सोडियम ग्लूकोज़ कोट्रांसपोर्टर-2 अवरोधक: मधुमेह से परे नैदानिक ​​परिणामों पर अनुकूल प्रभावों पर प्रकाश डाला गया Ⅲ

10. प्रतिकूल प्रभाव

एसजीएलटी 2 अवरोधया अनुपस्थिति में भी काफी जोखिम हो सकते हैं। SGLT2 की कमी वाले चूहों में जंगली प्रकार के नियंत्रण की तुलना में मधुमेह नियंत्रण बेहतर था, लेकिन उनमें मृत्यु दर और संक्रमण की दर में काफी वृद्धि हुई थी। यह जीन हानि के अनुपात में था; विषमयुग्मजी का परिणाम समयुग्मजी से अधिक अनुकूल था। इन मीठे पेशाब वाले चूहों में मैग्नीशियम और कैल्शियम की मूत्र हानि भी बढ़ी थी और फॉस्फेट के बढ़े हुए उत्सर्जन की ओर कुछ प्रवृत्ति थी [142]। इन चूहों और SGLT2 अवरोध वाले रोगियों के परिणाम के बीच विसंगति चौंकाने वाली है; हालाँकि, इन चूहों के परिणाम बहुत अच्छे हैं जब तक कि उन्हें मधुमेह बनाने के लिए स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन नहीं दिया जाता। यह स्थिति तुलनीय नहीं हैमधुमेह प्रकार 2होमोज़ीगस चूहों ने मूत्र और ग्लूकोज की एक बड़ी मात्रा उत्सर्जित की। होमियोस्टेसिस के लिए ऐसी चुनौती स्पष्ट रूप से लंबे समय तक कायम नहीं रह सकती। मनुष्यों में, निर्जलीकरण के साथ बहुत कम जीवन-धमकाने वाले दुष्प्रभाव होते हैं [40],डायबिटीज़ संबंधी कीटोएसिडोसिस(अक्सर यूग्लाइसेमिक),अंग-विच्छेदन का जोखिम, मूत्रजननांगी संक्रमण और फ्रैक्चर सबसे प्रमुख हैं।

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एसजीएलटी2 बढ़ाता हैकीटोन निकायों की सांद्रताऔर हो सकता हैयूग्लाइसेमिक डायबिटिक कीटोएसिडोसिस, खासकर उन रोगियों में जिनके सिस्टम में पर्याप्त इंसुलिन की कमी होती है [143])। चूंकि गैर-मधुमेह रोगियों में ऐसा नहीं होता है, इसलिए इस आबादी में कीटोएसिडोसिस की कोई घटना नहीं देखी गई है [10]। ज्ञात जोखिमों के अलावा, कीटोएसिडोसिस का एक और, शायद कम रिपोर्ट किया गया, साइड-इफेक्ट है: यह अतालता को ट्रिगर कर सकता है। हालाँकि, यह संभवतः कम सहानुभूति गतिविधि के कारण होता है जो इसके परिणामस्वरूप होता है।ग्लिफ्लोज़िन्स से उपचारइस विषय पर हाल ही में एक बहुत विस्तृत समीक्षा प्रकाशित हुई है [144]। खाद्य एवं औषधि प्रशासन की प्रतिकूल घटना-रिपोर्टिंग प्रणाली की रिपोर्ट की समीक्षा से पता चला कि कम प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग हुई है।दिल की अनियमित धड़कनएसजीएलटी2 अवरोधकों पर रोगियों में अन्य एंटीडायबिटिक दवाओं की तुलना में घटनाएँ [145]।

जननांग संक्रमणएसजीएलटी2 अवरोधकों के साथ इलाज किए गए रोगियों में ये अधिक बार होते हैं, जो आश्चर्यजनक नहीं है [38,41,42,146]। ऐसे कुछ अध्ययन हैं जिन्होंने इस दुष्प्रभाव की रिपोर्ट नहीं की है। वे गैर-मधुमेह रोगियों में भी काफी अधिक बार होते हैं [10]। हालांकि, ये आमतौर पर जटिल नहीं होते हैं और ज्यादातर एकल एपिसोड होते हैं [147,148]। हड्डी के होमियोस्टेसिस के बारे में भी चिंता है। एसजीएलटी2 अवरोधकों सहित एंटीडायबिटिक दवाओं के अधिक वर्गों के बाद फ्रैक्चर का बढ़ा हुआ जोखिम महत्वपूर्ण पाया गया [53]। हालांकि, अधिकांश बड़े अध्ययनों में फ्रैक्चर में कोई वृद्धि नहीं बताई गई। मेटा-विश्लेषण पूरी तरह से निर्णायक नहीं हैं। उनमें से एक ने कैनाग्लिफ्लोज़िन [149] के बाद फ्रैक्चर में उल्लेखनीय वृद्धि पाई; एक और हालिया अध्ययन में प्लेसीबो [150] की तुलना में कोई सांख्यिकीय महत्व नहीं पाया गया।

कैनवास अध्ययन [5] में अंग विच्छेदन के उच्च जोखिम की सूचना ने चिंता बढ़ा दी। हालांकि, अधिकांश बड़े अध्ययनों में जोखिम में वृद्धि नहीं पाई गई और हाल ही में हुए मेटा-विश्लेषण ने 63,716 रोगियों के संयुक्त समूह में विच्छेदन में कोई वृद्धि नहीं होने की पुष्टि की [151]। यह साक्ष्य विभिन्न प्रकार के एसजीएलटी2 अवरोधकों, आधारभूत आबादी और उपचार के उपयोग की लंबाई में सुसंगत था। कैनवास कार्यक्रम और क्रेडेंस परीक्षणों सहित एक विश्लेषण में, पिछले विच्छेदन का इतिहास भविष्य के विच्छेदन का सबसे मजबूत भविष्यवक्ता था [152]; इस प्रकार, उपचार के साथ संबंध जरूरी नहीं कि कारणात्मक हो। दूसरी ओर, कैनाग्लिफ्लोज़िन [69] के साथ इलाज किए गए प्रायोगिक मधुमेह चूहों में हिंद अंग इस्किमिया से बिगड़ी हुई रिकवरी पाई गई, इसलिए इस जोखिम पर निरंतर सतर्कता और अधिक प्रयोगात्मक जांच की आवश्यकता है।

जब ग्लिफ़्लोज़िन को प्रशिक्षण और अन्य जीवनशैली संशोधनों के साथ जोड़ा गया तो कुछ रोचक और गैर-सहज निष्कर्ष सामने आए। डैपाग्लिफ़्लोज़िन ने धीरज व्यायाम द्वारा प्रेरित इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार को धीमा कर दिया [153]। आहार परामर्श का प्रभाव भी उसी दवा से बाधित हुआ [154]। दूसरी ओर, एक अन्य अध्ययन में, गहन व्यायाम + डैपाग्लिफ़्लोज़िन ने ट्रंक वसा द्रव्यमान को कम कर दिया [155]। हालांकि, नियंत्रण को केवल डैपाग्लिफ़्लोज़िन उपचार प्राप्त हुआ, और उपचार के बिना प्रशिक्षण के साथ कोई नियंत्रण नहीं था।

वर्णित प्रतिकूल प्रभाव बहुत अधिक नहीं थे और इतने गंभीर भी नहीं थे कि ऊपर उद्धृत अध्ययनों में लाभकारी परिणाम समाप्त हो जाएं।

11. निष्कर्ष

ग्लिफ्लोजिन शरीर में नमक और पानी की मात्रा को कम करता है, जिससे हृदय का कार्यभार कम होता है। कीटोन बॉडी की उपलब्धता में वृद्धि और ग्लूकोज से ऊर्जा की खपत को अन्य स्रोतों में बदलने से इसके पोषण में सुधार होता है।गुर्दे का कार्यभारहाइपरफिल्ट्रेशन समाप्त होने और सोडियम और ग्लूकोज का पुनःअवशोषण कम होने के कारण भी यह कम हो जाता है, जिससे ऊर्जा की आवश्यकता कम हो जाती है। दोनों अंगों को बेहतर रक्त प्रवाह और बढ़े हुए हेमेटोक्रिट के साथ बेहतर ऑक्सीजन आपूर्ति से लाभ होता है। बेहतर माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन भी कोशिकाओं में बेहतर ऊर्जा और ऑक्सीजन उपयोग में योगदान देता है। कम हुई सहानुभूति गतिविधि दोनों में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता हो सकती हैगुर्दे और हृदय संबंधी लाभये प्रभाव तीव्र होते हैं और अल्पावधि अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान देखे जाने वाले लाभकारी प्रभावों को आंशिक रूप से समझा सकते हैं।

मधुमेह या रक्तचाप की बेहतर क्षतिपूर्ति संभवतः SGLT2 अवरोध के बाद बेहतर दीर्घकालिक परिणामों से जुड़ी है। इसके अलावा, ग्लिफ़्लोज़िन "मितव्ययी जीनोटाइप" [156] के बोझ को भी कम कर सकते हैं। आहार की आदतों में बदलाव किए बिना भी, शरीर के लिए कम कैलोरी और नमक उपलब्ध हैं। यह प्रभाव कम कार्बोहाइड्रेट वाले आहार से भिन्न होता है क्योंकि ग्लिफ़्लोज़िन न केवल उस ग्लूकोज को बाहर निकालने में मदद करता है जिसे निगला गया था, बल्कि अन्य प्रकार के पोषक तत्वों और ग्लूकोनोजेनेसिस से उत्पन्न होने वाले ग्लूकोज को भी बाहर निकालने में मदद करता है। सफेद वसा के बढ़े हुए लिपोलिसिस से लीवर जैसे अन्य अंगों को अतिरिक्त लाभ होता है। SGLT2 अवरोधकों के लाभकारी प्रभावों का एक सरलीकृत ग्राफ़िक सारांश चित्र 1 में दिया गया है।

चित्र 1. गुर्दे, हृदय प्रणाली और यकृत पर एसजीएलटी2 अवरोधकों के लाभकारी प्रभाव।

यह स्पष्ट नहीं है कि ऊपर वर्णित प्रत्येक चयापचय परिवर्तन लाभकारी प्रभाव में योगदान देता है या नहीं, और किस हद तक। जब दीर्घकालिक अनुवर्ती उपलब्ध हो तो सूजन और एथेरोस्क्लेरोसिस में कमी संभवतः और भी अधिक लाभ प्रदान करेगी। हालांकि, फ्रैक्चर का दीर्घकालिक जोखिम भी बढ़ सकता है। सभी नई दवाओं की तरह, प्रतिकूल प्रभावों की गहन और कर्तव्यपरायण निगरानी आवश्यक है। SGLT2 अवरोधकों ने बहुत अधिक रुचि आकर्षित की है, जो वर्तमान में शायद अपने चरम पर है। उनके कई लाभकारी प्रभाव सभ्यता रोगों के बोझ के खिलाफ हमारे शस्त्रागार में सुधार करते हैं। यदि दुष्प्रभावों की सावधानीपूर्वक जाँच और नियंत्रण किया जाए, तो उनके लाभ बहुत अधिक हैं। जैसा कि हर कार्यशील मानव गुर्दा ग्लूकोज को फ़िल्टर करता है, मधुमेह के बिना लोग भी दवाओं के इस समूह के प्रभाव से लाभ उठा सकते हैं, जैसा कि बार-बार दिखाया गया था।

लेखक योगदान: वी. सी.सी. और ओ.जेड. ने समान रूप से कार्य की योजना बनाई, उपलब्ध साक्ष्य से जानकारी निकाली और शोध-पत्र की प्रासंगिकता के लिए उनका मूल्यांकन किया। वी. सी.सी. ने शोध-पत्र लिखा। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ा और उससे सहमत हैं।

वित्तपोषण: इस शोध को जनरल यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल रिसर्च प्रोजेक्ट RVO-VFN64165 से वित्तपोषण प्राप्त हुआ।

हितों का टकराव: लेखक इस पत्र की विषय-वस्तु से संबंधित किसी भी हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं।