सोडियम ग्लूकोज़ कोट्रांसपोर्टर-2 अवरोधक: मधुमेह से परे नैदानिक ​​परिणामों पर अनुकूल प्रभावों पर प्रकाश डाला गया Ⅱ

3. शरीर का वजन कम करना

प्रभावकारिता और सुरक्षा के लिए ग्लिफ्लोज़िन का परीक्षण करने वाले पहले अध्ययनों में आमतौर पर यह भी बताया गया थाशरीर का वजन कम होना[38–41], भले ही उनमें से सभी नहीं [42]। ग्लिफ़्लोज़िन उत्तेजित करते हैंलिपोलिसिस,लिपिड ऑक्सीकरण, औरकीटोजेनेसिस, जो शरीर की चर्बी कम करने में मदद करता है [43]। आंत के माइक्रोबायोटा में बदलाव आंशिक रूप से शरीर के वजन में कमी ला सकता है। यह चूहों में सिद्ध हुआ [44], लेकिन मनुष्यों में नहीं [45]।ग्लूकोज की हानिकम हो जाती हैकैलोरीशरीर को उपलब्ध है। इससे हो सकता हैहाइपरफेजियाक्षतिपूर्ति करने के लिए, जैसा कि संदर्भ [18] में बताया गया है। हालांकि, हर प्रयोग इससे सहमत नहीं है। सवादा एट अल ने चूहों को उच्च वसा वाले आहार पर खिलाए जाने पर अनुपचारित चूहों की तुलना में कोई हाइपरफैगिया नहीं होने की सूचना दी। उनके प्रयोग में, शरीर के वजन में धीमी वृद्धि का स्पष्टीकरण यकृत-मस्तिष्क-वसा तंत्रिका अक्ष था। टोफोग्लिफ्लोज़िन ने बरकरार चूहों में वसा द्रव्यमान को कम कर दिया, लेकिन यह प्रभाव यकृत वेगोटॉमी [46] द्वारा क्षीण हो गया। कैनाग्लिफ्लोज़िन द्वारा एसजीएलटी2 अवरोध ने -एड्रेनोसेप्टर-साइक्लिक एडेनोसिन30 5 0 -मोनोफॉस्फेट-प्रोटीन किनेज ए मार्ग [47] के माध्यम से वसा थर्मोजेनेसिस, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और लिपोलिसिस को बढ़ावा दिया। इसके अलावा, एसजीएलटी 2 अवरोधक सफेद वसा ऊतक लिपोलिसिस को प्रेरित करते चूंकि अमेरिकी और यूरोपीय दोनों दिशानिर्देश टाइप 2 मधुमेह (टी2डी) [49] वाले व्यक्तियों में मोटापे के उपचार की सलाह देते हैं, इसलिए शरीर का वजन कम करना इलाज किए गए रोगियों में बेहतर परिणामों के लिए एक और रास्ता हो सकता है।

किडनी रोग के रोगियों के लिए सिस्टान्चे को काम करने में कितना समय लगता है?

4. रक्तचाप कम करना

एसजीएलटी2 अवरोधक रक्तचाप को कम करते हैं, जैसा कि पहले के अध्ययनों [४०,४१] और एकत्रित आंकड़ों [५०] में पाया गया था, और हाल के मेटा-विश्लेषणों [५१,५२] में इसकी पुष्टि हुई है। हालांकि, सामान्य देखभाल की तुलना में वास्तविक कमी केवल कई mmHg है। कैनाग्लिफ्लोज़िन ने नैट्रियूरिसिस को प्रेरित किया, लेकिन मूत्र उत्पादन को नहीं, इसलिए कोई ऑस्मोटिक ड्यूरिसिस नहीं देखा गया [५३]। हालांकि, तीव्र हृदय विफलता में, ऑस्मोटिक ड्यूरिसिस पाया गया, लेकिन आंशिक सोडियम उत्सर्जन में वृद्धि नहीं हुई [५४]। डापाग्लिफ्लोज़िन में अनुमानित प्लाज्मा मात्रा में लगभग १०% की कमी पाई गई, जो रक्तचाप को कम करने में मदद कर सकती है [५५]। एम्पाग्लिफ्लोज़िन के बाद बाह्यकोशिकीय और प्लाज्मा आयतन भी कम हो गए थे [५६]। डापाग्लिफ्लोज़िन मनुष्यों में, पैटर्न कायम रहा [58]। RAAS अवरोधकों के साथ संयोजन में यह प्रभाव बढ़ जाता है। बीटा-ब्लॉकर्स या कैल्शियम-चैनल ब्लॉकर्स [59] के साथ संयोजन में भी लाभ पाया गया था, लेकिन थियाजाइड मूत्रवर्धक या फ़्यूरोसेमाइड द्वारा इसे शक्तिशाली नहीं बनाया गया था, शायद इसलिए क्योंकि ग्लिफ़्लोज़िन प्लाज्मा रेनिन और एल्डोस्टेरोन में पर्याप्त वृद्धि को ट्रिगर करते हैं [29]। हालांकि, हर अध्ययन में अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव [60] के साथ संबंध नहीं पाया गया। गुर्दे द्वारा संचालित सहानुभूति गतिविधि को कम करना प्रमुख तंत्रों में से एक हो सकता है जो हृदय की विफलता की घटनाओं को कम करता है, जैसा कि हाल ही में एक समीक्षा [61] में संक्षेप में बताया गया है। हमारी राय में,गुर्दे की सुरक्षाकेवल रक्तचाप के प्रभाव से इसकी व्याख्या नहीं की जा सकती, क्योंकि चूहों में एंजियोटेंसिन-II पर निर्भर उच्च रक्तचाप में रक्तचाप पर कोई प्रभाव डाले बिना, एम्पाग्लिफ्लोज़िन द्वारा ग्लोमेरुलर और अंतरालीय फाइब्रोसिस और भड़काऊ घुसपैठ को कम किया गया था [62]। उपलब्ध साक्ष्यों के आधार पर, नैदानिक ​​​​दिशानिर्देश मधुमेह और गैर-मधुमेह दोनों आबादी में उच्च रक्तचाप के उपचार और सामान्य रक्तचाप के रखरखाव की सलाह देते हैं।हृदय और गुर्दे की जटिलताओं को रोकें[63–66]। रक्तचाप कम करने में एसजीएलटी2 अवरोधकों का योगदान बेहतर परिणामों की ओर ले जाने वाला एक और लाभ हो सकता है।

5. संवहनी प्रभाव और सूजन

कार्डियोवैस्कुलर परिणाम, साथ ही ऊपर बताए गए किडनी परिणाम, संवहनी, सूजन और उपकोशिकीय परिवर्तनों से प्रेरित हो सकते हैं। वास्तव में, सूजन, एंजियोजेनेसिस, एथेरोस्क्लेरोसिस और धमनी कठोरता इस दवा से प्रभावित थे।

एनएलआर परिवार, पाइरिन-डोमेन-युक्त 3 (एनएलआरपी3) इन्फ्लेमसोम, और उसके बाद इंटरल्यूकिन (आईएल)-1 रिलीज की सक्रियता एथेरोस्क्लेरोसिस और दिल की विफलता को प्रेरित करती है [67]। टी2डी और उच्च हृदय जोखिम वाले मरीजों को 30 दिनों के लिए एसजीएलटी2 अवरोधक एम्पाग्लिफ्लोज़िन या सल्फोनीलुरिया दिया गया, जिसमें मैक्रोफेज में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम सक्रियण का विश्लेषण किया गया। जबकि एसजीएलटी2 अवरोधक की ग्लूकोज कम करने की क्षमता सल्फोनीलुरिया के बराबर है, इसने सल्फोनीलुरिया की तुलना में आईएल-1 स्राव में अधिक कमी दिखाई, साथ ही सीरम-हाइड्रॉक्सीब्यूटिरेट में वृद्धि और सीरम इंसुलिन में कमी [67]।

कैनाग्लिफ्लोज़िन ने लेप्टिन को कम किया, एडिपोनेक्टिन को बढ़ाया और प्रोइंफ्लेमेटरी आईएल-6 को कम किया। इस अध्ययन में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) अल्फा में कुछ वृद्धि भी पाई गई; हालाँकि, इसका कारण और महत्व अज्ञात है [68]।

कैनाग्लिफ्लोज़िन ने मधुमेह के चूहों में एंजियोजेनेसिस को कम किया [69]। हालाँकि, यह एक दोधारी तलवार है। यह इस्केमिया के बाद मरम्मत को कम कर सकता है, जैसा कि उद्धृत अध्ययन में है। CANVAS परीक्षण ने मनुष्यों में विच्छेदन की उच्च घटनाओं की सूचना दी, भले ही अन्य अध्ययनों में इसकी पुष्टि नहीं हुई हो। दूसरी ओर, एंजियोजेनेसिस के अवरोध से मधुमेह रेटिनोपैथी की धीमी प्रगति हो सकती है [70]। दूसरे अध्ययन में मधुमेह के चूहों के समान मॉडल का उपयोग किया गया था, लेकिन एक अलग दवा, टोफोग्लिफ्लोज़िन। दोनों दवाओं ने संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक को कम कर दिया। मनुष्यों में एक पायलट परीक्षण भी रेटिनोपैथी में लाभकारी प्रभावों का सुझाव देता है [71]।

बेहतर परिणामों की ओर ले जाने वाला एक और सामान्य मार्ग माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार हो सकता है [72,73]। प्रायोगिक अध्ययनों में बेहतर ऊर्जा उत्पादन और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस पाया गया [74]।

वर्तमान में मनुष्यों में एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास के परिणाम के साथ कोई दीर्घकालिक परीक्षण उपलब्ध नहीं है। एथेरोस्क्लेरोसिस जोखिम कारक, जैसे कि ग्लूकोज चयापचय, यूरिक एसिड सांद्रता, रक्तचाप सामान्यीकरण और शरीर के वजन को कम करना सभी ग्लिफ्लोज़िन से प्रभावित होते हैं। लिपिड प्रोफ़ाइल परिवर्तनों की भी अधिक विस्तार से जांच की गई है, साथ ही संवहनी कठोरता और एंडोथेलियल फ़ंक्शन के मापदंडों की भी। एपो-ई-कमी वाले मधुमेह चूहों में एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास और एंडोथेलियल डिसफंक्शन को कम करने के लिए डेपाग्लिफ़्लोज़िन सिद्ध हुआ था [75]। एक अलग मॉडल में, एम्पाग्लिफ़्लोज़िन ने एथेरोस्क्लेरोसिस के प्रतिगमन को तेज किया [76]। हाइपरट्राइग्लिसराइडेमिक चूहों में ट्राइग्लिसराइड की मात्रा कम और एचडीएल कोलेस्ट्रॉल में वृद्धि भी पाई गई [77]। हाल ही में हुए एक मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि एसजीएलटी2 अवरोधक कुल कोलेस्ट्रॉल के स्तर, उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल)-कोलेस्ट्रॉल और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल)-कोलेस्ट्रॉल को बढ़ाते हैं। ग्लिफ़्लोज़िन ने ट्राइग्लिसराइड सांद्रता को भी कम किया, जो कि पशु अध्ययनों के अनुरूप है [28]। बढ़ा हुआ एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल एक वांछनीय प्रभाव नहीं है। हालांकि, डेपाग्लिफ़्लोज़िन के साथ एक अध्ययन में कम एथेरोजेनिक, बड़े उत्प्लावक एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल में वृद्धि और एथेरोजेनिक, छोटे घने एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल का दमन पाया गया [27], जो एक अधिक अनुकूल प्रोफ़ाइल का सुझाव देता है। मनुष्यों में संवहनी मापदंडों का भी अध्ययन किया गया था। धमनी कठोरता हृदय संबंधी जोखिम के लिए एक स्थापित जोखिम कारक है। कैनाग्लिफ्लोज़िन के साथ पाँच यादृच्छिक अध्ययनों के एक संयुक्त विश्लेषण में, पल्स प्रेशर और डबल प्रोडक्ट में भी कमी आई [78]। हालाँकि, डबल प्रोडक्ट कार्डियोवैस्कुलर परिणामों का बहुत मददगार भविष्यवक्ता नहीं है [79]। तीव्र डेपाग्लिफ्लोज़िन दवा ने ब्रैकियल धमनी-एंडोथेलियम-निर्भर और स्वतंत्र वासोडिलेशन और पल्स वेव वेलोसिटी को कम किया [80]। एक अन्य अध्ययन में प्रवाह-मध्यस्थ फैलाव में भी सुधार हुआ [81]। बेहतर संवहनी स्वास्थ्य और कम सूजन SGLT2 अवरोधकों का एक और लाभ हो सकता है। हालाँकि, दीर्घकालिक मानव अध्ययन अभी भी कम हैं।

6. अन्य चयापचय और रक्त संरचना परिणाम

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, ग्लिफ़्लोज़िन का उन मापदंडों पर भी महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है जो सीधे तौर पर उनकी मुख्य मधुमेह विरोधी भूमिका से संबंधित नहीं हैं [82,83]। उनमें से कुछ ग्लिफ़्लोज़िन के लाभकारी प्रभावों को बढ़ा सकते हैं। अन्य इस दवा से जुड़ी प्रतिकूल घटनाओं की मध्यस्थता कर सकते हैं। ग्लाइकोसुरिया यूरिक एसिड के उत्सर्जन को बढ़ाता है [84]। यह संभवतः एसजीएलटी2 द्वारा मध्यस्थ नहीं है क्योंकि एसजीएलटी2 फ्रुक्टोज का परिवहन नहीं करता है और फ्रुक्टोसुरिया का चूहों में एक ही यूरिकोसुरिक प्रभाव होता है [85]। कनेक्टिंग ट्रांसपोर्टर ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर टाइप 9 (जीएलयूटी9) हो सकता है, जो हेक्सोज और यूरिक एसिड दोनों को विपरीत दिशा में परिवहन करता है। यदि लुमेन में प्रचुर मात्रा में ग्लूकोज है, तो प्रॉक्सिमल नलिका और संग्रह नली दोनों में यूरिक एसिड का उत्सर्जन बढ़ जाता हालांकि, चूहों में हाल के एक अध्ययन में, कैनाग्लिफ्लोज़िन के यूरिकोसुरिक प्रभाव के लिए यूरेट ट्रांसपोर्टर URAT1, GLUT9 के बजाय, आवश्यक था [87]। EMPA-Reg अध्ययन के उप-विश्लेषण में बेसलाइन यूरिक एसिड का स्तर खराब परिणामों से जुड़ा था और एम्पाग्लिफ्लोज़िन ने इन परिणामों में सुधार किया [88]। कैनाग्लिफ्लोज़िन के साथ चार अध्ययनों के एकत्रित आंकड़ों में, यूरिक एसिड सांद्रता में 13% की कमी पाई गई [25]। हाल ही में एक नेटवर्क मेटा-विश्लेषण [26] ने इन निष्कर्षों की पुष्टि की। यूरिकोसुरिया एक वर्ग प्रभाव है; हालांकि, इस अध्ययन में व्यक्तिगत यौगिक समान नहीं पाए गए। लुसेओग्लिफ्लोज़िन के साथ तीन अध्ययनों के एक जापानी विश्लेषण में 12 सप्ताह के बाद यूरिक एसिड में कमी और वृद्धि दोनों पाई गई,

मैग्नीशियम की कमी से हृदय संबंधी जोखिम बढ़ जाता है और मधुमेह रोगियों में अक्सर हाइपोमैग्नेसीमिया होता है [90]। ग्लिफ़्लोज़िन उपचार से प्लाज़्मा मैग्नीशियम बढ़ता है [22]। 10 अध्ययनों से एकत्रित डेटा में, डेपाग्लिफ़्लोज़िन द्वारा हाइपोमैग्नेसीमिया में सुधार पाया गया [23]।

हाइपरकलेमिया कम ग्लोमेरुलर निस्पंदन और मधुमेह वाले रोगियों में अक्सर होता है। रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को बाधित करने वाली दवाएं इस जोखिम को काफी हद तक बढ़ा देती हैं। दूसरी ओर, हाइपोकैलेमिया भी एक जोखिम है, मुख्य रूप से हृदय विफलता के रोगियों में। डिस्टल नेफ्रॉन प्रवाह में वृद्धि से पोटेशियम की हानि बढ़ जाती है। क्रेडेंस परीक्षण के पोस्ट-हॉक विश्लेषण ने हाइपरकलेमिया या पोटेशियम बाइंडरों की शुरुआत की कम घटनाओं को दिखाया [20]। फ़िलिपेटोस एट अल द्वारा की गई समीक्षा के अनुसार, कुछ अध्ययनों में पोटेशियम सांद्रता में बहुत कम वृद्धि की सूचना दी गई थी, लेकिन कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं पाया गया [21]।

एसजीएलटी2 अवरोधक हेमटोक्रिट को बढ़ाते हैं, और यह प्रभाव खुराक पर थोड़ा निर्भर करता है [30]। इसे आंशिक रूप से प्लाज्मा वॉल्यूम में कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है। हालांकि, ईएमपीए-आरईजी अध्ययन के विश्लेषण में, रेटिकुलोसाइट्स में एक क्षणिक वृद्धि भी देखी गई, जो एरिथ्रोसाइट उत्पादन में वृद्धि का सुझाव देती है [91]। एम्पाग्लिफ्लोज़िन के साथ एक अन्य अध्ययन में भी एरिथ्रोसाइट उत्पादन में वृद्धि पाई गई: ट्रांसफ़रिन ऊंचा था, जबकि फेरिटिन, कुल लोहा और ट्रांसफ़रिन संतृप्ति कम हो गई। एरिथ्रोपोइटिन में वृद्धि की ओर कुछ प्रवृत्ति थी [92]।

हड्डियों के चयापचय में परिवर्तन के साक्ष्य कुछ हद तक विरोधाभासी हैं। कुछ छोटे अध्ययनों में हड्डियों के निर्माण या पुनर्जीवन के मापदंडों में कोई बदलाव नहीं पाया गया [39,93]। दूसरी ओर, स्वस्थ स्वयंसेवकों में, कैनाग्लिफ्लोज़िन ने फॉस्फेट, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 23 (FGF-23), और पैराथॉर्मोन (PTH) को बढ़ाया और क्रॉसओवर अध्ययन में 1,25-OH विटामिन डी को कम किया, और डेपाग्लिफ्लोज़िन उपचार के बाद बहुत ही समान निष्कर्ष प्रदर्शित किए गए हैं [22,24]। IMPROVE परीक्षण के एक पोस्ट हॉक विश्लेषण में, डेपाग्लिफ्लोज़िन ने सीरम फॉस्फेट, PTH और FGF- 23 को बढ़ाया और 1,25-OH विटामिन डी को कम करने की प्रवृत्ति दिखाई, बिना अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (eGFR) और एल्बुमिनुरिया [24] में परिवर्तनों के साथ किसी भी सहसंबंध के।

प्रयोगशाला मापदंडों में कुछ बदलाव बेहतर नतीजों से जुड़े हैं और कुछ जटिलताओं के जोखिम को बढ़ाने के साथ जुड़े हैं, जैसा कि ऊपर बताया गया है। हालाँकि, चूँकि वे अलग-अलग रोगियों में मिश्रित हो सकते हैं, इसलिए केवल इस आधार पर परिणाम की भविष्यवाणी करना मुश्किल है।

7. गुर्दे की सुरक्षा

चूंकि एसजीएलटी 2 किडनी में पाया जाता है, इसलिए पहला सकारात्मक अंग प्रभाव वहीं पाया जाना चाहिए। वास्तव में, हेमोडायनामिक, ग्लोमेरुलर और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल तंत्र एक साथ काम करते हैं और ये सभी लाभकारी प्रभाव में योगदान करते हैं, जो ग्लोमेरुलर निस्पंदन में धीमी गिरावट [94] और नैदानिक ​​अध्ययनों में बेहतर गुर्दे की उत्तरजीविता के साथ-साथ एल्बुमिनुरिया में कमी [3,95] के रूप में प्रदर्शित होता है। मधुमेह के बिना रोगियों को उसी सीमा तक लाभ हुआ, जितना कि कम गुर्दे की कार्यक्षमता वाले रोगियों को [96]। यह प्रभाव काफी कम बेसलाइन ग्लोमेरुलर निस्पंदन द्वारा कम नहीं किया गया था और सीकेडी ग्रेड 4 वाले रोगियों के लिए लाभ डीएपीए-सीकेडी [97] वाले अन्य रोगियों के अनुरूप थे। ईएमपीए-आरईजी परिणाम के एक पोस्ट हॉक विश्लेषण में केडीआईजीओ जोखिम श्रेणियों में गुर्दे के परिणाम में लगातार कमी पाई गई [98]।

हृदय विफलता वाले गैर-मधुमेह रोगियों में भी 16 महीने के उपचार के बाद गुर्दे से संबंधित कम परिणाम दिखे [9]।

ग्लोमेरुलर सुरक्षा बेहतर परिणामों के लिए मुख्य मार्ग है। निम्न प्रणालीगत रक्तचाप और हाइपरफिल्ट्रेशन में कमी का उल्लेख पहले ही किया जा चुका है। हालांकि, उपचार की शुरुआत में ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में गिरावट दिखाई देती है, जो संभवतः सामान्य ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर वाले व्यक्तियों में अनुपस्थित है [99] और निरंतर नहीं है। मध्यम गुर्दे की हानि में, उपचार की शुरुआत में ग्लोमेरुलर निस्पंदन में कमी आई थी, लेकिन उपचार के 24 सप्ताह बाद दवा वापसी के बाद यह प्रतिवर्ती पाया गया [100]। DECLARE-TIMI अध्ययन में, एक वर्ष के बाद कमी अधिक थी, 2 वर्षों के बाद समान थी, और 3 या 4 वर्षों के बाद नियंत्रण की तुलना में कम थी [3], जो डैपाग्लिफ्लोज़िन उपचार के बाद बेहतर गुर्दे के कार्य संरक्षण को दर्शाता है। CREDENCE अध्ययन में कैनाग्लिफ्लोज़िन के साथ इसी तरह के निष्कर्ष पाए गए। यह प्रभाव निम्न GFR समूहों में बना रहा [101,102]।

एल्बुमिनुरिया से शुरू होने वाले लोगों में एल्बुमिन/क्रिएटिनिन अनुपात में कमी उल्लेखनीय है और, ग्लोमेरुलर निस्पंदन में कमी के विपरीत, यह आमतौर पर बनी रहती है [96,103]। प्रो प्रोटीनुरिया/एल्ब्यूमिनुरिया एक सरोगेट मार्कर है, और इसकी कमी कठिन परिणामों की जगह नहीं ले सकती है। हालांकि, क्रेडेंस परीक्षण में, कैनाग्लिफ्लोज़िन के कारण एल्बुमिनुरिया में कमी स्वतंत्र रूप से कम जोखिम से जुड़ी थीप्राथमिक किडनी परिणाम, प्रमुख हृदय संबंधी घटनाएँ, और हृदय गति रुकने या हृदय संबंधी मृत्यु के लिए अस्पताल में भर्ती होना। 26 सप्ताह के बाद अवशिष्ट एल्बुमिनुरिया गुर्दे और हृदय संबंधी घटनाओं के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक था [101]। गैर-मधुमेह रोगियों में, मधुमेह रोगियों की तुलना में एल्बुमिनुरिया में कमी कम होती है, लेकिन परिणामों पर प्रभाव तुलनीय है [104]।

समीपस्थ नलिका में सोडियम के कम अवशोषण से मैक्युला डेंसा में सोडियम की डिलीवरी बढ़ जाती है। ट्यूबुलोग्लोमेरुलर फीडबैक तब अभिवाही धमनी संवहनी स्वर को बढ़ाता है और ग्लोमेरुलर निस्पंदन को कम करता है, जिससे हाइपरफिल्ट्रेशन समाप्त हो जाता है जो एल्बुमिनुरिया और ग्लोमेरुलर क्षति की ओर जाता है, जो मधुमेह टाइप 1 (T1D) रोगियों में भी पाया गया था [105]। हालांकि, टाइप 2 मधुमेह रोगियों में, प्रीग्लोमेरुलर वासोडिलेशन के बजाय पोस्टग्लोमेरुलर वासोडिलेशन पाया गया [106]।

ट्यूबलर कोशिकाएं भी SGLT2 अवरोध के तहत सुरक्षित रहती हैं। गिल्बर्ट ने संपादक को लिखे अपने पत्र [107] में इसके अंतर्निहित तंत्र का सुझाव दिया: समीपस्थ नलिका में सोडियम और ग्लूकोज का पुनःअवशोषण ऊर्जा और ऑक्सीजन की खपत करता है। यदि यह परिवहन अवरुद्ध हो जाता है, तो कार्यभार में कमी और ऑक्सीजन की मांग ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षति को कम करती है। हालांकि, एक मानव अध्ययन में, कॉर्टिकल या मेडुलरी ऑक्सीजनेशन में कोई अंतर नहीं पाया गया। समीपस्थ सोडियम पुनःअवशोषण कम हो गया लेकिन रेनिन और एल्डोस्टेरोन में वृद्धि के कारण 1 महीने बाद बहाल हो गया [29]।

प्रयोग में, एम्पाग्लिफ्लोज़िन [108] के साथ दवा के बाद ऑटोफैगी की बहाली द्वारा पोडोसाइट सुरक्षा पाई गई। ऑटोफैगी एक सेलुलर रीसाइक्लिंग प्रक्रिया है जिसमें स्व-क्षय और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल और प्रोटीन का पुनर्निर्माण शामिल है। यह प्रक्रिया पोडोसाइट्स के लिए महत्वपूर्ण है [109]। डेपाग्लिफ्लोज़िन ने मेसेंजियल विस्तार, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस रीनल कोलेजन और फ़ाइब्रोनेक्टिन संचय को कम किया। यह चूहों में स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मधुमेह में हाइपोक्सिया के लिए ट्यूबलर कोशिकाओं की प्रतिक्रिया को भी नियंत्रित करता है [110]।

एसजीएलटी2 अवरोधन मेगालिन के ओ-लिंक्ड एन-एसिटाइलग्लुकोसामिन-एसाइलेशन को कम करता है, जिससे आंतरिककरण में तेजी आती है। इसने समीपस्थ नलिका कोशिकाओं के प्रोटीन अधिभार, माइटोकॉन्ड्रियल रूपात्मक असामान्यता, गुर्दे के ऑक्सीडेटिव तनाव और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस [111] को बेहतर बनाया। नलिकाओं में, एसजीएलटी2 अवरोधन ने नलिका कोशिकाओं में एपोप्टोसिस और लिपिड ड्रॉपलेट जमाव को कम किया [112]।

गुर्दे में अतिरिक्त ऊतक और कोशिकीय प्रभाव होते हैं। ली एट अल ने मधुमेह चूहों की समीपस्थ नलिका कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डीएसेटाइलेज सिर्टुइन 3 की कम उपलब्धता को प्रदर्शित किया है [113]। इससे ग्लूकोज चयापचय में गड़बड़ी होती है और आसन्न वाहिकाओं में एंडोथेलियल-मेमेनकाइमल संक्रमण बढ़ जाता है, जिससे अंतरालीय फाइब्रोसिस की मात्रा बढ़ जाती है। एम्पैग्लिफ्लोज़िन, लेकिन इंसुलिन नहीं, इन परिवर्तनों को बहाल करने में सक्षम था, और साथ ही, ग्लोमेरुलर क्षति में सुधार हुआ।

संक्षेप में, SGLT2 उपचार कई तंत्रों द्वारा गुर्दे के कार्यात्मक और संरचनात्मक मापदंडों में सुधार करता है, जिसकी पुष्टि प्रयोगों और मनुष्यों दोनों में की गई थी। कार्यात्मक परिवर्तन, मुख्य रूप से हाइपरफिल्ट्रेशन और ट्यूबलर प्रोटीन अधिभार में कमी, तेजी से होते हैं और अल्पकालिक परिणामों का अंतर्निहित कारण हो सकते हैं। संरचनात्मक सुधार उम्मीद है कि भविष्य में मनुष्यों पर दीर्घकालिक प्रभाव दिखाएंगे।

8. हृदय और हृदयवाहिका सुरक्षा

ग्लिफ़्लोज़िन उपचार ने मधुमेह के रोगियों में दिल की विफलता के जोखिम को कम कर दिया, जैसा कि अधिक नैदानिक ​​परीक्षणों में दिखाया गया है और मेटा-विश्लेषण में पुष्टि की गई है [११४]। कम इजेक्शन अंश के साथ स्थापित दिल की विफलता वाले मरीजों को भी उपचार से लाभ हुआ, जैसा कि कई अध्ययनों में दिखाया गया था: मधुमेह रोगियों में EMPA-HEART [११५], मधुमेह और गैर-मधुमेह आबादी में डेफिन-एचएफ [११६], या DAPA-HF [४,११७]। निष्कर्ष रजिस्ट्री में वास्तविक जीवन के रोगियों पर एक बड़े अध्ययन में सुसंगत थे [६]। DAPA-HF परिणाम दिखाते हैं कि अधिक आयु वर्ग में अनुकूल परिणाम बनाए रखे गए हैं [११८]। एम्पैग्लिफ़्लोज़िन ने न केवल बिगड़ने के जोखिम को कम किया बल्कि बेहतर कार्डियोरेस्पिरेटरी फिटनेस से जुड़ा था [११९]। EMPA-HEART अध्ययन में शरीर की सतह क्षेत्र में बाएं वेंट्रिकुलर द्रव्यमान में उल्लेखनीय कमी आई थी [११५]। हालांकि, रिफॉर्म ट्रायल, जिसमें कम इजेक्शन फ्रैक्शन (एचएफआरईएफ) वाले मधुमेह और दिल की विफलता वाले रोगियों को शामिल किया गया था, बाएं वेंट्रिकल की कोई महत्वपूर्ण रीमॉडलिंग नहीं देख पाया था। हालांकि, अध्ययन में केवल 56 रोगी थे और उनमें से अधिकांश में न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन (एनवाईएचए) वर्ग I-II था, इसलिए यह शायद एक कम शक्तिशाली अध्ययन था। इसके विपरीत, एटीआरयू-4 अध्ययन में एचएफआरईएफ एनवाईएचए वर्ग II-III वाले गैर-मधुमेह रोगियों को शामिल किया गया था। 6 महीने के फॉलो-अप के बाद, वे महत्वपूर्ण हृदय रीमॉडलिंग का प्रदर्शन करने में सक्षम थे। अंत-सिस्टोलिक और अंत-डायस्टोलिक वॉल्यूम में कमी, इंट्रासेल्युलर मैट्रिक्स में कमी और एपिकार्डियल एडीपोज ऊतक की मात्रा और धमनी कठोरता में कमी आई [120]। उल्लेखनीय नैदानिक ​​लाभ, साथ ही जीवन की बेहतर गुणवत्ता भी प्रदर्शित की गई [121]। 12 सप्ताह तक डेपाग्लिफ्लोज़िन लेने वाले 244 रोगियों के एक अध्ययन में, स्ट्रोक वॉल्यूम कार्डियक आउटपुट और संवहनी कठोरता में कमी देखी गई, साथ ही औसत रक्तचाप में भी कमी देखी गई। प्रणालीगत परिवर्तन गुर्दे के हेमोडायनामिक परिवर्तनों से संबंधित नहीं थे। [122]

एकल अध्ययनों ने कम इजेक्शन अंश वाले हृदय विफलता वाले रोगियों में एन-टर्मिनल नैट्रियूरेटिक प्रोपेप्टाइड टाइप बी (एनटी प्रोबीएनपी) में कोई बदलाव नहीं बताया [116]। हालांकि, तीव्र हृदय विफलता में नैदानिक ​​​​समापन बिंदु बेहतर थे [123]। कैनवास कार्यक्रम में प्रतिभागियों के विश्लेषण में, 1 वर्ष और 6 वर्षों के बाद, कैनाग्लिफ्लोज़िन वाले रोगियों बनाम कैनाग्लिफ्लोज़िन के बिना रोगियों में एनटी-बीएनपी में लगातार कमी देखी गई [124]। EMPEROR-REDUCED अध्ययन में गैर-मधुमेह व्यक्तियों में हृदय और गुर्दे के प्रतिकूल परिणामों में भी कमी पाई गई [9]। एम्पाग्लिफ्लोज़िन के साथ एक छोटे से अध्ययन में सिस्टोलिक के बजाय डायस्टोलिक कार्य में सुधार हुआ [125]। हालांकि, एम्पाग्लिफ्लोज़िन हृदय में बाह्यकोशिकीय आयतन को कम करता है, जिससे सक्रिय ऊतक की मात्रा में सुधार होता है [127]। डेपाग्लिफ्लोज़िन के साथ बारह सप्ताह की चिकित्सा ने फेफड़ों के द्रव की मात्रा में भी कमी की [128]। हालांकि, एम्पाग्लिफ्लोज़िन के 13 सप्ताह के बाद मायोकार्डियल फ्लो रिजर्व में सुधार नहीं हुआ [129]।

इन प्रभावों के पीछे के तंत्रों का पूरी तरह से पता नहीं लगाया गया है। ऊर्जा की कम आवश्यकता और बेहतर माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और कीटोन निकायों का उपयोग शायद इसके लिए सबसे प्रशंसनीय स्पष्टीकरण हैं [130,131]। जानवरों के प्रयोगों में इस्केमिया-रिपर्फ्यूजन चोट में डैपाग्लिफ्लोज़िन को सुरक्षात्मक भी पाया गया [132]। ल्यूसोग्लिफ्लोज़िन पेरिकार्डियल वसा और मांसपेशियों के द्रव्यमान को कम करता है [133]। ​​निष्कर्ष में, SGLT2 अवरोधक हृदय और ऊर्जा आवश्यकताओं और उपयोग की कार्यात्मक और संरचनात्मक विशेषताओं में सुधार करते हैं। संरचनात्मक परिवर्तनों के अलावा, अन्य सभी अल्पावधि में फायदेमंद हो सकते हैं और अल्पकालिक हृदय संबंधी लाभों की व्याख्या कर सकते हैं।

9. लिवर स्टेटोसिस

अध्ययनों में अक्सर लीवर एंजाइम की सांद्रता में सुधार पाया जाता है। हाल के मेटा-विश्लेषणों के अनुसार, ग्लिफ़्लोज़िन एलानिन एमिनोट्रांस्फरेज़ (ALT) और गामा-ग्लूटामिल ट्रांसफ़ेरेज़ (GGT) सांद्रता को कम करता है और लीवर वसा की मात्रा को कम करता है [134]। एक अलग मेटा-विश्लेषण में, परिणाम समान थे, लेकिन एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज़ (AST) भी काफी कम था [135]। यह प्रभाव संभवतः केवल वजन घटाने पर निर्भर नहीं करता है [135]। भारत में एक छोटे से अध्ययन में एम्पाग्लिफ़्लोज़िन [136] के 20 सप्ताह बाद चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग पर लीवर वसा में कमी पाई गई, और यूरोपीय आबादी में भी इसी तरह का प्रभाव पाया गया [137]। हालांकि, ऐसे कोई नैदानिक ​​​​अध्ययन नहीं हैं जिनमें लीवर हिस्टोलॉजी शामिल होगी; इसलिए, लीवर संरचना में परिवर्तन सीधे प्रलेखित नहीं हैं।

प्रायोगिक डेटा से कुछ और सबूत मिले हैं। एम्पैग्लिफ्लोज़िन को मेटफ़ॉर्मिन के समान ही लिवर स्टेटोसिस को कम करने और T2D के चूहे मॉडल में लिवर ट्रांसक्रिप्टोम को बदलने के लिए पाया गया [138]। गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (NASH) में भी सुधार हुआ, लेकिन कृंतक प्रयोगों में मेटफ़ॉर्मिन के साथ तुलनात्मक रूप से [139]। वंशानुगत हाइपरट्राइग्लिसराइडेमिक चूहों का एक गैर-मोटापा प्रीडायबिटिक मॉडल और एम्पैग्लिफ्लोज़िन के साथ उपचार का उपयोग दूसरे प्रयोग में किया गया था। उपचार के बाद नियंत्रण और हाइपरट्राइग्लिसराइडेमिक चूहों में हेपेटोकाइन्स फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 21 (FGF21) और फ़ेटुइन-ए में कमी आई। हेपेटिक ग्लाइकोजन में भी उल्लेखनीय कमी आई [140]। चूंकि गैर-अल्कोहल फैटी लिवर रोग (जिसमें NASH सबसे गंभीर चरण है) हृदय संबंधी परिणामों के लिए एक जोखिम कारक है [141], लिवर फ़ंक्शन और संरचना में सुधार से SGLT2 अवरोध के बाद बेहतर परिणाम मिल सकते हैं।

वेसिस्टान्चे की सहायक सेवा

ईमेल:wallence.suen@wecistanche.com

व्हाट्सएप/टेलीफोन:+86 15292862950

अधिक विनिर्देशों के विवरण के लिए खरीदारी करें:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop