर्तन, PANGO वंश B.1 का परिभाषित उत्परिवर्तन, या बढ़ी हुई ACE2 बाइंडिंग के साथ युग्मित फ्यूरिन क्लीवेज फेनोटाइप। अल्फ़ा27,29 द्वारा प्रदर्शित। जैसे-जैसे मेजबान आबादी में प्रतिरक्षा बढ़ी, आंतरिक जैविक परिवर्तनों के सापेक्ष, एक प्रकार की एंटीजेनिक नवीनता ने इसकी प्रजनन सफलता में तेजी से महत्वपूर्ण भूमिका निभाई।152 इसके बाद, डेल्टा वीओसी वैश्विक स्तर पर प्रभावी हो गया, और मध्यम से उच्च टीकाकरण कवरेज वाले आंशिक रूप से प्रतिरक्षा आबादी वाले देशों में पिछले वेरिएंट को विस्थापित कर दिया। वायरस न्यूट्रलाइजेशन डेटा ने डेल्टा VOC23,37-39 द्वारा एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने से मध्यम प्रतिरक्षा पलायन का संकेत दिया, और वैक्सीन प्रभावशीलता डेटा ने संकेत दिया कि एंटीजेनिक नवीनता बढ़ी हुई संप्रेषणीयता का प्राथमिक चालक नहीं था40-42,154,155, यह दर्शाता है कि डेल्टा की उच्च फिटनेस आंतरिक का परिणाम अधिक थी वायरल गुण जैसे स्पाइक फ्यूरिन क्लीवेज का अनुकूलन22,23,69। पिछले वेरिएंट की तुलना में, ओमिक्रॉन ने एंटीजेनिक नवीनता की एक अभूतपूर्व डिग्री 31,33,34 दिखाई, जो यकीनन एक इन्फ्लूएंजा-जैसे एंटीजेनिक शिफ्ट इवेंट51 के बराबर है। यहां 'शिफ्ट', एंटीजेनिक दूरी में योगदान देने वाले उत्परिवर्तनों का संचय, संभवतः कम से कम आंशिक रूप से क्रोनिक संक्रमण या क्रोनिक संक्रमण (बॉक्स 1) के संदर्भ में होता है। टीका लगाए गए और बिना टीकाकरण वाले घरों में संचरण की गतिशीलता की तुलना से संकेत मिलता है कि उनके सह-परिसंचरण की अवधि के दौरान डेल्टा के सापेक्ष ओमिक्रॉन (बीए.1) की बढ़ी हुई संप्रेषणीयता का एक महत्वपूर्ण घटक प्रतिरक्षा पलायन था।

चित्र 4|यूके में 2020 की शुरुआत से प्रमुख SARS-CoV -2 वेरिएंट, टीकाकरण, संक्रमण और मौतें

ओमिक्रॉन सबलाइनेज बीए.2 बिना टीकाकरण वाले और टीका लगाए गए दोनों व्यक्तियों को संक्रमित करने में और भी अधिक सक्षम साबित हुआ है, जो संभावित रूप से बीए.1 के समान प्रतिरक्षा प्रतिरोधी गुणों से प्रेरित है, लेकिन उच्च आंतरिक संप्रेषणीयता156 के साथ है। हाल ही में BA.4, BA.5, BA.2.75 और उनके उपवंशों ने न केवल प्री-ओमाइक्रोन वेरिएंट की तुलना में प्रतिरक्षा की अधिक चोरी दिखाई है, बल्कि ओमिक्रॉन, विशेष रूप से BA.1 (संदर्भ 46) के साथ पूर्व संक्रमण से उत्पन्न प्रतिरक्षा से भी बच गए हैं। –49,157–159). इसे बड़े पैमाने पर एंटीजेनिक रूप से शक्तिशाली आरबीडी पदों पर उत्परिवर्तन के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है, विशेष रूप से बीए.4/बीए.5 (संदर्भ 160) के उदाहरण में एल452आर और एफ486वी। हालाँकि मनुष्यों के भीतर संचरण के लिए SARS-CoV -2 के और अधिक अनुकूलन की संभावना बनी रह सकती है, अब यह संभावना प्रतीत होती है कि उभरते वेरिएंट की एंटीजेनिक नवीनता और प्रतिरक्षा टालमटोल भविष्य में वेरिएंट फिटनेस और विकासवादी सफलता का प्राथमिक निर्धारक होगा। . नतीजतन, वेरिएंट के बीच क्रॉस-प्रोटेक्शन की जटिलताओं को समझना एक प्रमुख शोध प्राथमिकता है।

SARS-CoV-2 वेरिएंट की सापेक्ष गंभीरता

यह समझना आवश्यक है कि बदलते चयन दबावों के जवाब में SARS-CoV -2 वेरिएंट की विषाक्तता कैसे विकसित हो सकती है। रोगज़नक़ विषाणु, प्रतिरक्षा, व्यक्तिगत संवेदनशीलता, रोग की प्रवृत्ति और अन्य मेजबान कारकों के साथ, रोग की गंभीरता में एक प्रमुख योगदानकर्ता है और विकासवादी साहित्य में इसे संक्रमण के कारण व्यक्तियों की बढ़ी हुई रुग्णता और मृत्यु दर के रूप में परिभाषित किया गया है। मेज़बान आबादी में समय के साथ विषाणु की मात्रा आवश्यक रूप से कम नहीं होती है, बल्कि, मॉडलिंग डेटा आम तौर पर संचरण दर और विषाणु 161,162 के बीच एक व्यापार-बंद दिखाता है। हालाँकि, विषाणु विकास की भविष्यवाणी कई तंत्रों द्वारा जटिल है, जिसमें मेजबान के भीतर प्रतिस्पर्धा, संचरण मार्गों और ट्रॉपिज्म में बदलाव और प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ बातचीत शामिल है। उदाहरण के लिए, बार-बार महामारी तरंगें, जो एंटीजेनिक रूप से विकसित होने वाले रोगज़नक़ की विशेषता होती हैं, उच्च रोगज़नक़ विषाणु163 का चयन कर सकती हैं। महामारी के दौरान बदलती प्रतिरक्षा स्थिति और चिकित्सा हस्तक्षेपों में विकास के कारण मनुष्यों में रोग की गंभीरता के माध्यम से SARS-CoV के विभिन्न प्रकारों की सापेक्ष उग्रता का आकलन करना चुनौतीपूर्ण है, हालांकि समान रूप से संक्रमित होने वाले विभिन्न प्रकारों की रोग गंभीरता की तुलना करना संभव है। एक निश्चित अवधि के भीतर जनसंख्या164. यह दृष्टिकोण क्रमिक रूप से प्रभावी SARS-CoV -2 वेरिएंट के बीच रोग की गंभीरता में परिवर्तन की दिशा में असंगतता का सुझाव देता है: सफल वेरिएंट ने बीमारी की गंभीरता को बढ़ा दिया है क्योंकि अल्फा ने B.1.177 को प्रतिस्थापित कर दिया है, और जैसे ही डेल्टा ने अल्फा को प्रतिस्थापित किया है, जो सापेक्ष परिवर्तनों के साथ सहसंबद्ध है। संप्रेषणीयता164. इसके विपरीत, ओमिक्रॉन ने उस अवधि में रोग की गंभीरता को कम प्रदर्शित किया जिसमें यह डेल्टा के साथ सह-अस्तित्व में था, एक कमी जो कारकों के एक जटिल संयोजन को दर्शाती है जिसमें कुछ हद तक पूर्व संक्रमण वाले लोगों की उच्च संक्रमण दर और आंतरिक रूप से कम विषाणु दोनों शामिल हैं164- 168. ओमिक्रॉन संक्रमण की कम रोग गंभीरता के लिए प्रस्तावित स्पष्टीकरण में स्पाइक प्रोटीन की कम फ़्यूज़ोजेनेसिटी शामिल है, जिससे ऊतक क्षति कम होती है, और परिवर्तित ट्रॉपिज़्म ऊपरी श्वसन पथ तक सीमित हो जाता है (परिवर्तित टीएमपीआरएसएस 2 उपयोग के कारण) 32,75,78,79। इन पिछले अध्ययनों ने एक ही आबादी में मौजूद वेरिएंट की विषाक्तता की तुलना की, हालांकि वे गैर-अतिव्यापी वेरिएंट की 'आंतरिक' विषाक्तता को निर्धारित नहीं कर सके, जो अल्फा और ओमिक्रॉन जैसी विभिन्न प्रतिरक्षा स्थितियों वाली आबादी में प्रसारित होते थे। यह देखते हुए कि किसी व्यक्ति की प्रतिरक्षा स्थिति संक्रमण की संभावना के अलावा लक्षणों की गंभीरता को भी प्रभावित करती है, पिछले जोखिम और एक अलग संस्करण के बीच एंटीजेनिक 'दूरी' अन्यथा संरक्षित व्यक्ति में बीमारी की शुरुआत को सुविधाजनक बनाने की क्षमता रखती है, जो प्रतिनिधित्व करती है। संक्रमित लोगों में नुकसान पहुंचाने की अंतर्निहित क्षमता और वास्तविक विषाणु के बीच अंतर की संभावना।

बॉक्स 3

फिटनेस और एंटीजेनेसिटी

डार्विनियन फिटनेस209, जिसे आमतौर पर सिर्फ 'फिटनेस' के रूप में जाना जाता है, प्रतिकृति फिटनेस से अलग है: संक्रामक संतान उत्पन्न करने के लिए एक वायरस की क्षमता, प्रयोगात्मक रूप से सुसंस्कृत कोशिकाओं में, ऊतक संस्कृति में, या व्यक्तिगत मेजबानों के भीतर मापी जाती है210,211। इसके विपरीत, फिटनेस की व्यापक परिभाषा प्रजनन सफलता है इसलिए यह अत्यधिक संदर्भ-निर्भर है जो अक्सर समय के साथ और स्थानों के बीच बदलती रहती है। किसी दिए गए गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) वैरिएंट की उपयुक्तता मेजबान आबादी की बदलती प्रतिरक्षा प्रोफ़ाइल पर निर्भर करेगी जिसमें यह प्रसारित हो रहा है, और एक व्यक्तिगत वैरिएंट की सफलता इसके सापेक्ष है वायरस आबादी और स्टोकेस्टिक नमूनाकरण प्रक्रियाओं के भीतर प्रतिस्पर्धी वेरिएंट के गुण। जैसे-जैसे मेज़बान आबादी में प्रतिरक्षा बढ़ती है, स्थितियों के परिणामस्वरूप पहले से अत्यधिक संक्रमणीय संस्करण हो सकता है, जैसे कि प्रतिरक्षा अनुभवहीन आबादी में, जो अब अधिक विकसित वेरिएंट (छवि 4 बी) के सापेक्ष कम फिट है। यद्यपि आंतरिक संप्रेषणीयता केवल वायरस के जैविक गुणों पर आधारित है, वास्तविक संप्रेषणीयता जनसंख्या प्रतिरक्षा के संदर्भ में इन गुणों पर निर्भर करती है, जिसमें पिछले एक्सपोज़र से मेजबान प्रतिरक्षा की परस्पर क्रिया, भिन्न प्रतिजनता और स्टोकेस्टिक प्रभाव शामिल हैं। इसके अलावा, हालांकि यह संभव है कि वेरिएंट अपने सापेक्ष एंटीजेनेसिटी में भिन्न हो सकते हैं - प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का स्तर जो वे उत्तेजित करते हैं - अन्य वेरिएंट के लिए एंटीजेनिक समानता की डिग्री में भिन्नता आमतौर पर अधिक प्रभाव डालती है। जैसे-जैसे मेजबान आबादी में प्रतिरक्षा बढ़ती है, पहले से प्रसारित वेरिएंट के लिए एक वेरिएंट की एंटीजेनिक दूरी मेजबानों के बीच संक्रमित करने, दोहराने और फैलने की क्षमता निर्धारित कर सकती है। इसलिए एंटीजेनिक नवीनता का विकास भिन्न प्रजनन सफलता और फिटनेस का महत्वपूर्ण निर्धारक बन जाता है।

SARS-CoV के वेरिएंट की गंभीरता को मापने के लिए एक पूरक दृष्टिकोण में पशु मॉडल का उपयोग शामिल है (अधिक गहराई से समीक्षा की गई पहले के पशु मॉडल में भोले कृंतक शामिल थे, जैसे ट्रांसजेनिक चूहे केराटिन 18 प्रमोटर के नियंत्रण में मानव ACE2 को व्यक्त करते हैं ( उपकला कोशिकाओं170) या हैम्स्टर्स में प्रचुर मात्रा में व्यक्त, जिनके मूल रूप से व्यक्त ACE2 प्रोटीन सभी मौजूदा SARS-CoV-2 VOCs32,171 द्वारा कुशलतापूर्वक उपयोग किए जाते हैं। इन कृंतक मॉडलों में रोगजनकता को आमतौर पर प्रतिशत वजन घटाने के एक फ़ंक्शन के रूप में मापा जाता है, कभी-कभी उत्तरजीविता वक्रों के उपयोग और फुफ्फुसीय कार्य मॉडल के उपायों के साथ-साथ मनुष्यों में महामारी विज्ञान के अध्ययनों से समतुल्य गंभीरता डेटा को बड़े पैमाने पर दोहराया गया है, जैसे कि डेल्टा पहले के वेरिएंट की तुलना में अधिक रोगजनक है और ओमिक्रॉन डेल्टा 32,69,75,173,174 की तुलना में कम रोगजनक है। हालांकि, मॉडल में है कई सीमाएं, जैसा कि हांगकांग के हालिया महामारी विज्ञान के सबूतों से पता चलता है कि ओमिक्रॉन सबलाइनेज बीए.2 पहली-तरंग वेरिएंट175 के समान रोग की गंभीरता को प्रदर्शित करता है, जबकि कृंतक मॉडल आम तौर पर दिखाते हैं कि ओमिक्रॉन पिछले वेरिएंट32,75,173,174,176 की तुलना में कम गंभीर है। इस असंगतता को संभावित रूप से SARS-CoV के मानव मेज़बानों के लिए चल रहे अनुकूलन द्वारा समझाया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कृंतकों और अन्य पशु मॉडलों32,80,177,178 से दूर सहवर्ती अनुकूलन होता है। SARS-CoV संक्रमण के बाद रोग की गंभीरता कई जोखिम कारकों से संबंधित होती है, जिनमें अधिक उम्र, पुरुष नैदानिक ​​रुग्णताएं जैसे मोटापा और इम्यूनोडेफिशिएंसी और कई सूजन संबंधी मार्कर179 शामिल हैं। जैसा कि अन्यत्र समीक्षा की गई है, हाल के कई आनुवंशिक अध्ययनों ने उन विशेषताओं पर ध्यान केंद्रित किया है जो यह बता सकती हैं कि क्यों कुछ व्यक्ति SARS-CoV संक्रमण के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं और अन्य में अधिक गंभीर लक्षण विकसित होते हैं। हालाँकि, इन निष्कर्षों को विशिष्ट वेरिएंट और हस्तक्षेपों (यानी, टीके, दवाएं, और मोनोक, और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) के डेटा के साथ संयोजित करने की तत्काल आवश्यकता है जो सीधे देखे गए फेनोटाइप179 को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अलावा, हालांकि तीव्र संक्रमण से सबसे आम और आसानी से मापने योग्य परिणाम अस्पताल में भर्ती होना या मृत्यु है, जिन परिणामों को मापना अधिक कठिन होता है, वे भी भिन्न-भिन्न प्रकारों में व्यापक रूप से भिन्न होते हैं, जैसे कि प्राथमिक रोगसूचकता181 या पोस्ट-तीव्र सीओवीआईडी-19 सिंड्रोम, हालांकि ये संभावित हैं पूर्व प्रतिरक्षा स्थिति के अनुसार भी बहुत भिन्न होता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

निष्कर्ष

SARS-CoV-2 तीन वर्षों से मानव आबादी के भीतर फैल रहा है, जिससे लाखों लोग संक्रमित हो रहे हैं। हालाँकि, यह एक अपेक्षाकृत नया मानव वायरस है जो लगातार विकसित हो रहा है और अपनी नई मेजबान प्रजातियों के लिए अनुकूलन प्राप्त कर रहा है। विश्व स्तर पर उत्पन्न अभूतपूर्व SARS-CoV -2 जीनोम अनुक्रम डेटासेट ने वायरस और मेजबान के बीच बातचीत के आंतरिक गुणों को बेहतर ढंग से समझने के लिए वास्तविक समय निर्देशित प्रयोगशाला प्रयोगों में उत्पन्न होने वाले लाभकारी उत्परिवर्तन के प्रमाण प्रकट किए हैं। यद्यपि हमारे पास SARS-CoV -2 जीवविज्ञान की यह असाधारण समझ है, वायरस की फिटनेस अत्यधिक गतिशील है और SARS-CoV -2 की मानव आबादी के बीच संक्रमित करने, दोहराने और फैलने की क्षमता निर्भर करती है। महामारी की विभिन्न अवधियों में विशिष्ट प्रतिरक्षा संदर्भ पर स्पष्ट रूप से। वर्तमान में, ओमिक्रॉन दुनिया भर में प्रमुख है, संक्रमण उभरते BA.2 और BA.5 उपवंशों द्वारा संचालित होता है। यद्यपि SARS-CoV-2 के बारे में हमारी समझ में सुधार हो रहा है, वायरस का विकास स्वाभाविक रूप से अप्रत्याशित है, और एक संभावित भविष्य का परिदृश्य एक नए VOC का उद्भव है जो एंटीजेनिक रूप से और संभावित रूप से, ओमिक्रॉन के प्रारंभिक रूपों से फेनोटाइपिक रूप से अलग है। साथ ही, SARS-CoV के विरुद्ध जनसंख्या की प्रतिरोधक क्षमता बढ़ती जा रही है और उच्च गंभीरता के साथ उभरने वाले भविष्य के वेरिएंट के मामले में अच्छी तरह से क्षतिपूर्ति कर सकती है, जिससे हल्की तीव्र बीमारी हो सकती है। सभी वीओसी पूर्वज महामारी की पहली लहर के दौरान मौजूद पैतृक प्री-वीओसी वायरस से विकसित हुए हैं, जो मनुष्यों के बीच अधिक कुशलता से संक्रमित करने और फैलाने और एंटीबॉडी, टी सेल-संचालित प्रतिरक्षा और प्रतिरोध करने के लिए अलग-अलग लेकिन अक्सर अभिसरण मार्ग अपनाते हैं। सहज मुक्ति। आवश्यक अनुकूलन, जैसा कि हमने इस समीक्षा में चर्चा की है, आंतरिक वायरस गुणों और जन्मजात या अनुकूली प्रतिरक्षा से बचने के माध्यम से मेजबान में परिवर्तन का मिश्रण है (बॉक्स 3)। प्रचलित परिकल्पना यह है कि वेरिएंट प्रतिरक्षाविहीन व्यक्तियों में क्रोनिक संक्रमण से उत्पन्न होते हैं, जिसमें वायरस कमजोर प्रतिरक्षा समारोह के कारण लगातार संक्रमण स्थापित करने में सक्षम होता है67फंक्शनोथिसिस नए वेरिएंट67,183,184 के उद्भव से पहले देखे गए तेजी से विकास के चरण परिवर्तन की व्याख्या करता है। हालाँकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि भविष्य के वेरिएंट संभवतः पूर्व या समकालीन VOCs से सीधे प्राप्त किए जाएंगे, हाल ही में BA.2 से प्राप्त 'दूसरी पीढ़ी' ओमिक्रॉन वेरिएंट के उदाहरण से, जैसे कि BA.2.75, BJ.1, और बीए.2.,10.4 (संदर्भ 185)। जबकि इंट्रालिनेज पुनर्संयोजन वायरस के लिए दूर से संबंधित परिसंचारी वेरिएंट से योगात्मक अनुकूलन और फेनोटाइपिक लाभ प्राप्त करने के अवसर के रूप में कार्य करता है, एक्सबीबी के उद्भव से पहले, पुनः संयोजकों ने वर्तमान में महामारी के पाठ्यक्रम पर केवल मामूली प्रभाव डाला है (बॉक्स 2)। इसके अलावा, हालांकि पशु जलाशय प्रजातियों में दीर्घकालिक परिसंचरण और विकास की स्थापना के लिए वर्तमान में बहुत सीमित सबूत हैं, संवेदनशील प्रजातियों की गहन और सक्रिय निगरानी की आवश्यकता है क्योंकि रिवर्स ज़ूनोसिस का दस्तावेजीकरण किया जा रहा है4,5,186। ऐसे कई देश हैं जहां अनुक्रमण क्षमता कम है या पहले से अच्छी निगरानी वाले स्थान हैं जो अनुक्रमण को कम कर रहे हैं या पूरी तरह से समाप्त कर रहे हैं। यह परेशानी वाली बात है क्योंकि जीनोमिक निगरानी की कमी का मतलब होगा कि भविष्य के वेरिएंट का पता बहुत बाद में चलेगा या अंतिम पता लगाने से पहले निम्न स्तर पर प्रसारित हो सकता है। इस प्रकार, अधिक व्यापक रूप से फैलने से पहले इन व्यक्तियों और समुदायों के बीच संभावित नए वीओसी का तेजी से पता लगाने के लिए व्यापक और न्यायसंगत निगरानी कवरेज की आवश्यकता है।

संदर्भ

1. विश्व स्वास्थ्य संगठन. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-मिलियन अतिरिक्त-मौतें-थे-कोविड के साथ-साथ-जुड़े हुए थे{{9}महामारी-में{{11 }}और-2021 डब्ल्यूएचओ (2022)।

2. गोर्बलेन्या, एई एट अल। गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम से संबंधित कोरोना वायरस की प्रजाति: {{2}nCoV को वर्गीकृत करना और इसे SARS-CoV नाम देना-2। नेट. माइक्रोबायोल. 5, 536-544 (2020)।

3. पीकॉक, टीपी, पेनरिस-रैंडल, आर., हिस्कोक्स, जेए और बार्कले, डब्ल्यूएस SARS-CoV-2 चल रहे वायरल अनुकूलन के साक्ष्य पर एक वर्ष। जे जनरल विरोल। https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021)।

4. लू, एल. एट अल. नीदरलैंड में फ़ार्म्ड मिंक और संबंधित मनुष्यों में SARS-CoV-2 का अनुकूलन, प्रसार और संचरण। नेट. कम्यून. 12, 6802 (2021)।

5. मार्क्स, एडी एट अल। पेन्सिलवेनिया में सफेद पूंछ वाले हिरणों में SARS-CoV-2 अल्फा और डेल्टा वेरिएंट का एकाधिक परिचय। एमबीओ 13, ई02101-22 (2022)।

6. हेल, वीएल एट अल। मुक्त-चरण वाले सफेद पूंछ वाले हिरणों में SARS-CoV-2 संक्रमण। प्रकृति 602, 481-486 (2022)।

7. बशोर, एल. एट अल. जानवरों में SARS-CoV-2 का विकास तेजी से भिन्न प्रकार के चयन के लिए तंत्र का सुझाव देता है। प्रोक. नेटल एकेड. विज्ञान. यूएसए 118, ई2105253118 (2021)।

8. मैकलीन, ओए, ऑर्टन, आरजे, सिंगर, जेबी और रॉबर्टसन, डीएल SARS-CoV के विकास में अलग-अलग प्रकारों का कोई सबूत नहीं है। वायरस का विकास. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020)।

9. वोल्ज़, ई. एट अल. संप्रेषणीयता और रोगजनकता पर SARS-CoV-2 स्पाइक उत्परिवर्तन D614G के प्रभावों का मूल्यांकन करना। सेल 184, 64-75.ई11 (2021)।

10. ओ'टूल, Á., पाइबस, ओजी, अब्राम, एमई, केली, ईजे और रामबाउट, ए. SARS-CoV-2 स्पाइक जीन न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों का उपयोग करके पैंगो वंश पदनाम और असाइनमेंट। बीएमसी जीनोम। 23,

11. 121-121 (2022)। हार्वे, डब्ल्यूटी एट अल। SARS-CoV-2 वेरिएंट, स्पाइक म्यूटेशन, और प्रतिरक्षा पलायन। नेट. रेव माइक्रोबायोल। 19, 409-424 (2021)।

12. वूलहाउस, एमई, टेलर, एलएच और हेडन, डीटी मल्टी-होस्ट रोगजनकों की जनसंख्या जीव विज्ञान। विज्ञान 292, 1109-1112 (2001)। 13. पैरिश, सीआर एट अल। क्रॉस-प्रजाति वायरस संचरण और नई महामारी रोगों का उद्भव। माइक्रोबायोल. मोल. बायोल. रेव. 72, 457-470 (2008)।

14. मैकलीन, ओए एट अल। चमगादड़ों में SARS-CoV-2 के विकास में प्राकृतिक चयन ने एक सामान्य वायरस और अत्यधिक सक्षम मानव रोगज़नक़ का निर्माण किया। PLoS बायोल. 19, ई3001115 (2021)।

15. कॉन्सेइकाओ, सी. एट अल। SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन में स्तनधारी ACE2 प्रोटीन के लिए एक व्यापक ट्रॉपिज़्म है। PLoS बायोल. 18, ई3001016 (2020)।

16. डेलौने, डी. एट अल। कंबोडिया के चमगादड़ों में एक नया SARS-CoV-2 संबंधित कोरोना वायरस। नेट. कम्यून. 12, 6563 (2021)।

17. लिन, एक्सडी एट अल। चीन के चमगादड़ों में कोरोना वायरस की व्यापक विविधता। वायरोलॉजी 507, 1-10 (2017)।

18. स्टार, टीएन एट अल। ACE2 बाइंडिंग आर्बोवायरस का पैतृक और विकसित होने वाला गुण है। प्रकृति 603, 913-918 (2022)।

19. मोर, टीपी एट अल। फेरेट्स में संचरण के लिए SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन में फ्यूरिन क्लीवेज साइट की आवश्यकता होती है। नेट. माइक्रोबायोल. 6, 899-909 (2021)।

20. हॉफमैन, एम. एट अल। SARS-CoV-2 कोशिका प्रवेश ACE2 और TMPRSS2 पर निर्भर करता है और इसे चिकित्सकीय रूप से सिद्ध प्रोटीज़ अवरोधक द्वारा अवरुद्ध किया जाता है। सेल 181, 271-280.ई8 (2020)।

21. झू, वाई. एट अल. एक जीनोम-व्यापी सीआरआईएसपीआर स्क्रीन उन मेजबान कारकों की पहचान करती है जो SARS-CoV-2 प्रविष्टि को नियंत्रित करते हैं। नेट. कम्यून. 12, 961 (2021)।

22. मोर, टीपी एट अल। भारत में संक्रमण से जुड़े SARS-CoV-2 वेरिएंट, B.1.617, फ्यूरिन द्वारा बढ़े हुए स्पाइक क्लीवेज को दर्शाते हैं। BioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021) पर प्रीप्रिंट।

23. मल्कोचोवा, पी. एट अल. SARS-CoV-2 B.1.617.2 डेल्टा वैरिएंट प्रतिकृति और प्रतिरक्षा चोरी। प्रकृति 599, 114-119 (2021)।

24. लुबिंस्की, बी. एट अल. SARS-CoV -2 P681R उत्परिवर्तन के संदर्भ में स्पाइक प्रोटीन दरार-सक्रियण: युगांडा में पहचाने गए वंश A.23.1 में इसकी पहली उपस्थिति से एक विश्लेषण। माइक्रोबायोल. स्पेक्ट्रम. 10, ई0151422 (2022)।

25. ब्राउन, जेसी एट अल। SARS-CoV-2 वंश B.1.1.7 (VOC 2020212/01) का बढ़ा हुआ संचरण प्राथमिक वायुमार्ग कोशिकाओं या एंटीबॉडी पलायन में प्रतिकृति लाभ के कारण नहीं है। BioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021) पर प्रीप्रिंट।

26. स्टार, टीएन एट अल। SARS-CoV -2 रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन की गहरी म्यूटेशनल स्कैनिंग से फोल्डिंग और ACE2 बाइंडिंग पर बाधाओं का पता चलता है। सेल 182, 1295–1310.ई20 (2020)।

27. लियू, वाई. एट अल. N501Y स्पाइक प्रतिस्थापन SARS-CoV-2 संक्रमण और संचरण को बढ़ाता है। प्रकृति 602, 294-299 (2022)।

28. कैंपबेल, एफ. एट अल। जून 2021 तक SARS-CoV के वैरिएंट की बढ़ती संप्रेषणीयता और वैश्विक प्रसार चिंता का विषय है। यूरोसर्विलांस 26, 2100509 (2021)।

29. डेविस, एनजी एट अल। इंग्लैंड में SARS-CoV-2 वंश B.1.1.7 की अनुमानित संचरण क्षमता और प्रभाव। विज्ञान 372, ईएबीजी3055 (2021)।

30. लियू, वाई. एट अल. डेल्टा स्पाइक P681R उत्परिवर्तन अल्फा संस्करण की तुलना में SARS-CoV-2 फिटनेस को बढ़ाता है। सेल प्रतिनिधि 39, 110829 (2022)।

31. विलेट, बीजे एट अल। SARS-CoV-2 ओमीक्रॉन एक परिवर्तित कोशिका प्रवेश मार्ग के साथ एक प्रतिरक्षा पलायन संस्करण है। नेट. माइक्रोबायोल. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022)।

32. मोर, टीपी एट अल। SARS-CoV के परिवर्तित प्रवेश मार्ग और एंटीजेनिक दूरी -2 स्पाइक प्रोटीन के डोमेन को अलग करने के लिए ओमिक्रॉन वैरिएंट मैप। BioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022) पर प्रीप्रिंट।

33. काओ, वाई. एट अल. ओमिक्रॉन मौजूदा SARS-CoV-2 को बेअसर करने वाले अधिकांश एंटीबॉडी से बच जाता है। प्रकृति 602, 657-663 (2022)।

34. झोउ, जे. एट अल. टीका लगाए गए या पहले से संक्रमित हैम्स्टर्स में ओमिक्रॉन ब्रेकथ्रू संक्रमण। BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022) पर प्रीप्रिंट।

35. थॉमसन, ईसी एट अल। SARS-CoV -2 स्पाइक N439K वैरिएंट का प्रसार एंटीबॉडी-मध्यस्थता प्रतिरक्षा से बचते हुए फिटनेस बनाए रखता है। सेल 184, 1171-1187.ई20 (2021)।

36. हसीह, सी.-एल. और अन्य। प्रीफ़्यूज़न-स्थिर SARS-CoV-2 स्पाइक्स की संरचना-आधारित डिज़ाइन। विज्ञान 369, 1501-1505 (2020)।

37. गार्सिया-बेल्ट्रान, डब्ल्यूएफ एट अल। एकाधिक SARS-CoV-2 वेरिएंट वैक्सीन-प्रेरित ह्यूमरल इम्युनिटी द्वारा बेअसर होने से बच जाते हैं। सेल 184, 2372-2383.ई9 (2021)।

38. न्यूमैन, जे. एट अल. BNT162b2 का टीका लगाए गए वृद्ध वयस्कों में 21 SARS-CoV -2 वेरिएंट के खिलाफ एंटीबॉडी गतिविधि को निष्क्रिय करना। नेट. माइक्रोबायोल. 7, 1180-1188 (2022)।

39. डेविस, सी. एट अल। टीकाकरण के बाद चिंता के डेल्टा (बी.1.617.2) SARS-CoV-2 वैरिएंट का निष्प्रभावीकरण कम हो गया। PLoS पैथोग. 17, ई1010022 (2021)।

40. लोपेज़ बर्नाल, जे. एट अल। बी.1.617.2 (डेल्टा) वैरिएंट के विरुद्ध कोविड टीकों की प्रभावशीलता। एन. इंजी. जे मेड. 385, 585-594 (2021)।

41. एंड्रयूज, एन. एट अल. ओमीक्रॉन (बी.1.1.529) वेरिएंट के खिलाफ कोविड -19 वैक्सीन की प्रभावशीलता। एन. इंजी. जे मेड. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022)।

42. अबू-रद्दाद, एलजे, चेमेटेली, एच. और बट, एए बी.1.1.7 और बी.1.351 वेरिएंट के खिलाफ बीएनटी162बी2 कोविड -19 वैक्सीन की प्रभावशीलता। एन. इंजी. जे मेड. 385, 187-189 (2021)।

43. टेगली, एच. एट अल. दक्षिण अफ़्रीका में SARS-CoV-2 ओमिक्रॉन वंशावली BA.4 और BA.5 का उद्भव। नेट. मेड. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022)।

44. वियाना, आर. एट अल. दक्षिणी अफ़्रीका में SARS-CoV-2 ओमिक्रॉन संस्करण का तेजी से महामारी विस्तार। प्रकृति https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022)।

45. सेले, एस. एट अल. ओमिक्रॉन बड़े पैमाने पर लेकिन अपूर्ण रूप से फाइजर बीएनटी162बी2 के निष्प्रभावीकरण से बच गया। प्रकृति 602, 654-656 (2022)।

46. ​​विलेट, बीजे एट अल। SARS-CoV-2 ओमिक्रॉन वंशावली BA.4 और BA.5 के विशिष्ट एंटीजेनिक गुण। BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022) पर प्रीप्रिंट।

47. तुएकप्राखोन, ए. एट अल. वैक्सीन और BA.1 सीरम से SARS-CoV-2 ओमिक्रॉन BA.4 और BA.5 के एंटीबॉडी का निकलना। सेल https://doi.org/10.1016/j.सेल.2022.06.005 (2022)।

48. काओ, वाई. एट अल. BA.2.12.1, BA.4, और BA.5 ओमिक्रॉन संक्रमण से प्राप्त एंटीबॉडी से बच जाते हैं। प्रकृति https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022)।

49. खान, के. एट अल। ओमिक्रॉन BA.4/BA.5 BA.1 संक्रमण से उत्पन्न प्रतिरक्षा को बेअसर करने से बच जाता है। नेट. कम्यून. 13, 4686 (2022)।

50. मेंग, बी. एट अल. SARS-CoV द्वारा परिवर्तित TMPRSS2 का उपयोग -2 ओमीक्रॉन ट्रॉपिज्म और फ्यूजोजेनेसिटी को प्रभावित करता है। प्रकृति https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022)।

51. साइमन-लोरीरे, ई. और श्वार्ट्ज, ओ. SARS-CoV की ओर -2 सीरोटाइप? नेट. रेव माइक्रोबायोल। 20, 187-188 (2022)।

52. वैन डेर स्ट्रेटन, के. एट अल। अनुक्रम-पुष्टि किए गए SARS-CoV-2 चिंताजनक संक्रमणों के वेरिएंट से सीरा का उपयोग करके एंटीजेनिक कार्टोग्राफी से ओमिक्रॉन के एंटीजेनिक विचलन का पता चलता है। प्रतिरक्षा https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022)।

53. एकोर्सी, ईके एट अल। एमआरएनए कोविड-19 वैक्सीन की 3 खुराक और SARS-CoV-2 ओमीक्रॉन और डेल्टा वेरिएंट के कारण होने वाले रोगसूचक संक्रमण के बीच संबंध। जामा 327, 639-651 (2022)।

54. खेराबी, वाई., लाउने, ओ. और लुओंग न्गुयेन, एलबी ओमिक्रॉन वैरिएंट के खिलाफ़ टीके: प्रभावशीलता पर वास्तविक दुनिया का डेटा। वायरस 14, 2086 (2022)।

55. किर्सेबॉम, एफसीएम एट अल। इंग्लैंड में ओमीक्रॉन (बीए.2) संस्करण के खिलाफ COVID-19 वैक्सीन की प्रभावशीलता। लांसेट संक्रमित. डिस. https://doi.org/10.1016/S(2022)।

56. फर्डिनेंड्स, जेएम एट अल। डेल्टा और ओमिक्रॉन वेरिएंट प्रबलता की अवधि के दौरान वयस्कों के बीच संबंधित आपातकालीन विभाग और तत्काल देखभाल मुठभेड़ और अस्पताल में भर्ती - विज़न नेटवर्क, 10 राज्य , अगस्त 2021-जनवरी 2022। एमएमडब्ल्यूआर मॉर्ब। नश्वर। साप्ताहिक प्रतिनिधि 71, 255-263 (2022)।

57. कोली, एस., चैंपियन, जे., मोल्ट्री, एच., बेकर, एल.-जी. और ग्रे, जी. दक्षिण अफ्रीका में ओमिक्रॉन संस्करण के खिलाफ बीएनटी162बी2 वैक्सीन की प्रभावशीलता। एन. इंजी. जे मेड. 386, 494-496 (2021)।

58. हिग्डन, एमएम एट अल। ओमिक्रॉन वैरिएंट के कारण होने वाले COVID के विरुद्ध टीकाकरण की प्रभावशीलता की अवधि-19। लांसेट संक्रमित. डिस. 22, 1114-1116 (2022)।

59. फैंग, जेड एट अल। ओमिक्रॉन-विशिष्ट एमआरएनए टीकाकरण अकेले और SARS-CoV के खिलाफ एक विषम बूस्टर के रूप में। नेट. कम्यून. 13, 3250 (2022)। 60. अलु, ए. एट अल. इंट्रानैसल कोविड -19 टीके: बेंच से बिस्तर तक। ईबायोमेडिसिन 76, 103841 (2022)।

61. डोलगिन, ई. पैन-कोरोनावायरस वैक्सीन पाइपलाइन ने आकार ले लिया है। नेट. रेव. ड्रग डिस्कोव. 21, 324-326 (2022)।

62. एगुइया, आरटी एट अल। एक मानव कोरोनोवायरस एंटीबॉडी प्रतिरक्षा से बचने के लिए एंटीजेनिक रूप से विकसित होता है। PLoS पैथोग. 17, ई1009453 (2021)।

63. एड्रिज, एडब्ल्यूडी एट अल। मौसमी कोरोना वायरस सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा अल्पकालिक होती है। नेट. मेड. 26, 1691-1693 (2020)।

64. हॉफमैन, एम., क्लेन-वेबर, एच. और पोहल्मन, एस. SARS-CoV के स्पाइक प्रोटीन में एक मल्टीबेसिक क्लीवेज साइट मानव फेफड़ों की कोशिकाओं के संक्रमण के लिए आवश्यक है। मोल. सेल 78, 779-784.ई5 (2020)।

65. जॉनसन, बीए एट अल। फ़्यूरिन क्लीवेज साइट का नुकसान SARS-CoV -2 रोगजनन को क्षीण कर देता है। प्रकृति 591, 293-299 (2021)।

66. मिसुमी, वाई. एट अल. फ्यूरिन की कार्यात्मक अभिव्यक्ति प्रो एल्ब्यूमिन और पूरक प्रो-सी3 के प्रसंस्करण के लिए इसके इंट्रासेल्युलर स्थानीयकरण और एंडोप्रोटीज़ गतिविधि को प्रदर्शित करती है। जे. बायोल. रसायन. 266, 16954-16959 (1991)।