गुर्दे की बीमारी में लक्ष्यीकरण ऊर्जा मार्ग: सिर्टुइन्स, एएमपीके, और पीजीसी1 भाग 2 की भूमिकाएं
Apr 18, 2023
PGC1 और रीनल फाइब्रोसिस
प्रासंगिक अध्ययनों के अनुसार,धनियाएक पारंपरिक चीनी जड़ी बूटी है जिसका उपयोग सदियों से विभिन्न बीमारियों के इलाज के लिए किया जाता रहा है। यह वैज्ञानिक रूप से सिद्ध हो चुका हैसूजनरोधी, बुढ़ापा विरोधी, औरएंटीऑक्सिडेंटगुण। अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टंचे से पीड़ित रोगियों के लिए फायदेमंद हैगुर्दा रोग. Cistanche के सक्रिय तत्व ज्ञात हैंसूजन कम करें,गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधारऔर पुनर्स्थापित करेंबिगड़ा गुर्दे की कोशिकाओं. इस प्रकार, गुर्दा रोग उपचार योजना के भीतर धन को एकीकृत करने से रोगियों को उनकी स्थिति का प्रबंधन करने में बहुत लाभ मिल सकता है। Cistanche प्रोटीनूरिया को कम करने में मदद करता है, BUN और क्रिएटिनिन के स्तर को कम करता है, और आगे के जोखिम को कम करता हैगुर्दे खराब. इसके अलावा, धनिया कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड के स्तर को कम करने में भी मदद करता है जो किडनी की बीमारी से पीड़ित रोगियों के लिए खतरनाक हो सकता है।
सिस्टैंच के एंटीऑक्सीडेंट और एंटी-एजिंग गुण इसमें मदद करते हैंकिडनी की रक्षा करेंऑक्सीकरण और मुक्त कणों के कारण होने वाली क्षति से। यहगुर्दे के स्वास्थ्य में सुधार करता हैऔर विकासशील जटिलताओं के जोखिम को कम करता है। सिस्टंच भी मदद करता हैप्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ावा देना,जो किडनी के संक्रमण से लड़ने और किडनी के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने के लिए आवश्यक है। पारंपरिक चीनी हर्बल दवाओं और आधुनिक पश्चिमी दवाओं के संयोजन से, गुर्दे की बीमारी से पीड़ित लोग इस स्थिति का इलाज करने और अपने जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने के लिए अधिक व्यापक दृष्टिकोण प्राप्त कर सकते हैं। Cistanche का उपयोग एक उपचार योजना के भाग के रूप में किया जाना चाहिए, लेकिन पारंपरिक चिकित्सा उपचार के विकल्प के रूप में इसका उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।
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PGC1 और इसके सक्रियकर्ताओं को भी फाइब्रोटिक किडनी रोग की प्रगति में फंसाया गया है। फाइब्रोसिस के साथ और उसके बिना मानव और माउस किडनी ऊतक के ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण से पता चला है कि फाइब्रोटिक ऊतक में पीजीसी1 और -ऑक्सीडेशन एंजाइमों की कम अभिव्यक्ति और नियंत्रण की तुलना में उच्च लिपिड सामग्री थी। 15 आगे की जांच से पता चला है कि प्रोफाइब्रोटिक साइटोकाइन, टीजीएफ 1, पीजीसी1 को दबा दिया। 15 एक अन्य अध्ययन डीकेडी के साथ और उसके बिना मधुमेह के रोगियों के गुर्दे की बायोप्सी के नमूनों की जांच से पता चला है कि टीएलआर4 और एनएफκ दोनों रोगग्रस्त गुर्दे में अत्यधिक अभिव्यक्त थे और पीजीसी1 दमन से जुड़े थे। TLR4 या NFκ को रोकने से PGC1 को बहाल किया गया और db / db डायबिटिक चूहों में फ़ाइब्रोोटिक फ़ेनोटाइप में सुधार हुआ। 121 फिर भी एक अन्य अध्ययन ने cAMP सिग्नलिंग के माध्यम से PGC1 दमन के चालक के रूप में एक माउस मूत्रवाहिनी बाधा मॉडल से फाइब्रोटिक रीनल टिशू में फॉस्फोडिएस्टरेज़ 4 (PDE4) अभिव्यक्ति की पहचान की। दिखाया गया है कि siRNA या चयनात्मक PDE4 अवरोधक, रोलिप्राम, क्षीण फाइब्रोसिस के साथ PDE4 का निषेध। 122 अंत में, Notch जैसे विकासात्मक मार्गों के निरंतर संकेत, PGC1 और फैटी एसिड ऑक्सीकरण में शामिल अन्य जीनों को दबाकर फाइब्रोसिस को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। नॉट सिग्नलिंग के ओवरएक्प्रेशन से माउस मॉडल में गंभीर फाइब्रोसिस हो गया, जबकि PGC1 के ओवरएक्प्रेशन ने नॉट-प्रेरित फाइब्रोसिस को कम कर दिया।123
बाहरी दमन से स्वतंत्र, नॉकआउट चूहों में PGC1 की कमी ने भड़काऊ साइटोकिन्स और रिसेप्टर्स जैसे IL -6 और TNF की अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ सहज ट्यूबलोइंटरस्टीशियल सूजन का नेतृत्व किया, जो स्वतंत्र रूप से फाइब्रोसिस विकास से जुड़े हैं। 99 इसी तरह, PGC1 के आनुवंशिक अतिअभिव्यक्ति, एएमपीके का फार्माकोलॉजिकल सक्रियण, और पीजीसी1 लक्ष्य, पीपीएआर या पीपीएआर के फार्माकोलॉजिकल एगोनिज्म, फाइब्रोसिस प्रगति के खिलाफ संरक्षित। 15, 91, 124, 125 फाइब्रोसिस प्रगति को क्षीण करने के लिए पीजीसी1 द्वारा उपयोग किए जाने वाले तंत्र के बारे में बहुत कम जानकारी है। संवर्धित कोशिकाओं में, PGC1 overexpression ने TGF 1 / Smad सिग्नलिंग को दबा दिया, फाइब्रोसिस प्रगति से जुड़ा एक प्रमुख मार्ग। 126 विशेष रूप से, TGF 1 को PGC1 को दबाने की सूचना दी गई है, जो सामान्य स्वास्थ्य के लिए एक मजबूत फीडबैक लूप बनाता है जो प्रोफाइब्रोटिक उत्तेजनाओं के जवाब में स्विच करता है। .127 हालांकि बहस हुई, उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) गुर्दे की फाइब्रोसिस के रोगजनन में भूमिका निभा सकता है। EMT को सेलुलर ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए में कमी, और ETC परिसरों की घटी हुई अभिव्यक्ति सहित व्यापक माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के साथ जोड़ा गया है - सभी कार्य जो PGC1 द्वारा विनियमित हैं। 128 माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिकृति प्रेरित EMT जबकि PGC1 overexpression को रोकता है। एल्डोस्टेरोन से उपचारित कोशिकाओं में EMT को रोका। 128
आशावाद है कि गुर्दे की फाइब्रोसिस को रोकने के लिए PGC1 संबंधित रास्ते चिकित्सकीय रूप से उपयोगी लक्ष्य हो सकते हैं। हालांकि, तीव्र उपचारों के साथ फाइब्रोटिक रोगों के हल होने की संभावना कम होती है, और वर्तमान में माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में पीजीसी 1 -से जुड़े परिवर्तनों के दीर्घकालिक सीक्वेल का अध्ययन करने वाले डेटा की भारी कमी है। नैदानिक उपयोग के लिए फाइब्रोसिस को लक्षित करने वाले पुराने उपचारों को विकसित करने से पहले इसे संबोधित करने की आवश्यकता होगी।
PGC1 और NAD प्लस मेटाबॉलिज्म
PGC1 NAD प्लस जैवसंश्लेषण को नियंत्रित करता है। रेडॉक्स कॉफ़ेक्टर के रूप में, एनएडी प्लस ग्लाइकोलाइसिस, साइट्रिक एसिड चक्र, फैटी एसिड के ऑक्सीकरण और ईटीसी सहित अधिकांश प्रमुख ऊर्जा चयापचय मार्गों में शामिल है। एनएडी प्लस एंजाइम के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जो प्रोटीन के बाद के अनुवाद संबंधी संशोधनों को निष्पादित करता है। एनएडी प्लस को तीन रास्तों से जैवसंश्लेषित किया जा सकता है। अधिकांश एनएडी प्लस बचाव मार्ग के माध्यम से बनाया गया है, जो एनएडी प्लस को नियासिनमाइड (एनएएम) के माध्यम से पुन: चक्रित करता है, लेकिन एनएडी प्लस को नियासिन से प्रीस-हैंडलर मार्ग के माध्यम से या ट्रिप्टोफैन से डे नोवो जैवसंश्लेषण मार्ग के माध्यम से भी संश्लेषित किया जाता है। मेटाबॉलिक विश्लेषण ने जांच की कि कौन से मेटाबोलाइट्स इस्केमिक किडनी और PGC1 नॉकआउट किडनी में प्रचुर मात्रा में थे। इस्केमिक किडनी और PGC1 नॉकआउट किडनी दोनों में NAM और NAD प्लस की कमी थी। इसके विपरीत, ट्यूबलर-विशिष्ट PGC1 ओवरएक्प्रेशन वाले चूहों ने NAM बढ़ा दिया था। इसके अलावा, PGC1 नॉकआउट चूहों में NAM का पूरक सामान्य NAD प्लस स्तरों को बहाल करने, इस्केमिक AKI को रोकने और AKI से जुड़े गुर्दे की वसा संचय को सामान्य करने के लिए पर्याप्त था। 10 RNA अनुक्रमण ने PGC1 ओवरएक्सप्रेसिंग किडनी की तुलना घायल पोस्ट-इस्केमिक किडनी और PGC1 नॉकआउट किडनी से की, जिससे पता चला कि PGC1 अभिव्यक्ति डे नोवो एनएडी प्लस बायोसिंथेटिक मार्ग में लगभग सभी एंजाइमों के बढ़े हुए प्रतिलेख स्तर से जुड़ी थी, जबकि उन एंजाइमों को घायल गुर्दे और पीजीसी1 नॉकआउट किडनी में दबा दिया गया था। 10 मानव एकेआई नमूनों के मूत्र चयापचय के नमूने ने बाद में डे नोवो एनएडी प्लस बायोसिंथेटिक हानि के सबूत दिखाए क्विनोलिनेट फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ (QPRT) के विशिष्ट दमन के साथ, पाथवे का एक टोंटी एंजाइम। 82 माउस QPRT नॉकआउट NAD प्लस की कमी वाले थे और IRI के बाद खराब गुर्दे की चोट का सामना करना पड़ा। निस्तारण मार्ग के माध्यम से एनएएम के साथ एनएडी प्लस स्तरों को पूरक करना, और इस प्रकार दबे हुए मार्ग को दरकिनार करते हुए, क्यूपीआरटी की कमी वाले चूहों और कार्डियक सर्जरी से गुजरने वाले मनुष्यों के एक छोटे पायलट यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण दोनों में एकेआई को कम कर दिया।
बायोसिंथेटिक हानि के अलावा, एनएडी प्लस की एकेआई के दौरान उच्च दरों पर खपत होने की संभावना है, जो एनएडी प्लस कमी में योगदान देता है। पॉली एडीपी-राइबोस पोलीमरेज़ (PARPs) डीएनए की मरम्मत तंत्र के रूप में तनाव का जवाब देते हैं और एनएडी प्लस को साफ करते हैं। PARP को एक खरगोश सेप्टिक AKI मॉडल में अपग्रेड किया गया था और एटीपी और एनएडी प्लस घटे हुए थे। PARPs को बाधित करने से NAD प्लस और ATP स्तरों में सुधार हुआ और AKI.129 को कम किया गया। इसी तरह, सिर्टुइन्स NAD प्लस का उपभोग करते हैं, एक रिश्ता जो NAD प्लस वृद्धि और सिर्टुइन सक्रियण के बीच समान निष्कर्षों की व्याख्या कर सकता है जो प्रायोगिक प्रणालियों में दीर्घायु को बढ़ावा देता है। Sirtuins PGC1 को सक्रिय करता है, जो बदले में NAD प्लस जैवसंश्लेषण को उत्तेजित करता है, इस प्रकार खपत और उत्पादन का एक नाजुक संतुलन बनाता है जो NAD प्लस स्तरों (चित्र 5) को कसकर नियंत्रित करता है।
हालांकि यह स्पष्ट है कि एनएडी प्लस स्तर सेलुलर स्वास्थ्य और गुर्दे की चोट के खिलाफ लचीलापन के लिए महत्वपूर्ण हैं और पीजीसी 1 उस विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, एनएडी प्लस चयापचय और विनियमन के बारे में अभी भी बहुत कुछ सीखना बाकी है। एनएडी प्लस बायोसिंथेटिक पाथवे में विकासवादी अतिरेक इस कॉफ़ेक्टर के लिए एक महत्वपूर्ण आवश्यकता की ओर इशारा करता है, जिसे मजबूती से उत्पादित किया जा सकता है, लेकिन सटीक रूप से ट्यून करने योग्य उत्पादन प्रदर्शित करने के लिए भी। यह दिलचस्प है कि डे नोवो एनएडी प्लस बायोसिंथेटिक पाथवे कुल एनएडी प्लस उत्पादन का लगभग 10 प्रतिशत है, 130 अभी तक एकेआई में है, वह मार्ग विशेष रूप से एक हद तक डाउनग्रेड किया गया है जो चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हो जाता है। इसी तरह, इसमें उत्परिवर्तन अन्यथा छोटे मार्ग को वृक्कीय विकास संबंधी विसंगतियों से जोड़ा गया है, 131-133 जबकि निस्तारण मार्ग के निकोटिनामाइड मोनोन्यूक्लियोटाइड एडेनिलिलट्रांसफेरेज़ 1 (NMNAT1) में उत्परिवर्तन गुर्दे की विसंगतियों से जुड़ा नहीं है, इसके बावजूद उस मार्ग का NAD प्लस स्टोर में अधिक महत्वपूर्ण योगदान है। उन रोगियों में अन्य नैदानिक निष्कर्ष जो एनएडी प्लस की कमी के अनुरूप हैं। 134 अलग-अलग एनएडी प्लस सिंथेसिस पाथवे के अलग-अलग प्रभावों को सुलझाना, उनके अतिरेक के बावजूद, और किडनी पर डे नोवो पाथवे के महत्वपूर्ण प्रभाव के एटियलजि को स्पष्ट करना, समझने के लिए आवश्यक होगा। PGC1 की पूरी पहुंच।
AMPK/ Sirtuin/PGC1 पाथवे का औषधीय लक्ष्यीकरण
जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, कई औषधीय एजेंट PGC1 के अपस्ट्रीम या डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स को प्रभावित करते हैं। एआईसीएआर और रेस्वेराट्रोल दो अधिक व्यापक रूप से अध्ययन किए गए एजेंट हैं जो पीजीसी1 कार्यकर्ताओं को उत्तेजित करते हैं। AICAR, एक AMPK एगोनिस्ट PGC1 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और सिस्प्लैटिन-मध्यस्थ AKI, 44 IRI, 103 फाइब्रोटिक मायोफिब्रोब्लास्ट सक्रियण, 124 और हाइपरग्लाइसेमिया से जुड़े ऑटोफैगी डिसफंक्शन की गंभीरता को कम करने के लिए दिखाया गया है। 92 Resveratrol एक उल्लेखनीय प्राकृतिक उत्पाद है जो सिर्टुइन को सक्रिय करता है। गुर्दे की बीमारी के मॉडल में, रेस्वेराट्रोल ने एएमपीके और पीजीसी1 की अभिव्यक्ति को बढ़ाया और डायबिटिक नेफ्रोपैथी को कम किया। 107, 111, 112 इसी तरह, माउस फोलिक एसिड मॉडल में रेस्वेराट्रॉल ने प्रोफाइब्रोटिक सिग्नलिंग47 और रीनल स्कारिंग को कम किया। 64 एक एकेआई मॉडल में, रेस्वेराट्रोल ने जहरीली चोट या IRI101, 102, 135 की गंभीरता को कम किया और हेमोरेजिक शॉक के बाद माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन क्षमता को बहाल किया। 136
एनएडी प्लस पूरकता को पीजीसी 1 -प्राप्त करने की विधि के रूप में भी प्रदर्शित किया गया है, जैसे डाउनस्ट्रीम प्रभावों को बढ़ाकर पुनर्संरक्षण। खराब बायोसिंथेसिस और एनएडी प्लस खपत में वृद्धि के कारण गुर्दे की चोट में एनएडी प्लस का स्तर कम हो जाता है। एनएएम के साथ उपचार ने न केवल इस्कीमिक चोट के बाद चूहों में एनएडी प्लस के स्तर को बहाल किया बल्कि इस्कीमिक और सिस्प्लाटिन चोट से जुड़े गुर्दे की वसा संचय और गुर्दे की कमी को भी कम किया। 10 एक छोटे से प्लेसबो-नियंत्रित यादृच्छिक नैदानिक परीक्षण में, मौखिक एनएएम ने एनएडी प्लस बायोसिंथेसिस को बढ़ाया और कम किया कार्डियक सर्जरी के बाद AKI। 82 एक अन्य NAD प्लस अग्रदूत, निकोटिनामाइड मोनोन्यूक्लियोटाइड (NMN), SIRT1 गतिविधि को बहाल करके आयु-संबंधित AKI संवेदनशीलता से माउस किडनी की रक्षा करता है, 60 जबकि NAM ने मूत्रवाहिनी बाधा-संबंधित फाइब्रोसिस से चूहों की रक्षा की और फाइब्रोटिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम किया। टीजीएफ-उत्तेजित कोशिकाएं। 137
कम स्पष्ट तंत्र के माध्यम से कई अन्य एजेंटों को PGC1 गतिविधि को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है। सैलिड्रोसाइड, रोडियोला रसिया संयंत्र का सक्रिय घटक, और नद्यपान जड़ से ग्लाइसीरिज़िक एसिड, दोनों ने SIRT1 और PGC1 को बढ़ाया और डायबिटिक नेफ्रोपैथी से चूहों को संरक्षित किया। 138, 139 एक अन्य अध्ययन से पता चला कि मेलाटोनिन AMPK गतिविधि और PGC1 अभिव्यक्ति को बचाने के लिए भी उत्तेजित कर सकता है। डायबिटिक गुर्दे की चोट से चूहे। 5HT1F सेरोटोनिन रिसेप्टर के 140 एगोनिस्ट को माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन बढ़ाने, PGC1 बढ़ाने और IRI के बाद गुर्दे की रिकवरी में तेजी लाने के लिए दिखाया गया था। 141 ग्रीन टी के अर्क ने भी PGC1 में वृद्धि की और साइक्लोस्पोरिन-प्रेरित गुर्दे की चोट के खिलाफ चूहों की रक्षा की। 142
हालांकि, तीव्र और पुरानी गुर्दे की बीमारी से बचाने के लिए इन ऊर्जा मार्गों को संशोधित करने के लिए कई उपलब्ध और आशाजनक विकल्पों के बावजूद, नैदानिक अभ्यास के लिए कोई उपचार उन्नत नहीं हुआ है। उपरोक्त दृष्टिकोणों में से कई में PGC1 को संशोधित करने के लिए आवश्यक विशिष्टता का अभाव है। इसके अलावा, PGC1 को सक्रिय करने के दीर्घकालिक प्रभावों के बारे में केवल सीमित डेटा उपलब्ध हैं। गुर्दा इस चुनौती का एक प्रमुख उदाहरण प्रस्तुत करता है। रेनल ट्यूबलर कोशिकाएं चोट से तीव्र सुरक्षा के साथ PGC1 ओवरएक्प्रेशन के लिए अच्छी प्रतिक्रिया देती हैं, जबकि एक ही अंग के भीतर पोडोसाइट्स PGC1 ओवरएक्प्रेशन के जवाब में एक हानिकारक हाइपरप्रोलिफरेशन का अनुभव करते हैं। फिर भी, वही पोडोसाइट्स जो PGC1 ओवरएक्प्रेशन के लिए अच्छी तरह से प्रतिक्रिया नहीं करते हैं, वे PCG1 कार्यकर्ताओं या PPAR एगोनिज्म के लिए अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं। गुर्दे में PGC1 को लक्षित करने की चुनौतियाँ अन्य अंगों पर भी विचार करती हैं। उदाहरण के लिए, कार्डियक PGC1 ओवरएक्प्रेशन कुछ अध्ययनों में उम्र बढ़ने वाले दिलों की पैथोलॉजिकल रीमॉडेलिंग को कम करता है,143 जबकि इसने कार्डियोमायोपैथी144 को फैलाया और अन्य में कार्डियक इस्किमिया145 के प्रति सहनशीलता को कम किया। गुर्दे की बीमारी को लक्षित करने वाले एक व्यवस्थित रूप से प्रशासित PGC1 एक्टिवेटर के दीर्घकालिक कार्डियक प्रभाव इस प्रकार नैदानिक विकास को बाधित कर सकते हैं। ये उदाहरण AMPK-Sirtuin-PGC1 अक्ष के अंतर्निहित तंत्र की पहचान जारी रखने के महत्व पर जोर देते हैं।
निष्कर्ष
भरपूर अध्ययन के माध्यम से, माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य और AKI, ग्लोमेरुलर रोग और फाइब्रोसिस के खिलाफ गुर्दे की लचीलापन के बीच एक स्पष्ट लिंक स्थापित किया गया है। माइटोकॉन्ड्रियल पूल स्वास्थ्य के प्रमुख नियामक, अर्थात् एएमपीके, सिर्टुइन्स और पीजीसी1, आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में उभर रहे हैं। अब जिस बाधा को दूर किया जाना चाहिए, वह इन अंतर्दृष्टि को बेंच से बेडसाइड तक सुरक्षित रूप से अनुवादित कर रही है। ऐसा करने के लिए, इन सभी नियामकों को जोड़ने वाले जटिल वेब को खुला रहना चाहिए। शायद AMPK और PGC1 जैसे मास्टर नियामकों को लक्षित करने के बजाय, डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स की बढ़ी हुई समझ से सुरक्षित उपचार उभर सकते हैं। इन प्रभावों के अंग और कोशिका-विशिष्ट भूमिकाओं को समझने की भी बहुत आवश्यकता है क्योंकि व्यक्तिगत ऊतक ईंधन और ऊर्जा उत्पादन के लिए उनकी सहज आवश्यकताओं के आधार पर चयापचय-आधारित उपचारों के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं। कुल मिलाकर, PGC1 और इसके नियामकों के इर्द-गिर्द घूमने वाली रीनल थेरेपी के रूप में मेटाबॉलिक रिहैबिलिटेशन को निर्धारित करने का लक्ष्य बहुत बड़ा वादा रखता है।
एनर्जी पाथवे और इमर्जिंग रीनल ड्रग्स: SGLT2 इनहिबिटर्स और HIF स्टेबलाइजर्स
जबकि अभी तक निश्चित रूप से AMPK-Sirtuin-PGC1 अक्ष से जुड़ा नहीं है, दो उभरती हुई दवा कक्षाएं लाभकारी तरीकों से गुर्दे के चयापचय को प्रभावित करने की संभावना है। सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 (SGLT2) इनहिबिटर अब व्यापक रूप से टाइप 2 मधुमेह के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है, जो वृक्कीय ग्लूकोज पुनःअवशोषण को रोकता है। SGLT2 अवरोधकों को AKI को कम करने, अंत-चरण के वृक्क रोग की प्रगति और मृत्यु को दिखाया गया है। 146 बेहतर ग्लाइसेमिक नियंत्रण के अलावा, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं में चयापचय परिवर्तन द्वारा गुर्दे की सुरक्षा की जा सकती है। हाल ही के एक अध्ययन से पता चला है कि मधुमेह ने एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 1 को अतिसक्रिय कर दिया, जिसके कारण समीपस्थ नलिकाओं में एटीपी उत्पादन लिपोलिसिस से केटोसिस में स्थानांतरित हो गया। SGLT2 अवरोधकों ने कीटोन शरीर के स्तर में वृद्धि की, जिससे चूहों में गुर्दे के एटीपी और नेफ्रोपैथी में मधुमेह से संबंधित कमी में सुधार हुआ। 147 एक अन्य अध्ययन में इमेजिंग मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग यह दिखाने के लिए किया गया कि क्रेब्स चक्र मेटाबोलाइट्स डायबिटिक चूहों के वृक्क प्रांतस्था में असामान्य रूप से जमा होते हैं, जो इस मार्ग के बढ़ते उपयोग को दर्शाता है। अतिरिक्त ग्लूकोज को मेटाबोलाइज करने के लिए। SGLT2 निषेध ने मेटाबोलाइट प्रोफाइल को वापस जंगली-प्रकार के अनुपात में बदल दिया जिसमें मेटाबोलाइट्स का सबसे बड़ा अंश ग्लाइकोलाइसिस से था। 148 अंत में, गुर्दे की नलिका कोशिकाओं के डेटा से पता चला कि SIRT 1- मध्यस्थता PGC1 को कम करके इंसुलिन और ग्लूकोज पुनर्संयोजन दोनों ने ग्लूकोनोजेनेसिस को दबा दिया। सक्रियण और SGLT2 निषेध ने इस प्रभाव को समाप्त कर दिया। 149
वर्तमान में कम व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है लेकिन सीकेडी से संबंधित एनीमिया के इलाज के लिए एक शक्तिशाली दवा वर्ग के रूप में उभर रहा है, हाइपोक्सिया-इंड्यूसबल फैक्टर (एचआईएफ) प्रोलील हाइड्रॉक्सिलेज़ इनहिबिटर, जिसे एचआईएफ स्टेबलाइजर्स कहा जाता है, गुर्दे में चयापचय प्रभाव भी डालते हैं। रीनल ट्यूब्यूल सेल कल्चर और स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन-उपचारित चूहों के गुर्दे में, HIF स्टेबलाइजर्स ने क्रेब्स चक्र प्रवाह को कम कर दिया और बेसल ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ा दिया। 150 कार्यात्मक रूप से, HIF स्टेबलाइजर्स को मधुमेह कृंतक मॉडल में एल्बुमिन्यूरिया को कम करने और लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों के संचय को कम करने के लिए दिखाया गया है। 150 , 151
गुर्दे की नलिका कोशिकाओं के ऊर्जा मार्गों को लक्षित करना गुर्दे की बीमारियों की एक सरणी के इलाज के लिए फायदेमंद साबित हो सकता है। SGLT2 इनहिबिटर्स और HIF स्टेबलाइजर्स के लिए भविष्य के अध्ययन AMPK-SIRT-PGC अक्ष के उपन्यास कनेक्शन की पहचान कर सकते हैं। भले ही, इन दो दवा वर्गों के उद्भव से पता चलता है कि ऊर्जा चयापचय से गुर्दे की फार्माकोलॉजी में अंतर्दृष्टि लागू करने का वादा किया गया है।
वित्तीय सहायता:
AJC NIH अनुदान K12-HD000850 द्वारा समर्थित है। SMP की प्रयोगशाला को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान के अनुदान से समर्थन प्राप्त है: R35-HL139424; आर01-DK095072; आर01-AG027002; और आर01-HL125275
अधिक जानकारी के लिए: david.deng@wecistanche.com व्हाट्सएप:86 13632399501