गुर्दे की चोट के लिए स्टेम / पूर्वज सेल थेरेपी की रणनीतियाँ

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भाग IV.: गुर्दे में स्टेम / पूर्वज सेल: विशेषताएं, होमिंग, समन्वय और रखरखाव

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• पूर्व शर्त

के बादगुर्दाचोट, BMSCs, EPCs, HSC, औरगुर्दास्टेम / पूर्वज कोशिकाएं घायल क्षेत्र में प्रवास करती हैं, लेकिन स्थानीय माइक्रोएन्वायरमेंट भी इस्केमिया, सूजन, ऑक्सीजन और पोषण की कमी, और ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ-साथ प्रतिरक्षाविज्ञानी अस्वीकृति के अपरेगुलेशन के कारण उनके एपोप्टोसिस का कारण बन सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि सीकेडी में ईपीसी और बीएमएससी का कार्य बहुत बिगड़ा हुआ है [200-202]। निस्संदेह, स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं की प्रभावकारिता मुख्य रूप से घायल क्षेत्रों में प्रवास करने की उनकी क्षमता और उनके अस्तित्व के समय पर निर्भर करती है। स्टेम सेल होमिंग और अस्तित्व में सुधार करने के लिए एक रणनीति आवश्यक लगती है।

स्टेम सेल पूर्व शर्त हमारे लिए एक आशाजनक तरीका है। इन रणनीतियों में साइटोकिन्स या रासायनिक यौगिकों के साथ इनक्यूबेशन या सह-इंजेक्शन, हाइपोक्सिया उत्तेजना और आनुवंशिक संशोधन शामिल हैं [203]। हाइपोक्सिक या अल्ट्रासाउंड पूर्व शर्त, टीजीएफ-1 या IGF-1 के साथ इनक्यूबेशन, और एरिथ्रोपोइटिन के साथ सह-इंजेक्शन BMSCs में CXCR4 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, आगे बीएमएससी होमिंग को बढ़ावा दे सकता हैगुर्दाCXCR4/SDF-1 अक्ष के माध्यम से[128,168, 204-210]। लेफ्लुनोमाइड परिधीय रक्त में बीएमएससी, एचएससी और ईपीसी की लामबंदी को भी बढ़ाता है और उनके एमआई-ग्राशन को बढ़ावा देता हैघायलगुर्दा[211]. हाइपोक्सिक प्री-कंडीशनिंग बीएमएससी [212] में सीएक्ससीआर 7 की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करती है, और न केवल बीएमएससी कीमो-टैक्सियों में सुधार करती है, बल्कि चिकित्सीय घुलनशील कारकों के स्राव को भी बढ़ाती है, जैसे वीईजीएफ, आईजीएफ -1, एचजीएफ, एफजीएफ, और एंजियोपोइटिन और घायल क्षेत्र में सेल व्यवहार्यता को बढ़ाती है [128,159,213]। सेवोफ्लुरेन के साथ पूर्व शर्त भी एपोप्टोसिस को कम करके और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता के नुकसान को ठीक करके बीएमएससी अस्तित्व पर सुरक्षात्मक प्रभाव पैदा कर सकती है [214]। एरिथ्रोपोइटिन न केवल बीएमएससी [215,216] के प्रसार और गुर्दे के सुरक्षात्मक कार्य को बढ़ा सकता है, बल्कि इसकी रक्षा भी कर सकता हैगुर्दाजुटाने और EPCs की भर्ती को बढ़ाने के द्वारा [217,218]. स्टेटिन pretreatment ऑक्सीडेटिव तनाव में सुधार करता है, घायल गुर्दे में भड़काऊ प्रतिक्रिया को रोकता है, प्रत्यारोपित BMSCs [219] के अस्तित्व को बढ़ाता है, और ईपीसी भर्ती को भी बढ़ाता है, और एपोप्टोसिस [220] को कम करता है। मेलाटोनिन के साथ बीएमएससी का पूर्व-उपचार घायल गुर्दे में प्रवास के बाद उनके अस्तित्व को बढ़ाता है [221, 222] पिओग्लिटाज़ोन का प्रशासन एंडो-प्लास्मिक रेटिकुलम तनाव और माइटोकॉन्ड्रियल संलयन [223-226] को कम करके एमएससी और ईपीसी के कार्य में सुधार कर सकता है। Dipeptidyl peptidase-4 अवरोधक sitagliptin, टाइप 2 मधुमेह के लिए incretin-आधारित उपचार के लिए एक एजेंट के साथ pretreatment [227], प्लाज्मा SDF-1α सांद्रता में वृद्धि करके ईपीसी जुटाने को बढ़ा सकते हैं, संभवतः मधुमेह नेफ्रोपैथी के उपचार के लिए एक प्रभावी रणनीति हो सकता है [228].

आनुवांशिक संशोधन भी गुर्दे के लिए स्टेम सेल होमिंग को बढ़ाने के लिए पूर्व शर्त का एक उपयोगी तरीका है। Lentivirus संक्रमण द्वारा निर्मित CXCR4-overexpressing BMSCs में गुर्दे के घर की एक मजबूत क्षमता होती है और एचजीएफ, बीएमपी -7, और विरोधी भड़काऊ साइटोकाइन आईएल -10 [229] का उत्पादन करने के लिए पैराक्राइन क्रियाओं को बढ़ाया जाता है। लेंटीवायरस संक्रमण के माध्यम से कैलिक्रीन-संशोधित बीएमएससी में भी मजबूत एंटी-ऑक्सीडेटिव, एंटी-एपोप्टोटिक, एंटी-इंफ्लेमेटरी और गुर्दे की चोट पर एंजियोजेनिक प्रभाव होते हैं [230]। MiR-let7c-overexpressing BMSCs घायल गुर्दे को ईवी के माध्यम से अधिक miR-let7c प्रदान कर सकते हैं, जिससे फाइब्रोसिस से संबंधित जीन और गुर्दे के फाइब्रोसिस की अभिव्यक्ति कम हो जाती है [231]। MiR-126-overexpressing BMDCs में CXCR4/SDF-1 अक्ष [232] को विनियमित करके घायल क्षेत्रों में जुटाने की एक बढ़ी हुई क्षमता है।

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• स्टेम/पूर्वज कोशिकाओं द्वारा स्रावित बायोएक्टिव अणुओं का अनुप्रयोग

जैसा कि ऊपर वर्णित है, कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं द्वारा स्रावित जैव-सक्रिय अणु भी गुर्दे के कार्य को बहाल करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। उनके आवेदन के नैदानिक अनुप्रयोगों में कई फायदे हो सकते हैं, जिसमें घायल माइक्रोएन्वायरमेंट की सीधे खोज से स्टेम / संतान-टोर कोशिकाओं की रोकथाम और एक आसान उत्पादक और भंडारण प्रक्रिया [233] शामिल है। सीकेडी में स्टेम कोशिकाओं का कार्य बिगड़ा हुआ है, और एलोजेनिक स्टेम कोशिकाओं को अस्वीकार किया जा सकता है, इसलिए स्टेम कोशिकाओं द्वारा स्रावित बायोएक्टिव अणुओं का उपयोग इस समस्या को दूर करने के लिए एक संभावित रणनीति है। सैद्धांतिक रूप से, सेल-मुक्त उपचार स्टेम कोशिकाओं के प्रत्यक्ष वितरण की तुलना में बेहतर सुरक्षा प्रदर्शित कर सकते हैं। बीएमएससी-व्युत्पन्न वातानुकूलित माध्यम घायल गुर्दे के ऊतकों के उत्थान को बढ़ावा देता है, गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस को कम करता है, और एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट (यूयूओ), 5/6 नेफरेक्टोमी और मधुमेह नेफ्रोपैथी मॉडल [48,233-236] में माइक्रोवैस्कुलर संरचना को फिर से संग्रहीत करता है। गुर्दे की वसूली पर बीएमएससी से ईवी का प्रभाव बीएमएससी के साथ प्रशासन-ट्रेशन के समान है, इसलिए ईवी का आवेदन भी हमारे लिए एक संभावित रणनीति है। अध्ययनों से पता चलता है कि एलोजेनिक किडनी-निवासी एमएससी-व्युत्पन्न ईवी एपोप्टोसिस को कम कर सकते हैं, ट्यूबलर प्रसार और नलिका गठन को बढ़ा सकते हैं, और आईआरआई और यूयूओ मॉडल में भड़काऊ सेल घुसपैठ को कम कर सकते हैं[170, 237]। इसके अलावा, ऑटोलॉगस और एलोजेनिक बीएमएससी-व्युत्पन्न ईवी दोनों आईआरआई, दवा-प्रेरित नेफ्रोपैथी, यूयूओ और सबटोटल नेफरेक्टॉमी मॉडल [169,177,178,238-241] में गुर्दे के कार्य में सुधार कर सकते हैं।

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• Biomaterials

Biomaterials, जो स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं के प्रवास में सुधार कर सकते हैं, उनके कार्य को बढ़ा सकते हैं, और एक अनुकूल माइक्रोएन्वायरमेंट प्रदान कर सकते हैं, को भी ध्यान में रखा जाना चाहिए [242]। जैसा कि ऊपर वर्णित है, स्टेम कोशिकाओं द्वारा स्रावित बायोएक्टिव अणु गुर्दे के कार्य को बहाल करने में कई फायदे प्रदर्शित करते हैं, लेकिन वे अस्थिर होते हैं और विवो में तेजी से अवक्रमित होते हैं। एक निश्चित रक्त एकाग्रता बनाए रखने के लिए, एक बहु-खुराक प्रोटोकॉल की आवश्यकता होती है। हाइड्रोजेल जैसी जैव-सामग्री, जो बायोएक्टिव कारकों के नियंत्रित पुन: पट्टे को सुनिश्चित करती है, इस समस्या को हल कर सकती है [243]। ईवी को भी लगातार खुराक की आवश्यकता होती है क्योंकि वे परिसंचरण में इंजेक्शन के बाद रेटिकुलोएंडोथेलियल सिस्टम द्वारा शरीर से तेजी से साफ हो जाते हैं [244]। Biomaterials के साथ पूर्व शर्त तेजी से मंजूरी पर काबू पाने के लिए एक आशाजनक रणनीति है। बायोमैटेरियल मैट्रिक्स में ईवी का संयोजन या लपेटना प्रशासन के बाद उनकी जैव उपलब्धता को बनाए रख सकता है, चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए निरंतर और नियंत्रित रिलीज की अनुमति देता है[159] हाइड्रोजेल, विशेष रूप से संशोधित हाइड्रोजेल, ईवी एस [245] के प्रतिधारण और स्थिरता को बढ़ा सकते हैं। एक अध्ययन से पता चलता है कि एक प्रकार के मेसोस्केल नैनोकण छोटे अणुओं और यहां तक कि डीएनए जैसे बड़े बायोमोलेक्यूल्स को पैकेज कर सकते हैं जो एनकैप्सुलेटेड कार्गो पर निर्भर नहीं है और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ यकृत या गुर्दे की हानि जैसे दुष्प्रभावों के बिना 26 गुना गुर्दे की चयनात्मकता प्रदर्शित करते हैं। Biomaterials के साथ पूर्व शर्त भी स्टेम सेल अस्तित्व, engraftment, और होमिंग को बढ़ा सकते हैं। इंजेक्टेबल बायोमैटेरियल्स जैसे कि हाइड्रोजेल प्रत्यारोपण के बाद स्टेम कोशिकाओं के प्रतिधारण को बढ़ा सकते हैं [242]। एमएससी गोलाकार Arg-Gly-Asp-संशोधित alginate hydrogels में फंसे हुए apoptosis में कमी और जीवित रहने के रूप में अच्छी तरह से प्रत्यारोपण के बाद वीईजीएफ स्राव में वृद्धि का प्रदर्शन [247]. इसके अलावा, घायल क्षेत्रों में होमिंग स्टेम / प्रो-जेनिटर कोशिकाओं का भाग्य मुख्य रूप से स्थानीय माइक्रोएन्वायरमेंट पर निर्भर करता है। Biomaterials vivo में प्रत्यारोपित स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं के लिए एक स्टेम सेल आला की तरह माइक्रोएन्वायरमेंट प्रदान कर सकता है[159]. कोलेजन मैट्रिक्स की धीमी गति से जारी करने के साथ प्रो-सर्वाइवल पेप्टाइड्स की पूर्व शर्त इस्केमिक चोट के बाद बीएमडीसी के अस्तित्व को बढ़ा सकती है [248]। झरझरा alginate cryogels, एक सिंथेटिक आला, एमएससी [249] के पैराक्राइन प्रभाव को बढ़ा सकते हैं। इसके अलावा, बायोमिमेटिक मैक्रोस्पोरस पॉलीथीन ग्लाइकोल हाइड्रोजेल का उपयोग एचएससी के प्राकृतिक माइक्रोएन्वायरमेंट की नकल करके विट्रो में प्रत्यारोपण से पहले एचएससी के गुणा को बढ़ावा देने के लिए एक प्रभावी तरीका है [250]।

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• जैवइंजीनियरिंग विधियाँ

बायोइंजीनियरिंग भविष्य में घायल गुर्दे को बदलने के लिए एक संभावित रणनीति हो सकती है। Kitamura et al. ने पाया कि S3 खंड में गुर्दे स्टेम / पूर्वज कोशिकाएं विट्रो में तीन आयामी नेफ्रॉन जैसी संरचना का पुनर्गठन करने में सक्षम हैं [72]। इसके अलावा, ईएससी या प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) से गुर्दे के पूर्वज कोशिकाओं द्वारा मानव गुर्दे के ऑर्गेनोइड्स गठन को प्रेरित करने के लिए तीन मुख्य प्रोटो-कोल हैं[251]। पहला प्रोटोकॉल, तागुची एट अल द्वारा आगे रखा गया था, जो भ्रूण गुर्दे के अग्रदूत सेल आबादी के विश्लेषण से प्रेरित थे, ईएससी या आईपीएससी [252] द्वारा गुर्दे के पूर्वज सेल-आधारित गुर्दे के ऑर्गेनोइड्स का निर्माण करता है। तागुची प्रोटोकॉल ईएससी या आईपीएससी को गुर्दे के पूर्वज कोशिकाओं में प्रेरित करता है, जो तब गुर्दे की नलिकाओं और ग्लोमेरुलस जैसी संरचनाओं को उत्पन्न करता है, और प्रत्यारोपण के बाद कुशलतापूर्वक संवहनी होते हैं [253]। दूसरा प्रोटोकॉल, जिसे ताकासाटो प्रोटोकॉल कहा जाता है, गुर्दे के पूर्वज कोशिकाओं के दो-आयामी प्रेरण का उपयोग करता है, जिसके बाद तीन आयामी संस्कृति होती है, जिससे गुर्दे के ऑर्गेनोइड्स उत्पन्न होते हैं जिनमें नेफ्रॉन होते हैं, नलिकाओं को इकट्ठा करते हैं, और इंटरस्टिटियम होते हैं, साथ ही साथ एंडोथेलियल कोशिकाएं, ईएससी या आईपीएससी को अपनाने के आधार पर। वृक्क ऑर्गेनोइड्स डेक्सट्रान [254-256] के लिए एक अवशोषक क्षमता का प्रदर्शन करते हैं। तीसरा प्रोटोकॉल, मोरिज़ेन प्रोटोकॉल, ताकासाटो प्रोटोकॉल की तरह, दो-आयामी और तीन-आयामी चरणों में विभाजित है, लेकिन उपकला नेफ्रॉन जैसी संरचनाओं वाले ऑर्गेनोइड्स का निर्माण करने के लिए कम समय की आवश्यकता होती है [257]। ईएससी / आईपीएससी-व्युत्पन्न कार्यात्मक गुर्दे ऑर्गेनोइड्स, जो रोगियों की अपनी कोशिकाओं से प्राप्त किए जा सकते हैं, भविष्य में गुर्दे के प्रतिस्थापन उपचार के लिए महान क्षमता प्रस्तुत करते हैं [258]। फिर भी, कई चुनौतियां हैं जिन्हें मनुष्यों में बच्चे-ने ऑर्गेनोइड्स के आवेदन से पहले दूर करने की आवश्यकता है, जिसमें ऑर्गेनोइड्स की स्केलेबिलिटी और संवहनीकरण में सुधार करने के लिए रणनीतियां शामिल हैं। इसके अलावा, यह पाया गया है कि गुर्दे के ऑर्गेनोइड्स में कोशिकाएं वयस्क गुर्दे में कोशिकाओं की तुलना में बहुत अधिक अपरिपक्व होती हैं, और ऑर्गेनोइड्स के भीतर ऑफ-लक्षित गैर-गुर्दे की कोशिकाएं होती हैं [251]।

एक decellularized extracellular मैट्रिक्स (ECM) पाड़ का आवेदन, प्राकृतिक ऊतकों की नकल एक 3 डी वातावरण प्रदान करता है। जैल, पैच, वर्गों, ब्लॉकों और कोटिंग्स सहित रूपों में, भविष्य में पुनर्योजी चिकित्सा और बायोइंजीनियरिंग में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाएंगे [242]। गुर्दे से ईसीएम मचान, जिसमें कोई कोशिकाएं या महत्वपूर्ण सेल-संबद्ध इम्युनोजेनिक मार्कर नहीं हैं, लेकिन केवल एक देशी वृक्क वास्तुकला और बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स प्रोटीन, प्राकृतिक गुर्दे के ऊतकों के समान एक आला बनाते हैं, स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं की भर्ती की सुविधा प्रदान करते हैं, नवसंवहनीकरण को बढ़ाते हैं, और गुर्दे के कार्य की बहाली को बढ़ावा देते हैं [259,260]। बाह्य कोशिकीय घटक, और एक बरकरार वास्कुलचर नेटवर्क, शायद उपचार को बदलने के लिए गुर्दे की कमी के कारण गुर्दे के बायोइंजीनियरिंग के लिए एक आशाजनक प्लैट-फॉर्म [261]। पोर्सिनी से एसडीएस-उपचारित ईसीएम मचान प्राथमिक मानव गुर्दे की कोशिकाओं के लिए कोई साइटोटॉक्सिसिटी नहीं दिखाते हैं और पोर्सिनी सेलुलर सामग्री की पूरी तरह से निकासी से उदास होते हैं [262]। एक अध्ययन से पता चलता है कि पोर्सिनी गुर्दे में पोर्सिनी डीईसीएम पाड़ के आरोपण के बाद, पाड़ आसानी से reperfused है, रक्तचाप को बनाए रख सकता है, और रक्त extravasation के बिना अध्ययन की अवधि के दौरान सहन किया जाता है। हालांकि, भड़काऊ कोशिकाओं और पूर्ण घनास्त्रता को भी देखा जा सकता है [263]। एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने चूहे के गुर्दे के डीईसीएम मचानों में माउस ईएससी को विट्रो में पुनर्कोशिकीयकरण और ऑर्गेनोइड कॉन्रच्यूशन को प्रेरित करने के लिए लगाया और फिर इसे एक अनइनेफ्रेक-टॉमाइज्ड चूहे में प्रत्यारोपित किया। परिणाम से पता चलता है कि इन recellularized scaffolds आसानी से reperfused कर रहे हैं, रक्त pres-यकीन सहन कर सकते हैं, और लगभग 2 सप्ताह के लिए कोई रक्त रिसाव के साथ मूत्र का उत्पादन [264]. यद्यपि कार्यात्मक पूरे अंगों का उत्थान पूरा नहीं हुआ है और अभी भी कई बाधाओं को दूर करने की आवश्यकता है, स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं और ईसीएम मचानों का संयोजन उम्मीद है कि एक दिन इन चुनौतियों को दूर कर देगा और पुनर्योजी चिकित्सा में अग्रिम लेगा ।

Cistanche क्या है