स्पर्मिडाइन ऑक्सीडेटिव तनाव को रोककर और माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण को नियंत्रित करके चूहों में अंतर्गर्भाशयी हाइपोक्सिया-प्रेरित नवजात मायोकार्डियल माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को कम करता है भाग 2

4.4. अंतर्गर्भाशयी हाइपोक्सिया के संपर्क में आने वाले नवजात शिशुओं में मायोकार्डियल एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि और एपोप्टोसिस पर स्पर्मिडीन का प्रभाव

सिस्टैंच का ग्लाइकोसाइड हृदय और यकृत के ऊतकों में एसओडी की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है, और प्रत्येक ऊतक में लिपोफसिन और एमडीए की सामग्री को काफी कम कर सकता है, विभिन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रेडिकल्स (ओएच-, एच₂ओ₂, आदि) को प्रभावी ढंग से हटा सकता है और डीएनए क्षति से बचा सकता है। ओएच-रेडिकल्स द्वारा। सिस्टैंच फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स में मुक्त कणों की एक मजबूत सफाई क्षमता होती है, विटामिन सी की तुलना में उच्च कम करने की क्षमता होती है, शुक्राणु निलंबन में एसओडी की गतिविधि में सुधार होता है, एमडीए की सामग्री कम होती है, और शुक्राणु झिल्ली समारोह पर एक निश्चित सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्टैंच पॉलीसेकेराइड डी-गैलेक्टोज के कारण प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों के एरिथ्रोसाइट्स और फेफड़ों के ऊतकों में एसओडी और जीएसएच-पीएक्स की गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, साथ ही फेफड़ों और प्लाज्मा में एमडीए और कोलेजन की सामग्री को कम कर सकते हैं और इलास्टिन की सामग्री को बढ़ा सकते हैं। डीपीपीएच पर एक अच्छा सफाई प्रभाव, वृद्ध चूहों में हाइपोक्सिया का समय बढ़ाना, सीरम में एसओडी की गतिविधि में सुधार करना, और प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों में फेफड़ों के शारीरिक अध: पतन में देरी करना, सेलुलर रूपात्मक अध: पतन के साथ, प्रयोगों से पता चला है कि सिस्टैंच में अच्छी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता है और त्वचा की उम्र बढ़ने वाली बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए एक दवा बनने की क्षमता रखती है। साथ ही, सिस्टैंच में इचिनाकोसाइड में डीपीपीएच मुक्त कणों को साफ़ करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों को साफ़ कर सकता है, मुक्त कट्टरपंथी प्रेरित कोलेजन गिरावट को रोक सकता है, और थाइमिन मुक्त कट्टरपंथी आयनों की क्षति पर भी अच्छा मरम्मत प्रभाव पड़ता है।

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हमने मायोकार्डियम में एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम एसओडी और सीएटी की गतिविधियों को कलरिमेट्री (आंकड़े 4 ए और बी) द्वारा मापा। यह पाया गया कि IUH समूह में SOD और CAT की गतिविधियाँ नियंत्रण समूह की तुलना में काफी कम थीं (P < 0.05); आईयूएच समूह की तुलना में, एसपीडी समूह में एसओडी और सीएटी की गतिविधियों में काफी वृद्धि हुई (पी <{5}}.05), और डीएफएमओ ने एसपीडी (पी <{{19%) के प्रभाव को समाप्त कर दिया। 05). इसके बाद, हमने TUNEL-पॉजिटिव नाभिक (चित्रा 4CandD) और प्रो-एपोप्टोसिस प्रोटीन BAX और एंटी-एपोप्टोसिस BCl -2 (आंकड़े 4E और F) की अभिव्यक्ति का पता लगाकर सेल एपोप्टोसिस का मूल्यांकन किया। हमने देखा कि IUH समूह में TUNELpositive कार्डियोमायोसाइट्स और BAX/BCL2 प्रोटीन अभिव्यक्ति अनुपात की संख्या नियंत्रण समूह (P <0.05) की तुलना में काफी अधिक थी। इसके विपरीत, IUH समूह (P <0.05) की तुलना में SPD-उपचारित चूहों के मायोकार्डियम में TUNEL-पॉजिटिव कोशिकाओं और BAX/BCL2 प्रोटीन अभिव्यक्ति अनुपात का अनुपात कम था। डीएफएमओ ने एसपीडी (पी <0.05) के प्रभाव को समाप्त कर दिया। संक्षेप में, गर्भाशय में दी गई एसपीडी एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम गतिविधियों में कमी और आईयूएच द्वारा प्रेरित संतानों के दिल में सेल एपोप्टोसिस की वृद्धि को उलट सकती है।

4.5. हाइपोक्सिया के संपर्क में आने वाले कार्डियोमायोसाइट्स में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता और माइटोफैगी के उत्पादन पर स्पर्मिडीन का प्रभाव

माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन मुख्य रूप से आरओएस उत्पादन में वृद्धि, एटीपी संश्लेषण में कमी और डिसफंक्शनल माइटोकॉन्ड्रिया के संचय के रूप में प्रकट होता है। माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता (∆Ψm) माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में प्रोटॉन इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट (एच प्लस एकाग्रता ग्रेडिएंट और ट्रांसमेम्ब्रेन संभावित अंतर) है, जो माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव श्वसन श्रृंखला के इलेक्ट्रॉन हस्तांतरण के दौरान बनता है, जिसमें कम संख्या में आरओएस होते हैं उत्पादित. तदनुसार, आरओएस स्तर और ∆Ψm परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के मुख्य संकेतक हैं। अत्यधिक आरओएस उत्पादन के परिणामस्वरूप निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया का संचय होता है; क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रियल को मुख्य रूप से माइटोफैगी द्वारा हटा दिया जाता है। यह जांचने के लिए कि क्या बहिर्जात एसपीडी हाइपोक्सिया स्थितियों के तहत कार्डियोमायोसाइट्स में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की अखंडता को प्रभावित कर सकता है, हमने पहले डीएचई प्रतिदीप्ति जांच (चित्रा 5 ए) का उपयोग करके आरओएस स्तरों की जांच की। हमने देखा कि कार्डियोमायोसाइट्स के 24 घंटे तक हाइपोक्सिया के संपर्क में रहने के बाद आरओएस उत्पादन में वृद्धि हुई (पी <{2}}.05) और एसपीडी ने हाइपोक्सिया-प्रेरित आरओएस उत्पादन को रोक दिया (पी <{7}} .05); हालाँकि, DFMO ने SPD की मध्यस्थता से ROS उत्पादन में कमी को समाप्त कर दिया जब DFMO को SPD द्वारा उपचारित कार्डियोमायोसाइट्स को आपूर्ति की गई थी (P < {{13 }}.05) (चित्र 5C)। इसके अलावा, ∆Ψm का पता टीएमआरई फ्लोरोसेंट जांच (चित्र 5बी) का उपयोग करके लगाया गया था। लाल प्रतिदीप्ति तीव्रता जितनी मजबूत होगी, माइटोकॉन्ड्रियल क्षमता उतनी ही अधिक होगी (पी <{17}}.05)। हमने देखा कि IUH समूह में लाल प्रतिदीप्ति की तीव्रता नियंत्रण समूह (पी <{27%).05) की तुलना में काफी कम थी। आईयूएच समूह की तुलना में, एसपीडी उपचार (पी <0.05) में लाल प्रतिदीप्ति तीव्रता अधिक थी, और डीएफएमओ ने एसपीडी के प्रभाव को एक बार फिर समाप्त कर दिया (पी <0.05) (चित्र 5डी)। फिर हमने लाइसोसोम (लाइसो-ट्रैकर लाल द्वारा लेबल) के साथ माइटोकॉन्ड्रिया (मिटोट्रैकर हरे रंग के साथ लेबल) के कोलोकलाइज़ेशन का अनुमान लगाया, जिससे हमें माइटोकॉन्ड्रिया के ऑटोफैजिक गिरावट को मापने की अनुमति मिली (चित्र 5ई)। जैसा कि चित्र 5एफ में दर्शाया गया है, नियंत्रण की तुलना में, हाइपोक्सिया ने कार्डियोमायोसाइट्स (पी <0.05) में मिटो-ट्रैकर ग्रीन और लिसो-ट्रैकर रेड के कोलोकलाइज़ेशन को कम कर दिया। हालांकि, हाइपोक्सिया समूह की तुलना में, एसपीडी उपचार समूह (पी <0.05) में कोलोकलाइज्ड माइटोकॉन्ड्रिया और लाइसोसोम का प्रतिशत अधिक था, और डीएफएमओ ने एसपीडी (पी <0.05) के प्रभाव को समाप्त कर दिया। इन परिणामों से पता चलता है कि हाइपोक्सिया आरओएस उत्पादन को बढ़ाता है और Ψm और माइटोफैगी को कम करता है; एसपीडी माइटोफैगी को उत्तेजित करके और ऑक्सीडेटिव तनाव को रोककर हाइपोक्सिया-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को कम कर सकता है।

4.6. आईयूएच के संपर्क में आने वाले नवजात शिशुओं में मायोकार्डियल एमक्यूसी प्रणाली पर एसपीडी का प्रभाव

माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण (एमक्यूसी), जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल ऑटोफैगी, माइटोकॉन्ड्रियल बायोसिंथेसिस और माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन की प्रक्रियाएं शामिल हैं, माइटोकॉन्ड्रिया की सामान्य आकृति विज्ञान, मात्रा और कार्य को बनाए रखने और कोशिकाओं के सामान्य कार्य और चयापचय को सुनिश्चित करने के लिए महत्वपूर्ण है। माइटोफैगी एमक्यूसी को नियंत्रित करता है और पथ-और शारीरिक परिवर्तन के जवाब में माइटोकॉन्ड्रिया के व्यापक ऑटोफैजिक गिरावट में मध्यस्थता करता है। हमने सबसे पहले टीईएम (चित्रा 6ए - सी) के साथ माइटोफैगोसोम के गठन को देखकर माइटोफैगी का मूल्यांकन किया। परिणामों के अनुसार, कुछ असामान्य संरचनाएं या विखंडन माइटोकॉन्ड्रिया एक डबल झिल्ली ऑटोफैगिक झिल्ली के भीतर संलग्न थे, जो माइटोफैगोसोम थे, और संकेत दिया कि माइटोफैगी नियंत्रण समूह में सक्रिय था। हालाँकि, IUH समूह के मायोकार्डियम में माइटोफैगोसोम की संख्या में अत्यधिक कमी आई। दिलचस्प बात यह है कि एसडीपी समूह के मायोकार्डियम ने नियंत्रण समूह के लगभग समान माइटोफैगी फेनोटाइप दिखाए, जबकि डीएफएमओ ने एसपीडी द्वारा प्रेरित प्रभावों को समाप्त कर दिया। माइटोकॉन्ड्रिया अत्यधिक गतिशील अंग हैं, जो अपने कार्य से जुड़े निरंतर विखंडन और संलयन घटनाओं से गुजरते हैं। हमने अगली बार टीईएम (चित्रा 6ए) का उपयोग करके माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन की जांच की। हमने पाया कि IUH द्वारा नियंत्रण (P < 0.05) की तुलना में छोटे और खंडित माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या में काफी वृद्धि हुई है, जो दर्शाता है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन व्यापक रूप से बढ़ा हुआ था। इस परिवर्तन को एसपीडी उपचार द्वारा नियंत्रित किया गया था, और डीएफएमओ ने एक बार फिर एसपीडी की भूमिका को समाप्त कर दिया (चित्र 6डी)। इसके अलावा, डीआरपी1 और एमएफएन2 (माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता के विनियमन प्रोटीन) का पता लगाया गया (चित्रा 6ई - जी)। एमएफएन2 में उल्लेखनीय रूप से कमी आई, जबकि डीआरपी1 में वृद्धि हुई और इसे नियंत्रण समूह (पी <{18}}.05) की तुलना में आईयूएच समूह में देखा गया। जबकि DRP1 को डाउन-रेगुलेट किया गया था और MFN2 को बहिर्जात SPD (P < 0.05) के उपचार के साथ अपग्रेड किया गया था, DFMO ने SPD से प्रेरित प्रभावों को समाप्त कर दिया। माइटोकॉन्ड्रियल जैवसंश्लेषण क्षतिग्रस्त या अतिरिक्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाने, नए माइटोकॉन्ड्रिया उत्पन्न करने और तनाव की स्थिति में एमक्यूसी के होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए माइटोफैगी के साथ समन्वय करता है। अंत में, हमने इम्युनोब्लॉट विश्लेषण (चित्र 6H - L) द्वारा एसआईआरटी -1, पीजीसी {{22 }}, एनआरएफ {{23 }}, और टीएफएएम सहित माइटोकॉन्ड्रियल बायोसिंथेसिस-संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया। नियंत्रण समूह की तुलना में, आईएचयू समूह (पी <0.05) के मायोकार्डियम में एसआईआरटी -1, पीजीसी -1, एनआरएफ -2 और टीएफएएम की अभिव्यक्ति में काफी कमी आई। आईयूएच समूह की तुलना में, एसपीडी समूह में एसआईआरटी {{31 }}, पीजीसी {{32 }}, एनआरएफ {{33 }}, और टीएफएएम की प्रोटीन अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय वृद्धि हुई (पी <0.05)। डीएफएमओ ने एसपीडी (पी <0.05) के प्रभाव को समाप्त कर दिया। संक्षेप में, इन परिणामों से संकेत मिलता है कि IUH एक दिन की संतानों के मायोकार्डियल में MQC की शिथिलता की ओर ले जाता है और SPD उपचार IUH के संपर्क में आने वाली नवजात संतानों में MQC प्रणाली के असंतुलन को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है।

5. चर्चा

हृदय रोग दुनिया भर में एक प्रमुख स्वास्थ्य चुनौती है। यह प्रदर्शित किया गया है कि क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया भ्रूण में हृदय रोग की उत्पत्ति को ट्रिगर कर सकता है और वयस्क संतानों में हृदय रोग का खतरा बढ़ा सकता है। हृदय की चयापचय दर उच्च होती है, और ऊर्जा उत्पादन के लिए माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन पर इसकी निर्भरता सामान्य हृदय क्रिया के लिए महत्वपूर्ण है। हालाँकि, कार्डियक माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और इसके संबंधित तंत्र पर IUH का प्रभाव और नवजात संतानों में माइटोकॉन्ड्रिया पर कार्डियो-सुरक्षा निवारक रणनीति का फोकस अभी भी अज्ञात है। वर्तमान अध्ययन में, हमने पाया कि आईयूएच के संपर्क में आने वाले एक दिवसीय संतान चूहों में वृद्धि और विकास, कार्डियोमायोसाइट्स परिपक्वता, विशेष रूप से मायोकार्डियल माइटोकॉन्ड्रियल संरचना और कार्य में महत्वपूर्ण असामान्यताएं प्रदर्शित होती हैं, और गर्भाशय में एक्सोजेनस एसपीडी पूरक इस आईयूएच-प्रेरित से राहत दे सकते हैं। मायोकार्डियल ऑक्सीडेटिव तनाव को रोककर और एपोप्टोसिस को कम करके परिवर्तन। महत्वपूर्ण बात यह है कि हमने देखा कि प्रसवपूर्व एसपीडी उपचार माइटोफैगी और बायोजेनेसिस की असामान्यताओं और आईयूएच द्वारा प्रेरित नवजात संतान चूहों के मायोकार्डियम में माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को काफी हद तक उलट सकता है। हमारी सर्वोत्तम जानकारी के अनुसार, यह शोध एमक्यूसी तंत्र को विनियमित करके और फिर माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करके आईयूएच-प्रेरित नवजात संतानों के हृदय क्षति पर एसपीडी के सुरक्षात्मक प्रभाव पर पहली रिपोर्ट थी।

पर्याप्त सबूत बताते हैं कि अंतर्गर्भाशयी विकास प्रतिबंध भ्रूण प्रणालियों के विकासात्मक प्रक्षेपवक्र में हस्तक्षेप करता है, जो बाद में जीवन में हृदय समारोह को नुकसान पहुंचा सकता है (5, 7, 37)। हमारे अध्ययन में, IUH ने नवजात संतान चूहों में विकास मंदता और हृदय क्षति का कारण बना, क्योंकि IUH के संपर्क में आने वाले एक दिवसीय नवजात चूहों में BW और HW में उल्लेखनीय कमी और HW/BW अनुपात में वृद्धि देखी गई। इसके अलावा, मायोकार्डियल फाइबर की व्यवस्था अव्यवस्थित थी, मायोफिलामेंट्स टूट गए थे, मायोफिलामेंट्स के बीच सूजन कोशिका घुसपैठ देखी गई थी, और मायोकार्डियल कोलेजन जमाव में वृद्धि हुई थी। ये निष्कर्ष डुकसे एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों के अनुरूप हैं। (2) और थॉम्पसन एट अल। (7). कई पशु मॉडलों में, क्रोनिक हाइपोक्सिया के संपर्क में आने वाले भ्रूण के हृदय में कार्डियोमायोसाइट परिपक्वता और प्रसार में कमी देखी गई और कार्डियोमायोसाइट बंदोबस्ती में कमी आई (38, 39)। इसी तरह, हमारे शोध से यह भी पता चला कि आईयूएच समूह में बाइन्यूक्लिएट कार्डियोमायोसाइट्स का अनुपात बढ़ गया और Ki67 की अभिव्यक्ति कम हो गई। जिस समय कार्डियोमायोसाइट्स द्वि/बहु-केंद्रीय हो जाते हैं, वह उस समय के साथ मेल खाता है जब स्तनधारी अपनी पुनर्योजी क्षमता खो देते हैं (40)। भ्रूण के हृदय की परिपक्वता संतान के हृदय स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है। तदनुसार, IUH कार्डियोमायोसाइट्स को समय से पहले कोशिका चक्र से हटा देता है, और कार्डियोमायोसाइट परिपक्वता विकार के कारण प्रसवोत्तर हृदय विकास की प्लास्टिसिटी ख़राब हो जाती है।

यह ध्यान देने की आवश्यकता नहीं है कि माइटोकॉन्ड्रिया आरओएस के उत्पादन में शामिल मुख्य सेलुलर अंग हैं; निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया न केवल एटीपी उत्पादन में कमी के जवाब में उत्पन्न होते हैं, बल्कि ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस (41) में वृद्धि के कारण भी उत्पन्न होते हैं। इस अध्ययन में, IUH ने एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम SOD और CAT की गतिविधि को काफी कम कर दिया, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन क्रिया और ATP स्तर को कम कर दिया, BAX/BCL2 की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, और एक दिवसीय नवजात संतान चूहों के मायोकार्डियम में माइटोकॉन्ड्रियल संरचना को ख़राब कर दिया। इन निष्कर्षों को अन्य शोधकर्ताओं (11) द्वारा समर्थित किया गया है, जिन्होंने दस्तावेज किया है कि गर्भावस्था के दौरान मातृ क्रोनिक हाइपोक्सिया एक्सपोजर माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स IV गतिविधि को कम कर सकता है और निकट अवधि के भ्रूण चूहों के दिलों में एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है। हमने तर्क दिया कि माइटोकॉन्ड्रियल समझौता भ्रूण के विकास के दौरान ऑक्सीडेटिव तनाव और ऊर्जा की विफलता को कम कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रसवकालीन हृदय की चोट हो सकती है। क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया से जटिल गर्भधारण से होने वाली संतानों में हृदय संबंधी जोखिम बढ़ने का यह मुख्य कारण हो सकता है। तदनुसार, संतानों में हृदय क्रिया की रक्षा के लिए माइटोकॉन्ड्रियल को चिकित्सीय हस्तक्षेप के लक्ष्य के रूप में लेना कार्यान्वयन योग्य है। अलजुनैदी एट अल. बताया गया है कि माइटोकॉन्ड्रियल एंटीऑक्सीडेंट मिटोक्यू के साथ मातृ उपचार ने प्लेसेंटल ऑक्सीडेटिव तनाव को रोका, भ्रूण के विकास को बचाया, और आईयूएच (42) के संपर्क में आने वाली संतानों में हृदय संबंधी कार्य में सुधार किया।

स्पर्मिडाइन विभिन्न प्रकार के जैविक कार्यों वाला एक पॉलीमाइन है। जैसा कि हमने उल्लेख किया है, एसपीडी एच2ओ प्रेरित आरओएस संचय को रोक सकता है और सुसंस्कृत नवजात चूहों के कार्डियोमायोसाइट्स और एच9सी2 कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता (एमएमपी) और एटीपी स्तर में कमी को रोक सकता है। इसके अलावा, एसपीडी माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ावा दे सकता है और उम्र बढ़ने वाले हृदय में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार कर सकता है (43)। पॉलीमाइन्स स्पर्माइन और स्पर्मिडाइन गतिशील माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटिओम को प्रभावित कर सकते हैं, जिससे हृदय कार्यों में उम्र से संबंधित परिवर्तनों और हृदय की उम्र बढ़ने (36) को रोका जा सकता है। अन्य अध्ययनों से यह भी पता चला है कि एसपीडी अनुपूरक माइटोफैगी को बढ़ाकर और चूहों में माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन को बढ़ावा देकर हृदय की उम्र बढ़ने में देरी करता है (44)। ओडीसी पॉलीमाइन संश्लेषण का एक प्रमुख एंजाइम है, और यह बताया गया है कि ओडीसी के इन विवो नॉकडाउन या डीएफएमओ के अनुप्रयोग, ओडीसी का एक अपरिवर्तनीय अवरोधक पॉलीमाइन की अपर्याप्त उपलब्धता के कारण बाधित अवधारणा विकास और भ्रूण विकास मंदता का परिणाम है (45, 46). हमारा वर्तमान अध्ययन इंगित करता है कि IUH के संपर्क में आने वाले चूहों में 5 मिलीग्राम/किलो/दिन एसपीडी के साथ उपचार विकास मंदता और नवजात शिशुओं में हृदय की रूपात्मक संरचना और परिपक्वता में परिवर्तन को रोकता है। इसके अलावा, आईयूएच-प्रेरित कार्डियक ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि, एपोप्टोसिस में वृद्धि, और नवजात संतानों में माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन गिरावट को भी एसपीडी द्वारा रोका गया था, जबकि मां को दिए गए डीएफएमओ ने नवजात हृदय के लिए एसपीडी-मध्यस्थता सुरक्षा को समाप्त कर दिया था। यह अच्छी तरह से प्रलेखित है कि पॉलीमाइन्स प्लेसेंटल एंजियोजेनेसिस और भ्रूणजनन के साथ-साथ भ्रूण और भ्रूण की वृद्धि और विकास (47) में शामिल होते हैं। झू एट अल. बताया गया है कि अंतर्गर्भाशयी विकास प्रतिबंध (आईयूजीआर) पोर्सिन भ्रूणों से नाभि शिरा प्लाज्मा में पॉलीमाइन का स्तर कम था, और मां को पूरक एसपीडी आईयूजीआर (48) को रोक सकता है। स्पर्मिडाइन उचित सुरक्षा और कम विषाक्तता वाला एक यौगिक है (49)। प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों की बढ़ती संख्या ने संकेत दिया है कि आहार एसपीडी में स्वास्थ्य पर प्रभाव पड़ता है जैसे कि बुढ़ापा, हृदय सुरक्षा, न्यूरोमॉड्यूलेशन और सूजन-रोधी कार्य, जैसे कि चूहों में एसपीडी (50 मिलीग्राम / किग्रा) का इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन कोलेजन-प्रेरित से बचाता है। श्लेष ऊतक (50) में एम1 मैक्रोफेज के ध्रुवीकरण को रोककर गठिया। एसपीडी के 10 मिलीग्राम/किलो/दिन के अनुपूरक ने चूहों में उम्र से संबंधित हृदय संबंधी गिरावट को उलट दिया (36)। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि आईयूएच प्रेरित संज्ञानात्मक और तंत्रिका कार्य में गिरावट (51) और चूहे की संतानों में हृदय ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति (32) में सुधार के लिए देर से गर्भावस्था के दौरान मां को 5 मिलीग्राम/किलो/दिन एसपीडी का हस्तक्षेप किया गया था। तदनुसार, हमने अपने पिछले अध्ययन की तरह आईयूएच के संपर्क में आने वाली गर्भवती चूहे के लिए एसपीडी (5 मिलीग्राम/किग्रा/दिन) की समान खुराक का उपयोग किया। हमें संदेह है कि हाइपोक्सिक गर्भावस्था के दौरान मातृ एसपीडी अनुपूरण भ्रूण परिसंचरण में एसपीडी के स्तर को बढ़ा सकता है, जो कि प्लेसेंटा के परिणामस्वरूप होने वाले ऑक्सीडेटिव तनाव से सुरक्षा से संबंधित हो सकता है, जो आईयूएच द्वारा प्रोग्रामिंग से विकासशील हृदय में माइटोकॉन्ड्रिया की रक्षा करेगा। एसपीडी को इसके शक्तिशाली एंटीऑक्सीडेंट, एंटी-एपोप्टोसिस और प्रसार को बढ़ावा देने वाले तंत्र द्वारा प्राप्त किया जा सकता है।

माइटोकॉन्ड्रिया की सामान्य आकृति विज्ञान, संख्या और कार्य को बनाए रखने और कोशिकाओं के सामान्य कार्य और चयापचय को सुनिश्चित करने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र आवश्यक हैं (16)। हाल के साक्ष्यों से पता चला है कि एमक्यूसी तंत्र प्रसवकालीन मायोकार्डियल माइटोकॉन्ड्रियल परिपक्वता और हृदय विकास (14) में निर्णायक भूमिका निभाते हैं। गोंग एट अल. पहली बार बताया गया कि अपरिपक्व भ्रूण जैसे माइटोकॉन्ड्रिया को प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि (19) के दौरान पार्किन-मध्यस्थता माइटोफैगी द्वारा सीधे अपमानित किया जाता है। इस बीच, माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन नाटकीय रूप से बढ़ जाता है (52), और माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन कारक जन्म के बाद हृदय में ट्रांसक्रिप्शनल रूप से अपग्रेड हो जाते हैं (20, 21)। हालाँकि, नवजात शिशुओं के मायोकार्डियम में MCQ पर IUH के प्रभाव के बारे में बहुत कम जानकारी है। इस अध्ययन में, हमने पहली बार देखा कि आईयूएच समूह के मायोकार्डियम में माइटोफैगोसोम की संख्या में काफी कमी आई है, यह दर्शाता है कि आईयूएच ने नवजात संतान चूहों के मायोकार्डियल माइटोफैगी को खराब कर दिया है। इसके बाद, हमने पीजीसी -1 (माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस का एक प्रमुख नियामक) की अभिव्यक्ति और एसआईआरटी -1, टीएफएएम और एनआरएफ {{10} सहित इसके अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग अणुओं की अभिव्यक्ति में काफी कमी देखी। } IUH समूह के मायोकार्डियम में। इसके अलावा, हमने पाया कि IUH एक्सपोज़र ने माइटोकॉन्ड्रिया को छोटा या खंडित कर दिया और DRP1 की अभिव्यक्ति बढ़ गई; हालाँकि, नवजात शिशु चूहे के मायोकार्डियम में एमएफएन2 की अभिव्यक्ति कम हो गई, जिससे पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को विनियमित किया गया था, और संलयन को डाउनग्रेड किया गया था। ये निष्कर्ष नवजात शिशुओं में एमक्यूसी तंत्र के असंतुलन और आईयूएच-प्रेरित मायोकार्डियम क्षति के बीच कारण और प्रभाव संबंध को दर्शाते हैं। ये जटिल एमक्यूसी प्रक्रियाएं एक विशिष्ट और लक्षित तरीके से निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया को खत्म करने और नए अंगों के जैवजनन को समन्वित करने के लिए एक दूसरे के साथ मिलकर काम करती हैं, जो कार्डियोवस्कुलर होमोस्टैसिस के लिए आवश्यक है। कई इंट्रासेल्युलर और बाह्य सेल सिग्नल एमक्यूसी घटनाओं को नियंत्रित कर सकते हैं, जिनमें ऑक्सीडेटिव तनाव, संभावित झिल्ली पतन, एपोप्टोसिस और अन्य शामिल हैं। यहां, माइटोकॉन्ड्रियल एमक्यूसी के असंतुलन को आईयूएच के संपर्क में आने वाले चूहों के दिल में बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव और बढ़े हुए एपोप्टोसिस के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। तदनुसार, आईयूएच के संपर्क में आने वाले नवजात शिशुओं के हृदय में एक स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क सुनिश्चित करने के लिए एक उपयुक्त एमक्यूसी तंत्र बनाए रखना आवश्यक है।

यह देखते हुए कि प्लेसेंटल एसपीडी का स्तर भ्रूण के विकास प्रतिबंध (53) के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ है, एसपीडी एक अलग पशु मॉडल में एमक्यूसी को विनियमित कर सकता है। उदाहरण के लिए, एसपीडी जीवनकाल बढ़ाने के लिए ऑटोफैगी का एक शक्तिशाली और विशिष्ट प्रेरक है, जो हृदय, मस्तिष्क और कंकाल की मांसपेशी (44, 54, 55) सहित कई ऊतकों की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की रक्षा कर सकता है। स्पर्मिडाइन माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस (43) में सुधार करके हृदय की उम्र बढ़ने को कम कर सकता है। इस अध्ययन में, हमने एसपीडी को मातृ चूहों पर लागू किया और पाया कि एसपीडी आईयूएच के संपर्क में आने वाली संतानों में मायोकार्डियम एमक्यूसी के असंतुलन को सामान्य कर सकता है। हालांकि, ओडीसी अवरोधक डीएफएमओ के साथ मातृ उपचार ने एसपीडी के प्रभाव को समाप्त कर दिया, यह दर्शाता है कि एसपीडी हस्तक्षेप आईयूएच के संपर्क में आने वाले एक दिवसीय संतान चूहों के मायोकार्डियम में असामान्य एमक्यूसी को रोक सकता है। संक्षेप में, नवजात संतानों के मायोकार्डियम में एमक्यूसी का उत्कृष्ट कार्य माइटोकॉन्ड्रियल संरचना, कार्य और परिपक्वता को अच्छी तरह से कर सकता है, इस प्रकार अंतर्गर्भाशयी ग्लाइकोलाइसिस क्षमता से प्रसवोत्तर फैटी एसिड ऑक्सीकरण ऊर्जा आपूर्ति में परिवर्तन को साकार कर सकता है और जन्म के बाद बढ़ते हृदय भार को पूरा कर सकता है। . इसके अलावा, कार्डियोमायोसाइट्स पर हमारे प्रयोग से पता चलता है कि एसपीडी हाइपोक्सिया-प्रेरित आरओएस उत्पादन में वृद्धि, ∆Ψm में कमी और माइटोकॉन्ड्रिया के बिगड़ा ऑटोफैजिक गिरावट को रोक सकता है। हमने निष्कर्ष निकाला कि एसपीडी के लाभकारी प्रभाव मातृ एसपीडी को लागू करने से प्लेसेंटल और परिसंचरण में बढ़े हुए एसपीडी स्तर के कारण हो सकते हैं, जिससे आईयूएच द्वारा विकास प्रोग्रामिंग से संतानों के मायोकार्डियल माइटोकॉन्ड्रियल की रक्षा हो सकती है।

5.1. निष्कर्ष

वर्तमान अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि गर्भाशय में एसपीडी थेरेपी एक दिन के मायोकार्डियम - संतान के हृदय को प्रसव पूर्व हाइपोक्सिया के प्रतिकूल प्रभावों से बचा सकती है। एसपीडी के कारण होने वाले ये प्रसवोत्तर परिवर्तन एंटीऑक्सीडेशन और एंटी-एपोप्टोसिस और एमक्यूसी मार्गों को विनियमित करके प्राप्त किए जा सकते हैं, जिससे आईयूएच के संपर्क में आने वाले हृदय में माइटोकॉन्ड्रियल विकास कम हो जाता है। इस अध्ययन की कुछ सीमाएं हैं। हमने एसपीडी पर फार्माकोकाइनेटिक प्रयोग नहीं किए, और इस प्रकार, हम भ्रूण परिसंचरण में सटीक एसपीडी स्तर निर्धारित नहीं कर सकते हैं जब मां को एसपीडी दिया गया था। हमारे भविष्य के अध्ययन में, हम भ्रूण की नाल का उपयोग करके एसपीडी की प्रभावी रक्त सांद्रता की जांच करेंगे। वर्तमान निष्कर्ष आईयूएच नवजात संतानों के मायोकार्डियल माइटोकॉन्ड्रिया को रोकने में एसपीडी की भूमिका को परिभाषित करने के लिए भविष्य के अध्ययन के लिए एक नई रूपरेखा प्रदान करते हैं।

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