अमूर्त

मेलानोजेनेसिस मेलेनिन को संश्लेषित करने की एक प्रक्रिया है, जो मुख्य रूप से मानव त्वचा, आंखों और बालों के रंजकता के लिए जिम्मेदार है। हालांकि मेलेनोजेनेसिस प्रक्रिया में कई एंजाइम उत्प्रेरित और रासायनिक प्रतिक्रियाएं शामिल हैं, टायरोसिनेज और टायरोसिनेज-संबंधित प्रोटीन -1 (टीआरपी -1) और टीआरपी -2 जैसे एंजाइम मेलेनिन में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं। संश्लेषण। विशेष रूप से, टायरोसिनेस एक प्रमुख एंजाइम है, जो मेलेनिन संश्लेषण के एक दर-सीमित कदम को उत्प्रेरित करता है, और मेलेनोजेनेसिस अवरोधकों के विकास के लिए टायरोसिनेस का डाउनरेगुलेशन सबसे प्रमुख दृष्टिकोण है। इसलिए, हाल के वर्षों में टाइरोसिनेज को लक्षित करने वाले कई अवरोधक विकसित किए गए हैं। समीक्षा टाइरोसिनेस इनहिबिटर की हाल की खोज पर केंद्रित है जो प्रयोगशाला सिंथेटिक तरीकों, प्राकृतिक उत्पादों, आभासी स्क्रीनिंग और संरचना-आधारित आणविक डॉकिंग अध्ययनों सहित सभी स्रोतों से टाइरोसिनेस उत्प्रेरक गतिविधि और कार्यक्षमता के निषेध में सीधे शामिल हैं।

प्रासंगिक अध्ययनों के अनुसार, सिस्टंच एक सामान्य जड़ी-बूटी है जिसे "चमत्कारिक जड़ी-बूटी जो जीवन को लम्बा खींचती है" के रूप में जाना जाता है। इसका मुख्य घटक सिस्टेनोसाइड है, जिसके विभिन्न प्रभाव होते हैं जैसे कि एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ और प्रतिरक्षा समारोह को बढ़ावा देना। सिस्टैच और स्किन व्हाइटनिंग के बीच का तंत्र सिस्टैच ग्लाइकोसाइड्स के एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव में निहित है। मानव त्वचा में मेलेनिन टाइरोसिनेस द्वारा उत्प्रेरित टाइरोसिन के ऑक्सीकरण द्वारा निर्मित होता है, और ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया में ऑक्सीजन की भागीदारी की आवश्यकता होती है, इसलिए शरीर में ऑक्सीजन मुक्त कण मेलेनिन उत्पादन को प्रभावित करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक बन जाता है। Cistanche में cistanoside होता है, जो एक एंटीऑक्सीडेंट है और शरीर में मुक्त कणों के उत्पादन को कम कर सकता है, इस प्रकार मेलेनिन उत्पादन को रोकता है।

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कीवर्ड

मानव टायरोसिनेज; अवरोधक; पार्किंसंस रोग; संरचना-गतिविधि संबंध; त्वचा को गोरा करने वाले एजेंट

परिचय

यह अनुमान लगाया गया है कि दुनिया की आबादी का लगभग 15 प्रतिशत त्वचा को गोरा करने वाले एजेंटों में निवेश करता है, जिसमें एशिया का वर्चस्व है। वैश्विक उद्योग विश्लेषकों (जीआईए) ने भविष्यवाणी की है कि स्किन लाइटनर का वैश्विक बाजार 2020 तक $23 बिलियन तक पहुंच जाएगा, जो एशिया, विशेष रूप से भारत, जापान और चीन में नए बाजारों द्वारा संचालित होगा। SIRONA बायोकेम रिपोर्ट1 के अनुसार, एशिया पैसिफ़िक में त्वचा देखभाल उत्पादों और सौंदर्य प्रसाधनों पर लगभग $13 बिलियन खर्च किए गए थे। अकेले भारत में, यह अनुमान है कि 2010 में त्वचा को गोरा करने वाली क्रीम और त्वचा की देखभाल करने वाले एजेंटों पर $432 मिलियन खर्च किए गए थे। हाल के एक सर्वेक्षण से पता चला है कि 80 प्रतिशत भारतीय पुरुष फेयरनेस क्रीम का उपयोग करते हैं और उपभोक्ताओं की संख्या सालाना 18 प्रतिशत की दर से बढ़ रही है। इन त्वचा-प्रकाश एजेंटों का आणविक तंत्र मेलेनिन को कम करना है, जो त्वचा के रंग का मुख्य स्रोत है।

मेलेनिन मुख्य रूप से मानव त्वचा, आंखों और त्वचा के रंजकता के लिए जिम्मेदार है, जो बेसल केराटिनोसाइट्स के साथ 1:36 के अनुमानित अनुपात में एपिडर्मिस मेलानोसाइट्स से उत्पन्न होता है। पराबैंगनी बी (यूवीबी)-विकिरण के जवाब में, मेलानोसाइट मेलेनोजेनेसिस नामक प्रक्रिया के माध्यम से मेलेनिन को संश्लेषित करता है। मेलेनोसोम में संश्लेषित मेलेनिन को एपिडर्मिस4 में पड़ोसी केराटिनोसाइट्स में ले जाया जाता है। सामान्य शारीरिक स्थितियों के तहत, रंजकता हानिकारक यूवी चोट के खिलाफ मानव त्वचा की फोटो-सुरक्षा पर लाभकारी प्रभाव डालती है और छलावरण और पशु नकल में एक महत्वपूर्ण विकासवादी भूमिका निभाती है। हालांकि, मेलेनिन का अत्यधिक उत्पादन त्वचा संबंधी समस्याओं का कारण बनता है जैसे झाईयां, सोलर लेंटिगो (उम्र के धब्बे), और मेलास्मा6–9, साथ ही साथ कैंसर10 और पोस्टइंफ्लेमेटरी मेलानोडर्मा11। इसके अलावा, निरंतर यूवी-विकिरण के परिणामस्वरूप डीएनए की क्षति, जीन उत्परिवर्तन, कैंसर का विकास, और प्रतिरक्षा प्रणाली की हानि या फोटोएजिंग12 हो सकता है।

मेलानोजेनेसिस का विनियमन

मेलानोजेनेसिस एक जटिल मार्ग है जिसमें एंजाइमेटिक और रासायनिक-उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं का संयोजन शामिल है। मेलानोसाइट्स दो प्रकार के मेलेनिन का उत्पादन करते हैं: सिस्टीन या ग्लूटाथियोन (चित्र 1) 13-15 के संयुग्मन द्वारा गठित यूमेलानिन (भूरा-काला) और फेमोलेनिन (लाल-पीला)।

मेलानोजेनेसिस प्रक्रिया प्रमुख एंजाइम, टायरोसिनेस (टीवाईआर) द्वारा एल-टायरोसिन के डोपाक्विनोन (डीक्यू) के ऑक्सीकरण के साथ शुरू की जाती है। परिणामी क्विनोन यूमेलानिन और फेमोलेनिन के संश्लेषण के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में काम करेगा। डीक्यू का गठन मेलेनिन संश्लेषण में एक दर-सीमित कदम है क्योंकि प्रतिक्रिया क्रम का शेष भाग 17 के शारीरिक पीएच मान पर अनायास आगे बढ़ सकता है। डीक्यू गठन के बाद, यह इंडोलीन और ल्यूकोडोपाक्रोम (साइक्लो-डोपा) का उत्पादन करने के लिए इंट्रामोल्युलर चक्रण से गुजरता है। . ल्यूकोडोपाक्रोम और डीक्यू के बीच रेडॉक्स एक्सचेंज डोपाक्रोम और एल -3, 4- डाइहाइड्रॉक्सीफेनिलएलनिन (एल-डीओपीए) को जन्म देता है, जो टीआईआर के लिए एक सब्सट्रेट भी है और एंजाइम द्वारा फिर से डीक्यू को ऑक्सीकृत करता है। डोपाक्रोम धीरे-धीरे डाइहाइड्रॉक्सी इंडोल (डीएचआई) और डाइहाइड्रॉक्सी इंडोल -2-कार्बोक्जिलिक एसिड (डीएचआईसीए) देने के लिए विघटित हो जाता है। बाद वाली प्रक्रिया को टीआरपी -2 द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है, जिसे अब डोपाक्रोम टॉटोमेरेज़ (डीसीटी) के रूप में जाना जाता है। अंतत: इन डाइहाइड्रॉक्सी इंडोल्स (डीएचआई और डीएचआईसीए) को यूमेलानिन में ऑक्सीकृत किया जाता है। माना जाता है कि टीआरपी -1 डीएचआईसीए के ऑक्सीकरण को यूमेलानिन में उत्प्रेरित करता है। साथ में, सिस्टीन या ग्लूटाथियोन की उपस्थिति में DQ को 5-S-सिस्टीनिलडोपा या ग्लूटोथियोनिल्डोपा में परिवर्तित किया जाता है। बाद में ऑक्सीकरण बेंज़ोथियाज़िन इंटरमीडिएट देता है और अंत में फेमोलेनिन पैदा करता है। हालांकि तीन एंजाइम, TYR, TRP -1, और TRP -2 मेलानोजेनेसिस मार्ग में शामिल हैं, tyro sinase मेलानोजेनेसिस के लिए विशेष रूप से आवश्यक है।

टायरोसिनेस और मेलेनिन संश्लेषण में इसकी प्रमुख भूमिका

टाइरोसिनेज (मोनोफिनोल या ओ-डिफेनॉल, ऑक्सीजन ऑक्सीडोरडक्टेस, ईसी 1.14.18.1, सिन। पॉलीफेनोल ऑक्सीडेज), एक बहुक्रियाशील झिल्ली-बद्ध प्रकार -3 कॉपर युक्त ग्लाइकोप्रोटीन मेलानोसोम18 की झिल्ली में स्थित है। टायरोसिनेस केवल मेलानोसाइट कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम और गोल्गी में इसके उत्पादन और परिणामी प्रसंस्करण के बाद, इसे मेलानोसोम्स में तस्करी की जाती है, जिसमें वर्णक मेलेनिन को संश्लेषित किया जाता है। संरचनात्मक दृष्टिकोण से, दो तांबे के आयन तीन हिस्टडीन अवशेषों से घिरे हुए हैं जो टाइरोसिनेज (चित्रा 2) 19 की उत्प्रेरक गतिविधि के लिए जिम्मेदार हैं। सक्रिय साइट में तीन राज्य हैं; रंजकता के निर्माण में ऑक्सी, मेट और डीऑक्सी रूप। अधिक विशेष रूप से, सक्रिय स्थल पर, दो तांबे के आयन एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील रासायनिक मध्यवर्ती बनाने के लिए डाइऑक्सीजन के साथ परस्पर क्रिया करते हैं जो सीधे मोनोफेनोल्स के हाइड्रॉक्सिलेशन में डिफेनोल्स (माइकोफेनोलेट गतिविधि) और ओ-डिफेनोल्स के ऑक्सीकरण में ओ-क्विनोन (डिफेनोल्स गतिविधि) में भाग लेते हैं। )20,21। टायरोसिनेस न्यूरोमेलेनिन उत्पादन की प्रक्रिया को भी उत्प्रेरित कर रहा है जिसमें डोपामाइन का ऑक्सीकरण डोपाक्विनोन पैदा करता है। हालांकि, डोपाक्विनोन के अत्यधिक उत्पादन से न्यूरोनल क्षति और कोशिका मृत्यु होती है। इससे पता चलता है कि टाइरोसिनेस मानव मस्तिष्क में न्यूरोमेलेनिन गठन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है और पार्किंसंस रोग और हंटिंग्टन रोग से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए जिम्मेदार है। टायरोसिनेज को कटाई के बाद और प्रबंधन प्रक्रिया के दौरान सब्जियों और फलों के भूरे होने से भी जोड़ा गया है, जिससे 27-29 में तेजी से क्षरण होता है। टाइरोसिनेस के अनुप्रयोग को कीड़ों की पिघलने की प्रक्रिया में और बढ़ा दिया गया था। इस प्रकार, हाइपरपिग्मेंटेशन को रोकने के संदर्भ में टायरोसिनेस एंजाइम को रोककर मेलेनिन संश्लेषण का विनियमन शोधकर्ताओं के लिए एक प्रमुख प्रेरणा है।

टायरोसिनेस अवरोधक

चूंकि मेलेनोजेनेसिस के माध्यम से मेलेनिन को संश्लेषित करने में टाइरोसिनेज एक महत्वपूर्ण एंजाइम है, यह मेलानोजेनेसिस इनहिबिटर के लिए सबसे प्रमुख और सफल लक्ष्य बन जाता है जो सीधे टायरोसिनेस उत्प्रेरक गतिविधि को रोकता है। व्यावसायिक रूप से उपलब्ध अधिकांश सौंदर्य प्रसाधन या स्किन-लाइटनिंग एजेंट टाइरोसिनेज इनहिबिटर हैं। तथ्य यह है कि टाइरोसिनेज को लक्षित करने वाले अवरोधक विशेष रूप से साइड इफेक्ट के बिना कोशिकाओं में मेलेनोजेनेसिस को रोक सकते हैं, क्योंकि टाइरोसिनेस विशेष रूप से केवल मेलानोसाइट्स द्वारा निर्मित होता है। हाइड्रोक्विनोन (मुख्यालय) 31-34, अरबुटिन, कोजिक एसिड 35-37, एजेलेइक एसिड 38,39, एल-एस्कॉर्बिक एसिड 40-42, एलाजिक एसिड 43-45, ट्रानेक्सैमिक एसिड 46-48 जैसे कई टाइरोसिनेस अवरोधकों को त्वचा-सफेद एजेंटों के रूप में इस्तेमाल किया गया है, कुछ कमियों के साथ (चित्र 3)।

मुख्यालय स्तनधारी कोशिकाओं के लिए संभावित रूप से उत्परिवर्तजन है और संपर्क जिल्द की सूजन, जलन, क्षणिक एरिथेमा, जलन, चुभन सनसनी, ल्यूकोडर्मा, नाखूनों पर चेस्टनट स्पॉट, हाइपोक्रोमिक और ओक्रोनोसिस सहित कई प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं से जुड़ा हुआ है। अर्बुटिन, हाइड्रोक्विनोन का एक प्रोड्रग, एक प्राकृतिक उत्पाद है और टाइरोसिनेज को बाधित करके मेलेनिन संश्लेषण को कम या रोकता है। हालांकि, आर्बुटिन के प्राकृतिक रूप रासायनिक रूप से अस्थिर होते हैं और हाइड्रोक्विनोन जारी कर सकते हैं जो अस्थि मज्जा के लिए संभावित विषाक्तता के साथ बेंजीन मेटाबोलाइट्स के लिए अपचयित होता है। सौंदर्य प्रसाधनों में कोजिक एसिड का उपयोग इसकी कैंसरजन्यता और भंडारण के दौरान इसकी अस्थिरता के कारण सीमित कर दिया गया है। एल-एस्कॉर्बिक एसिड गर्मी के प्रति संवेदनशील है और आसानी से नष्ट हो जाता है 55. एलाजिक एसिड अघुलनशील है और इस प्रकार खराब जैवउपलब्ध56 है, और ट्रानेक्सैमिक एसिड के लिए, मेलानोजेनिक मार्ग अनिर्धारित रहता है 47. इस प्रकार, दवा के साथ नए टायरोसिनेस अवरोधकों को विकसित करने की बहुत आवश्यकता है- गुणों की तरह।

मशरूम टायरोसिनेस अवरोधक

चालकोन्स और फ्लेवानोन इनहिबिटर

एक अन्य अध्ययन में, मोरस ऑस्ट्रेलिया से अलग किए गए च्लोकोन्स 2ए-2डी का मूल्यांकन सब्सट्रेट 58 के रूप में एल-टायरोसिन का उपयोग करके मशरूम टाइरोसिनेज पर उनकी निरोधात्मक गतिविधि के लिए किया गया था। परिणामों से पता चला है कि सभी चार चॉकोन डेरिवेटिव मानक यौगिक की तुलना में टाइरोसिनेज के लिए बेहद शक्तिशाली अवरोधक थे। अर्बुटिन (चित्र 5 (ए), 2ए-2डी)। विशेष रूप से, यौगिक 2a अर्बुटिन की तुलना में 700-गुना शक्तिशाली निषेध था। संरचना-गतिविधि संबंध (एसएआर) विश्लेषण से पता चला है कि रिंग ए और रिंग बी दोनों में रेसोरिसिनॉल का निर्माण मजबूत टायरोसिनेज निषेध का कारण हो सकता है। इसके अलावा, रिंग ए के 30 पदों पर प्रतिस्थापन निरोधात्मक शक्ति को बढ़ाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। उदाहरण के लिए, 2c पर रिंग A पर स्टेरिक भारी प्रतिस्थापन ने अप्रतिस्थापित 2a की तुलना में शक्ति को कम कर दिया, यह तांबे के आयनों की चेलेटिंग क्षमता के कारण है। दिलचस्प बात यह है कि यौगिक 2d ने 2a और 2c की तुलना में मजबूत निरोधात्मक गतिविधि प्रदर्शित की, यह दर्शाता है कि 2d की 30 - स्थिति में 4- हाइड्रॉक्सी -1-पेंटीन समूह वृद्धि के लिए जिम्मेदार है। इसके अलावा, मेलेनिन संश्लेषण पर चॉकोन के प्रभाव का परीक्षण मेलेनिन-उत्पादक बी16 मुराइन मेलेनोमा कोशिकाओं में किया गया था, और यौगिकों 2ए, 2बी, और 2डी को बहुत कम या कोई साइटोटोक्सिसिटी के साथ दृढ़ता से बाधित किया गया था।

हाल ही में, राधाकृष्णन एट अल।, सब्सट्रेट के रूप में एल-डीओपीए का उपयोग करके मशरूम टाइरोसिनेज पर एज़ा चाल्कोन्स और59 निरोधात्मक प्रभावों की एक लाइब्रेरी की जांच की गई थी। अध्ययन में जांच किए गए यौगिकों में, दो यौगिक 3ए और 3बी, पिरिडाइल अज़ाचलकोन्स के कोजेनर्स (कार्बोनिल रिडक्शन) कोजिक एसिड (आईसी50=27.30 एलएम) (चित्रा 5(ए), 3ए-3बी) की तुलना में अधिक शक्तिशाली एंजाइम अवरोधक पाए गए। ). इसके अलावा, काइनेटिक विश्लेषण ने 3a और 3b दोनों की पहचान क्रमशः 2.62 और 8.10 lM के Ki मान के साथ प्रतिस्पर्धी अवरोधक थे। संरचना-कार्य विश्लेषण से पता चला है कि अवरोधकों के पिरिडीन कंकाल में नाइट्रोजन परमाणु टाइरोसिनेस सक्रिय साइट में मौजूद तांबे के आयनों के साथ जटिल हो सकता है। इसी शोध समूह ने मेलेनोमा बी16 कोशिकाओं में टाइरोसिनेस और मेलेनिन गठन के अवरोधक के रूप में ऑक्सीम कार्यक्षमता के साथ एक और चॉकोन श्रृंखला की सूचना दी है। 60 यौगिकों में से दो (4a: IC50¼4.77 lM और 4b: IC5057.89 lM) ने शक्तिशाली टायरो साइनेज निरोधात्मक प्रदर्शन किया है। कोजिक एसिड (IC50522.25 lM) की तुलना में गतिविधियाँ (चित्र 5(a), 4a–4b)। काइनेटिक अध्ययनों ने 5.25 और 8.33 एलएम के की मूल्यों के साथ प्रतिस्पर्धी अवरोधकों का खुलासा किया। ए-मेलानोसाइट-उत्तेजक हार्मोन (ए-एमएसएच) प्रेरित बी16 मेलानोमा कोशिकाओं में, ये दो यौगिक 4ए और 4बी साइटोटोक्सिसिटी के बिना मेलेनिन गठन और टायरोसिनेज को रोकते हैं। एसएआर विश्लेषण के संदर्भ में, यह पहचाना गया कि पैरा-नाइट्रो प्रतिस्थापन (रिंग बी) के साथ ऑर्थो-मेथॉक्सी की उपस्थिति शक्तिशाली टाइरोसिनेज अवरोध (4ए) के लिए जिम्मेदार थी। इसके अलावा, एक इलेक्ट्रॉन-दान करने वाला पैरा-डाइमिथाइल एमिनो रिंग (रिंग बी) ने दूसरा सबसे शक्तिशाली अवरोध (4बी) प्रदर्शित किया।

एक अन्य अध्ययन में, 2, 3-डाइहाइड्रो-1एच-इंडेन-1-की एक चॉकोन-सदृश डेरिवेटिव की एक उपन्यास श्रृंखला की सूचना दी गई थी। 61 उनमें से दो, 5ए और 5बी, की शक्तिशाली के रूप में पहचान की गई थी। 12.3 और 8.2 एलएम (चित्रा 5 (ए)) के आईसी 50 मूल्यों के साथ टाइरोसिनेज की डिफेनोलेस गतिविधि के अवरोधक। तंत्र की आगे की खोज, अवरोधक 5ए और 5बी दोनों प्रतिवर्ती और प्रतिस्पर्धी पाए गए।

वांग एट अल। फ्लेमिंगिया फिलीपीनेंसिस से पृथक डायहाइड्रोचैल्कोन्स (चित्र 5(ए), 6ए-6सी) और फ्लेवोनोन्स (चित्र 5(बी), 7ए-7सी) और टाइरोसिनेस62 पर उनकी निरोधात्मक गतिविधियों के लिए जांच की गई। परिणामों से पता चला है कि वे मायकोफेनोलेट (IC50=1.01 से 18.4 lM) और डाइफेनोल्स (IC50=5.22 से 84.1 lM) टाइरोसिनेस की क्रियाओं को रोकते हैं। विशेष रूप से, डायहाइड्रोचैल्कोन (6 सी) ने क्रमशः 1.28 और 5.22 एलएम के आईसी 50 मूल्यों के साथ टाइरोसिनेज की माइकोफेनोलेट और डिफेनोल्स दोनों गतिविधियों को प्रभावी ढंग से बाधित किया। SAR विश्लेषण बहुत दिलचस्प है क्योंकि फ़ार्माकोफ़ोर tyrosinase निषेध से जुड़ा नहीं है और इसमें a,b-असंतृप्त कीटोन मूल भाव का अभाव है जो अधिकांश अवरोधकों में मौजूद है। फ़्लेवनोन्स के मामले में, रेसोरिसिनॉल समूह (7ए) वाले यौगिक प्रतिस्पर्धी थे और टाइरोसिनेस के मायकोफेनोलेट (आईसी 50=1.79 एलएम) और डिफेनोल्स (आईसी 50=7.48 एलएम) को बाधित करते थे।

नए टाइरोसिनेज़ अवरोधकों की खोज में, यह पाया गया कि कैमाइलोट्रोपिस हिर्टेला के अर्क में टायरोसिनेज़ अवरोध63 दिखाई देता है। चौदह यौगिकों के सफल शुद्धिकरण और अलगाव के बाद, चार यौगिकों (चित्र 5(बी), 8ए-8डी) ने टाइरोसिनेज के खिलाफ शक्तिशाली निरोधात्मक गतिविधियों को दिखाया। मोनोफेनोलेस और टाइरोसिनेज की डिफेनोलेस गतिविधि के खिलाफ 30 और 500 एनएम के IC50 मूल्यों को प्रदर्शित करने वाला सबसे शक्तिशाली यौगिक नियोराफ्लेवैन 8c पाया गया। इसके अलावा, कोजिक एसिड (13.2 एलएम) की तुलना में, 8सी 400-टायरोसिनेज की माइकोफेनोलेट गतिविधि के खिलाफ अधिक शक्तिशाली था। दूसरा सबसे शक्तिशाली यौगिक क्रमशः आईसी 50 मान 2.9 और 128.2 एलएम के साथ आइसोफ्लेवोन 8 ए बाधित माइकोफेनोलेट और डिफेनोल्स था, और एक प्रतिस्पर्धी और प्रतिवर्ती अवरोधक के रूप में पहचाना गया था। इसके अलावा, यौगिकों 8ए और 8सी ने सेल व्यवहार्यता को प्रभावित किए बिना, ए-एमएचएस-प्रेरित बी16 मेलेनोमा कोशिकाओं में मेलेनिन सामग्री को कुशलतापूर्वक कम कर दिया। संरचनात्मक दृष्टिकोण से, geranyl साइड चेन की कमी से tyrosinase निरोधात्मक गतिविधि में सुधार होता है।

रेस्वेराट्रोल एनालॉग्स

रेस्वेराट्रोल (3,5, 40 - ट्राइहाइड्रॉक्सी-ट्रांस-स्टिलबिन, 9) प्रकृति में व्यापक रूप से वितरित स्टिलबेनॉइड जैसे कि अंगूर में, Kcat (आत्महत्या सब्सट्रेट) प्रकार के अवरोध64 के तंत्र के माध्यम से मशरूम टायरोसिनेस के खिलाफ निरोधात्मक गतिविधि प्रदर्शित करता है। ए-एमएसएच-उत्तेजित बी16 मुराइन मेलेनोमा कोशिकाओं में इन विट्रो विश्लेषण में, रेस्वेराट्रोल ने मेलानोजेनेसिस-संबंधित प्रोटीन जैसे टाइरोसिनेस, टीआरपी -1, टीआरपी -2, और माइक्रोफथाल्मिया-संबंधित ट्रांसक्रिप्शन के दमन के माध्यम से सेलुलर मेलेनिन उत्पादन को रोक दिया। फैक्टर (एमआईटीएफ) एक्सप्रेशन65 बिना किसी साइटोटोक्सिसिटी के 200 एलएम तक। 64 यूवीबी-विकिरणित भूरा गिनी सूअरों का उपयोग करके इन विवो मॉडल में रेस्वेराट्रोल के निरोधात्मक प्रभावों की पुष्टि की गई है। इस अध्ययन में, गिनी सूअरों की यूवीबी-विकिरणित पृष्ठीय त्वचा के साथ रेस्वेराट्रोल के उपचार ने हाइपरपिग्मेंटेशन को नेत्रहीन रूप से कम कर दिया।

हाल ही में, azo-resveratrol (13a–13e और 13 g) और azo-oxyresveratrol (13f) की एक श्रृंखला रिपोर्ट की गई (चित्र 6) 69। इन यौगिकों में, 13a और 13b ने 56.25 प्रतिशत और 72.75 प्रतिशत की उच्च टायरोसिनेस निरोधात्मक गतिविधि प्रदर्शित की। 50 एलएम, क्रमशः 69। 4-हाइड्रॉक्सीफेनिल अंश उच्च निषेध के लिए आवश्यक पाया गया और 3,5-डायहाइड्रॉक्सी फिनाइल या 3,5-डाइमेथॉक्सी फिनाइल डेरिवेटिव ने 2 की तुलना में बेहतर टाइरोसिनेस अवरोध दिखाया। 5-डाइमेथॉक्सी फिनाइल डेरिवेटिव। विशेष रूप से, 4-हाइड्रॉक्सीफेनिल अंश में हाइड्रॉक्सिल या मेथॉक्सी समूह की शुरूआत ने मशरूम टाइरोसिनेस निषेध को कम या काफी कम कर दिया। संश्लेषित एज़ो यौगिकों में, एज़ो-रेस्वेराट्रोल (13बी) 36.28 एलएम के आईसी50 मूल्य के साथ सबसे शक्तिशाली मशरूम टाइरोसिनेस अवरोध था। परिणामों से संकेत मिलता है कि हाई लॉग पी-वैल्यू वाला एज़ो-रेस्वेराट्रोल हाइपरपिग्मेंटेशन के उपचार में व्हाइटनिंग एजेंटों और फार्मास्युटिकल दवाओं के विकास के लिए रेस्वेराट्रोल से बेहतर हो सकता है।

Coumarin डेरिवेटिव

Coumarins बेंज़ोपाइरोन यौगिकों का एक बड़ा परिवार है जो विभिन्न औषधीय गतिविधियों7 0 के साथ प्राकृतिक और सिंथेटिक उत्पत्ति से उपलब्ध है। हाल के अध्ययनों में, कुछ Coumarins मशरूम tyrosinase को बाधित करने के लिए साबित हुए, जिसमें मजबूत tyrosinase निरोधात्मक गतिविधि71,72 के साथ esculetin और umbelliferone शामिल हैं। एक निरंतर प्रयास में, माटोस और अन्य ने पाड़73 (चित्र 7) में विभिन्न पदों पर Coumarin-resveratrol संकर यौगिकों, 3- हाइड्रॉक्सिल या एल्कोक्सी और ब्रोमो प्रतिस्थापन के साथ फिनाइल Coumarins की एक श्रृंखला का प्रदर्शन किया है। श्रृंखला के बीच, ब्रोमो परमाणु के साथ एक यौगिक और 3-फिनाइल क्यूमरिन मोएटिटी (14) में दो हाइड्रॉक्सिल समूहों को 215 एलएम के आईसी50 मूल्य के साथ सबसे अच्छे अवरोधक के रूप में पहचाना गया। यह यौगिक 0.189 मिमी के Ki मान के साथ एक गैर-प्रतिस्पर्धी टायरोसिनेस अवरोधक है।

एक अन्य अध्ययन में, मशरूम टाइरोसिनेस74 पर उनके निरोधात्मक प्रभावों के लिए अंबेलीफेरोन एनालॉग्स की एक श्रृंखला की सूचना दी गई थी। विशेष रूप से, यौगिकों 15ए और 15बी में 3,4-डाइहाइड्रॉक्सी और 3,4,5-डाइहाइड्रॉक्सी फेनिल पाड़ रखने से मशरूम टायरोसिनेज गतिविधि के खिलाफ अधिक शक्तिशाली निरोधात्मक गतिविधियां दिखाई गईं (चित्र 7)। अस्थाना एट अल। हाइड्रॉक्सी Coumarins (16a-16d) 75 (चित्र 7) की एक श्रृंखला का प्रदर्शन किया। एसएआर अध्ययनों ने सुझाव दिया कि Coumarin पर हाइड्रॉक्सिल प्रतिस्थापन की स्थिति एंजाइमेटिक अवरोध में एक भूमिका निभाती है; ऐरोमैटिक हाइड्रॉक्सिलेटेड, 6-हाइड्रॉक्सीकाउमरिन (16सी), और 7-हाइड्रॉक्सीकाउमरिन (16डी) वाले यौगिक, एंजाइम के कमजोर सबस्ट्रेट्स पाए गए। विशेष रूप से, 7-हाइड्रॉक्सीकोमरीन ने 0.3 - 0.9 मिमी की सीमा में डोपाक्रोम सांद्रता को मजबूती से रोक दिया। अधिकतम 7-hydroxycoumarin एकाग्रता पर, अवरोध 88 प्रतिशत तक पहुंच गया। लेखकों ने पाया कि घटना एल-टायरोसिन रूपांतरण के विशिष्ट निषेध के कारण थी। दूसरी ओर, पाइरोन हाइड्रॉक्सिलेटेड, 3-हाइड्रॉक्सीकाउमरिन (16ए) और 4-हाइड्रॉक्सीकाउमरिन (16बी) वाले यौगिक टाइरोसिनेस के सबस्ट्रेट्स नहीं थे। 3-हाइड्रॉक्सीकाउमरिन (16ए) को टाइरोसिनेज को बाधित करने के लिए पाया गया था, लेकिन 4-हाइड्रॉक्सीकॉमरिन (16बी) के साथ यौगिक नहीं, यह दर्शाता है कि पाइरोन रिंग को टाइरोसिनेज द्वारा हाइड्रॉक्सिलेटेड नहीं किया जा सकता है।

हाल ही में, फॉस्फोनिक एसिड डायमाइड्स की एक श्रृंखला को उनके टाइरोसिनेस निषेध गतिविधि76 के लिए जांचा गया था। परिणामों से पता चला है कि सी -5 से जुड़ा प्रतिस्थापन और दो स्टीरियोजेनिक केंद्रों (सी -5 और फॉस्फोरस परमाणु) की स्टीरियोकैमिस्ट्री टाइरोसिनेज अवरोध (17a-17d) के लिए महत्वपूर्ण थी। अप्रतिस्थापित फिनाइल वाले डायस्टेरोमर्स ने टाइरोसिनेज (17ए और 17ए0) के खिलाफ कोई निरोधात्मक गतिविधि नहीं दिखाई। इसके विपरीत, एक प्रतिस्थापित फिनाइल वाले यौगिकों ने टाइरोसिनेज गतिविधि पर विभिन्न प्रभाव दिखाए, उदाहरण के लिए, पी-क्लोरोफेनिल (80.65 प्रतिशत टाइरोसिनेज निषेध) के साथ यौगिक 17बी ने टाइरोसिनेज को मामूली रूप से बाधित किया लेकिन इसके डायस्टेरोमेर 17बी0 16 .5 प्रतिशत tyrosinase अवरोध) निष्क्रिय था। एक अन्य मामले में, 17c (58.54 प्रतिशत टाइरोसिनेज निषेध) और 17c0 युक्त p-मिथाइल फिनाइल (61.80 प्रतिशत टायरोसिनेस निषेध) ने अच्छा टायरोसिनेस निषेध प्रदर्शित किया। 2-पाइरिडाइनिल (97.40 प्रतिशत टाइरोसिनेज अवरोध) वाले यौगिक 17d को उपरोक्त अध्ययन का सबसे शक्तिशाली टाइरोसिनेस अवरोधक पाया गया।

बी-फेनिल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल कार्यक्षमता वाले अवरोधक

हाल ही में, यह बताया गया था कि बेंज़िलिडीन हाइडेंटोइन 18a, बेंज़िलिडीन पाइरोलिडीन डायोन 18b, और बेंज़िलिडीन थियाज़ोलिडिन -2, 4-डायोन 18c (चित्र 8(a)) डेरिवेटिव संभावित टाइरोसिनेज़ अवरोधकों के रूप में और विवो में यौगिकों का अध्ययन करते हैं। 77-80 एक प्रभावी त्वचा को गोरा करने वाले एजेंट साबित हुए थे। उन्होंने कोजिक एसिड और अर्बुटिन की तुलना में मजबूत निरोधात्मक गतिविधियों का प्रदर्शन किया। यौगिक 18a को L-टायरोसिन और L-DOPA, tyrosinase सबस्ट्रेट्स की रासायनिक संरचना की नकल करके डिज़ाइन किया गया था। एसएआर अध्ययनों से पता चला है कि हाइडेंटोइन 18ए की 1-स्थिति में एमाइड एनएच टाइरोसिनेस के सक्रिय स्थल पर अमीनो एसिड के साथ हाइड्रोजन बांड बना सकता है। इसके अलावा, 18a का इमिडो समूह सबस्ट्रेट्स के कार्बोक्जिलिक एसिड समूह की नकल करता है। इस पृष्ठभूमि के आधार पर, किम एट अल। हाल ही में 5- (हाइड्रॉक्सिल- या अल्कोक्सी प्रतिस्थापित बेंजाइलिडीन) थायोहाइडेंटोइन एनालॉग्स की एक श्रृंखला का संश्लेषण और मूल्यांकन किया गया जिसमें बी-फिनाइल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल स्कैफोल्ड्स थे। उनमें से, तीन यौगिकों, 19ए-19सी, ने उच्च निरोधात्मक गतिविधियों का प्रदर्शन किया कोजिक एसिड या रेस्वेराट्रोल की तुलना में (चित्र 8 (ए))। विशेष रूप से, 2,4-डाइहाइड्रॉक्सीबेंज़िलिडीन-2-थियोहाइडेंटोइन 19c (IC50=1.07 lM) इस अध्ययन का सबसे अच्छा अवरोधक पाया गया। इसके अलावा, 19c ने बिना किसी महत्वपूर्ण साइटोटोक्सिसिटी के B16 कोशिकाओं में सेलुलर टायरोसिनेस गतिविधि को रोक दिया।

एक निरंतरता में, (ई) -2-बेंज़ॉयल-3-(प्रतिस्थापित फिनाइल) एक्रिलोनिट्राइल्स (बीपीए एनालॉग्स) एक रैखिक बी-फिनाइल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल मचान के साथ संश्लेषित और संभावित टाइरोसिनेज़ अवरोधकों के रूप में मूल्यांकन किया गया था। उनमें से, तीन यौगिकों 20a-20c ने मशरूम टायरोसिनेस गतिविधि (चित्र 8 (ए)) को प्रभावी ढंग से बाधित किया। विशेष रूप से, यौगिक 20c ने सेल व्यवहार्यता को प्रभावित किए बिना B16 कोशिकाओं में मेलेनिन जैवसंश्लेषण को महत्वपूर्ण रूप से दबा दिया और इंट्रासेल्युलर टायरोसिनेस गतिविधि को रोक दिया। एसएआर विश्लेषण से पता चला है कि सभी सक्रिय यौगिकों में फिनाइल रिंग पर एक 4- हाइड्रॉक्सी समूह होता है, और 3- स्थिति या 3 और 5- स्थिति में ब्र के प्रतिस्थापन को शक्तिशाली टायरोसिनेज के साथ संबद्ध पाया गया निरोधात्मक गतिविधि।

हाल ही में, इसी शोध समूह ने 3-(प्रतिस्थापित फिनाइल) एक्रिलोनाइट्राइल के SAR का पता लगाना जारी रखा। तदनुसार, (ई) -2-साइनो-3-(प्रतिस्थापित फिनाइल) एक्रिलामाइड डेरिवेटिव की एक श्रृंखला जिसमें एक रैखिक बी-फिनाइल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल मचान होता है, ने मशरूम टाइरोसिनेस83 के खिलाफ निरोधात्मक गतिविधि दिखाई। यौगिकों के बीच, 21ए और 21बी ने मशरूम टाइरोसिनेज (चित्रा 8(ए)) के खिलाफ निरोधात्मक गतिविधि का प्रदर्शन किया। विशेष रूप से, यौगिक 21ए ने उत्कृष्ट निरोधात्मक गतिविधि दिखाई। B16 कोशिकाओं में, 21a ने साइटोटॉक्सिक प्रभाव के किसी भी प्रभाव के बिना खुराक पर निर्भर तरीके से टायरोसिनेस गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से दबा दिया। संरचनात्मक दृष्टिकोण से, एक "रैखिक" बी-फिनाइल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल मचान टाइरोसिनेज एंजाइम के प्रत्यक्ष निषेध के माध्यम से एक एंटी-मेलेनोजेनिक प्रभाव दिखाने में एक आवश्यक भूमिका निभाता है।

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यह लंबे समय से ज्ञात है कि सिनामाल्डिहाइड मशरूम टायरोसिनेस84 द्वारा एल-डोपा ऑक्सीकरण को रोकने में सक्षम था। हाल ही में, कुई एट अल। सिनामाल्डिहाइड डेरिवेटिव85 के एक-प्रतिस्थापित डेरिवेटिव की एक श्रृंखला की सूचना दी। SAR अध्ययनों से पता चला है कि a-bromocinnamaldehyde 22a, a-chlorocinnamaldehyde 22b, और a-मिथाइल सिनामाल्डिहाइड 22c यौगिकों ने tyrosinase पर माइकोफेनोलेट और डिफेनोलेस गतिविधि दोनों को कम कर दिया है (चित्र 8(a))। 22a–22c के IC5 0 मान 0 थे। 0 75, {{2 0}}। 14 0, और माइकोफेनोलेट पर 0.440 मिमी और 0.049, 0.110, और 0.450 एमएम डिफेनोल्स पर क्रमशः। इसके अलावा, यह सुझाव दिया गया था कि सिनामाल्डिहाइड की तुलना में एक-प्रतिस्थापित सिनामाल्डिहाइड व्युत्पन्न अधिक शक्तिशाली था।

हाल ही में, थियो/बार्बिट्यूरेट्स ने टाइरोसिनेज़ इनहिबिटर्स 86 के क्षेत्र में ध्यान आकर्षित किया है, क्योंकि उनकी बी-फिनाइल-ए, बी-असंतृप्त कार्बोनिल पाड़ की आकर्षक संरचनात्मक इकाई टाइरोसिनेस निरोधात्मक कार्य के लिए जिम्मेदार है। साहित्य में, कुछ 5- बेंज़िलिडीन (थियो) फिनाइल रिंग की 4- स्थिति में हाइड्रॉक्सिल प्रतिस्थापन के साथ बार्बिटुरेट्स में उत्कृष्ट निरोधात्मक गतिविधियाँ थीं, उदाहरण के लिए, 23a और 23b 13.98 और 14.49 lM के IC50 मूल्यों के साथ बाधित, क्रमशः87 (चित्र 8 (बी))। इस काम से प्रेरित होकर, चेन एट अल।, ने हाल ही में थायो/बार्बिटुरेट्स के एसएआर का पता लगाया, जिसमें टाइरोसिनेस निरोधात्मक गतिविधि के प्रभाव के लिए स्थिति और हाइड्रॉक्सिल प्रतिस्थापन की संख्या पर जोर दिया गया। तदनुसार, हाइड्रॉक्सी- या मेथॉक्सी-प्रतिस्थापित 5-बेंज़िलिडीन (थियो) बार्बिट्यूरेट्स की एक श्रृंखला को मशरूम टायरोसिनेस88 की डिफेनोल्स गतिविधि पर उनके निरोधात्मक प्रभावों के लिए रिपोर्ट किया गया था। परिणाम बताते हैं कि यौगिकों (23c–23 g) में कोजिक एसिड (IC50=18.25 lM) की तुलना में शक्तिशाली टाइरोसिनेज़ निरोधात्मक गतिविधियाँ थीं। विशेष रूप से, 3, 4- डाइहाइड्रॉक्सी प्रतिस्थापन 23e वाले यौगिक की पहचान 1.52 lM के IC50 मान के साथ सर्वश्रेष्ठ अवरोधक के रूप में की गई थी। एसएआर अध्ययनों से पता चला कि बार्बिट्यूरेट्स थायोबार्बिटुरेट्स की तुलना में अधिक शक्तिशाली थे और फिनाइल रिंग पर 3,4-डायहाइड्रॉक्सिल समूहों ने शक्ति में सुधार किया। इसके अलावा, ये अवरोधक प्रतिवर्ती प्रकार के पाए गए।

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