श्लाफेंस वायरस को सुला सकता है भाग 2

5. SLFN5 एक इनेट इम्यून सिग्नल मॉड्यूलेटर के रूप में

यद्यपि प्रकार I IFN रोगज़नक़ संक्रमण के खिलाफ मेजबान की रक्षा में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, अत्यधिक हानिकारक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से बचने के लिए उनके उत्पादन को उचित रूप से विनियमित किया जाना चाहिए। इस प्रकार, आईएफएन सिग्नलिंग से उबरने के लिए कोशिकाओं के लिए नकारात्मक नियामक आवश्यक हैं, क्योंकि आईएफएन उत्पादन में गड़बड़ी से ऑटोइम्यून विकार होते हैं। कुछ आईएसजी उन मार्गों को विनियमित कर सकते हैं जो उनकी अभिव्यक्ति को सकारात्मक या नकारात्मक रूप से प्रभावित करते हैं।

उदाहरण के लिए, ISG56 एडेप्टर प्रोटीन STING से जुड़ा है, और डाउनस्ट्रीम अणुओं VISA/MAVS या TBK1 के साथ STING इंटरैक्शन को बाधित करता है, वायरस से प्रेरित IRF3 सक्रियण, IFN अभिव्यक्ति और सेलुलर एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं को रोकता है। एक अन्य नकारात्मक नियामक ISG15 डिकंजुगेटिंग प्रोटीज यूबिकिटिन-विशिष्ट पेप्टिडेज़ 18 (USP18) है। USP18 प्रोटीज-स्वतंत्र तरीके से IFNAR2 के साथ इंटरैक्ट करके JAK-STAT सिग्नलिंग को रोकता है [64]।

अनकपलिंग प्रोटीज़ (यूपीए) एक महत्वपूर्ण प्रोटीज़ है जो बाह्य मैट्रिक्स में प्रोटीन को ख़राब कर सकता है और सेल माइग्रेशन, ट्यूमर मेटास्टेसिस और एंजियोजेनेसिस जैसी शारीरिक और रोग प्रक्रियाओं में भाग ले सकता है। दूसरी ओर, प्रतिरक्षा रोगजनकों और ट्यूमर कोशिकाओं के खिलाफ मानव शरीर का एक महत्वपूर्ण रक्षा तंत्र है। तो, यूपीए और प्रतिरक्षा के बीच क्या संबंध है?

कई अध्ययनों से पता चला है कि यूपीए कई तंत्रों के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को प्रभावित कर सकता है। सबसे पहले, यूपीए और इसके रिसेप्टर यूपीएआर की अभिव्यक्ति प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रवासन और घुसपैठ को नियंत्रित कर सकती है, जिससे सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की घटना प्रभावित होती है। दूसरा, यूपीए प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर अन्य प्रोटीज, जैसे एमएमपी, कैथेप्सिन इत्यादि को सक्रिय कर सकता है, जिससे सिग्नल ट्रांसडक्शन, प्रसार और भेदभाव जैसी जैविक प्रक्रियाओं में भाग लिया जा सकता है। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि यूपीए ट्यूमर प्रतिरक्षा निगरानी की प्रक्रिया को भी प्रभावित कर सकता है, जिससे मानव प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और उन पर हमला करने में असमर्थ हो जाती है, जिससे ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस को बढ़ावा मिलता है।

कुल मिलाकर, ट्यूमर के विकास और विकृति विज्ञान में यूपीए की भूमिका का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, जबकि प्रतिरक्षा प्रणाली पर इसके प्रभाव का अभी और पता लगाया जाना बाकी है। भविष्य का शोध प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ, प्रतिरक्षा विनियमन और ट्यूमर प्रतिरक्षा पलायन में यूपीए के पहलुओं से शुरू हो सकता है, यूपीए और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच संबंधों का पता लगा सकता है, और ट्यूमर उपचार और इम्यूनोथेरेपी के विकास के लिए नए विचार और लक्ष्य प्रदान कर सकता है। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता के सुधार पर ध्यान देने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता में काफी सुधार कर सकता है। मांस का पेस्ट विभिन्न एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों से भरपूर होता है, जैसे कि विटामिन सी, विटामिन सी, कैरोटीनॉयड, आदि। ये तत्व मुक्त कणों को खत्म कर सकते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध को उत्तेजित और सुधारें।

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मानव SLFN5 को IFN-प्रेरित जीन प्रतिलेखन का एक नकारात्मक नियामक बताया गया है [65]। यह पाया गया कि STAT1 एक कॉम्प्लेक्स के रूप में मौजूद है जो SLFN5 प्रोटीन को टाइप I IFN-निर्भर तरीके से बांधता है और ISG के प्रमोटर में ISRE तत्व से बांधता है। ऐसा प्रतीत होता है कि SLFN5 प्रत्यक्ष प्रोटीन अंतःक्रिया के माध्यम से STAT प्रेरित जीन प्रतिलेखन के दमनकर्ता के रूप में कार्य करता है। इसके अनुरूप, यह प्रदर्शित किया गया कि SLFN5 प्रकार I IFN-प्रेरक ISGs के प्रमोटरों पर समृद्ध है, जहां STAT1 बंधता है।

माइक्रोएरे प्रयोगों से पता चला कि एसएलएफएन5 नॉकआउट कोशिकाओं ने जंगली-प्रकार की कोशिकाओं की तुलना में अधिक आईएसजी व्यक्त किया, जो आईएसजी के एसटीएटी1-मध्यस्थता प्रकार I आईएफएन प्रेरित ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को विनियमित करने में एसएलएफएन5 की संभावित भूमिका का सुझाव देता है [65]। इसी तरह, मानव चमड़ी के फ़ाइब्रोब्लास्ट और हेला कोशिकाओं में, बेसल स्तर ISG15, एक प्रसिद्ध एंटीवायरल प्रोटीन, SLFN5 की कमी के कारण बढ़ गया; इसके अतिरिक्त, मानव साइटोमेगालोवायरस (एचसीएमवी) जैसे डीएनए वायरस द्वारा आईएसजी15 प्रोटीन अभिव्यक्ति का तेजी से प्रेरण देखा गया [20]। तदनुसार, SLFN5 IFN-जीन ट्रांसक्रिप्शन का एक ट्रांसक्रिप्शनल रेप्रेसर, साथ ही एक IFN-उत्तेजित प्रतिक्रिया जीन प्रतीत होता है।

ZEB प्रोटीन जिंक-फिंगर ई होमोबॉक्स-बाइंडिंग ट्रांसक्रिप्शन कारक हैं जो बीआरसीए उत्परिवर्ती कैंसर कोशिकाओं [66,67] सहित कुछ कैंसर में एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण और मेटास्टेसिस को चलाने में अपनी भूमिका के लिए जाने जाते हैं। वे प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा भी व्यापक रूप से व्यक्त किए जाते हैं, और प्रतिरक्षा कोशिका भेदभाव, रखरखाव और कार्य के लिए आवश्यक महत्वपूर्ण ट्रांसक्रिप्शनल नेटवर्क को विनियमित करते हैं [68]।

यह हाल ही में पाया गया है कि मानव SLFN5 ZEB1 प्रमोटर पर SLFN5 बाइंडिंग मोटिफ से सीधे जुड़कर ZEB1 प्रतिलेखन को रोक सकता है, जिससे उपकला कोशिका आकृति विज्ञान को बनाए रखा जा सकता है और BRCA उत्परिवर्ती कैंसर कोशिकाओं में मेटास्टेसिस को रोका जा सकता है [69,70]। SLFN5 ZEB1 के प्रतिलेखन को डाउनरेगुलेट करके PTEN को बढ़ाता है। PTEN/PI3K/AKT/mTOR अक्ष के माध्यम से, PTEN में वृद्धि फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा के विकास को रोकती है और एपोप्टोसिस को बढ़ावा देती है [47]।

हालाँकि प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ZEB1 प्रमोटर के साथ SLFN5 की बातचीत को मान्य नहीं किया गया है, लेकिन ये रिपोर्टें प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बहुक्रियाशील न्यूनाधिक के रूप में SLFN5 की भूमिका का सुझाव देती हैं। दिलचस्प बात यह है कि SLFN12 ZEB1 को रोकता है; हालाँकि, SLFN5 के विपरीत, यह परमाणु स्थानीयकरण संकेत अनुक्रम के बिना अपने साइटोप्लाज्मिक स्थानीयकरण के कारण पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन को प्रभावित करने वाला माना जाता है। SLFN12 ओवरएक्प्रेशन ने ZEB1 प्रोटीसोम क्षरण को तेज कर दिया और ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर कोशिकाओं में ZEB1 अनुवाद को धीमा कर दिया [9]।

6. SLFN5, IFN थेरेपी में एक दोधारी तलवार

कुछ घातक बीमारियों का इलाज कीमोथेरेपी और विकिरण के साथ संयोजन में आईएफएन थेरेपी से किया जा सकता है। इस चिकित्सीय दृष्टिकोण से हेमेटोलॉजिकल विकृतियों और लिम्फोमा का इलाज किया जा सकता है [71]। मेलानोमा की पुनरावृत्ति वाले रोगियों को पुनः संयोजक आईएफएन 2बी दिया जाता है [72]। हेपेटाइटिस बी और हेपेटाइटिस सी का इलाज आईएफएन और अन्य एंटीवायरल दवाओं के साथ किया जाता है, आमतौर पर संयुक्त [73,74]। टाइप I आईएफएन के कैंसर विरोधी प्रभावों को हाल के दशकों में बड़े पैमाने पर मान्यता मिली है, विशेष रूप से ट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच मध्यस्थता में उनकी भागीदारी।

माउस घातक मेलेनोमा और रीनल सेल कार्सिनोमा में, IFN Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 और Slfn8 की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। Slfn2, Slfn4, या Slfn5 के नुकसान ने कोशिका प्रसार और एंकरेज-स्वतंत्र घातक वृद्धि को बढ़ा दिया, जबकि IFN के एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव को कम कर दिया, जिससे ट्यूमरजेनिसिस और नियोप्लास्टिक सेल विकास नियंत्रण में श्लाफेंस की महत्वपूर्ण भूमिका हुई [75]।

सभी मानव श्लाफेन एमआरएनए अभिव्यक्ति को IFN थेरेपी द्वारा सामान्य मेलानोसाइट्स में प्रेरित किया गया था, जबकि केवल SLFN5 को घातक मेलेनोमा कोशिकाओं और वृक्क कोशिका कार्सिनोमा कोशिकाओं [8,40] में प्रेरित किया गया था। जब मेलेनोमा कोशिकाओं को आईएफएन से उत्तेजित किया जाता है, तो एसएलएफएन5 की अभिव्यक्ति काफी बढ़ जाती है, जिससे कैंसर कोशिका प्रसार कम हो जाता है। इसके विपरीत, SLFN5 की कमी ने IFN [40] की उपस्थिति में भी, मेलानोमा की कॉलोनी बनाने की क्षमता को बढ़ा दिया।

यह IFN के कैंसररोधी प्रभावों में SLFN5 की संभावित भूमिका का सुझाव देता है। हालाँकि, मेलेनोमा और रीनल सेल कार्सिनोमा [65] में इसकी लाभकारी भूमिका के विपरीत, एसएलएफएन5 संभावित रूप से एसटीएटी 1-मध्यस्थता वाले आईएफएन प्रतिक्रियाओं को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सह-दमन करके ग्लियोमा कैंसर कोशिकाओं में आईएफएन के कैंसर विरोधी प्रभाव को कम कर देता है। SLFN5 कम होने से ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं में IFN-प्रेरित एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रतिक्रियाओं के प्रति सेलुलर संवेदनशीलता बढ़ जाती है, जिसका अर्थ है कि SLFN5 ग्लियोमा कैंसर कोशिकाओं में IFN प्रतिक्रिया के नकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है [65]।

इस प्रकार, घातक स्थितियों में एसएलएफएन5 के भविष्य के चिकित्सीय लक्ष्यीकरण के लिए अन्य संबंधित कारकों के सटीक विश्लेषण की आवश्यकता हो सकती है, और एसएलएफएन5 के चयनात्मक लक्ष्यीकरण के लिए किसी विशेष ट्यूमर के चिकित्सीय लक्ष्यीकरण के डिजाइन की आवश्यकता हो सकती है।

7. वायरल श्लाफेन के कार्य

कुछ ओपीवी में अक्षुण्ण वी-एसएलएफएन ओआरएफ की उपस्थिति से पता चलता है कि इसे एक महत्वपूर्ण कार्य के लिए संरक्षित किया जा सकता है। हालाँकि वी-एसएलएफएन के कार्य की कुछ जाँचें हुई हैं, लेकिन सीएमएलवी से वी-एसएलएफएन पर इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों में अपेक्षाकृत विस्तृत जानकारी दी गई है। इस जीन की अभिव्यक्ति की पुष्टि सीएमएलवी संक्रमण के 2 घंटे बाद की गई थी और इसे वायरल डीएनए प्रतिकृति से स्वतंत्र संक्रमण के प्रारंभिक चरण में व्यक्त किया गया था [35]।

माउस Slfn1 के विपरीत, CMLV v-Slfn की अभिव्यक्ति माउस फ़ाइब्रोब्लास्ट के प्रसार को प्रभावित नहीं करती है। ऐसा माना जाता है कि ऐसा माउस एसएलएफएन1 और वी-एसएलएफएन के पहले 27 अमीनो एसिड के बीच समानता की कमी के कारण होता है, एक ऐसा क्षेत्र जो माउस एसएलएफएन1-मध्यस्थ फाइब्रोब्लास्ट कोशिका वृद्धि अवरोध के लिए आवश्यक है। जब सीएमएलवी वी-एसएलएफएन प्रोटीन को वीएसीवी में बरकरार वी-एसएलएफएन की कमी के साथ व्यक्त किया गया था, तो यह पुनः संयोजक वायरस प्रतिकृति या प्लाक आकृति विज्ञान को प्रभावित नहीं करता था [35]।

इसके अतिरिक्त, इस पुनः संयोजक VACV के साथ चूहों के इंट्राडर्मल संक्रमण ने त्वचा के घाव के आकार को प्रभावित नहीं किया [35]। हालाँकि, इंट्रानैसल संक्रमण वाले चूहों में, वी-एसएलएफएन के कारण नियंत्रण समूहों की तुलना में कम वजन घटा और तेजी से रिकवरी हुई। विवो संक्रमण के तीन दिन बाद, वायरल टिटर नियंत्रण समूह के समान ही था, लेकिन सात दिनों तक वी-एसएलएफएनमध्यस्थता क्षीणन देखा गया था।

इससे पता चलता है कि वी-एसएलएफएन अभिव्यक्ति वायरल प्रतिकृति में बाधा नहीं डालती है, बल्कि प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा वायरल निकासी को तेज करती है। यह इस अवलोकन के अनुरूप है कि वी-एसएलएफएन-असर पुनः संयोजक वायरस को प्लीहा में फैलने में देरी हुई और इस अंग से अधिक तेजी से साफ हो गया। इसके अलावा, वी-एसएलएफएन अभिव्यक्ति की उपस्थिति में संक्रमित फेफड़े के ऊतकों में लिम्फोसाइटों की अधिक व्यापक भर्ती देखी गई, हालांकि ये कोशिकाएं कम सक्रिय थीं। अत्यधिक विषैले वायरस तेजी से अपने मेजबान पर हावी हो सकते हैं, जिससे वायरल संचरण सीमित हो जाता है। यह विचार कि वी-एसएलएफएन पॉक्सवायरस के विषाणु को कम कर सकता है, जिससे वायरस मेजबान आबादी में उचित रूप से फैल सकता है, सम्मोहक है [35]।

पॉक्सवायरस में वी-एसएलएफएन की एक नवीन विशेषता हाल ही में खोजी गई थी (चित्र 1)। चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ (सीजीएएस) वायरस संक्रमण के दौरान साइटोसोलिक डीएनए का पता लगाता है और एक एंटीवायरल स्थिति उत्पन्न करता है। सीजीएएस एक दूसरे मैसेंजर, चक्रीय जीएमपी-एएमपी (सीजीएएमपी) [76-78] को संश्लेषित करके इंटरफेरॉन जीन (स्टिंग) के उत्तेजक को सक्रिय करता है। पॉक्सिन (पॉक्सवायरस इम्यून न्यूक्लीज) नामक एक वायरल सीजीएएमपी न्यूक्लीज की खोज के साथ, पॉक्सवायरस की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी क्षमता को एक नया परिप्रेक्ष्य दिया गया था [6]।

हाल के अध्ययनों से पता चला है कि पॉक्सिन, जो वी-एसएलएफएन का एक डोमेन है, सीजीएएमपी को ख़राब कर सकता है और सीजीएएस-स्टिंग सक्रियण से बचने के लिए आवश्यक है [79-81]। पॉक्सिन को VACV जीन B2R का एक उत्पाद पाया गया। इस जीन को एंटोमोपॉक्सविर्यूज़ और बैकुलोवायरस में पी26 के रूप में भी जाना जाता है [80]। अधिकांश ऑर्थोपॉक्सवायरस में एक वी-एसएलएफएन प्रोटीन शामिल होता है जो दो डोमेन से बना होता है जो विभिन्न मूल से विकसित हुए हैं। अमीनो एसिड अनुक्रम विश्लेषण के अनुसार, बैकुलोवायरस पी26 अनुक्रम से मिलता-जुलता एक डोमेन म्यूरिन शॉर्ट फॉर्म श्लाफेन [35] के समान वी-एसएलएफएन डोमेन के एन-टर्मिनस से जुड़ा हुआ है; यह p26-समान डोमेन पॉक्सिन, सीजीएएमपी न्यूक्लीज है। VACV, जिसमें पॉक्सिन गतिविधि पहली बार रिपोर्ट की गई थी, अक्षुण्ण v-Slfn को बरकरार नहीं रखती है। पॉक्सिन के नुकसान के परिणामस्वरूप विवो में वीएसीवी प्रतिकृति में काफी कमी आई [80]।

स्वयं के महत्व, जिसमें पॉक्सिन डोमेन भी शामिल है, का एक्ट्रोमेलिया वायरस (ईसीटीवी) में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया था, जो माउसपॉक्स का कारण बनता है। पॉक्सिन डोमेन, लेकिन एसएलएफएन-जैसा डोमेन नहीं, पूर्ण लंबाई वाले पॉक्सिन-श्लाफेन-जैसे डोमेन फ़्यूज़न की तुलना में सीजीएएमपी न्यूक्लियस गतिविधि के साथ सीजीएएस-स्टिंग सिग्नलिंग को बाधित करने के लिए पर्याप्त था। इससे पता चलता है कि ECTV पॉक्सिन डोमेन cGASSTING अक्ष [79] के माध्यम से डीएनए सेंसिंग की सक्रियता को रोकने के लिए v-Slfn की पूरी क्षमता को संरक्षित करता है।

कई माउस संक्रमण मॉडल में, वी-एसएलएफएन की कमी वाले ईसीटीवी की प्रतिकृति में काफी कमी आई थी, और चूहों ने एक मजबूत आईएफएन प्रतिक्रिया प्रदर्शित की थी [79]। वी-एसएलएफएन का पॉक्सिन-श्लाफेन-जैसे डोमेन फ़्यूज़न ईसीटीवी, सीएमएलवी और उभरते ज़ूनोटिक मंकीपॉक्स वायरस जैसे ऑर्थोपॉक्सवायरस में अत्यधिक संरक्षित है, जो सीजीएएमपी न्यूक्लियस गतिविधि के महत्व को दर्शाता है।

पॉक्सिन की सक्रियता में एसएलएफएन-जैसे डोमेन की भूमिका स्पष्ट नहीं है। एसएलएफएन-जैसे डोमेन की अनुपस्थिति में पॉक्सिन ने अपनी सीजीएएमपी न्यूक्लीज गतिविधि बरकरार रखी। फिर भी, यह जांच करना आवश्यक है कि एसएलएफएन जैसा डोमेन कई ओपीवी में क्यों संरक्षित है। उपर्युक्त अवलोकन को देखते हुए कि सीएमएलवी के एसएलएफएन-जैसे डोमेन को वीएसीवी में जोड़ने से काइमेरिक वायरस की विषाक्तता कम हो गई थी, यह एक प्रशंसनीय परिकल्पना है कि वायरल विषाक्तता को विनियमित करने से प्रकृति में वायरस के प्रसार के लिए अनुकूल परिस्थितियों का निर्माण हो सकता है।

8. श्लाफेंस एंटीवायरल प्रतिबंध कारक के रूप में

एंटीवायरल प्रतिबंध कारक मेजबान सेलुलर प्रोटीन हैं जो रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में कार्य करते हैं, वायरल प्रतिकृति और प्रसार को रोकते हैं। प्रतिबंध कारक रोगजनकों को पहचानते हैं और वायरस के संक्रामक चक्र में विशिष्ट चरणों में हस्तक्षेप करते हैं। प्रतिबंध कारकों के अद्वितीय गुण जो शुरुआती चरणों में वायरस को सीमित करने का काम करते हैं, उनमें संवैधानिक अभिव्यक्ति, आत्मनिर्भर गतिविधि और तत्काल कार्रवाई शामिल है [82]। IFNs की प्रतिक्रिया में प्रतिबंध कारक कभी-कभी बढ़ जाते हैं। यद्यपि कई कोशिका प्रकार रोगजनक आक्रमण की अनुपस्थिति में कोशिकाओं द्वारा आवश्यक निम्न स्तर पर प्रतिबंध कारकों को व्यक्त करते हैं, रोगज़नक़ के प्रभावी नियंत्रण के लिए अक्सर संक्रमण के जवाब में प्रतिबंध कारकों को शामिल करने की आवश्यकता होती है [83]। चूंकि श्लाफेंस आईएसजी के एक समूह से संबंधित हैं जिनकी अभिव्यक्ति वायरल संक्रमण या विभिन्न रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) [36-39] के साथ उत्तेजना के जवाब में बढ़ जाती है, इसलिए यह माना गया है कि उनमें एंटीवायरल गतिविधि हो सकती है।

पिछले दशक के दौरान श्लाफेंस के कोशिका जैविक कार्यों की खोज के साथ-साथ, वायरस के साथ बातचीत को भी उजागर किया गया है। इस खंड में, हम श्लाफेंस के ज्ञात एंटीवायरल कार्यों का वर्णन करते हैं, उनकी कालानुक्रमिक क्रम में समीक्षा करते हैं जिसमें उन्हें रिपोर्ट किया गया था (चित्रा 2)। प्रतिरक्षा चोरी तंत्र को स्पष्ट किया गया है जिसके द्वारा वायरस कई प्रतिबंध कारकों का विरोध करते हैं। इसके अलावा, इस विषय के अनुरूप कि वायरस प्रतिरक्षा चोरी तंत्र के हिस्से के रूप में प्रतिबंध कारकों का विरोध कर सकते हैं, श्लाफेंस की एंटीवायरल कार्रवाई का प्रतिकार करने के लिए वायरल रणनीतियों के कुछ हाल ही में रिपोर्ट किए गए उदाहरण हैं।

कई वायरस के संक्रमण के दौरान, विभिन्न समूहों से संबंधित श्लाफेन की अलग-अलग भूमिकाएँ बताई गई हैं। इस बात के कुछ प्रमाण हैं कि समूह I माउस Slfn2 की खराबी कोशिकाओं को अर्जित प्रतिरक्षा के संदर्भ में वायरस संक्रमण के लिए प्रेरित करती है [55]। समूह II SLFN12 वेसिकुलर स्टामाटाइटिस वायरस और एचआईवी सहित विभिन्न रेट्रोवायरस के खिलाफ एक एंटीवायरल कारक उम्मीदवार है। और प्राइमेट फोमी वायरस (पीएफवी) [84,85]। हालाँकि, श्लाफेंस के इन लघु या मध्यवर्ती रूपों की वायरस के साथ परस्पर क्रिया पर अध्ययन की कमी है, और अब तक के अधिकांश अध्ययनों ने समूह III श्लाफेंस के एंटीवायरल कार्य पर ध्यान केंद्रित किया है। इसलिए, यह जांच करना महत्वपूर्ण है कि क्या श्लाफेंस का सी-टर्मिनल विस्तारित डोमेन उनके आंतरिक प्रतिबंध कारक फ़ंक्शन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

8.1. वायरस संक्रमण के दौरान SLFN11 की भूमिकाएँ

मानव SLFN11 को पहली बार 2012 में मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस 1 (एचआईवी-1) के एक शक्तिशाली अवरोधक के रूप में रिपोर्ट किया गया था जो वायरल प्रोटीन उत्पादन में हस्तक्षेप करता है [18]। इसकी खोज ली एट अल ने की थी। कि SLFN11 स्थानांतरण आरएनए (टीआरएनए) को बांधता है और कोडन उपयोग पर निर्भर प्रोटीन उत्पादन को चुनिंदा रूप से दबा देता है [18]। आगे के शोध से पता चला कि अश्व SLFN11 मानव SLFN11 [23] द्वारा नियोजित तंत्र के समान EIAV के गठन को रोकता है। एचआईवी प्रतिकृति चक्र की एक व्यवस्थित जांच से पता चला है कि SLFN11 रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन, एकीकरण, या वायरल आरएनए की पीढ़ी और परमाणु निर्यात को प्रभावित नहीं करता है, न ही यह वायरल कण उभरने या रिलीज में हस्तक्षेप करता है। इसके बजाय, यह वायरल प्रोटीन संश्लेषण के चयनात्मक निषेध को प्रेरित करने वाला पाया गया।

ए/टी न्यूक्लियोटाइड पर एक विशेष वायरल कोडन पूर्वाग्रह का शोषण करके, SLFN11 वायरल प्रोटीन उत्पादन के समय कार्य करता है। हालाँकि SLFN11 का एंटीवायरल प्रभाव इन्फ्लूएंजा जैसे असामान्य कोडन पूर्वाग्रह वाले अन्य वायरस के समान था, लेकिन यह एडेनोएसोसिएटेड वायरस या हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस (एचएसवी) के खिलाफ प्रभावी नहीं था। इन निष्कर्षों ने स्थापित किया कि एसएलएफएन11 एचआईवी जैसे रेट्रोवायरस के लिए एक अत्यधिक प्रभावी इंटरफेरॉन-प्रेरक प्रतिबंध कारक है, जो कोडन उपयोग भेदभाव के माध्यम से एंटीवायरल प्रभावों में मध्यस्थता करता है [18]। यह दिलचस्प खोज एचआईवी संक्रमित कोशिकाओं में वायरल प्रोटीन-विशिष्ट संश्लेषण के पहले देखे गए IFN दमन को आंशिक रूप से समझा सकती है [18,86]। यह इस बात पर भी प्रकाश डालता है कि कैसे प्रतिरक्षा प्रणाली वायरस को लक्षित करने और खत्म करने के लिए मेजबान कोशिकाओं के लिए स्वयं और गैर-स्व के बीच संभावित अंतर का फायदा उठा सकती है। ऐसा प्रतीत होता है कि SLFN11 को tRNA से जोड़ने में tRNA प्रकार को प्राथमिकता नहीं दी गई है [18]।

यह जानने के लिए जैव रासायनिक प्रयोग करना आवश्यक होगा कि SLFN11 tRNA फ़ंक्शन को कैसे नियंत्रित करता है और वायरस-विशिष्ट कोडन उपयोग को कैसे प्रभावित करता है। SLFN11 अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, न केवल CD4 प्लस T कोशिकाओं में बल्कि मोनोसाइट्स और moDCs में भी [37,87]। सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं को अव्यक्त एचआईवी संक्रमण के लिए प्राथमिक भंडार माना जाता है, और एचआईवी विलंबता को मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज में भी स्थापित किया जा सकता है [88]। इस प्रकार, इन कोशिकाओं में एसएलएफएन11 की उच्च अभिव्यक्ति को एचआईवी अव्यक्त संक्रमण में भूमिका माना जाता है और यह एचआईवी के प्रति जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक प्रमुख घटक हो सकता है।

हाल ही में यह पता चला कि माउस Slfn2 tRNA से बंधता है और ऑक्सीडेटिव तनाव वातावरण में इसके क्षरण को रोकता है [89]। हालाँकि इस अध्ययन से पता चला कि Slfn2 ने म्यूरिन साइटोमेगालोवायरस (MCMV) संक्रमण को रोक दिया, परिणाम टी सेल-मध्यस्थता अनुकूली प्रतिरक्षा के कारण था [89]। बहरहाल, ये अवलोकन एसएलएफएन2 और म्यूरिन रेट्रोवायरस के टीआरएनए मॉड्यूलेशन के साथ-साथ मानव एसएलएफएन11 के साथ समानताएं और अंतर के बीच बातचीत की गहन जांच के योग्य हैं। चूंकि SLFN11 का एन-टर्मिनल भाग tRNA बाइंडिंग में शामिल है, इसलिए संक्षिप्त रूप Slfn2 के साथ क्रम में विकासवादी समानताएं हो सकती हैं। इसके अतिरिक्त, यह खोज कि एसएलएफएन13 और एसएलएफएन14 टीआरएनए मॉड्यूलेशन में भाग लेते हैं, भविष्य की जांच के लिए यह पहचानने का मार्ग प्रशस्त करता है कि क्या श्लाफेंस टीआरएनए जीव विज्ञान में सामान्य कार्य साझा करते हैं [24,90]।

चूंकि पॉजिटिव-सेंस सिंगल-स्ट्रैंडेड आरएनए वायरस के आने वाले वायरल जीनोम को प्रतिकृति की अनुमति देने के लिए तत्काल अनुवाद की आवश्यकता होती है, ये वायरस प्रोटीन संश्लेषण पर एसएलएफएन 11 के प्रभावों के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील होते हैं। यह फ्लेविवायरस जीनस में प्रदर्शित किया गया है, जिसमें वेस्ट नाइल वायरस (डब्ल्यूएनवी), डेंगू वायरस (डीईएनवी), और जीका वायरस (जेडआईकेवी) [21] शामिल हैं। फ्लेविवायरस और लेंटिवायरस के खिलाफ श्लाफेन प्रोटीन की कार्रवाई के तंत्र में समानताएं और अंतर हैं। एसएलएफएन11 का एन-टर्मिनल भाग एंटीवायरल गतिविधि के लिए आवश्यक और पर्याप्त है, क्योंकि यह संक्रमित कोशिकाओं के टीआरएनए प्रदर्शनों में वायरस-प्रेरित परिवर्तनों को रोकता है। डब्लूएनवी संक्रमण के विपरीत, जिसने एसएलएफएन {7}} की कमी वाली कोशिकाओं [21] में टीआरएनए के केवल एक उपसमूह को प्रभावित किया, एचआईवी -1 ने एसएलएफएन 11 [18] की अनुपस्थिति में समग्र रूप से टीआरएनए स्तर बढ़ा दिया।

टीआरएनए पूल की प्रचुरता को विनियमित करने की एसएलएफएन11 की क्षमता डीएनए-हानिकारक एजेंटों के प्रति कोशिकाओं की संवेदनशीलता से संबंधित हो सकती है। कई अध्ययनों में पाया गया है कि उच्च SLFN11 अभिव्यक्ति वाली कैंसर कोशिकाएं डीएनए-हानिकारक एजेंटों [12,33,91,92] के प्रति अधिक संवेदनशील होती हैं। उच्च एसएलएफएन11 स्तर विशेष टीआरएनए की संख्या को सीमित कर सकता है जो एटीएम और एटीआर [93] जैसे कोडन-पक्षपाती खुले रीडिंग फ्रेम द्वारा एन्कोड किए गए डीएनए मरम्मत प्रोटीन के अनुवाद को प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, SLFN11 सी-टर्मिनल हेलिकेज़ डोमेन-निर्भर तरीके से डीएनए क्षति स्थलों पर डीएनए प्रतिकृति को अपरिवर्तनीय रूप से रोकता है [34,94]। यह ज्ञात है कि विभिन्न वायरस अपनी प्रभावी प्रतिकृति के लिए मेजबान कोशिकाओं की डीएनए क्षति प्रतिक्रिया में शामिल प्रोटीन का शोषण करते हैं [95]।

एचआईवी संक्रमण में डीएनए क्षति नियंत्रण प्रोटीन एटीएम और एटीआर की भागीदारी का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। एटीएम का एचआईवी की देर से जीन अभिव्यक्ति और वायरल पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल नियामक रेव के कार्य पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है [96]; इस बीच, वायरल डीएनए एकीकरण प्रक्रिया को पूरा करने और ट्रांसड्यूस्ड कोशिकाओं के अस्तित्व का समर्थन करने के लिए एटीआर किनेज़ गतिविधि की आवश्यकता होती है [97]। ZIKV संक्रमण में, एटीएम सिग्नलिंग मार्ग वायरल प्रतिकृति को बढ़ाता है [98]। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि वायरस के प्रति मेजबान कोशिका प्रतिरोध के संदर्भ में श्लाफेंस की और जांच की जानी चाहिए जो कुशल प्रतिकृति सुनिश्चित करने के लिए डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं का अनुकूल रूप से फायदा उठाते हैं।

ZIKV ने हाल के वर्षों में शिशुओं में जन्म संबंधी असामान्यताओं और वयस्कों में गुइलेन-बैरे सिंड्रोम को प्रेरित करने की अपनी क्षमता के कारण व्यापक चिंता पैदा की है। ZIKV यौन संचारित हो सकता है, पुरुष प्रजनन प्रणाली में जीवित रह सकता है [99], और, महिलाओं में, भ्रूण को संक्रमित करने के लिए नाल को पार कर सकता है [100]। प्रजनन स्वास्थ्य और प्रजनन क्षमता पर ZIKV के प्रभावों पर सीमित जानकारी उपलब्ध है। यह देखते हुए कि SLFN11 प्लेसेंटा या वृषण में व्यक्त नहीं होता है [22], यह पता लगाने के लिए अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है कि क्या यह जन्मपूर्व और यौन संचारित संक्रमणों से भी जुड़ा है।

SLFN11 जीन प्राइमेट्स में बार-बार सकारात्मक चयन के तहत विकसित हुआ [22]। इसके अलावा, SLFN11 की एंटीवायरल दक्षता गैर-मानव प्राइमेट प्रजातियों, जैसे कि गिबन्स और मार्मोसेट्स में सबसे अधिक थी, लेकिन मनुष्यों और बोनोबो प्रजातियों में कम प्रभावी थी जो विकासात्मक रूप से मनुष्यों के करीब हैं, यह दर्शाता है कि SLFN11 का प्रभाव अत्यधिक प्रजाति-विशिष्ट हो गया है। समय के साथ [22]। एसएलएफएन11 संक्रमण की अनुपस्थिति में कार्यात्मक है और कुछ मेजबान प्रतिलेखों से प्रोटीन उत्पादन को कम करता है [18,93]। इसका तात्पर्य यह है कि SLFN11 सामान्य रूप से गैर-कोडन-अनुकूलित प्रतिलेखों से प्रोटीन संश्लेषण को रोक सकता है, जिससे वायरल प्रोटीन संश्लेषण के लिए प्रतिकूल सेलुलर वातावरण पूर्व-स्थापित हो सकता है।

वायरस ने ऐसे तरीके विकसित कर लिए हैं जो मेजबान प्रतिबंध कारकों का प्रतिकार करते हैं। यद्यपि एचसीएमवी-संक्रमित कोशिकाओं में एसएलएफएन11 प्रोटीन में कमी की प्रवृत्ति प्रदर्शित की गई थी [101], एसएलएफएन11 के लिए वायरल प्रतिपक्षी कई वर्षों से खोजे नहीं गए हैं। हालाँकि, SLFN11 के एंटीवायरल प्रभाव और HCMV पर इसके वायरल विरोधी तंत्र का हाल ही में प्रदर्शन किया गया है [102]। एचसीएमवी का देर से व्यक्त प्रोटीन आरएल1 प्रोटीसोम क्षरण के लिए एसएलएफएन11 को लक्षित करता है और इस प्रतिबंध कारक के लिए एक वायरल प्रतिपक्षी की पहली खोज है। इस अध्ययन में, यह पता चला कि सेलुलर CRL4 E3 ubiquitin ligase कॉम्प्लेक्स अतिरिक्त रूप से RL1 [102] द्वारा SLFN11 के क्षरण में शामिल है।

भले ही SLFN11 का एचआईवी, WNV और ZIKV प्रतिकृति पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, फिर भी ये वायरस SLFN11 को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में दोहरा सकते हैं। अन्य फ्लेविवायरस या एचआईवी की तुलना में, DENV प्रतिकृति SLFN11 अभिव्यक्ति [21] द्वारा काफी कम हो जाती है। इससे पता चलता है कि DENV SLFN11 के प्रभावों के प्रति अन्य वायरस की तुलना में अधिक संवेदनशील है। इस प्रकार, यह उम्मीद की जाएगी कि DENV में SLFN11 के लिए एक विरोधी तंत्र का अभाव है, जबकि WNV, ZIKV, और HIV-1 में छिपे हुए विरोधी तंत्र हो सकते हैं।

वह तंत्र जिसके द्वारा प्रोटीन फॉस्फेटस 1 कैटेलिटिक सबयूनिट जी (पीपीपी1सीसी) द्वारा एसएलएफएन11 का फॉस्फोराइलेशन टाइप II टीआरएनए क्लीवेज क्षमता को नियंत्रित करता है, रिपोर्ट किया गया है [103]। यह सर्वविदित है कि सेलुलर प्रोटीन गतिविधि वायरल किनेसेस [104] द्वारा नियंत्रित होती है। इस परिकल्पना का समर्थन करने के लिए अभी तक कोई सबूत नहीं मिला है कि वायरस एसएलएफएन11 के फॉस्फोराइलेशन को वायरस-एनकोडेड किनेसेस के माध्यम से, या अप्रत्यक्ष रूप से मेजबान सेल किनेसेस, जैसे पीपीपी1सीसी के माध्यम से नियंत्रित करते हैं। इस संभावना का पता लगाने के लिए आगे के शोध की आवश्यकता है कि वायरस श्लाफेंस की एंटीवायरल गतिविधि को रोकने के लिए प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन का शोषण करते हैं, जैसा कि अन्य मेजबान प्रतिबंध कारकों [105-112] के लिए देखा गया है।

8.2. वायरस संक्रमण के दौरान SLFN13 की भूमिकाएँ

क्रिस्टलोग्राफिक विश्लेषण से पता चला कि SLFN13 tRNA/rRNA न्यूक्लियेट्स का एक नया वर्ग है [24]। इसके अलावा, यह भी बताया गया कि SLFN13 में SLFN11 के समान, न्यूक्लियोलाइटिक गतिविधि के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण को रोककर एचआईवी और ZIKV के खिलाफ एक एंटीवायरल कार्य था। हालाँकि, SLFN13 द्वारा tRNA दरार का मुख्य निर्धारक, जो प्रोटीन संश्लेषण को अवरुद्ध करता है, tRNA की द्वितीयक संरचना है और एंटी-कोडन अनुक्रम [24] के साथ सहसंबद्ध नहीं है, जो कोडन उपयोग-आधारित तंत्र से भिन्न प्रतीत होता है SLFN11.

SLFN13 के एन-टर्मिनल डोमेन का अनुक्रम, जो एंजाइम फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है, अन्य श्लाफेन प्रोटीन में संरक्षित है। हालाँकि, विशिष्ट धनावेशित अमीनो एसिड अवशेष भिन्न होते हैं। यह पुष्टि की गई कि परिवार के कुछ सदस्य, जैसे मानव SLFN5 और माउस Slfn1, tRNA दरार में शामिल नहीं हैं [24]। इस प्रकार, यह संभावना है कि एन-टर्मिनल डोमेन के अंदर सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए अमीनो एसिड अवशेषों का वितरण टीआरएनए/आरआरएनए दरार के साथ-साथ अन्य श्लाफेंस के लिए एंटीवायरल स्पेक्ट्रा की क्षमता और चयन प्रवृत्तियों को निर्धारित कर सकता है।

इन्फ्लुएंजा ए (पीआर8) और बी (विक्टोरिया) वायरस संक्रमण को मानव फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा ए549 कोशिकाओं में एसएलएफएन13 एमआरएनए अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए देखा गया था [19]। वायरल एनएस की कमी वाले उत्परिवर्ती संक्रमण में यह प्रेरण अधिक मजबूत था, संभवतः आईएफएन प्रमोटर [113] के आरआईजी-आई-मध्यस्थता सक्रियण को दबाने के लिए एनएस 1 की क्षमता के कारण। इसके अलावा, एसएलएफएन13 की कमी से इन्फ्लूएंजा ए और बी वायरस प्लाक का विकास बढ़ गया, जिसका अर्थ है कि एसएलएफएन13 इन वायरस के प्रति एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देता है [19]। हालाँकि, इन्फ्लूएंजा वायरस के खिलाफ SLFN13 एंटीवायरल फ़ंक्शन tRNA/rRNA दरार से संबंधित है या नहीं यह अज्ञात है। इसलिए, यह निर्धारित करने की आवश्यकता है कि क्या श्लाफेन न्यूक्लिओलाइटिक गतिविधि श्लाफेन-मध्यस्थता एंटीवायरल फ़ंक्शन के लिए एक सामान्य तंत्र है। नकारात्मक-भावना वाले एकल-फंसे आरएनए जीनोम वाले वायरस के खिलाफ एसएलएफएन11 के एंटीवायरल प्रभाव की अनुपस्थिति [21] एसएलएफएन13 के एंटी-इन्फ्लूएंजा वायरस फ़ंक्शन से स्वतंत्र एक तंत्र के अस्तित्व का सुझाव देती है।

8.3. वायरस संक्रमण के दौरान SLFN14 की भूमिकाएँ

एसएलएफएन14 के लिए एंटीवायरल कार्यों की भी सूचना दी गई है, और इन्फ्लूएंजा ए संक्रमण से अभिव्यक्ति बढ़ जाती है [19]। एसएलएफएन14 की कमी ने इन्फ्लूएंजा संक्रमण के बाद आईपी-10, एक प्रमुख आईएसजी के विनियमन को सीमित कर दिया। ये परिणाम एक संभावित तंत्र का सुझाव देते हैं जिसके द्वारा SLFN14 वायरल आरएनए जीनोम को पहचानता है, सक्रिय करने वाले RIG-I मध्यस्थता संकेत को बढ़ाता है, और इन्फ्लूएंजा प्रतिकृति को रोकता है [19]। हालाँकि, यह पुष्टि करना आवश्यक है कि क्या SLFN14, DDX1 या RIG-I जैसे हेलीकॉप्टरों के समान, वास्तव में वायरल जीनोम का पता लगाता है [114]। SLFN14 न्यूक्लियोप्रोटीन एनपी के परमाणु स्थानांतरण में देरी करता है। एनपी का विलंबित परमाणु स्थानांतरण वायरल राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन परमाणु परिवहन को बाधित करके वायरल प्रतिकृति को ख़राब कर सकता है।

आरएनए वायरस पर इसके प्रभाव के अलावा, एसएलएफएन14 में वैरिसेला-ज़ोस्टर वायरस (वीजेडवी) जैसे डीएनए वायरस के खिलाफ एंटीवायरल गतिविधि भी प्रदर्शित की गई है। वीजेडवी संक्रमण एसएलएफएन14 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है और एसएलएफएन14 को अधिक व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में वायरल एंटीजन उत्पादन को रोकता है [19]। यद्यपि आरएनए वायरस और डीएनए वायरस के खिलाफ एसएलएफएन14 के एंटीवायरल तंत्र को अलग माना जाता है, अधिक विस्तृत तंत्र विश्लेषण के लिए एसएलएफएन14 के कल्पित हेलिकेज़ डोमेन और आरआईजी-आई-मध्यस्थता आईएफएन सिग्नलिंग के सहयोग पर अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। इसके अलावा, चूंकि SLFN14 को व्यक्त करने वाले सेल प्रकार बहुत सीमित हैं, या अभिव्यक्ति का स्तर कम है [115], वायरस से संक्रमित कोशिकाओं में SLFN14 के वास्तविक कार्य का मूल्यांकन किया जाना बाकी है।

SLFN14 में राइबोसोम से जुड़ी एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि पाई गई है और यह tRNA, rRNA और mRNA को ख़राब कर सकती है [90]। आरएनए दरार में कोई अनुक्रम विशिष्टता या पसंदीदा संरचना विशिष्टता नहीं है, और यह एंजाइमिक गतिविधि सख्ती से एमजी2 प्लस - और एमएन2 प्लस -निर्भर और एटीपी-स्वतंत्र है [90]। हालाँकि, SLFN14 के केवल सी-टर्मिनल रूप से काटे गए लघु संस्करण ने एंजाइमेटिक गतिविधि प्रदर्शित की, जबकि पूर्ण लंबाई वाले SLFN14 में एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि का अभाव था और यह राइबोसोम से बंधा नहीं था [90]। यह सुविधा सेलुलर आरएनए की अखंडता को बनाए रखने का एक तरीका प्रतीत होती है। चूँकि SLFN14 प्रोटीन अधिकांश कोशिकाओं में निम्न स्तर पर मौजूद होता है और नाभिक में होता है, कैसपेज़ के समान एक निष्क्रिय अग्रदूत अवस्था गैर-विशिष्ट एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के खिलाफ सेलुलर आरएनए को ढाल सकती है। वायरल संक्रमण आरएनएएस एल [116] की तरह एसएलएफएन14 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, और यह वायरल प्रजनन को रोकने के लिए कुल सेलुलर आरएनए की निकासी में भाग ले सकता है। हालाँकि, यह प्रदर्शित करना अभी भी आवश्यक है कि SLFN14 को संक्रमण के बाद या कुछ वातावरणों में सक्रिय रूप में संसाधित किया जाता है।

8.4. वायरस संक्रमण के दौरान SLFN5 की भूमिकाएँ

मानव कोशिकाओं में, SLFN5, SLFN11 के साथ, श्लाफेन परिवार का सबसे प्रचुर प्रोटीन है [18]। SLFN5 श्लाफेन परिवार का एक परमाणु सदस्य है, जिसे प्रतिरक्षा कोशिका प्रसार और विभेदन [28,117] से जोड़ा गया है।

अध्ययनों से पता चलता है कि इन्फ्लूएंजा वायरस, डब्ल्यूएनवी और राइनोवायरस संक्रमण के परिणामस्वरूप एसएलएफएन5 अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है [37,118,119]। हालाँकि, इन वायरस के खिलाफ SLFN5 के कार्य की जांच नहीं की गई है, और SLFN11 के विपरीत, यह प्रयोगात्मक रूप से स्थापित किया गया है कि SLFN5 में एचआईवी संक्रमण के खिलाफ कोई एंटीवायरल गतिविधि नहीं है [18]। SLFN5 की एक हालिया जांच में HSV-1, एक डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए जीनोम [20] वाले वायरस के खिलाफ एक एंटीवायरल कार्रवाई और तंत्र का पता चला। उस अध्ययन में, एचएसवी -1 डीएनए से जुड़े मेजबान कारकों को आइसोलेशन ऑफ प्रोटीन्स ऑन नेसेंट डीएनए (आईपॉन्ड) नामक एक प्रोटिओमिक्स तकनीक का उपयोग करके अलग किया गया था, जो नए संश्लेषित डीएनए [120-122] पर जमा होने वाले प्रोटीन की पहचान करता है। जब जंगली प्रकार और उत्परिवर्ती वायरस के साथ एचएसवी संक्रमण पर लागू किया गया, तो इस तकनीक से पता चला कि वायरल प्रोटीन आईसीपी0 द्वारा त्वरित सर्वव्यापीकरण के परिणामस्वरूप एसएलएफएन5 प्रोटीसोमल गिरावट से गुजरता है।

एचएसवी{{0}} तत्काल-प्रारंभिक प्रोटीन आईसीपी0 वायरल जीन प्रतिलेखन और विलंबता से वायरस पुनर्सक्रियन की सुविधा प्रदान करता है। ICP0 में एक ubiquitin E3 ubiquitin ligase डोमेन है जो आंतरिक एंटीवायरल होस्ट कारकों [123,124] के प्रोटीसोमल गिरावट के माध्यम से मेजबान सुरक्षा को रोकता है। एचएसवी -1 डीएनए को कई आईसीपी {{1 0}} गिरावट लक्ष्यों से जुड़ा हुआ पाया गया है, जो वायरल जीन के उत्पादन और/या एंटीवायरल सेल संकेतों के सक्रियण को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया था [124 ]. हालांकि पिछले अध्ययनों ने ICP0 सबस्ट्रेट्स को प्रतिबंध कारकों के रूप में पहचाना है, लेकिन वायरल जीन अभिव्यक्ति को दबाने के तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है। इस हालिया अध्ययन में, जैव रासायनिक रूप से इसकी पुष्टि की गई कि ICP0 ने विशेष रूप से प्रोटीसोम [20] के माध्यम से SLFN5 को सर्वव्यापी और अवक्रमित किया।

ICP{0}} और SLFN5 के बीच सीधा संपर्क SLFN5 के विस्तारित सी-टर्मिनल डोमेन के माध्यम से पाया गया, एक ऐसा क्षेत्र जो SLFN11 में अनुपस्थित है, जिसे गिरावट के लिए लक्षित नहीं किया गया था। एसएलएफएन5 के सी-टर्मिनल क्षेत्र में एक आंतरिक रूप से अव्यवस्थित क्षेत्र होता है, जो आईसीपी जैसे वायरल कारकों से बंधे सेलुलर प्रोटीन की एक लगातार विशेषता है। एचएसवी पर SLFN5 का एंटीवायरल प्रभाव जंगली प्रकार के वायरस की तुलना में ICP0 की E3 लिगेज गतिविधि की कमी वाले उत्परिवर्ती वायरस में अधिक स्पष्ट रूप से देखा जाता है। यह अवलोकन कि एचएसवी -1 एसएलएफएन5 [20] और एचसीएमवी एसएलएफएन11 [102] को लक्षित करता है, सुझाव देता है कि प्रोटीसोम-मध्यस्थता गिरावट एक अधिक सामान्य वायरल रणनीति हो सकती है जिसका उपयोग श्लाफेन प्रतिबंध को रोकने के लिए किया जाता है।

SLFN5 के एंटीवायरल तंत्र को वायरल डीएनए से बांधने और वायरल जीन प्रमोटरों पर आरएनए पोलीमरेज़ II लोडिंग को रोकने का प्रस्ताव दिया गया है [20]। इसके अतिरिक्त, यह सिद्ध हो गया कि, अन्य श्लाफेंस के विपरीत, यह एमआरएनए क्षरण को प्रभावित नहीं करता है। यद्यपि कल्पित हेलिकेज़ गतिविधि वह तंत्र हो सकती है जिसके द्वारा SLFN5 वायरल डीएनए जीन प्रतिलेखन को दबाता है, SLFN5 का वॉकर ए हेलिकेज़ मोटिफ इसके एंटीवायरल फ़ंक्शन को प्रभावित नहीं करता है [20]। ऐसा प्रतीत होता है कि SLFN5 में कोई डीएनए अनुक्रम विशिष्टता नहीं है। प्रमोटर और जीन बॉडी क्षेत्रों के लिए एसएलएफएन5 बाइंडिंग की जांच से कोई स्पष्ट प्राथमिकता नहीं मिली; हालाँकि, सेलुलर डीएनए की तुलना में वायरल डीएनए से अधिक जुड़ने की ध्यान देने योग्य प्रवृत्ति थी [20]। SLFN5 संरचना के एक हालिया अध्ययन ने डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए के लिए एक उच्च संबंध प्रदर्शित किया और न्यूक्लिक एसिड बाइंडिंग में शामिल अवशेषों की पहचान की [31]। यद्यपि SLFN5 tRNA को बांधता है, यह अन्य श्लाफेंस [31] के लिए रिपोर्ट की गई एंडोरिबोन्यूक्लिज़ गतिविधि को साझा नहीं करता है। एसएलएफएन5 को न्यूक्लियोसोम-बाउंड डीएनए पर मुक्त डीएनए से जुड़ने की प्राथमिकता भी दिखाई गई [31]। शायद लिटिक संक्रमण वातावरण में यूक्रोमैटिक वायरल डीएनए तक पहुंच में आसानी वायरल जीनोमिक डीएनए के लिए चयनात्मक बंधन में योगदान कर सकती है [126]।

आने वाले वायरल जीनोम और वायरल प्रतिकृति डिब्बों में सक्रिय रूप से प्रतिकृति बनाने वाले वायरल जीनोम दोनों के लिए एसएलएफएन5 और वायरल डीएनए के बीच परस्पर क्रिया का पता लगाया गया था [20]। मेजबान पीएमएल प्रोटीन, एक प्रसिद्ध एचएसवी -1 प्रतिबंध कारक, साथ ही एक आईसीपी 0 सब्सट्रेट, आने वाले वायरल डीएनए तक भी पहुंचता है और वायरल जीन प्रतिलेखन [127-130] को रोकता है। यद्यपि आगे के जैव रासायनिक अध्ययन की आवश्यकता है, एसएलएफएन5 का आईसीपी{7}}मध्यस्थता क्षरण पीएमएल क्षरण की तुलना में कम कुशल प्रतीत होता है [20]। संक्रमण के तुरंत बाद, अधिकांश एचएसवी -1 डीएनए पीएमएल प्रोटीन से घिरा होता है; हालाँकि, जब ICP0 व्यक्त किया जाता है, तो PML तेजी से समाप्त हो जाता है, और वायरल डीएनए एक बार फिर SLFN5 प्रोटीन में फंस जाता है [20]।

इससे पता चलता है कि पीएमएल और एसएलएफएन5 वायरल जीन अभिव्यक्ति के लिए प्रतिकूल वातावरण बनाने के लिए सहयोगात्मक रूप से काम कर सकते हैं। इसलिए, एसएलएफएन5 की भूमिका पीएमएल के एंटीवायरल फ़ंक्शन का समर्थन करने वाली रक्षा की दूसरी पंक्ति हो सकती है (चित्रा 3)। यह अवलोकन कि SLFN5 प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है, और ICP0 द्वारा भी लक्षित है, यह सुझाव देता है कि यह संक्रमण की निगरानी के लिए 'स्वयं-संरक्षित' प्रतिरक्षा मार्ग का हिस्सा बन सकता है। ICP0 द्वारा SLFN5 का क्षरण इस प्रकार द्वितीयक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की सक्रियता को गति प्रदान कर सकता है। यह गार्ड परिकल्पना हाल ही में MORC3 के लिए सुझाई गई थी, जो ICP का एक अन्य लक्ष्य है 0 [131]। SLFN5 और HSV संक्रमण के अन्य नियामकों के बीच संबंधों को समझने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

एचएसवी -1 एकल-कोशिका ट्रांस्क्रिप्टोम के एक हालिया विश्लेषण से पता चला है कि एचएसवी -1 जीन अभिव्यक्ति [132] के लिए वायरल प्रतिकृति डिब्बे में -कैटेनिन भर्ती आवश्यक है। SLFN5 को कैटेनिन [133,134] की अभिव्यक्ति को रोककर कोशिका प्रवास और प्रसार को रोकने के लिए जाना जाता है, जिसका अर्थ है कि SLFN5 अप्रत्यक्ष रूप से HSV -1 जीन अभिव्यक्ति को भी प्रभावित कर सकता है।

भले ही SLFN5 में रेट्रोवायरस के खिलाफ कोई एंटीवायरल गतिविधि नहीं है, लेकिन एचएसवी -2 के खिलाफ इसका एंटीवायरल प्रभाव होता है, जो एचएसवी -1 के करीब एक अल्फ़ाहर्पीसविरिने है। दिलचस्प बात यह है कि betaherpesvirinae HCMV के परिणाम संक्रमण के चरण के आधार पर भिन्न होते हैं [20]। संक्रमण के बाद पहले 24 घंटों के भीतर, एसएलएफएन5 कमी वायरल तत्काल प्रारंभिक और प्रारंभिक जीन प्रतिलेखों की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देती है; हालाँकि, बाद के चरण में यह उलट जाता है, जिसके परिणामस्वरूप SLFN5 की अनुपस्थिति में इन वायरल जीनों की अभिव्यक्ति कम हो जाती है। परिणामस्वरूप, SLFN की कमी वाली कोशिकाओं में HCMV प्रतिकृति उपज थोड़ी कम हो जाती है। एचएसवी -1 और एचसीएमवी के बीच एक अंतर संक्रमण के समय का है, एचएसवी -1 प्रतिकृति एचसीएमवी की तुलना में बहुत तेज है।

चूँकि SLFN5 STAT1-मध्यस्थ ISGs प्रतिलेखन को रोकता है [65], SLFN5 कमी के परिणामस्वरूप ISG सिग्नलिंग में वृद्धि हो सकती है, जिससे HCMV प्रतिकृति कम हो जाती है। दरअसल, एसएलएफएन5 को कम करने से आईएसजी15 की अभिव्यक्ति का स्तर उच्च हो गया, जो एचसीएमवी संक्रमण के बाद और बढ़ गया [20]। परिणामस्वरूप, SLFN5 प्रारंभिक वायरल जीन अभिव्यक्ति को कम करने में सीधे तौर पर शामिल है, और बाद के चरणों में HSV-1 पर इसका एक अलग प्रभाव दिखाई देता है। एक अन्य डीएनए वायरस, एडेनोवायरस, SLFN5 से अप्रभावित था, और वायरल संक्रमण के परिणामस्वरूप SLFN5 प्रोटीन का क्षरण नहीं हुआ [20]। साथ में, ये डेटा श्लाफेन प्रोटीन परिवार में एंटीवायरल गतिविधि की विशिष्टता का सुझाव देते हैं, जैसा कि मेजबान प्रतिबंध कारकों के अन्य परिवारों के लिए देखा गया है।

9. निष्कर्ष और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

श्लाफेन परिवार पर निरंतर और गहन शोध ने हाल के वर्षों में श्लाफेन प्रोटीन की भूमिका को स्पष्ट करने की दिशा में महत्वपूर्ण प्रगति की है। वर्तमान अध्ययनों से पता चला है कि श्लाफेन प्रोटीन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और कोशिका चक्र दोनों को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इनमें से कुछ प्रोटीन ट्यूमर उपचार की संवेदनशीलता और दवा प्रतिरोध से जुड़े हैं [13-15,135]; इस प्रकार, ट्यूमर कोशिकाओं में श्लाफेन परिवार के प्रोटीन का जैविक कार्य ट्यूमर का पता लगाने और उपचार के लिए नए तरीके और विचार प्रदान करता है। इसके अलावा, श्लाफेन प्रोटीन अनुवाद को बाधित करने के लिए आरएनए मॉड्यूलेशन के माध्यम से रेट्रोवायरस पर अपेक्षाकृत व्यापक निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित करते हैं। श्लाफेन प्रोटीन को अप्रत्यक्ष रूप से इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के माध्यम से वायरल संक्रमण में भी शामिल किया गया है। नाभिक में वायरल डीएनए के साथ SLFN5 बाइंडिंग के माध्यम से वायरल जीन अभिव्यक्ति के प्रत्यक्ष निषेध के लिए एक तंत्र की खोज ने श्लाफेन परिवार के एंटीवायरल तंत्र में संभावित विविधता को उजागर किया है।

आज तक के कई निष्कर्षों से पता चलता है कि श्लाफेन परिवार की प्रतिरक्षा कोशिका विकास और आंतरिक/जन्मजात प्रतिरक्षा सहित विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाओं में भूमिका है। यह प्रोटीन परिवार, निस्संदेह, कैंसर के उपचार के साथ-साथ वायरल संक्रमण को समझने और रोकने में अनुसंधान के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है। हालाँकि, श्लाफेन प्रोटीन पर कार्यात्मक अध्ययन अभी भी अपनी प्रारंभिक अवस्था में हैं, और कई महत्वपूर्ण प्रश्न हल किए जाने बाकी हैं। हालाँकि श्लाफेन परिवार कई समान डोमेन साझा करता है, लेकिन वे कार्यात्मक अंतर दिखाते हैं। इन भेदों का अर्थ है कि श्लाफेन परिवार के सदस्य संरचनात्मक गुणों और कार्यात्मक तंत्रों के अध्ययन के महत्व पर प्रकाश डालते हुए, अपनी एंटीवायरल गतिविधियों को विशिष्टता प्रदान करते हैं।

सौभाग्य से, चूहे एसएलएफएन13 [24] और मानव एसएलएफएन5 [31] के लिए संरचनाएं निर्धारित की गई हैं, जो श्लाफेन परिवार के प्रोटीन के चल रहे अध्ययन के लिए अंतर्दृष्टि प्रदान करती हैं। इसके अलावा, नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग के लिए पशु प्रयोगों की सीमाओं को दूर किया जाना चाहिए। श्लाफेन परिवार ने कई कृन्तकों में तेजी से विकासवादी प्रवृत्ति दिखाई, और कृंतक और मानव श्लाफेन जीन के बीच संरक्षण की डिग्री अधिक नहीं है। उदाहरण के लिए, SLFN5 और SLFN11 सबसे प्रचुर मात्रा में हैं और विभिन्न कोशिकाओं में उच्च अध्ययन किया गया है, लेकिन चूहों और मनुष्यों के बीच SLFN5 की समानता अमीनो एसिड अनुक्रम पहचान के आधार पर केवल 59 प्रतिशत है, और चूहों में कोई SLFN11 ऑर्थोलॉग नहीं है। SLFN5 और SLFN14 चूहों और मनुष्यों के बीच साझा किए जाने वाले एकमात्र ऑर्थोलॉग हैं (चित्र 1)। इसलिए, ऑर्गेनॉइड मॉडल जैसे एक नए प्लेटफ़ॉर्म को विकसित करने की आवश्यकता है, जो इन विवो अध्ययनों का विकल्प बन सके।

श्लाफेन परिवार के प्रोटीन के विविध कार्यों को देखते हुए, कोशिका में विभिन्न बाध्यकारी साझेदार प्रोटीनों से उनके विनियमन में भूमिका निभाने की उम्मीद की जाती है। यद्यपि इंटरैक्टोम के लिए वैश्विक प्रोटिओमिक दृष्टिकोण के परिणामों पर कोई रिपोर्ट प्रकाशित नहीं की गई है, लेकिन श्लाफेन परिवार प्रोटीन की इंट्रासेल्युलर गतिविधि के कार्य और विनियमन को अलग करने वाले कारकों के रूप में बाध्यकारी भागीदारों की भूमिका की खोज और अध्ययन करना महत्वपूर्ण है। श्लाफेन अभिव्यक्ति स्तर और कैंसर पूर्वानुमान के बीच संबंधों का अध्ययन वायरस-मध्यस्थ ट्यूमर अनुसंधान या वायरल वैक्टर का उपयोग करके उपचार पर लागू किया जा सकता है। अपने नाम के बावजूद, श्लाफ़ेन क्षेत्र नींद से बहुत दूर है। चल रहे अध्ययन वायरस और ट्यूमर जीव विज्ञान दोनों में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करेंगे और ऐसे तरीके सुझाएंगे कि उनकी अनूठी गतिविधियों का चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए उपयोग किया जा सके।

लेखक का योगदान:

संकल्पना, ईटीके और एमडीडब्ल्यू; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, ईटीके; लेखन-समीक्षा और संपादन, एमडीडब्ल्यू; विज़ुअलाइज़ेशन, ईटीके सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

फंडिंग:

इस कार्य को शिक्षा मंत्रालय (2021R1A2C1010313) द्वारा वित्त पोषित नेशनल रिसर्च फाउंडेशन ऑफ कोरिया (NRF) के माध्यम से बेसिक साइंस रिसर्च प्रोग्राम द्वारा समर्थित किया गया था। एमडीडब्ल्यू को आंशिक रूप से राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एआई115104 और एनएस082240) के अनुदान और फिलाडेल्फिया के चिल्ड्रेन हॉस्पिटल के फंड से समर्थन मिला था।

आभार:

हम पांडुलिपि पर उनकी टिप्पणियों के लिए जो डायबास को धन्यवाद देते हैं।

हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

संदर्भ

1. श्वार्ज, डीए; कात्यामा, सीडी; हेड्रिक, एसएम श्लाफेन, विकास नियामक जीन का एक नया परिवार जो थाइमोसाइट विकास को प्रभावित करता है। प्रतिरक्षा 1998, 9, 657-668। [क्रॉसरेफ]

2. गेसेरिक, पी.; कैसर, एफ.; क्लेम, यू.; कॉफ़मैन, वह; ज़ेर्रान, जे. श्लाफेन (एसएलएफएन) जीन परिवार के नए सदस्यों द्वारा टी सेल विकास और सक्रियण का मॉड्यूलेशन, जिसमें आरएनए हेलिकेज़ जैसी आकृति होती है। इंट. इम्यूनोल. 2004, 16, 1535-1548। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

3. न्यूमैन, बी.; झाओ, एल.; मर्फी, के.; गोंडा, टीजे श्लाफेन प्रोटीन परिवार का उपकोशिकीय स्थानीयकरण। जैव रसायन। बायोफिज़। रेस. कम्यून. 2008, 370, 62-66। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

4. कुआंग, सी.; यांग, टी.; झांग, वाई.; झांग, एल.; वू, क्यू. श्लाफेन 1 एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं के प्रसार और ट्यूब निर्माण को रोकता है। पीएलओएस वन 2014, 9, ई109711। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

5. ब्रैडी, जी.; बोग्गन, एल.; बॉवी, ए.; ओ'नील, एलएजे श्लाफेन-1 साइक्लिन डी1 के प्रेरण को रोककर कोशिका चक्र अवरोध का कारण बनता है। जे. बायोल. रसायन. 2005, 280, 30723-30734। [क्रॉसरेफ]

6. ओह, पी.-एस.; पटेल, वीबी; सैंडर्स, एमए; कंवर, एसएस; यू, वाई.; नौटियाल, जे.; पटेल, बीबी; मजूमदार, एपीएन श्लाफेन -3 FOLFOX-प्रतिरोधी कोलन कैंसर कोशिकाओं में कैंसर स्टेम सेल मार्कर अभिव्यक्ति और ऑटोक्राइन/जक्सटैक्राइन सिग्नलिंग को कम करता है। पूर्वाह्न। जे. फिजियोल. गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल। लिवर फिजियोल. 2011, 301, जी347-जी355। [क्रॉसरेफ]

7. पटेल, वीबी; यू, वाई.; दास, जेके; पटेल, बीबी; मजूमदार, एपीएन श्लाफेन-3: आंतों के विभेदन का एक नया नियामक। जैव रसायन। बायोफिज़। रेस. कम्यून. 2009, 388, 752-756। [क्रॉसरेफ]

8. सासानो, ए.; मावरोमैटिस, ई.; अर्सलान, एडी; क्रोज़िनस्का, बी.; ब्यूचैम्प, ईएम; ख़ून, एस.; चबाना, टी.-एल.; ग्रीन, केजे; मुंशी, एचजी; वर्मा, एके; और अन्य। ह्यूमन श्लाफेन 5 (एसएलएफएन5) रीनल सेल कार्सिनोमा कोशिकाओं की गतिशीलता और आक्रामकता का नियामक है। मोल. कक्ष। बायोल. 2015, 35, 2684-2698। [क्रॉसरेफ]

9. अल-मार्सौम्मी, एस.; वोमहोफ़-डेक्रे, ई.; बैसन, एमडी श्लाफेन12 ZEB1 के पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन के माध्यम से ट्रिपल नेगेटिव स्तन कैंसर की आक्रामकता को कम करता है जो स्टेम सेल भेदभाव को प्रेरित करता है। कक्ष। फिजियोल। जैव रसायन। 2019, 53, 999-1014। [क्रॉसरेफ]

10. अल-मार्सौम्मी, एस.; पचेला, जे.; डॉकटर, के.; सोडरबर्ग, एम.; सिंघल, एसके; वोमहोफ़-डेक्रे, ईई; बैसन, एमडी श्लाफेन 12 संभावित रूप से अनुकूल है और फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा में सी-माइसी और प्रसार को कम करता है लेकिन फेफड़े के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में नहीं। कर्क राशि 2020, 12, 2738। [क्रॉसरेफ]

11. कंपेनियोनी नैपोल्स, ओ.; त्साओ, एसी; सान्ज़-एंक्वेला, जेएम; साला, एन.; बोनेट, सी.; पार्डो, एमएल; डिंग, एल.; सिमो, ओ.; साकी-साल्सेस, एम.; ब्लैंको, वीपी; और अन्य। श्लाफ़ेन 5 की अभिव्यक्ति आंतों के मेटाप्लासिया से संबंधित है जो गैस्ट्रिक कैंसर में बदल जाती है। जे. गैस्ट्रोएंटेरोल. 2016, 52, 39-49। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

12. ज़ोपपोली, जी.; रेगैराज़, एम.; लियो, ई.; रेनहोल्ड, डब्ल्यूसी; वर्मा, एस.; बैलेस्ट्रेरो, ए.; डोरोशो, जेएच; पॉमियर, वाई. पुटेटिव डीएनए/आरएनए हेलिकेस श्लाफेन-11 (एसएलएफएन11) कैंसर कोशिकाओं को डीएनए-हानिकारक एजेंटों के प्रति संवेदनशील बनाता है। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 2012, 109, 15030-15035। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

13. तियान, एल.; गीत, एस.; लियू, एक्स.; वांग, वाई.; जू, एक्स.; हू, वाई.; जू, जे. श्लाफेन-11 कोलोरेक्टल कार्सिनोमा कोशिकाओं को इरिनोटेकन के प्रति संवेदनशील बनाता है। कैंसर रोधी. औषधियाँ 2014, 25, 1175-1181। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

14. नोगेल्स, वी.; रेनहोल्ड, डब्ल्यूसी; वर्मा, एस.; मार्टिनेज-कार्डस, ए.; मुतिन्हो, सी.; मोरन, एस.; हेन, एच.; सेबियो, ए.; बरनादास, ए.; पॉमिएर, वाई.; और अन्य। मानव कैंसर में अनुमानित डीएनए/आरएनए हेलिकेज़ एसएलएफएन11 का एपिजेनेटिक निष्क्रियता प्लैटिनम दवाओं के प्रति प्रतिरोध प्रदान करता है। ऑनकोटारगेट 2015, 7, 3084-3097। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

15. स्टीवर्ट, सीए; टोंग, पी.; कार्डनेल, आरजे; भेजा गया।; ली, एल.; समलैंगिक, सीएम; मसरोरपुर, एफ.; फैन, वाई.; बारा, आरओ; फेंग, वाई.; और अन्य। एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांज़िशन (EMT), एटीएम और SLFN11 में गतिशील विविधताएं छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में PARP अवरोधकों और सिस्प्लैटिन की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करती हैं। ऑनकोटारगेट 2017, 8, 28575-28587। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

16. शी, के.; वेल्स, जेडी; जियांग, ए.; मिलर, TW एकीकृत पैन-कैंसर जीन अभिव्यक्ति और दवा संवेदनशीलता विश्लेषण से पता चलता है कि SLFN11 mRNA एक ठोस ट्यूमर बायोमार्कर है जो डीएनए-हानिकारक कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करता है। प्लस वन 2019, 14, e0224267। [क्रॉसरेफ]

17. विंकलर, सी.; आर्मेनिया, जे.; जोन्स, जीएन; टोबालिना, एल.; बिक्री, एमजे; पेट्रियस, टी.; बेयर्ड, टी.; सेरा, वी.; वांग, एटी; लाउ, ए.; और अन्य। SLFN11 कैंसर मॉडल की एक विस्तृत श्रृंखला में देखभाल के मानक और नए उपचार के बारे में जानकारी देता है। ब्र. जे. कैंसर 2021, 124, 951-962। [क्रॉसरेफ]

18. ली, एम.; काओ, ई.; गाओ, एक्स.; सैंडिग, एच.; लिम्मर, के.; पावोन-एटरनॉड, एम.; जोन्स, टीई; लैंड्री, एस.; पैन, टी.; वीट्ज़मैन, एमडी; और अन्य। मानव श्लाफेन 11 द्वारा एचआईवी प्रोटीन संश्लेषण का कोडन-उपयोग-आधारित निषेध। प्रकृति 2012, 491, 125-128। [क्रॉसरेफ]

19. सेओंग, आर.-के.; एसईओ, एस.; किम, जे.-ए.; फ्लेचर, एसजे; मॉर्गन, एनवी; कुमार, एम.; चोई, वाई.-के.; शिन, ओएस श्लाफेन 14 (एसएलएफएन14) वायरल प्रतिकृति के नियंत्रण में शामिल एक नया एंटीवायरल कारक है। इम्यूनोबायोलॉजी 2017, 222, 979-988। [क्रॉसरेफ]

20. किम, ईटी; डायबास, जेएम; कुलेज, के.; रेयेस, ईडी; मूल्य, एएम; अख्तर, एलएन; ऑर, ए.; गार्सिया, बीए; बाउटेल, सी.; वीट्ज़मैन, एमडी तुलनात्मक प्रोटिओमिक्स श्लाफेन 5 (एसएलएफएन5) को एक हर्पीज सिम्प्लेक्स वायरस प्रतिबंध कारक के रूप में पहचानता है जो वायरल ट्रांसक्रिप्शन को दबा देता है। नेट. माइक्रोबायोल. 2021, 6, 234-245। [क्रॉसरेफ]

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