उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को लक्षित करना

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

चिएन-निंग सू^1,2और यू-लिन ताइन^3,4,*

सार:

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी में फंसा है। विकासशील किडनी को तथाकथित वृक्क प्रोग्रामिंग द्वारा विभिन्न प्रारंभिक जीवन अपमानों द्वारा क्रमादेशित किया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप वयस्कता में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी होती है। इस सिद्धांत को स्वास्थ्य और रोग (डीओएचएडी) की विकासात्मक उत्पत्ति के रूप में जाना जाता है। इसके विपरीत, प्रारंभिक आरएएएस-आधारित हस्तक्षेप तथाकथित रिप्रोग्रामिंग द्वारा किसी बीमारी को होने से रोकने के लिए कार्यक्रम प्रक्रियाओं को उलट सकता है। वर्तमान समीक्षा में, हम मुख्य रूप से संक्षेप में (1) आरएएएस पर वर्तमान ज्ञान को गुर्दे की प्रोग्रामिंग में शामिल करते हैं; (2) वृक्क प्रोग्रामिंग के पीछे असामान्य आरएएएस और अन्य तंत्रों के बीच संबंधों का समर्थन करने वाले वर्तमान साक्ष्य, जैसे ऑक्सीडेटिव तनाव, नाइट्रिक ऑक्साइड की कमी, एपिजेनेटिक विनियमन, और आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस; और (3) आरएएएस-आधारित रिप्रोग्रामिंग हस्तक्षेप कैसे उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी को रोक सकते हैं, इसका एक सिंहावलोकन। उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी की रोकथाम के लिए आरएएएस-आधारित हस्तक्षेपों के संक्रमण में तेजी लाने के लिए, गुर्दे की प्रोग्रामिंग में निहित आरएएएस की एक विस्तृत समझ की आवश्यकता है, साथ ही आगे के नैदानिक ​​अनुवाद पर अधिक ध्यान देने की आवश्यकता है।

कीवर्ड:गुर्दे की पुरानी बीमारी; उच्च रक्तचाप; रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली; नाइट्रिक ऑक्साइड; स्वास्थ्य और रोग की विकासात्मक उत्पत्ति (डीओएचएडी); ऑक्सीडेटिव तनाव; एंजियोटेनसिन परिवर्तित एंजाइम; नेफ्रॉन

Cistanche डेजर्टिकोला गुर्दे की बीमारी को रोकता है

1 परिचय

उच्च रक्तचाप और क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) दुनिया भर में अत्यधिक प्रचलित बीमारियां हैं। डब्ल्यूएचओ बताता है कि चार पुरुषों में से एक और पांच में से एक महिला को उच्च रक्तचाप है [1]। सीकेडी दुनिया की आबादी के दस प्रतिशत तक प्रभावित करता है [2]। उच्च रक्तचाप और सीकेडी आपस में घनिष्ठ रूप से जुड़े हुए हैं [3], जैसे कि सीकेडी माध्यमिक उच्च रक्तचाप के सबसे सामान्य कारणों में से एक है, और उच्च रक्तचाप सीकेडी की प्रगति से संबंधित एक महत्वपूर्ण कारक है। सबसे प्रसिद्ध उदाहरण वृक्क धमनी स्टेनोसिस है, जो उच्च रक्तचाप और गुर्दे के कार्य के प्रगतिशील नुकसान दोनों की विशेषता है [4]। इसे रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) [5] की खोज में योगदान देने वाले एंजियोटेंसिन-आश्रित उच्च रक्तचाप के प्रोटोटाइप के रूप में मान्यता दी गई थी।

साक्ष्य के बढ़ते शरीर से पता चलता है कि उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी दोनों की उत्पत्ति प्रारंभिक जीवन में हो सकती है [6–8]। गुर्दे के विकास के दौरान, एक उप-इष्टतम अंतर्गर्भाशयी वातावरण के संपर्क में आने से गुर्दे की संरचना और कार्य पर और तथाकथित वृक्क प्रोग्रामिंग [9,10] द्वारा वृक्क प्रतिपूरक तंत्र पर आजीवन नकारात्मक प्रभाव पड़ता है। विकासशील गुर्दा को प्रारंभिक जीवन अपमान की विविधता द्वारा क्रमादेशित किया जा सकता है, जिससे वयस्कता में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी हो सकती है। यह अवधारणा कि ऑर्गोजेनेसिस के दौरान प्रतिकूल परिस्थितियां वयस्क रोगों के विकास के लिए भेद्यता को बढ़ाती हैं, इसे भ्रूण उत्पत्ति परिकल्पना [11] कहा जाता है, जिसे हाल ही में "स्वास्थ्य और रोग के विकास संबंधी मूल" (डीओएचएडी) [12] नाम दिया गया है। दूसरी ओर, यह अवधारणा नैदानिक ​​​​बीमारी के स्पष्ट होने से पहले वयस्क जीवन से चिकित्सीय दृष्टिकोण के सैद्धांतिक बदलाव की ओर ले जाती है, अर्थात् रिप्रोग्रामिंग, संभावित रूप से रिवर्स रोग प्रक्रियाओं के लिए [13,14]।

आरएएएस, एंडोथेलियल फ़ंक्शन, सहानुभूति तंत्रिका तंत्र, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स, सूजन और प्रतिरक्षा प्रणाली [15-17] सहित बहुत जटिल नेटवर्क द्वारा रक्तचाप (बीपी) को कसकर नियंत्रित किया जाता है। आरएएएस उच्च रक्तचाप [17] के रोगजनन और विकास में एक प्रति-नियामक भूमिका निभाता है। उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के विकासात्मक प्रोग्रामिंग में शामिल कई संभावित आणविक तंत्रों को संबोधित किया गया है, जिसमें आरएएएस, ऑक्सीडेटिव तनाव, नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) की कमी, आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस, रोगग्रस्त पोषक तत्व-संवेदी संकेत, एपिजेनेटिक विनियमन और कम नेफ्रॉन संख्या शामिल हैं। 6–9,13,14,18–20]। उनमें से, आरएएएस न केवल बीपी के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, बल्कि अन्य तंत्रों के साथ भी निकटता से संपर्क करता है। आरएएएस एक प्रमुख हार्मोन कैस्केड है जो विभिन्न एंजियोटेंसिन पेप्टाइड्स से बना है जिसमें विभिन्न रिसेप्टर्स [21] द्वारा मध्यस्थ विभिन्न जैविक कार्यों के साथ हैं। RAAS में दो प्रमुख मार्ग हैं: शास्त्रीय और गैर-शास्त्रीय मार्ग। शास्त्रीय RAAS मुख्य रूप से एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (ACE), एंजियोटेंसिन (ANG) II और एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर (AT1R) से बना है। पैथोफिजियोलॉजिकल स्थितियों के तहत, शास्त्रीय आरएएएस को वाहिकासंकीर्णन और सूजन को ट्रिगर करने के लिए सक्रिय किया जा सकता है, इस प्रकार उच्च रक्तचाप और गुर्दे की क्षति को बढ़ावा मिलता है [22]। इसके विपरीत, ACE2-ANG-(1-7)-MAS रिसेप्टर अक्ष से बना गैर-शास्त्रीय RAAS ANG II सिग्नलिंग के हानिकारक प्रभावों का प्रतिकार करता है।

ध्यान देने योग्य बात यह है कि RAAS के दोनों अक्षों को भ्रूण प्रोग्रामिंग [23,24] से जोड़ा गया है। यद्यपि शास्त्रीय आरएएएस की नाकाबंदी वर्तमान एंटीहाइपरटेन्सिव और रीनोप्रोटेक्टिव थेरेपी [25] के लिए औचित्य प्रदान करती है, इस पर सीमित डेटा है कि क्या आरएएएस पर प्रारंभिक लक्ष्यीकरण उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी को रोक सकता है।

इसलिए, समीक्षा में, हम आरएएएस का एक समकालीन अद्यतन प्रस्तुत करते हैं, जो उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी पर इसकी भूमिका की व्याख्या करता है और अन्य तंत्रों के साथ इसके लिंक पर जोर देता है। हम संभावित रिप्रोग्रामिंग हस्तक्षेपों को भी उजागर करते हैं जो उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के विकासात्मक प्रोग्रामिंग की रोकथाम के लिए आरएएएस को लक्षित करते हैं। हमने पबमेड/मेडलाइन में अनुक्रमित सभी लेखों से संबंधित साहित्य प्राप्त किया। हमने निम्नलिखित कीवर्ड और उनके संयोजनों का उपयोग किया: "रेनिन", "एंजियोटेंसिन", "क्रोनिक किडनी रोग", "विकासात्मक प्रोग्रामिंग", "DOHaD", "संतान", "माँ", "नेफ्रोजेनेसिस", "नेफ्रॉन", "प्रोरेनिन रिसेप्टर", "एल्डोस्टेरोन", "मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर", "गर्भावस्था", "संतान", "रिप्रोग्रामिंग", "एंजियोटेंसिनोजेन", "एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम", और "हाइपरटेंशन"। पात्र पत्रों में उपयुक्त संदर्भों के आधार पर अतिरिक्त अध्ययनों का चयन और मूल्यांकन किया गया। अंतिम खोज 30 जनवरी 2021 को की गई थी।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा अर्क लाभ:गुर्दे की बीमारियों का इलाज

2. आरएएएस और प्रोग्राम्ड किडनी

2.1. इंट्रारेनल रास

आरएएएस के विभिन्न घटकों के लिए गुर्दा एक प्रमुख लक्ष्य है जिसमें प्रोरेनिन / रेनिन, एएनजी II, एएनजी III (एएनजी- (2–8)), एएनजी- (1–7), एएनजी IV (एएनजी- (3-) शामिल हैं। 8)), ANG- (1–9), और एल्डोस्टेरोन [26]। रेनिन रास में घटनाओं का एक झरना शुरू करता है। गुर्दा ही एकमात्र ज्ञात अंग है जहां प्रोरेनिन से रेनिन रूपांतरण होता है [27]। आरएएस का सब्सट्रेट, एंजियोटेंसिनोजेन (एजीटी) यकृत से निकलता है और एएनजी आई उत्पन्न करने के लिए रेनिन द्वारा साफ किया जाता है। एसीई कई प्रकार की कोशिकाओं और ऊतकों / अंगों में सार्वभौमिक रूप से मौजूद है। ACE को मुख्य रूप से ANG I को ANG II में विभाजित करने की क्षमता के लिए जाना जाता है, जबकि यह न केवल ANG I बल्कि ब्रैडीकाइनिन [28] सहित कई अन्य सबस्ट्रेट्स को भी साफ करता है। ANG II सोडियम पुनर्अवशोषण को बढ़ाने और BP [29] को बढ़ाने के लिए AT1R को उत्तेजित करता है। इसके विपरीत, ANG II टाइप 2 रिसेप्टर (AT2R) अन्य प्रकार का ANG II रिसेप्टर है, जो वासोडिलेटेशन की मध्यस्थता करता है। अधिवृक्क प्रांतस्था में, ANG II एल्डोस्टेरोन की रिहाई का कारण बनता है। एल्डोस्टेरोन गुर्दे के बाहर के नलिकाओं में सोडियम ट्रांसपोर्टर को उत्तेजित करके सोडियम प्रतिधारण को बढ़ावा देता है और इसलिए, बीपी बढ़ाता है। ध्यान दें कि वृक्क RAAS को ANG II [30] के उच्चतम ऊतक सांद्रता की विशेषता है। गुर्दे में, एएनजी II को एमिनोपेप्टिडेज़ ए (एपीए) द्वारा एएनजी III (एएनजी- (2–8)) में भी चयापचय किया जा सकता है। बदले में, ANG III को एमिनोपेप्टिडेज़ N (APN) [30] द्वारा ANG IV (ANG-(3–8)) में संसाधित किया जाता है।

दूसरी ओर, ACE2, ACE का एक समरूप, ANG II को ANG- (1–7) में परिवर्तित करता है या ANG I को ANG- (1–9) [31] में परिवर्तित करता है। एएनजी-(1-7) एमएएस रिसेप्टर [24] की मध्यस्थता के माध्यम से वासोडिलेटेशन के पक्ष में, नैट्रियूरेटिक और मूत्रवर्धक प्रभाव उत्पन्न करता है। ANG I को एंडोपेप्टिडेज़ नेप्रिल्सिन (NEP) [30] द्वारा ANG-(1-7) में भी परिवर्तित किया जा सकता है। बदले में, एएनजी-(1-7) को एपीए द्वारा (एएनजी-(2-7)) संसाधित किया जा सकता है, और एएनजी-(3-7) [30] उत्पन्न करने के लिए एपीएन द्वारा आगे चयापचय किया जा सकता है। हालांकि आरएएस के अधिकांश अध्ययनों ने मुख्य रूप से एएनजी II पर ध्यान केंद्रित किया है, अन्य पेप्टाइड अंश एंग- ({27}}), एएनजी III (एएनजी- (2–8)), एएनजी IV (एएनजी- (3–8)), एएनजी-(2-7), और एएनजी-(3-7) की पहचान संभावित बायोएक्टिव [30] के रूप में की गई थी। चूंकि आरएएएस में अलग-अलग पेप्टाइड कॉन्सर्ट या विपक्ष में काम कर सकते हैं, और आरएएएस के औषधीय परिवर्तन के परिणामस्वरूप विभिन्न एएनजी पेप्टाइड्स के एक साथ परिवर्तन और भाग लेने वाले आरएएएस एंजाइमों की बहुतायत / गतिविधि में प्रतिपूरक परिवर्तन होते हैं, अधिक व्यापक शोध कार्य आवश्यक है। आरएएएस पेप्टाइड्स के नेटवर्क की जटिलता को समझने के लिए और यह नेटवर्क सिस्टम गुर्दे की प्रोग्रामिंग को कैसे प्रभावित करता है। गुर्दे में RAAS में विभिन्न ANG पेप्टाइड्स का प्रसंस्करण चित्र 1 में दिखाया गया है

2.2. क्रमादेशित गुर्दा: वयस्क उच्च रक्तचाप और गुर्दा रोग का कारण?

मानव गुर्दे 250,000 से लेकर 1.1 मिलियन प्रति किडनी [32] तक नेफ्रॉन से बने होते हैं। नेफ्रॉन वृक्क की कार्यात्मक इकाई है, लेकिन 10-गुना व्यक्तिगत अंतर [32] के साथ व्यापक परिवर्तनशीलता है। नेफ्रोन का निर्माण, अर्थात् नेफ्रोजेनेसिस, 9वें से शुरू होता है और मनुष्यों में गर्भधारण के 36वें सप्ताह तक जारी रहता है [33]। गुर्दा विकास की शुरुआत तब होती है जब नेफ्रिक वाहिनी से एक मूत्रवाहिनी कली नेफ्रिक कॉर्ड के दुम के अंत में निहित मेसेनकाइमल कोशिकाओं के एक समूह पर आक्रमण करती है। मूत्रवाहिनी कली के विस्तार को ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस [34] के रूप में जाना जाता है, जिससे नेफ्रॉन का निर्माण होता है और मूत्र संग्रह होता है

व्यवस्था। प्राथमिक यूरेरिक बड आउटग्रोथ और ब्रांचिंग का प्रमुख नियामक ग्लियल-सेल-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (जीडीएनएफ) [35] है। नेफ्रॉन के पूर्वज वृक्क पुटिका बनाने के लिए उपकलाकृत होते हैं, जो नेफ्रॉन में पूरी तरह से विकसित होने से पहले एस-आकार के शरीर तक बढ़ जाते हैं। 18 से 32 सप्ताह के बीच नेफ्रॉन में घातीय वृद्धि होती है। तीसरी तिमाही के दौरान, नेफ्रॉन का विकास गर्भ के 32वें और 36वें सप्ताह के बीच पूरा हो जाता है [32]। तदनुसार, सामान्य रूप से नेफ्रोजेनेसिस टर्म में पूरा होता है। इस प्रकार समय से पहले के शिशुओं में जन्म के समय नेफ्रॉन बंदोबस्ती कम होने की संभावना होती है। हालांकि, अपरिपक्व शिशुओं में नेफ्रॉन संख्या न केवल गर्भकालीन आयु पर बल्कि अंतर्गर्भाशयी वातावरण और प्रसवकालीन देखभाल पर भी निर्भर करती है। बिगड़ा हुआ ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस कम नेफ्रॉन बंदोबस्ती और वृक्क विकृति की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण बन सकता है, अर्थात् गुर्दे और मूत्र पथ (CAKUT) की जन्मजात विसंगतियाँ।

गुर्दे की प्रोग्रामिंग के लिए महत्वपूर्ण समर्थन डच अकाल जन्म सहवास अध्ययन से आया, जिसमें पता चला कि गर्भ के दौरान कुपोषण के वयस्क स्वास्थ्य के लिए लंबे समय तक चलने वाले परिणाम हैं, जिसमें उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी [36,37] शामिल हैं। कई महामारी विज्ञान के अध्ययनों ने समय से पहले जन्म और जन्म के समय कम वजन को गुर्दे की बीमारी और बाद के जीवन में उच्च रक्तचाप के जोखिम कारकों के रूप में जोड़ा है [38-40]। जन्म के समय कम वजन अंतर्गर्भाशयी विकास प्रतिबंध (IUGR) या कम नेफ्रॉन संख्या [32,33,41] से जुड़े समय से पहले जन्म के परिणामस्वरूप हो सकता है। एक कम नेफ्रॉन संख्या प्रतिपूरक ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन और ग्लोमेरुलर उच्च रक्तचाप की ओर ले जाती है। यह एक दुष्चक्र शुरू करता है, एक और नेफ्रॉन नुकसान के साथ जिसके परिणामस्वरूप बीपी बढ़ता है, गुर्दे की क्रिया में गिरावट आती है, और सीकेडी में समाप्त हो सकता है।

फिर भी, जीवित मनुष्यों में नेफ्रॉन की संख्या निर्धारित नहीं की जा सकती है। यद्यपि मानव गुर्दे में नेफ्रॉन संख्या को मापने के लिए लक्षित चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (एमआरआई) कंट्रास्ट एजेंट के रूप में फेरिटिन-आधारित नैनोकणों के उपयोग ने कुछ प्रगति की है [42], नेफ्रॉन बंदोबस्ती के विवो मूल्यांकन में गैर-आक्रामक के लिए एक विधि का सत्यापन अधिक ध्यान देने योग्य है। .

2.3. गुर्दे की प्रोग्रामिंग में आरएएएस का प्रभाव

विकासशील गुर्दे में, आरएएएस के घटक अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं और उचित गुर्दे की आकृति विज्ञान और शारीरिक कार्य [43,44] की मध्यस्थता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। चूहों में, आरएएएस के सभी घटकों को भ्रूण के गुर्दे में 12 से 17 दिनों के गर्भ में पाया जा सकता है, भ्रूण और नवजात चूहों में वयस्क चूहों की तुलना में अधिक होता है [44]। मनुष्यों में, RAAS (जैसे, ACE अवरोधक [ACEIs] या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स [ARBs]) के साथ हस्तक्षेप करने वाली दवाओं को गर्भवती महिलाओं में ACEI / ARB भ्रूणोपैथी और गुर्दे की खराबी [45] के कारण टाला गया है। समयपूर्वता प्लाज्मा रेनिन और एएनजी II स्तरों में वृद्धि के साथ-साथ एसीई गतिविधि [46] से जुड़ी थी। आरएएएस के जीन की कमी वाले जानवरों में स्पष्ट रूप से असामान्य गुर्दे विकसित होते हैं [47,48]। दूसरी ओर, आरएएस जीन के लिए ट्रांसजेनिक जानवर उच्च रक्तचाप [49] प्रदर्शित करते हैं। चूहे में प्रसवोत्तर जीवन के 1 से 12 दिनों के दौरान एआरबी लोसार्टन के साथ आरएएएस की नाकाबंदी (नेफ्रोजेनेसिस चरण के दौरान) वयस्कता में नेफ्रॉन और उच्च रक्तचाप की कम संख्या का कारण बनती है [50]।

मानव अध्ययन में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के विकास के लिए कुछ जोखिम कारकों का मूल्यांकन किया गया था। फिर भी, ये अवलोकन संबंधी अध्ययन सीधे तौर पर प्रारंभिक जीवन के अपमान और वयस्क बीमारी के बीच एक कारण संबंध स्थापित नहीं कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, ये मानव अध्ययन आणविक तंत्र को प्रकाशित नहीं करते हैं जिसके द्वारा उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी पैदा होती है और एक पुन: प्रोग्रामिंग रणनीति प्रदान करती है। मानव अध्ययन में क्या संभव है या नहीं, इस बारे में नैतिक विचारों के परिणामस्वरूप, पशु मॉडल का बहुत महत्व है। यह देखते हुए कि मानव अध्ययनों की कई सीमाएँ हैं, पशु मॉडल की स्थापना वृक्क प्रोग्रामिंग, गुर्दे की प्रोग्रामिंग के संभावित तंत्र, गुर्दे के विकास के दौरान कमजोर अवधि और संभावित रिप्रोग्रामिंग रणनीतियों को चलाने वाले अपमान के प्रकारों का पता लगाने के लिए की गई थी।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा अर्क: गुर्दे की बीमारियों का इलाज

3. वृक्क प्रोग्रामिंग के पशु मॉडल: रास का प्रभाव

3.1. पशु मॉडल में RAAS-संबंधित गुर्दे की प्रोग्रामिंग

विकासात्मक प्रोग्रामिंग के उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी का अध्ययन करने के लिए अब पशु मॉडल की बढ़ती संख्या स्थापित की जा रही है। जैसा कि कहीं और समीक्षा की गई है [6-10,13,14,18-20], प्रारंभिक जीवन में कई पर्यावरणीय प्रभाव जो किडनी को प्रोग्राम कर सकते हैं जिसके परिणामस्वरूप बाद के जीवन में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी हो सकती है, जैसे मातृ कुपोषण, मातृ बीमारी, मातृ धूम्रपान, और दवा या पर्यावरण विषाक्त पदार्थों के संपर्क में। तालिका 1 में पशु अध्ययनों का सार दिखाया गया है, जो वयस्क संतानों में आरएएएस, प्रारंभिक जीवन के अपमान और बाद में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के बीच संबंध को प्रदर्शित करता है [51-88]। वर्तमान समीक्षा केवल नेफ्रोजेनेसिस की अवधि के दौरान होने वाले पर्यावरणीय अपमान तक ही सीमित है, जिसमें आरएएएस से संबंधित गुर्दे की प्रोग्रामिंग पर ध्यान दिया गया है।

इस समीक्षा में, जानवरों की प्रजातियों में चूहों [51-60,62,63,65-69,71,73-77,79,80,82-87], चूहे [61,72,78,81], खरगोश [ 70], और भेड़ [64,88]। उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी का अध्ययन करने के लिए अनुसंधान में चूहों और चूहों का उपयोग प्रमुख पशु प्रजातियां रही हैं। मानव नेफ्रोजेनेसिस के विपरीत, जो गर्भाशय में पूरा होता है, कृंतक में गुर्दे का विकास जन्म के 2 सप्ताह बाद तक जारी रहता है [89]। तदनुसार, पर्यावरणीय कारक न केवल गर्भावस्था के दौरान बल्कि प्रारंभिक स्तनपान अवधि में भी कृन्तकों में गुर्दे के विकास को बाधित कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की प्रोग्रामिंग और वयस्क गुर्दे की बीमारी हो सकती है। तालिका 1 4 से 90 सप्ताह की आयु के चूहों में मूल्यांकन किए गए परिणामों को दर्शाती है। चूंकि एक मानव वर्ष वयस्कता में दो चूहे के सप्ताह के बराबर होता है [90], मूल्यांकन किए गए अधिकांश परिणाम शैशवावस्था से मध्य वयस्कता तक मानव आयु के बराबर होते हैं। फिर भी, उच्च रक्तचाप और विकासात्मक मूल के गुर्दे की बीमारी पर आरएएएस के प्रभाव का अध्ययन करने के लिए बड़े जानवरों के संबंध में अनिवार्य रूप से कोई जानकारी मौजूद नहीं है।

तालिका 1 इंगित करती है कि मातृ कुपोषण गुर्दे की बीमारी और विकास मूल के उच्च रक्तचाप से संबंधित सबसे आम कारक है। उच्च सुक्रोज खपत [51], उच्च फ्रुक्टोज आहार [52,53], प्रोटीन प्रतिबंध [58-63], कैलोरी प्रतिबंध [64], उच्च वसायुक्त आहार [65,66] सहित विभिन्न प्रकार के पोषण संबंधी अपमान गुर्दे की प्रोग्रामिंग का कारण बन सकते हैं। ], उच्च नमक आहार [67], और कम नमक का सेवन [68]। दूसरा, मातृ रोग भी गुर्दे की प्रोग्रामिंग में हस्तक्षेप कर रहा है। गर्भावस्था के दौरान इन चिकित्सीय स्थितियों में उच्च रक्तचाप [69,70], सीकेडी [71], मधुमेह [72,73], कालानुक्रमिक [74], प्रीक्लेम्पसिया [75], संक्रमण [76], प्लेसेंटा अपर्याप्तता [77] और हाइपोक्सिया शामिल हैं। [78]. गुर्दे की प्रोग्रामिंग को बाधित करने वाला एक अन्य कारक पर्यावरणीय रसायनों या विषाक्त पदार्थों के संपर्क में है, जैसे धूम्रपान [79,80], कैफीन [81], और 2,3,7,8- टेट्राक्लोरोडिबेंजो-पी-डाइऑक्सिन (टीसीडीडी) [82] . इसके अलावा, गुर्दे की प्रोग्रामिंग को पाइरोलिडाइन डाइथियोकार्बामेट [83] या ग्लुकोकोर्तिकोइद [84-88] जैसी दवाओं द्वारा ट्रिगर किया जा सकता है।

अध्ययन किए जा रहे गुर्दे की प्रोग्रामिंग का सबसे आम प्रतिकूल गुर्दे परिणाम उच्च रक्तचाप [51-65,67-88] है। प्रोटीन प्रतिबंध [58], मधुमेह [72], या हाइपोक्सिया [78] के साथ बांधों से पैदा होने वाली संतानों में अल्बुमिनुरिया का प्रदर्शन किया गया था। गुर्दे के कार्य का एक सूचकांक ग्लोमेरुलर ltration दर (GFR), गुर्दे की प्रोग्रामिंग के विभिन्न मॉडलों में कमी [66,76], अपरिवर्तित [54,55,59,60], या यहां तक ​​कि वृद्धि हुई [58] के रूप में सूचित किया गया था। इसके अतिरिक्त, कम नेफ्रॉन संख्या [57,76,78,79], वृक्क अतिवृद्धि [71], ग्लोमेरुलर अतिवृद्धि [78], और ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल चोट [66,78] प्रमुख रूपात्मक दोषों की सूचना दी जा रही है। इन अवलोकनों से संकेत मिलता है कि वृक्क प्रोग्रामिंग एक विशेष कारक पर निर्भर नहीं करता है और यह फेनोटाइप की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदर्शित करता है।

3.2. रेनिन, (प्रो) रेनिन, और रेनल प्रोग्रामिंग में उनके रिसेप्टर

प्रतिकूल गुर्दे के परिणाम बढ़े हुए रेनिन [53,74,75,78,81,83,85,86] और/या पीआरआर [74,85] अभिव्यक्ति से संबंधित हैं, लेकिन सभी पशु मॉडल नहीं (तालिका 1 देखें) ) रेनिन को मुख्य रूप से जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं द्वारा संश्लेषित किया जाता है, जो किडनी के अभिवाही धमनी में प्रीप्रोरेनिन [91] के रूप में स्थित होता है। सिग्नल पेप्टाइड स्थानांतरण के दौरान बंद हो जाता है और प्रोरेनिन उत्पन्न करता है। एक 43-एमिनो एसिड एन-टर्मिनल के टुकड़े के दरार से, प्रोरेनिन को फिर सक्रिय रेनिन में बदल दिया जाता है। गुर्दे रेनिन और प्रोरेनिन दोनों को संचलन में स्रावित करते हैं। ANG I उत्पन्न करने के लिए AGT को साफ करने के अलावा, रेनिन PRR को बांधता है। यह रिसेप्टर प्रोरेनिन को भी बांधता है। PRR प्रोटीन को Atp6ap2 (ATPase 6 गौण प्रोटीन 2) के लिए एन्कोड किया गया है। पीआरआर प्रोटीन तीन रूपों में मौजूद है: (1) एक पूर्ण लंबाई 35-39 केडीए फॉर्म जिसमें 3 डोमेन होते हैं, (2) ए 28 केडीए घुलनशील रूप, और (3) एक छोटा रूप [91]।

जैसा कि आरएएएस कैस्केड रेनिन से शुरू होता है, यह सवाल उठाता है कि क्या आरएएएस को सक्रियण के बिंदु (यानी, रेनिन) पर गुर्दे की प्रोग्रामिंग को रोकने के लिए अवरुद्ध कर सकता है? पहला चयनात्मक रेनिन अवरोधक, एलिसिरिन बीपी में कमी के लिए एसीईआई और एआरबी से गैर-अवर है और एक कुशल एंटीहाइपरटेन्सिव दवा [92] के रूप में मूल्यांकन किया गया था। एलिसिरिन अपनी उत्प्रेरक साइट से जुड़कर रेनिन को रोकता है, इस प्रकार आरएएस को अवरुद्ध करने के लिए रेनिन और प्रोरेनिन गतिविधि को रोकता है। हालांकि, रेनिन और प्रोरेनिन का स्तर उच्च बना रहता है, जो एएनजी II-स्वतंत्र तरीके से पीआरआर सिग्नलिंग को अनुमानित रूप से प्रेरित कर सकता है।

वर्तमान में, पीआरआर को इसके बहु-कार्यात्मक पहलुओं के लिए पहचाना गया था, जिसमें (1) पीआरआर एएनजी I उत्पादन को उत्प्रेरित करके आरएएएस को बढ़ाता है, (2) पीआरआर माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेसेस (एमएपीके) सिग्नल पाथवे को प्रेरित करता है, (3) पीआरआर की आवश्यकता होती है। V-ATPase का सबयूनिट, जो प्लाज्मा झिल्ली में प्रोटॉन का परिवहन करता है, और (4) PRR, विहित Wnt/-कैटेनिन और गैर-कैनोनिकल Wnt/प्लानर सेल पोलरिटी (PCP) दोनों मार्गों के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो भ्रूण के विकास के लिए आवश्यक हैं [91] ,93,94]।

कई रिपोर्टों से पता चला है कि PRR सिग्नल पाथवे ANG II पर निर्भर उच्च रक्तचाप [91] को प्रेरित कर सकता है। प्रोरेनिन ओवरएक्प्रेशन वाले जानवरों ने गंभीर उच्च रक्तचाप [95] का प्रदर्शन किया। अन्य आरएएस घटकों के विपरीत, पीआरआर नॉकआउट चूहे घातक या, यहां तक ​​कि ऊतक-विशिष्ट हैं, और एक छोटी जीवन प्रत्याशा [96] है, जो पीआरआर के एक महत्वपूर्ण कार्य को दर्शाता है जो कि (प्रो) रेनिन-स्वतंत्र है। फिर भी वर्तमान में प्रोग्राम किए गए उच्च रक्तचाप पर ANG II-स्वतंत्र PRR सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे की भूमिका के बारे में बहुत कम सबूत हैं।

हमारी पिछली रिपोर्ट से पता चला है कि नेफ्रोजेनेसिस के चरण के दौरान प्रसवपूर्व डेक्सामेथासोन (DEX) प्रशासन ने रेनिन (गुना परिवर्तन=2.41) और PRR (गुना परिवर्तन=2.37) mRNA अभिव्यक्ति में वृद्धि की। [85]। रेनिन की अभिव्यक्ति में वृद्धि 4 महीने की उम्र तक लगातार बनी हुई थी और यह बढ़े हुए बीपी से जुड़ा था, जो डीईएक्स-प्रेरित क्रमादेशित उच्च रक्तचाप पर पीआरआर के प्रभाव को दर्शाता है। इसके बाद, हमने देखा कि मातृ उच्च-फ्रुक्टोज ने गुर्दे की रेनिन अभिव्यक्ति को 1 दिन (गुना परिवर्तन=3.05) से बढ़ाकर 3 महीने (गुना परिवर्तन=3.38) की उम्र [97] कर दी। ये निष्कर्ष पिछले अध्ययनों के अनुरूप हैं जो प्रोग्रामिंग मॉडल [62,63,68] की विविधता में संतानों में प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि दिखाते हैं। पीआरआर प्रोटीन और वृक्क प्रोग्रामिंग के पशु मॉडल में इसके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग के संबंध में वर्तमान में बहुत कम विश्वसनीय जानकारी मौजूद है। क्या घटी हुई पीआरआर अभिव्यक्ति आरएएस निषेध के दौरान पीआरआर-निर्भर प्रभावों की अनुपस्थिति की व्याख्या कर सकती है [94]। इसके अलावा, हमने देखा कि पीआरआर, एमएपीके, और डब्ल्यूएनटी सिग्नल पाथवे के डाउनस्ट्रीम सिग्नल पाथवे की पहचान जीन और जीनोम (केईजीजी) के महत्वपूर्ण क्योटो एनसाइक्लोपीडिया के रूप में की गई थी, जो कि अगली पीढ़ी के आरएनए अनुक्रमण का उपयोग करते हुए संतानों के गुर्दे में कोई निषेध मॉडल [ 98]. इन सभी निष्कर्षों ने सुझाव दिया कि पीआरआर मार्ग क्रमादेशित उच्च रक्तचाप के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।

विभिन्न प्रोग्रामिंग मॉडल में पीआरआर से संबंधित नियामक मार्ग चित्र 2 में दिखाए गए हैं।

3.3. रेनल प्रोग्रामिंग में शास्त्रीय RAAS अक्ष

शास्त्रीय आरएएएस घटकों (तालिका 1) के अप और डाउनरेगुलेशन के संबंध में परस्पर विरोधी परिणाम मौजूद हैं, जो कि व्यापक आयु सीमा के बड़े हिस्से के कारण है, जिस पर संतानों का मूल्यांकन किया गया था। अधिकांश अध्ययनों में, वयस्क संतानों ने उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी विकसित की, जो ACE [64-66,72,74,76,82,86] और AT1R [51,54,55,59] की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ मेल खाती है। ,62,63,67,69,72-74,78-81,84], और एसीई गतिविधि [73,77,88]।

बहुत कम अध्ययनों ने विकास के विभिन्न चरणों में वृक्क प्रोग्रामिंग के साथ आरएएएस की जांच की है। मातृ कम प्रोटीन आहार चूहे के मॉडल [56] में, वृक्क AT1R अभिव्यक्ति को जन्म के समय दबा दिया गया था, जबकि इसकी अभिव्यक्ति 4 सप्ताह की आयु में अपग्रेड हो गई थी। स्प्रैग डावले चूहे में प्लेसेंटल अपर्याप्तता से प्रेरित एक अन्य रीनल प्रोग्रामिंग मॉडल में, वयस्क संतानों ने रेनिन और एजीटी एमआरएनए में वृद्धि के साथ-साथ 16 सप्ताह की उम्र में एसीई गतिविधि में वृद्धि के साथ उच्च रक्तचाप विकसित किया [77]। इसके विपरीत, जन्म के समय रेनिन और एजीटी एमआरएनए अभिव्यक्ति में कमी आई थी [77]। एक साथ लिया गया, वृक्क प्रोग्रामिंग मॉडल में इन निष्कर्षों ने नवजात अवस्था में शास्त्रीय आरएएएस घटकों के डाउनरेगुलेशन के साथ एक क्षणिक द्विध्रुवीय प्रतिक्रिया का सुझाव दिया जो उम्र के साथ सामान्य हो जाता है। विभिन्न प्रारंभिक जीवन अपमान वयस्क में इस सामान्यीकरण को परेशान कर सकते हैं, इतना अधिक कि शास्त्रीय आरएएस अक्ष अनुपयुक्त रूप से सक्रिय हो जाता है जिससे बढ़ते बीपी और वयस्क संतानों में गुर्दे की बीमारी का विकास होता है। इसके अतिरिक्त, अंतर्गर्भाशयी आरएएएस का असामान्य नवजात दमन गुर्दे की आकृति विज्ञान [9] के परिवर्तन में योगदान देता है, जो कि एसीईआई या एआरबी [45] द्वारा आरएएएस की नाकाबंदी की रिपोर्ट करने वाले अध्ययनों के अनुरूप है।

यह उल्लेखनीय है कि आरएएएस की अचानक सक्रियता ट्रांसजेनरेशनल हो सकती है। मातृ उच्च फ्रुक्टोज आहार मॉडल [99] में, बीपी की ऊंचाई पहली और दूसरी पीढ़ी की संतानों में देखी गई, तीसरी पीढ़ी की संतानों में रेनिन, एएनजी II और एल्डोस्टेरोन के रक्त स्तर में अधिकतम वृद्धि हुई। इसके अतिरिक्त, मातृ उच्च-फ्रुक्टोज के सेवन ने तीसरी पीढ़ी तक कई पीढ़ियों तक एसीई और एटी 1 आर की गुर्दे की एमआरएनए अभिव्यक्ति में वृद्धि की। बेहतर ढंग से समझने की आवश्यकता होगी कि क्या आरएएएस के ट्रांसजेनरेशनल सक्रियण का गुर्दे की प्रोग्रामिंग के अन्य मॉडलों पर संभावित प्रभाव पड़ता है।

3.4. वृक्क प्रोग्रामिंग में गैर-शास्त्रीय RAAS अक्ष

चूंकि गैर-शास्त्रीय आरएएएस अक्ष आम तौर पर शास्त्रीय आरएएएस अक्ष के कार्यों का विरोध करता है, एसीई का एक कम स्वर 2- एएनजी-(1-7)-एमएएस रिसेप्टर सिस्टम को उन विकृतियों में भी योगदान देने के लिए माना जाता है। . शास्त्रीय RAAS अक्ष की तरह, RAAS की गैर-शास्त्रीय धुरी भी भ्रूण प्रोग्रामिंग [24] से जुड़ी हुई थी। तालिका 1 से पता चलता है कि वयस्क संतान विकसित उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी, गुर्दे की प्रोग्रामिंग के कई मॉडलों में गैर-शास्त्रीय आरएएएस मार्ग के साथ मेल खाती है, जिसमें मातृ कम प्रोटीन आहार [61], मातृ सीकेडी [71], मातृ मधुमेह [72], और ग्लुकोकोर्तिकोइद जोखिम मॉडल शामिल हैं। [87,88]। हालाँकि, रिपोर्ट निरंतर प्रकाश जोखिम मॉडल [74] में बढ़े हुए ACE2 अभिव्यक्ति के साथ परस्पर विरोधी थीं।

3.5. गुर्दे की प्रोग्रामिंग में एल्डोस्टेरोन

एल्डोस्टेरोन सोडियम होमोस्टेसिस का प्रमुख नियामक है। सीरम और ग्लुकोकोर्तिकोइद-विनियमित काइनेज आइसोफॉर्म 1 (SGK1) लगभग सभी सोडियम ट्रांसपोर्टरों [100] को विनियमित करने के लिए डिस्टल नेफ्रॉन में एल्डोस्टेरोन क्रिया का एक प्रमुख मध्यस्थ है। आरएएएस में अन्य घटकों की तुलना में, गुर्दे की प्रोग्रामिंग के पशु मॉडल में एल्डोस्टेरोन के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए कम ध्यान दिया गया है। जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है, केवल एक रिपोर्ट ने प्रदर्शित किया कि कम प्रोटीन वाले आहार [57] के संपर्क में आने वाले बांधों से पैदा होने वाली 8-सप्ताह की संतानों में परिसंचारी एल्डोस्टेरोन का स्तर ऊंचा हो गया था। हालांकि, गुर्दे के सोडियम ट्रांसपोर्टरों का अध्ययन गुर्दे की प्रोग्रामिंग के कई मॉडलों में किया गया था, जैसे कि प्रसवपूर्व ग्लूकोकार्टिकोइड प्रशासन [84,101], कम प्रोटीन आहार [58,102], निरंतर प्रकाश जोखिम मॉडल [74], और संयुक्त उच्च फ्रुक्टोज और उच्च नमक आहार [103] ]. विभिन्न प्रारंभिक जीवन अपमानों से पता चला है कि वृक्क प्रोग्रामिंग बढ़े हुए mRNA स्तर और कई सोडियम ट्रांसपोर्टरों जैसे टाइप 3 सोडियम हाइड्रोजन एक्सचेंजर (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na plus / के प्रोटीन प्रचुरता से जुड़ा हुआ है। K प्लस ATPase a1 सबयूनिट (NaKATPase), और Na प्लस / Cl- कोट्रांसपोर्टर (NCC)। यह उल्लेखनीय है कि एल्डोस्टेरोन [104] को छोड़कर, SGK1 को ग्लूकोकॉर्टीकॉइड और नमक द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। इसलिए, यदि गुर्दे की प्रोग्रामिंग के उपर्युक्त पशु मॉडल में असामान्य सोडियम ट्रांसपोर्टर सीधे एल्डोस्टेरोन द्वारा नियंत्रित होते हैं या आगे स्पष्टीकरण की प्रतीक्षा नहीं करते हैं। इसके अलावा, उभरते हुए सबूतों से पता चलता है कि फ्रुक्टोज-प्रेरित उच्च रक्तचाप सोडियम ट्रांसपोर्टर NHE3 और क्लोराइड ट्रांसपोर्टर पुटेटिव आयनों ट्रांसपोर्टर 1 (PAT1) के अपग्रेडेशन से संबंधित है, सोडियम और क्लोराइड अवशोषण को प्रोत्साहित करने के लिए [105]। आरएएएस के कार्यों की जांच करने वाले पिछले अधिकांश कार्यों में सोडियम ट्रांसपोर्टरों का सीधे अध्ययन किया गया है, उच्च रक्तचाप में आरएएएस और क्लोराइड ट्रांसपोर्टर के बीच परस्पर क्रिया को बेहतर ढंग से समझने की आवश्यकता होगी।

मरुस्थल में रहने वाला

4. अंतर्निहित सामान्य तंत्र की मध्यस्थता पर आरएएएस की केंद्रीय भूमिकारेनल प्रोग्रामिंग

विभिन्न प्रारंभिक जीवन अपमानों के मद्देनजर जो वयस्क संतानों में समान गुर्दे के परिणाम प्राप्त करते हैं, गुर्दे की प्रोग्रामिंग में रोगजनन के कुछ सामान्य तंत्र हो सकते हैं। अब तक, गुर्दे की प्रोग्रामिंग को समझाने के लिए कई विशिष्ट तंत्रों की पहचान की गई थी। इन तंत्रों में आरएएएस, ऑक्सीडेटिव तनाव, नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) की कमी, आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस, विकृत पोषक तत्व-संवेदी संकेत, एपिजेनेटिक विनियमन, और कम नेफ्रॉन संख्या [6-10,13,18-20] शामिल हैं। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि, इन प्रस्तावित तंत्रों के बीच, आरएएएस गुर्दे की प्रोग्रामिंग प्रक्रियाओं को निर्धारित करने में एक हब के रूप में दूसरों के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है। प्रतिकूल प्रारंभिक जीवन अपमान के जवाब में आरएएएस और गुर्दे की प्रोग्रामिंग अंतर्निहित अन्य प्रस्तावित तंत्रों के बीच परस्पर क्रिया को चित्र 3 में चित्रित किया गया है। प्रत्येक तंत्र पर बारी-बारी से चर्चा की जाएगी।

4.1. ऑक्सीडेटिव तनाव

जैसा कि कहीं और समीक्षा की गई है [106,107], उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी में निहित ऑक्सीडेटिव तनाव की प्रमुख भूमिका कई नैदानिक ​​और प्रायोगिक अध्ययनों द्वारा समर्थित है। एंटीऑक्सिडेंट रक्षा प्रणाली और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के उत्पादन के असंतुलन से भ्रूण के विकास को प्रभावित करने वाले ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है [108]। कई पशु मॉडल के डेटा गुर्दे की प्रोग्रामिंग [106,107] में शामिल ऑक्सीडेटिव तनाव का संकेत देते हैं। उनमें से, असामान्य आरएएएस और ऑक्सीडेटिव तनाव दोनों प्रसवपूर्व डीईएक्स एक्सपोजर [84], मातृ उच्च फ्रुक्टोज आहार [53], उच्च वसा वाले आहार [66], मातृ सीकेडी [71], प्रीक्लेम्पसिया [75] के मॉडल में गुर्दे की प्रोग्रामिंग से जुड़े हैं। ], मातृ TCDD और डेक्सामेथासोन एक्सपोज़र [82], और प्रीनेटल DEX प्लस पोस्ट-वीनिंग हाई-फैट डाइट [86]। यह सर्वविदित है कि AT1R के माध्यम से कार्य करने वाला ANG II गुर्दे में NADPH ऑक्सीडेज का एक शक्तिशाली उत्प्रेरक है, इतना अधिक कि यह उच्च रक्तचाप [109] के विकास में निहित ROS के उत्पादन को बढ़ाता है। दूसरी ओर, एजीटी की आरओएस-निर्भर वृद्धि मधुमेह अपवृक्कता [110] की प्रगति में एक भूमिका निभाती है।

गुर्दे की प्रोग्रामिंग के एक मॉडल में, हमने देखा कि आरएएएस की अनुपयुक्त सक्रियता को एंटीऑक्सीडेंट थेरेपी [86] द्वारा बहाल किया जा सकता है। डाइमिथाइल फ्यूमरेट (DMF) को परमाणु कारक एरिथ्रोइड-व्युत्पन्न 2- संबंधित कारक 2 (Nrf2, एंटीऑक्सिडेंट रक्षा में एक प्रमुख खिलाड़ी) को सक्रिय करने और ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति [111] से बचाने के लिए सूचित किया गया था। हमारे पिछले काम से पता चला है कि गर्भावस्था में DMF प्रशासन वयस्क संतानों को प्रसवपूर्व DEX प्लस प्रसवोत्तर उच्च वसा वाले आहार द्वारा प्रोग्राम किए गए उच्च रक्तचाप से बचाता है, जो रेनिन, AGT, ACE और AT1R [86] के डाउन-रेगुलेटेड mRNA अभिव्यक्ति के लिए प्रासंगिक था। हालांकि क्लिनिकल परीक्षण सीकेडी के इलाज के लिए एनआरएफ 2 इंड्यूसर का उपयोग कर रहे हैं, एनआरएफ 2 सक्रियण प्रोटीनुरिया और नेफ्रोजेनिक डायबिटीज इन्सिपिडस [112,113] जैसे प्रतिकूल प्रभावों से जुड़ा था। Nrf2 सक्रियण किस हद तक CKD के लिए फायदेमंद हो सकता है, और कैसे Nrf2 और ऑक्सीडेटिव तनाव RAAS के साथ परस्पर जुड़े हुए हैं, ऐसे मुद्दे हैं जो आगे स्पष्टीकरण की प्रतीक्षा कर रहे हैं।

एक अन्य रिपोर्ट से पता चला है कि प्रोग्राम किए गए उच्च रक्तचाप के खिलाफ एक शक्तिशाली एंटीऑक्सिडेंट मेलाटोनिन के सुरक्षात्मक प्रभाव को गुर्दे के ACE2 के स्तर में वृद्धि [75] के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। इसके अलावा, हमने पहले मातृ प्रकाश जोखिम-प्रेरित उच्च रक्तचाप मॉडल की जांच की और पाया कि मातृ मेलाटोनिन थेरेपी उच्च रक्तचाप के खिलाफ संरक्षित संतानों को बढ़ी हुई गुर्दे ACE2 अभिव्यक्ति [74] के साथ मेल खाती है। इसके अलावा, मेलाटोनिन थेरेपी ने संतानों के बीपी में वृद्धि को रोक दिया, जो कि मातृ कैलोरी प्रतिबंध मॉडल [114] में बढ़े हुए एसीई 2 प्रोटीन बहुतायत के साथ मेल खाता है। इन टिप्पणियों से पता चलता है कि आरएएएस और ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच परस्पर क्रिया को वृक्क प्रोग्रामिंग में फंसाया जाता है और इसके परिणामस्वरूप गुर्दे के प्रतिकूल परिणाम होते हैं।

4.2. नाइट्रिक ऑक्साइड की कमी

विकासात्मक उत्पत्ति के उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी की मध्यस्थता में NO deficiency की भूमिका पर काफी ध्यान दिया गया है [19,115]। कोई कमी का एक प्रमुख कारण असममित डाइमेथिलार्जिनिन (एडीएमए), एक अंतर्जात एनओएस अवरोधक [116] में वृद्धि के कारण है। एडीएमए को कम करने और एनओ को बहाल करने के लिए एडीएमए / एनओ मार्ग को लक्षित करना गुर्दे की प्रोग्रामिंग को रोकने के लिए एक रिप्रोग्रामिंग दृष्टिकोण के रूप में माना जाता था और परिणामस्वरूप उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी [19,115]।

ANG II ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ावा देकर NO जैवउपलब्धता को कम कर सकता है, जबकि NO ANG II [117] के वाहिकासंकीर्णन प्रभाव को संतुलित करने में सक्षम है। एक मातृ एल-एनजी-नाइट्रो आर्जिनिन मिथाइल एस्टर (एल-नेम, नो सिंथेज़ का अवरोधक) एक्सपोज़र मॉडल में, कोई कमी के कारण बीपी में वृद्धि हुई है, जो कि गुर्दे में रेनिन और एसीई की बढ़ी हुई एमआरएनए अभिव्यक्ति के साथ मेल खाती है [75]। गुर्दे की प्रोग्रामिंग के एक अन्य मॉडल में, एलिसिरिन द्वारा आरएएएस की नाकाबंदी ने [118] में मातृ कैलोरी प्रतिबंध द्वारा क्रमादेशित उच्च रक्तचाप के खिलाफ वयस्क चूहे की संतानों की रक्षा की। एलिसिरिन का सुरक्षात्मक प्रभाव न केवल RAAS पर निर्देशित होता है, बल्कि NO मार्ग के नियमन के माध्यम से भी होता है, जो प्लाज्मा ADMA स्तरों में कमी और मूत्र NOx (NO 2- प्लस NO 3-) के स्तर में वृद्धि द्वारा दर्शाया जाता है। 118]. गुर्दे की प्रोग्रामिंग मॉडल के समान, प्रारंभिक एलिसिरिन थेरेपी को उच्च रक्तचाप के सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले मॉडल [119] में अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों (एसएचआर) में प्लाज्मा एडीएमए के स्तर में कमी से संबंधित उच्च रक्तचाप के विकास को अवरुद्ध करने के लिए सूचित किया गया था। चूंकि एडीएमए/एनओ पाथवे और आरएएएस के बीच संतुलन वृक्क प्रोग्रामिंग के रोगजनन में एक निर्णायक भूमिका निभाता है, इसलिए गुर्दे की प्रोग्रामिंग पर आरएएएस के कार्यों के तंत्र को बेहतर ढंग से समझने की आवश्यकता बढ़ जाएगी, जिसमें एनओ के साथ इसके परस्पर क्रिया पर ध्यान दिया जाएगा। .

4.3. कम नेफ्रॉन संख्या

नेफ्रॉन की संख्या में कमी के कारण उच्च ग्लोमेरुलर केशिका दबाव और ग्लोमेरुलर हाइपर-अल्ट्रेशन होता है, जिसके परिणामस्वरूप बाद के जीवन में नेफ्रॉन का नुकसान होता है [8]। तदनुसार, कम नेफ्रॉन संख्या को वृक्क प्रोग्रामिंग अंतर्निहित एक महत्वपूर्ण तंत्र के रूप में माना जाता था। कई महामारी विज्ञान के अध्ययन इस बात का समर्थन करते हैं कि जन्म के समय कम वजन और समय से पहले जन्म, नेफ्रॉन संख्या के दो नैदानिक ​​​​सरोगेट मार्कर, वयस्कता उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के लिए जोखिम कारक हैं [120–122]। चूहों में, वयस्क संतानों ने कम नेफ्रॉन संख्या प्रदर्शित की जब DEX प्रशासन भ्रूण के दिनों में 13-14 या 17-18 [101] पर 2 दिनों के लिए था। इन निष्कर्षों ने गुर्दे के विकास के दौरान पर्यावरणीय परिस्थितियों के प्रति संवेदनशीलता की विकासात्मक खिड़कियों के अस्तित्व का संकेत दिया। जैसा कि हमने पहले उल्लेख किया है, दुद्ध निकालना में आरएएएस की नाकाबंदी, कृन्तकों में नेफ्रोजेनेसिस का देर से चरण, वयस्कता में नेफ्रॉन संख्या और उच्च रक्तचाप को कम करता है [50]।

गुर्दे की प्रोग्रामिंग के कई पशु मॉडल, जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है, ने संकेत दिया कि विभिन्न प्रतिकूल अंतर्गर्भाशयी स्थितियों से कम नेफ्रॉन बंदोबस्ती और असमान आरएएएस समवर्ती हो सकते हैं, जैसा कि मातृ प्रोटीन प्रतिबंध [56], मातृ लिपोपॉलेसेकेराइड (एलपीएस) जोखिम [76] के मामले में है। ], और प्रसवपूर्व हाइपोक्सिया [78]। प्रीनेटल हाइपोक्सिया एक्सपोजर के परिणामस्वरूप नेफ्रॉन संख्या में 25 प्रतिशत की कमी आई और पुरुष वयस्क चूहों की संतानों में बीपी की वृद्धि हुई, जो रेनिन (~ 2- गुना) और एटी 1 आर के साथ-साथ रेनिन सांद्रता के गुर्दे की एमआरएनए अभिव्यक्ति में वृद्धि से संबंधित है। ~ 50 प्रतिशत की वृद्धि) [78]।

हालांकि, कम नेफ्रॉन बंदोबस्ती, उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी के लिए आवश्यक नहीं है [8]। नेफ्रॉन को बदलने में RAAS की भूमिकाएँ

गुर्दे की प्रोग्रामिंग के पीछे बंदोबस्ती अभी भी पहचानी जानी बाकी है लेकिन यह बहुत रुचि का विषय है।

4.4. एपिजेनेटिक विनियमन

एपिजेनेटिक विनियमन एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र है जो भ्रूण प्रोग्रामिंग में अंतर्निहित है [123]। एपिजेनेटिक तंत्र में डीएनए मेथिलिकरण, हिस्टोन संशोधन, और गैर-कोडिंग आरएनए (एनसीआरएनए) शामिल हैं। कई अंगों में वैश्विक डीएनए मेथिलिकरण पैटर्न का मूल्यांकन विकासात्मक प्रोग्रामिंग के विभिन्न मॉडलों में किया गया था, जैसे मातृ कम प्रोटीन आहार [124], मातृ धूम्रपान [125], और सूक्ष्म पोषक तत्व कमी [126]। हालांकि, किडनी पर कम ध्यान दिया गया है। एबरैंट डीएनए मेथिलिकरण विकासात्मक उत्पत्ति के उच्च रक्तचाप से जुड़ा था [127]। SHR में, बढ़ी हुई AT1R अभिव्यक्ति AT1R प्रमोटर में प्रगतिशील हाइपो-मिथाइलेशन के लिए प्रासंगिक है जब उच्च रक्तचाप 20 सप्ताह की उम्र में होता है [128]। हालाँकि, AT1R जीन को प्रोग्राम किए गए उच्च रक्तचाप [23,129] के विभिन्न मॉडलों में हाइपर- या हाइपो-मिथाइलेटेड होने की सूचना दी गई थी।

इसके अतिरिक्त, एपिजेनेटिक हिस्टोन संशोधन तब होता है जब एन-टर्मिनल पूंछ को पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों की विविधता के अधीन किया जाता है [130]। सबसे लगातार एपिजेनेटिक संशोधनों में से एक हिस्टोन एसिटिलिकेशन है, जो हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ (एचएटी) द्वारा उत्प्रेरित होता है। इसके विपरीत, हिस्टोन डीएसेटाइलिस (एचडीएसी) हिस्टोन डीसेटाइलेशन का निर्धारण करते हैं। एचडीएसी और आरएएएस के बीच क्रॉसस्टॉक को गुर्दे के विकास के दौरान मूत्रवाहिनी कली शाखाओं को चलाने का प्रस्ताव दिया गया था [18]। HDACs को RAAS से संबंधित कई जीनों की विनियमित अभिव्यक्ति के लिए सूचित किया गया था, जिनमें AGT, रेनिन, ACE और AT1R [131] शामिल हैं। हमारे पिछले अध्ययन से पता चला है कि ट्राइकोस्टैटिन ए, एक एचडीएसी अवरोधक, एजीटी, एसीई और एसीई 2 [87] की कमी के साथ नवजात डीईएक्स-प्रेरित क्रमादेशित उच्च रक्तचाप को रोकता है।

एनसीआरएनए को कई एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं [132] में फंसाया जाता है, और माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए) सबसे अधिक अध्ययन किए जाने वाले छोटे एनसीआरएनए हैं। आरएएएस-विनियमित जीन के संबंध में, टारगेटस्कैन [133] द्वारा miRNA बाध्यकारी साइटों के विश्लेषण ने सुझाव दिया कि 368 विभिन्न miRNA परिवार RAAS तत्वों को लक्षित करते हैं, जिनमें से अधिकांश ट्रांसक्रिप्ट साझा करते हैं। मातृ प्रोटीन प्रतिबंध मॉडल में, वृक्क उपकला-से-मेसेनकाइमल संक्रमण miR-200a, miR-141, और miR-429 [134] के निम्न स्तर से जुड़ा था। एक अन्य रिपोर्ट ने प्रदर्शित किया कि mmu-miR -27a और mmu-miR-27b ने ACE को अपग्रेड किया, जबकि mmumir-330 ने प्रोटीन प्रतिबंध [135] के साथ बांधों से पैदा होने वाली संतानों में AT2R को डाउनग्रेड किया। हालांकि, एक एकल miRNA कई mRNAs को विनियमित कर सकता है जिससे वृक्क प्रोग्रामिंग में शामिल सटीक तंत्र को समझना अधिक चुनौतीपूर्ण हो जाता है। तंत्र की सटीक प्रकृति को स्पष्ट करने और संभावित चिकित्सीय अनुप्रयोगों को विकसित करने के लिए अतिरिक्त मानव और प्रयोगात्मक अध्ययन की आवश्यकता है।

4.5. अन्य

गुर्दे की प्रोग्रामिंग के पीछे अन्य रिपोर्ट किए गए तंत्र हैं जिनके द्वारा आरएएएस कार्य कर सकता है: (1) विकृत पोषक तत्व-संवेदी संकेत, (2) आंत माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस, और (3) सेक्स अंतर। सबसे पहले, प्रारंभिक जीवन पोषण संबंधी अपमान पोषक तत्व-संवेदी संकेतों को ख़राब कर सकते हैं जो भ्रूण के विकास को प्रभावित करते हैं और परिणामस्वरूप बाद के जीवन में उच्च रक्तचाप का कार्यक्रम करते हैं [136]। पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर), पोषक तत्व-संवेदी संकेतों में से एक, पीपीएआर लक्ष्य जीन [137] की अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए अन्य पोषक तत्व-संवेदी संकेतों द्वारा मध्यस्थता किया जा सकता है। ध्यान देने योग्य बात यह है कि कई PPAR लक्ष्य जीन RAAS घटकों या सोडियम ट्रांसपोर्टरों से संबंधित हैं, जैसे रेनिन और SGK1 [138]। जैसा कि कहीं और [138] समीक्षा की गई है, उभरते हुए सबूतों ने संकेत दिया है कि पीपीएआर मॉड्यूलेटरों द्वारा शुरुआती हस्तक्षेप से विकासात्मक उत्पत्ति के उच्च रक्तचाप को रोका जा सकता है। इस प्रकार, यह अनुमान लगाया जाता है कि आरएएएस उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के कार्यक्रम के लिए पोषक तत्व-संवेदी संकेतों के साथ बातचीत कर सकता है।

दूसरा, प्रतिकूल अंतर्गर्भाशयी स्थितियां आंत के माइक्रोबियल संतुलन को बिगाड़ सकती हैं, जिसके परिणामस्वरूप उच्च रक्तचाप [139] सहित बाद में प्रतिकूल परिणाम हो सकते हैं। पहले के शोध से पता चला है कि ACE2 आंत जीव विज्ञान में एक गैर-उत्प्रेरक भूमिका निभाता है और आंत माइक्रोबायोटा संरचना को नियंत्रित करता है [140]। चूंकि आंत माइक्रोबायोम के डिस्बिओसिस को आंत आरएएएस [141] को संशोधित करके उच्च रक्तचाप से जोड़ा गया है, इन निष्कर्षों ने सुझाव दिया कि आंत माइक्रोबायोटा और आरएएएस के बीच एक संबंध हो सकता है जो गुर्दे की प्रोग्रामिंग के रोगजनन को अंतर्निहित करता है, हालांकि यह सट्टा रहता है।

अंत में, उभरते हुए सबूत उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी में मौजूद लिंग-निर्भर मतभेदों का समर्थन करते हैं [142,143]। यह उल्लेखनीय है कि आरएएएस को पर्यावरणीय अपमान [144] के लिए एक सेक्स-विशिष्ट प्रतिक्रिया के रूप में रिपोर्ट किया गया था। इसके अलावा, विविध अपमानों के लिए वृक्क प्रतिलेख की प्रतिक्रिया में परिवर्तन लिंग-निर्भर [52,145,146] है। हालांकि, गुर्दे की प्रोग्रामिंग के अधिकांश पशु मॉडल, जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है, मुख्य रूप से दोनों लिंगों के बजाय केवल पुरुषों की जांच करते हैं। इस प्रकार, गुर्दे की प्रोग्रामिंग के पीछे लिंग-निर्भर तंत्र पर आरएएएस के प्रभाव को स्पष्ट करने की आवश्यकता होगी और दोनों लिंगों में विकासात्मक उत्पत्ति के क्रमादेशित उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए आरएएएस को लक्षित उपन्यास सेक्स-विशिष्ट रणनीतियों को विकसित करने में सक्षम होने की आवश्यकता होगी।

हालांकि ऊपर उल्लिखित कई यंत्रवत लिंक, आरएएएस उच्च रक्तचाप और विकासात्मक मूल के गुर्दे की बीमारी के लिए एक केंद्रीय संबंध के रूप में काम करता है। आरएएएस और अन्य सामान्य तंत्रों के बीच बेहतर समझ बातचीत के साथ-साथ रीप्रोग्रामिंग हस्तक्षेप विकसित करने के लिए आरएएएस पर लक्ष्यीकरण प्रारंभिक रोकथाम या प्रीहाइपरटेंशन और सबक्लिनिकल किडनी रोग का इलाज करने की दिशा में महत्वपूर्ण है।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा स्लाइस

5. आरएएएस को रीप्रोग्रामिंग रणनीति के रूप में लक्षित करना

विभिन्न जानवरों के मॉडल में नियोजित उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के विकासात्मक प्रोग्रामिंग को रोकने के लिए आरएएएस को लक्षित करने वाली रिप्रोग्रामिंग रणनीतियों को तालिका 2 [52,63,118,119,147-154] में सूचीबद्ध किया गया है। वर्तमान में, रेनिन अवरोधक [52,118,119], एसीईआई [63,147-150], एआरबी [118,151,152], एटी1आर एंटीसेंस [153], और एसीई2 उत्प्रेरक [154] जैसे कई चिकित्सीय हस्तक्षेपों की सूचना मिली है। प्रतिकूल गुर्दे के परिणामों पर विभिन्न आरएएएस-आधारित हस्तक्षेपों के प्रमुख सुरक्षात्मक प्रभाव उच्च रक्तचाप [52,63,118,119,147-154] के खिलाफ हैं, इसके बाद एल्बुमिनुरिया [149], गुर्दे की शिथिलता [150], और वृक्क ब्रोसिस [154] हैं। आरएएएस-आधारित उपचारों के रिप्रोग्रामिंग प्रभावों की जांच 9 सप्ताह से 6 महीने की उम्र के चूहों में की गई, जो बचपन से युवा वयस्कता तक मानव आयु के लगभग बराबर हैं। हालांकि, अधिकांश अध्ययनों ने केवल पुरुषों पर ध्यान केंद्रित किया और विभिन्न खुराकों का परीक्षण नहीं किया। क्या ये देखे गए प्रभाव खुराक में प्रकट होते हैं- या लिंग-निर्भर तरीके से स्पष्टीकरण के लिए आगे के अध्ययन की प्रतीक्षा की जाती है।

शास्त्रीय आरएएएस अक्ष की प्रारंभिक नाकाबंदी को उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए अनुपयुक्त सक्रिय आरएएएस को पुन: प्रोग्राम करने का प्रस्ताव दिया गया था।

रेनिन इनहिबिटर एलिसिरिन [52,118], एसीईआई कैप्टोप्रिल [63], या एआरबी लोसार्टन [118,151] के साथ 2-4 सप्ताह की उम्र के बीच युवा संतानों का इलाज करना बीपी पर विकासात्मक प्रोग्रामिंग के प्रभावों को ऑफसेट करने के लिए सबसे आम चिकित्सीय अवधि है।

आज तक, उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए स्वीकृत एकमात्र रेनिन अवरोधक एलिसिरिन है। हालाँकि, एलिसिरिन पीआरआर और इसके लिगैंड के बीच बातचीत को नहीं रोक सकता है। भले ही पीआरआर निरोधात्मक पेप्टाइड, हैंडल क्षेत्र पेप्टाइड और PRO20 [155,156] के लिए लाभकारी प्रभाव पशु मॉडल में बताए गए थे, इन पेप्टाइड्स की विशिष्टता में प्रभाव संदिग्ध है [94]। इस प्रकार, यह आशा की जाती है कि पीआरआर के एक विशिष्ट गैर-पेप्टाइड अवरोधक को डिजाइन करने से निकट भविष्य में अनुकूल (समर्थक) रेनिन-पीआरआर निषेध हो सकता है।

रिप्रोग्रामिंग हस्तक्षेपों की जांच करने वाले सभी पूर्व कार्य केवल चूहों का अध्ययन करते हैं। चूंकि नेफ्रोजेनेसिस चूहे में दूसरे प्रसवोत्तर सप्ताह में पूरा हो जाता है, उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए लगभग सभी आरएएएस-नाकाबंदी हस्तक्षेप जन्म के दो सप्ताह बाद ही शुरू हो जाते हैं। हालांकि SHRs [153] में प्रसवोत्तर दिन 5 में AT1R एंटीसेंस डिलीवरी की गई थी, नेफ्रॉन संख्या पर इसके प्रभाव की अभी तक जांच नहीं की गई थी।

आरएएएस में शास्त्रीय अक्ष के अलावा, उभरते हुए साक्ष्य स्थापित उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी में गैर-शास्त्रीय अक्ष की सुरक्षात्मक भूमिका प्रदान करते हैं, जिससे नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों का मार्ग प्रशस्त होता है [21]। फिर भी, प्रोग्राम किए गए उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के लिए इस दृष्टिकोण को लागू करने के लिए बहुत कम ध्यान दिया गया है। तालिका 2 के अनुसार, केवल एक अध्ययन ने गर्भावस्था के दौरान डिमिनाज़ीन एसिट्यूरेट (DIZE), एक पुटीय ACE2 उत्प्रेरक, या ANG - (1–7) के साथ प्रशासन की सूचना दी, जो वयस्क SHR संतानों में उच्च रक्तचाप और वृक्क ब्रोसिस को कम कर सकता है [154]। ACE2-ANG-({10}})-MA अक्ष की सक्रियता के कारण स्थापित उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी में चिकित्सीय क्षमता होने के कारण, गुर्दे की प्रोग्रामिंग में इसके पुन: प्रोग्रामिंग प्रभावों को स्पष्ट करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है। साहित्य से जो गायब है वह एक गहरी समझ है जिसमें आरएएएस का सबसे महत्वपूर्ण घटक लक्षित दृष्टिकोण के लिए है और विकासात्मक उत्पत्ति के उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए उपयोग की जाने वाली इष्टतम चिकित्सीय खिड़की का समय क्या है।

6। निष्कर्ष

वर्तमान साक्ष्य ने उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी में आरएएएस-आधारित हस्तक्षेपों की संभावित चिकित्सीय भूमिका के संबंध में जोरदार लेकिन अपूर्ण डेटा प्रदान किया है। यह समीक्षा विभिन्न आरएएएस-आधारित उपचारों का एक संक्षिप्त अवलोकन प्रदान करती है जो रेनिन अवरोधक, एसीईआई, एआरबी, एटी1आर एंटीसेंस, और एसीई2 उत्प्रेरक सहित गुर्दे की प्रोग्रामिंग पर लाभ दिखाती है।

अब तक, एक प्रमुख अनसुलझी समस्या यह है कि लगभग किसी भी अध्ययन ने एक प्रयोग में आरएएएस घटकों के संपूर्ण प्रदर्शनों की सूची की अभिव्यक्ति/गतिविधि को एक साथ मापने के लिए समग्र दृष्टिकोण नहीं लिया है। आरएएएस सिग्नलिंग की जटिल प्रकृति के कारण, प्रारंभिक जीवन आरएएएस-आधारित हस्तक्षेपों के जवाब में पुन: प्रोग्रामिंग प्रभाव, व्यक्तिगत रूप से या संयोजन में, अधूरा और भविष्यवाणी करना मुश्किल है। इसलिए, आरएएएस के बारे में अधिक समग्र दृष्टिकोण प्राप्त करने के लिए एक आदर्श पद्धति विकसित करने में भविष्य के काम की आवश्यकता है और यह सुनिश्चित करना है कि आरएएएस-आधारित चिकित्सा केवल सही दिशा में लागू होगी। इसके अलावा, नैदानिक ​​​​अनुवाद से पहले विषाक्तता को बढ़ाए बिना लाभ को अधिकतम करने के लिए सेक्स-निर्भर तरीके से इष्टतम खुराक तय करने के लिए ध्यान देने की आवश्यकता होगी।

आरएएएस-आधारित दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला की उपलब्धता में उल्लेखनीय प्रगति के बावजूद, उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी पर उनके पुन: प्रोग्रामिंग प्रभावों की जांच के लिए कम ध्यान दिया गया है। एक और चुनौती यह है कि विभिन्न आरएएएस-आधारित उपचारों के लिए विशिष्ट विकासात्मक खिड़कियां उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी को चलाने वाली प्रक्रियाओं को फिर से शुरू करने के लिए अभी भी और स्पष्टीकरण की प्रतीक्षा कर रही हैं।

अभी के लिए, हमारी समीक्षा ने आरएएएस को उच्च रक्तचाप और विकासात्मक उत्पत्ति के गुर्दे की बीमारी से जोड़कर एक कदम आगे बढ़ाया है, जो नैदानिक ​​​​सेटिंग में गुर्दे की प्रोग्रामिंग-संबंधी विकारों को रोकने के लिए नए आरएएएस-आधारित हस्तक्षेपों में अंतर्दृष्टि प्राप्त कर सकता है।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा अर्क: गुर्दा समारोह में सुधार

लेखक योगदान:सी.-एनएच: अवधारणा निर्माण, पांडुलिपि का मसौदा तैयार करने, पांडुलिपि के महत्वपूर्ण संशोधन, डेटा व्याख्या और लेख के अनुमोदन में योगदान दिया; Y.-LT: पांडुलिपि के प्रारूपण, डेटा व्याख्या, अवधारणा निर्माण, पांडुलिपि के महत्वपूर्ण संशोधन और लेख के अनुमोदन में योगदान दिया। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।

वित्त पोषण:इस शोध को चांग गंग मेमोरियल अस्पताल, काऊशुंग, ताइवान, अनुदान CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891, और CMRPG8J0892 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य:लागू नहीं।

सूचित सहमति विवरण:लागू नहीं।

हितों का टकराव:लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं। अध्ययन के डिजाइन में फंडर्स की कोई भूमिका नहीं थी; डेटा के संग्रह, विश्लेषण या व्याख्या में; पांडुलिपि के लेखन में, या परिणाम प्रकाशित करने के निर्णय में।

1 फार्मेसी विभाग, काऊशुंग चांग गंग मेमोरियल अस्पताल, काऊशुंग 833, ताइवान;cnhsu@cgmh.org.tw

2 स्कूल ऑफ फार्मेसी, काऊशुंग मेडिकल यूनिवर्सिटी, काऊशुंग 807, ताइवान

3 बाल रोग विभाग, काऊशुंग चांग गंग मेमोरियल अस्पताल, और चांग गंग यूनिवर्सिटी कॉलेज ऑफ मेडिसिन, काऊशुंग 833, ताइवान

4 बायोमेडिसिन में ट्रांसलेशनल रिसर्च संस्थान, काऊशुंग चांग गंग मेमोरियल अस्पताल, और चांगगंग यूनिवर्सिटी कॉलेज ऑफ मेडिसिन, काऊशुंग 833, ताइवान

संदर्भ

1. विश्व स्वास्थ्य संगठन। उच्च रक्तचाप। 2019 ऑनलाइन उपलब्ध: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ उच्च रक्तचाप (12 जनवरी 2021 को एक्सेस किया गया)।

2. लोज़ानो, आर।; नघवी, एम.; फोरमैन, के.; लिम, एस.; शिबुया, के.; अबोयंस, वी.; अब्राहम, जे.; अडायर, टी.; अग्रवाल, आर.; आह, एसवाई; और अन्य। 1990 और 2010 में 20 आयु समूहों के लिए मृत्यु के 235 कारणों से वैश्विक और क्षेत्रीय मृत्यु दर: रोग अध्ययन 2010 के वैश्विक बोझ के लिए एक व्यवस्थित विश्लेषण। लैंसेट 2012, 380, 2095-2128।

3. वीर, एमआर उच्च रक्तचाप और गुर्दा: गुर्दे की बीमारी और हृदय रोग के संबंध पर परिप्रेक्ष्य। क्लीन. जाम। समाज. नेफ्रोल। 2009, 4, 2045-2050।

4. हेरमैन, एसएम; टेक्सटर, एससी रेनोवैस्कुलर हाइपरटेंशन। एंडोक्रिनोल। मेटाब। क्लीन. एन. एम. 2019, 48, 765–778।

5. बस्सो, एन।; टेराग्नो, एनए रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की खोज के बारे में इतिहास। उच्च रक्तचाप 2001, 38, 1246-1249।

6. ज़ांडी-नेजाद, के .; लुयक्क्स, वीए; ब्रेनर, बीएम वयस्क उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी: भ्रूण प्रोग्रामिंग की भूमिका। उच्च रक्तचाप 2006, 47, 502-508।

7. चोंग, ई.; योसिपिव, IV उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी की विकासात्मक प्रोग्रामिंग। इंट. जे नेफ्रोल। 2012, 2012, 760580।

8. टैन, वाईएल; एचएसयू, सीएन क्रोनिक किडनी रोग की विकासात्मक उत्पत्ति: क्या हमें प्रारंभिक जीवन पर ध्यान देना चाहिए? इंट. जे. मोल. विज्ञान 2017, 18, 381।

9. केट, एमएम; डेंटन, केएम रेनल प्रोग्रामिंग: चिंता का कारण? पूर्वाह्न। जे फिजियोल। नियमित। पूर्णांक। कॉम्प. फिजियोल। 2011, 300, R791-R803।

10. पैक्सो, एडी; अलेक्जेंडर, बीटी उच्च रक्तचाप विकसित करने के लिए प्रसवकालीन मातृ वातावरण से किडनी कैसे प्रभावित होती है। बायोल। पुनरुत्पादन। 2013, 89, 144।

11. बार्कर, कोरोनरी हृदय रोग की डीजे भ्रूण प्रोग्रामिंग। रुझान एंडोक्रिनोल। मेटाब। 2002, 13, 364-368।

12. हौगेन, एसी; शुग, टीटी; कोलमैन, जी.; हेइंडेल, जे जे एवोल्यूशन ऑफ़ डीओएचएडी: द इम्पैक्ट ऑफ़ एनवायर्नमेंटल हेल्थ साइंसेस। जे देव। मूल. स्वास्थ्य विभाग 2015, 6, 55-64।

13. टैन, वाईएल; जोल्स, जेए रिप्रोग्रामिंग: उच्च रक्तचाप में गुर्दे पर ध्यान केंद्रित करने वाली एक निवारक रणनीति। इंट. जे. मोल. विज्ञान 2016, 17, 23.

14. पौव, एनडी; वैन रिजन, बीबी; लेली, एटी; जोल्स, जेए गर्भावस्था माँ और बच्चे में रक्तचाप के नियमन के लिए एक महत्वपूर्ण खिड़की के रूप में: प्रोग्रामिंग और रिप्रोग्रामिंग। एक्टा फिजियोल। 2017, 219, 241-259।

15. ली, आरएम; बोरकोव्स्की, केआर; लीनन, एफएच; त्सोपोरिस, जे.; कफलिन, एम। सहज उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में रक्तचाप और संवहनी परिवर्तन पर नवजात सहानुभूति और अधिवृक्क डिमोड्यूलेशन का संयुक्त प्रभाव। सर्किल। रेस. 1991, 69, 714–721।

16. वावरिनोव्ड, ए.; बेहुलियाक, एम.; बेंज़, एम।; वोडिस्का, एम.; एर्गांग, पी.; वेन्ज़ेस्कोव्ड, आई.; ज़िचा, जे। सिम्पैथेक्टोमी-प्रेरित रक्तचाप में कमी वयस्क मानदंड और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर्स के लिए बढ़ी हुई हृदय संवेदनशीलता द्वारा प्रतिकार की जाती है। उच्च रक्तचाप। रेस. 2019, 42, 1872-1882।

17. पाज़ ओकारान्ज़ा, एम.; रिकेल्मे, जेए; गार्सिया, एल.; जलील, जेई; चिओंग, एम.; सैंटोस, आरएएस; लैवंडेरो, एस। कार्डियोवैस्कुलर बीमारी में काउंटर-नियामक रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम। नेट। रेव कार्डियोल। 2020, 17, 116–129।

18. बागबी, एसपी मातृ पोषण, निम्न नेफ्रॉन संख्या, और बाद के जीवन में उच्च रक्तचाप: पोषण संबंधी प्रोग्रामिंग के मार्ग। जे न्यूट्र। 2007, 137, 1066-1072।

19. सू, सीएन; टैन, वाईएल उच्च रक्तचाप और गुर्दे की बीमारी के विकासात्मक प्रोग्रामिंग में नाइट्रिक ऑक्साइड उत्पादन का विनियमन। इंट. जे. मोल. विज्ञान 2019, 20, 681।

20. सू, सीएन; टैन, वाईएल प्रारंभिक जीवन प्रोग्रामिंग और वयस्क गुर्दे की बीमारी और उच्च रक्तचाप की पुन: प्रोग्रामिंग: मातृ पोषण और ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच परस्पर क्रिया। इंट. जे. मोल. विज्ञान 2020, 21, 3572।