जन्मजात हृदय रोग में न्यूरोप्रोटेक्शन की वर्तमान स्थिति भाग 1

अमूर्त:

तंत्रिका संबंधी विकार जन्मजात हृदय रोग (सीएचडी) का एक गंभीर और सामान्य परिणाम है। हालांकि उनके अंतर्निहित तंत्र को पूरी तरह से परिभाषित नहीं किया गया है, लेकिन उनकी अभिव्यक्तियाँ सर्वविदित हैं और यह समझा जाता है कि वे वयस्कता तक बनी रहती हैं।

न्यूरोलॉजिकल कमियों और याददाश्त के बीच एक निश्चित संबंध है, लेकिन सभी न्यूरोलॉजिकल कमियाँ याददाश्त को नुकसान नहीं पहुँचाती हैं। न्यूरोलॉजिकल कमियों वाले कुछ व्यक्ति सक्रिय मुकाबला और उचित उपचार के माध्यम से स्मृति समस्याओं से बच सकते हैं या उन्हें कम कर सकते हैं।

न्यूरोलॉजिकल कमियों के कारण होने वाली कुछ स्मृति हानि, जैसे कि अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, आदि, हालांकि वे संज्ञानात्मक कार्य में गंभीर गिरावट का कारण बनेंगे, फिर भी उन्हें कुछ प्रभावी औषधीय उपचार, संज्ञानात्मक प्रशिक्षण और पुनर्वास उपचार के माध्यम से बहाल किया जा सकता है। यह रोगियों के लक्षणों को काफी हद तक कम कर सकता है और उनके जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकता है।

इसके अलावा, कुछ सकारात्मक व्यवहार और तरीके भी हमारी याददाश्त को बेहतर बनाने में हमारी मदद कर सकते हैं, जैसे कि अच्छी नींद की आदतें, स्वस्थ भोजन, उचित व्यायाम और आशावादी रवैया बनाए रखना। इन सभी को आपके प्रयासों से बदला और बेहतर बनाया जा सकता है।

संक्षेप में, हालांकि न्यूरोलॉजिकल घाटे और स्मृति के बीच एक निश्चित संबंध है, जब तक हम सक्रिय रूप से प्रतिक्रिया करते हैं और उचित उपचार करते हैं, और एक सकारात्मक जीवन शैली अपनाते हैं, हम अपनी याददाश्त और जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकते हैं और बेहतर भविष्य का स्वागत कर सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों के माध्यम से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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इन कमियों को संबोधित करने या रोकने के लिए उपचारों का विकास भविष्य की रुग्णता को कम करने और जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने के लिए महत्वपूर्ण है। इस समीक्षा में, हमारा उद्देश्य सीएचडी में न्यूरोप्रोटेक्टिव थेरेपी की वर्तमान स्थिति को संक्षेप में प्रस्तुत करना है।

रोगी प्रबंधन के प्री-ऑपरेटिव, इंट्रा-ऑपरेटिव और पोस्ट-ऑपरेटिव चरणों में वर्तमान शोध की खोज के माध्यम से, हम मौजूदा नैदानिक ​​और बेंच प्रयासों के साथ-साथ इस शोध क्षेत्र में चल रहे वर्तमान प्रयासों का वर्णन करेंगे।

कुंजीशब्द: जन्मजात हृदय रोग; तंत्रिका संरक्षण; मस्तिष्क; हृदय संबंधी विसंगतियाँ; तंत्रिका संबंधी कमी।

1 परिचय

जन्मजात हृदय रोग (सीएचडी) सभी ज्ञात जन्म दोषों में से शिशु अवस्था में मृत्यु का प्रमुख कारण है, जो 1000 जीवित जन्मों में से 8 में होता है [1,2]। हालाँकि, बेहतर निदान पद्धतियों, बेहतर शल्य चिकित्सा तकनीकों और गहन देखभाल में प्रगति के परिणामस्वरूप सीएचडी की मृत्यु दर में कमी आई है [3,4]।

अब, सी.एच.डी. से प्रभावित अधिकांश बच्चे वयस्कता तक पहुँच जाएँगे, जिसका प्रमाण वर्ष 2000 से 2010 तक वयस्क प्रचलन दरों में 50% से अधिक की वृद्धि है [3]। उत्तरजीविता दरों में इस वृद्धि ने शोध के फोकस को अल्पकालिक उत्तरजीविता से दीर्घकालिक रुग्णता और जीवन की गुणवत्ता के परिणामों की ओर स्थानांतरित कर दिया है [5,6]।

न्यूरोडेवलपमेंटल डेफिसिट गंभीर सीएचडी वाले रोगियों में एक आम और महत्वपूर्ण परिणाम है, जो दीर्घकालिक रुग्णता में योगदान देता है जो बचपन में शुरू होता है और वयस्कता में बना रहता है [3,6–10]। इस तरह की कमियों की व्यापकता और गंभीरता सीएचडी की अधिक जटिलता के साथ सहसंबद्ध है और अनुमान है कि शिशुओं में यह लगभग 50% तक पहुंच जाती है [6,11]।

विशेष रूप से, न्यूरोडेवलपमेंटल घाटे की अभिव्यक्तियों में बिगड़ा हुआ संज्ञान, सकल और ठीक मोटर कौशल, सामाजिक संपर्क, संचार और कार्यकारी कार्य के साथ-साथ आवेगी व्यवहार और असावधानी शामिल हैं [6,12–14] जैसा कि निम्नलिखित नैदानिक ​​​​अध्ययनों में प्रस्तुत किया गया है।

1.1. बोस्टन सर्कुलेटरी अरेस्ट ट्रायल

बचपन में सीएचडी वाले रोगियों पर किए गए अनुदैर्ध्य अध्ययनों ने न्यूरोडेवलपमेंट के बारे में बहुमूल्य जानकारी दी है। बोस्टन सर्कुलेटरी अरेस्ट ट्रायल एक एकल-केंद्र अनुदैर्ध्य अध्ययन था, जिसमें महान धमनियों (डी-टीजीए) के रेट्रोट्रांसपोजिशन वाले रोगियों के एक समूह का अनुसरण किया गया था, जिन्होंने धमनी स्विच ऑपरेशन (एनसीटी03073122) [10,15,16] करवाया था।

अपने रोगियों के बचपन में, बेलिंगर एट अल ने कई न्यूरोडेवलपमेंटल चुनौतियों की सूचना दी, जिसमें शिशु विकास के बेली स्केल पर सामान्य से कम स्कोर और घटिया अभिव्यंजक भाषा क्षमताएं शामिल हैं [17]। बचपन के वर्षों में असामान्य न्यूरोडेवलपमेंट का यह पैटर्न जारी रहा, जो कम बुद्धि भागफल (आईक्यू), खराब गणित और पढ़ने के स्कोर, खराब मेमोरी स्कोर, क्षीण दृश्य-स्थानिक कौशल, व्यवहार संबंधी समस्याओं की व्यापकता और अपरिपक्व मोटर फ़ंक्शन के अवलोकन में स्पष्ट है।

महत्वपूर्ण रूप से यह पाया गया कि समूह के एक तिहाई से अधिक लोगों को स्कूल में उपचारात्मक सेवाएँ प्राप्त हुईं [13,14]। 16 वर्ष की आयु के अनुवर्ती अध्ययन में लगातार न्यूरो-घाटे और बिगड़े हुए मनोसामाजिक, शारीरिक और भावनात्मक स्वास्थ्य के साथ समान निष्कर्ष प्रदर्शित हुए [10,18]।

बोस्टन चिल्ड्रेंस हॉस्पिटल में किए गए एक अन्य अध्ययन में 156 रोगियों के समूह में समान न्यूरोडेवलपमेंटल परिणाम देखे गए, जिन्होंने सिंगल वेंट्रिकल पैथोफिज़ियोलॉजी के लिए फॉन्टन प्रक्रियाएँ की थीं। कम IQ स्कोर, व्यक्तिगत उपलब्धि, स्मृति और कार्यकारी कार्य के साथ-साथ ध्यान घाटे की अति सक्रियता विकार (ADHD), चिंता विकार और MRI असामान्यताओं की बढ़ती घटनाओं ने d-TGA समूह के निष्कर्षों को समानांतर बना दिया [19,20]।

1.2. एकल वेंट्रिकल पुनर्निर्माण परीक्षण

सिंगल वेंट्रिकल रिकंस्ट्रक्शन (एसवीआर) ट्रायल (एनसीटी02692443) में भी इनके अनुरूप परिणाम देखे गए। एसवीआर ट्रायल से हाल ही में प्रकाशित 6-वर्ष के परिणाम डेटा ने एकल दाएं वेंट्रिकुलर विसंगतियों वाले नवजात शिशुओं के समूह में अनुकूली व्यवहार, जीवन की गुणवत्ता, कार्यात्मक स्थिति और अनुकूली कौशल में हानि का खुलासा किया [21,22]।

इन कमियों की घटना सामान्य आबादी से अधिक है, जिसमें हल्के और गंभीर मोटर विकलांगताएं सामान्य घटना दर से क्रमशः 6 और 11 गुना अधिक होती हैं, जबकि मानक नियंत्रणों की तुलना में माता-पिता द्वारा रिपोर्ट की गई कार्यकारी कार्य हानि के लिए ऑड्स अनुपात 4.37 बताया गया है [23,24]।
ये रिपोर्ट कई अन्य अध्ययनों द्वारा समर्थित हैं जो न्यूरोडेवलपमेंट के संज्ञानात्मक, मोटर और व्यवहार संबंधी पहलुओं के लिए समान परिणामों का वर्णन करते हैं [25–30]। वास्तव में, ये कमी आम हैं और किसी एक सीएचडी उपप्रकार तक सीमित नहीं हैं।

1.3. सी.एच.डी. से पीड़ित बच्चों में न्यूरोलॉजिकल कमियों से जुड़े जोखिम कारक

सीएचडी से जुड़े न्यूरोडेवलपमेंटल घाटे के कारण संचयी, बहुक्रियात्मक और सहक्रियात्मक हैं (चित्र 1) [5]। आनुवंशिक घटक निस्संदेह सीएचडी के विकास में एक व्यापक अंतर्निहित कारक हैं और न्यूरोलॉजिकल चोट के लिए रोगी की भेद्यता में भी एक प्रमुख योगदानकर्ता हैं [5,31,32]।

इसके अतिरिक्त, गर्भाशय चरण में, असामान्य शरीर क्रिया विज्ञान और परिवर्तित विनियामक मार्गों के परिणामस्वरूप होने वाली क्रोनिक भ्रूण हाइपोक्सिया अपरिपक्व मस्तिष्क विकास के लिए काफी हद तक जिम्मेदार है [33,34]।

सीएचडी रोगियों में सेरेब्रल हाइपोक्सिया और कम मस्तिष्क की मात्रा के साथ-साथ खराब न्यूरोडेवलपमेंटल परिणामों के बीच एक लिंक की स्थापना भ्रूण को अपर्याप्त ऑक्सीजन वितरण को संबोधित करने के उद्देश्य से प्री-ऑपरेटिव न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचार विकसित करने के लिए एक महत्वपूर्ण तत्व रहा है (चित्र 2) [34,35]।

सी.एच.डी. से पीड़ित लगभग 25% नवजात शिशुओं को उनके जीवन के पहले वर्ष के भीतर सुधारात्मक हृदय शल्य चिकित्सा की आवश्यकता होगी और हृदय शल्य चिकित्सा से जुड़ी तंत्रिका संबंधी चोट का जोखिम होगा, खासकर जब कार्डियोपल्मोनरी बाईपास (सी.पी.बी.) की आवश्यकता होती है [36–38]।

सीपीबी प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रिया सिंड्रोम, इस्केमिया-रिपर्फ्यूजन और पुनःऑक्सीजनेशन चोट के साथ-साथ बाद में माइक्रोग्लिया-मध्यस्थ सूजन और बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है, जो सभी सर्जरी के बाद नवजात शिशुओं और सीएचडी वाले शिशुओं में देखी गई श्वेत पदार्थ की चोट (डब्ल्यूएमआई) की उच्च घटनाओं में योगदान करते हैं [39,40]। हालांकि अभी तक स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं किया गया है, डब्ल्यूएमआई के पीछे के तंत्र न्यूरोप्रोटेक्टिव थेरेपी के लिए संभावित लक्ष्य हैं। ऑपरेशन के बाद, न्यूरोडेवलपमेंटल देरी में योगदान देने वाले कारक अधिक व्यापक हैं।

पर्यावरण, सामाजिक-आर्थिक स्थिति और संक्रमण की घटना ऐसे कारक हैं जो सभी शिशुओं की परिपक्वता और वृद्धि को प्रभावित करते हैं, न कि केवल सीएचडी वाले [5,41-44]। फिर भी, पहले से ही न्यूरोडेवलपमेंटल कमियों के जोखिम वाली रोगी आबादी में उनका महत्व बढ़ जाता है और स्वस्थ विकास को बढ़ावा देने के इष्टतम तरीकों को निर्धारित करने के लिए उनका पता लगाया जाना चाहिए।

सीएचडी आबादी के भीतर न्यूरोडेवलपमेंटल घाटे की गंभीरता और व्यापकता न्यूरोलॉजिकल चोट को रोकने और न्यूरोडेवलपमेंट को बढ़ावा देने के लिए रोगी प्रबंधन के प्रत्येक चरण में उपचार की आवश्यकता होती है। यहाँ, हम हाल के अध्ययनों की समीक्षा करते हैं जो रोगी देखभाल के मातृ, पेरी-ऑपरेटिव और पोस्ट-ऑपरेटिव चरणों के भीतर मौजूदा रणनीतियों के विश्लेषण के माध्यम से सीएचडी के भीतर न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचार की वर्तमान स्थिति को दर्शाते हैं (तालिका 1, चित्र 3)।

2. मातृ न्यूरोप्रोटेक्शन-क्लिनिकल अध्ययन

2.1. मातृ हाइपरॉक्सिया

क्रोनिक हाइपोक्सिया सीएचडी में भ्रूण के न्यूरोडेवलपमेंट का एक प्रमुख अवरोधक है। हाल ही में, लॉरेंस एट अल ने भ्रूण भेड़ मॉडल का उपयोग करके न्यूरोलॉजिकल चोट में क्रोनिक हाइपोक्सिया की भूमिका को स्पष्ट किया।

उन्होंने दिखाया कि उनके कृत्रिम गर्भ मॉडल में क्रोनिक हाइपोक्सिया ने भ्रूण में न्यूरोनल घनत्व को कम कर दिया और माइलिनेशन को ख़राब कर दिया, जो कि सीएचडी वाले नवजात शिशुओं में देखे गए समान निष्कर्षों से मिलता जुलता है [45]।

ऑक्सीजन की आपूर्ति को पूरक करके इन न्यूरोलॉजिकल अपमानों को कम किया जा सकता है। पिछले अध्ययनों ने मातृ हाइपरऑक्सीजनेशन के माध्यम से भ्रूण में ऑक्सीजन के स्तर को बढ़ाने की संभावना की जांच की है और भ्रूण के ऑक्सीजनेशन में देखी गई परिणामी वृद्धि के माध्यम से इसकी व्यवहार्यता की पुष्टि की है [46,47]।

कनाडा में हाल ही में एक नैदानिक ​​​​अध्ययन शुरू किया गया है, जिसमें तीसरी तिमाही के दौरान पूरक मातृ ऑक्सीजन के प्रभावों की जांच की गई है, उन माताओं में जिनके भ्रूण में किसी प्रकार के सी.एच.डी. की पहचान की गई है (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}ct2/show/NCT03944837, 3 नवंबर 2021 को एक्सेस किया गया)। मास्क द्वारा 10 से 15 एल/मिनट ऑक्सीजन दी जाती है, जो नवजात शिशु में सहज श्वास के साथ पहुंचने वाले भ्रूण के ऑक्सीजन स्तर को कुछ समय के लिए बढ़ा देती है।

यद्यपि तंत्रिका-विकास को सीधे तौर पर अंतिम बिंदु के रूप में परिभाषित नहीं किया गया है, लेकिन मस्तिष्क में ऑक्सीजन की आपूर्ति, मस्तिष्क में ऑक्सीजन की खपत, प्रमुख वाहिकाओं की ऑक्सीमेट्री, भ्रूण के मस्तिष्क के आयतन और मस्तिष्क के आकार के परिणाम माप, मातृ हाइपरऑक्सीजनेशन के शारीरिक प्रभावों के बारे में बहुमूल्य जानकारी प्रदान करेंगे।

2.2. प्रोजेस्टेरोन

हालाँकि इसका सटीक सेलुलर तंत्र अभी भी अज्ञात है, कई जानवरों के अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि प्रोजेस्टेरोन और इसके मेटाबोलाइट्स विकासशील मस्तिष्क में एक न्यूरोप्रोटेक्टिव भूमिका निभाते हैं [48]। एक तीव्र हाइपोक्सिया भेड़ मॉडल में, एलोप्रेग्नानोलोन, 5 - रिडक्टेस की एंजाइमेटिक क्रिया के माध्यम से प्रोजेस्टेरोन का एक मेटाबोलाइट, तीव्र मस्तिष्क हाइपोक्सिया की शुरूआत के बाद एक देखी गई न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रतिक्रिया के साथ अपग्रेड और सहसंबंधित पाया गया [49]।

एक अलग प्रयोग ने फिनास्टराइड [50] के माध्यम से 5 - रिडक्टेस के अवरोध के बाद न्यूरोलॉजिकल चोट में बाद में वृद्धि को देखकर इस अवलोकन की पुष्टि की। इसके अलावा, उसी समूह ने गर्भवती भेड़ों में प्लेसेंटा की कमी के एक मॉडल के साथ बनाए गए क्रोनिक हाइपोक्सिया के 20 दिनों के बाद भ्रूण भेड़ के मस्तिष्क एलोप्रेग्नानोलोन सांद्रता में कोई वृद्धि नहीं दिखाई, जो क्रोनिक हाइपोक्सिक अवस्था में भी एलोप्रेग्नानोलोन के उपयोग के संभावित लाभकारी प्रभाव का संकेत देता है [51]।

क्रोनिक हाइपोक्सिया के नवजात चूहे मॉडल में WMI और मस्तिष्क अपरिपक्वता की जांच, सियानोटिक सीएचडी वाले शिशुओं की नकल करने के लिए लागू की गई, इसी तरह के सकारात्मक परिणाम मिले। उल्लेखनीय रूप से, प्रोजेस्टेरोन-उपचारित समूह में नियंत्रण की तुलना में मस्तिष्क के वजन और अधिक मोटर और समन्वय क्षमताओं में वृद्धि देखी गई [48]। इसके अलावा, प्रोजेस्टेरोन को प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर्स के साथ सीधे संपर्क के माध्यम से ऑलिगोडेंड्रोसाइट परिपक्वता, ऑलिगोडेंड्रोसाइट प्रोजेनिटर सेल प्रसार और माइलिनेशन प्रमोशन में फंसाया गया है [52]।

चूंकि प्रोजेस्टेरोन के ये प्रभाव सीएचडी में देखी गई न्यूरोलॉजिकल चोट के सेलुलर तंत्र को संबोधित करते हैं, इसलिए इन अध्ययनों का नैदानिक ​​अनुवाद किया गया है। वर्तमान में, सीएचडी वाले भ्रूण को ले जाने वाली मां को तीसरी तिमाही में प्रोजेस्टेरोन प्रशासन का मूल्यांकन करने के लिए यूएसए में एक यादृच्छिक चरण 2 परीक्षण चल रहा है (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, 3 नवंबर 2021 को एक्सेस किया गया)।

एमआरआई के माध्यम से न्यूरोडेवलपमेंटल स्कोर और मस्तिष्क परिपक्वता का विशेष रूप से अध्ययन करने वाले समापन बिंदुओं के साथ, न्यूरोप्रोटेक्शन पर प्रोजेस्टेरोन के प्रभाव की अधिक गहन समझ इसके निष्कर्ष पर पहुंच जाएगी।

2.3. टोपिरामेट प्रोफिलैक्सिस

टोपिरामेट एक -अमीनोहाइड्रॉक्सीमिथाइलआइसोक्साजोलप्रोपियोनिक एसिड (एएमपीए) रिसेप्टर विरोधी है जिसे आंशिक और सामान्यीकृत मिर्गी के दौरों के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है। हाल ही में यह दिखाया गया है कि टोपिरामेट मस्तिष्क में अत्यधिक ग्लूटामेट उत्पादन को संबोधित करने के लिए गामा ब्यूटिरिक एसिड गतिविधि (जीएबीए) में वृद्धि और ग्लूटामेट गतिविधि में कमी के माध्यम से तंत्रिका चोट के अंतर्निहित अति-उत्तेजक तंत्र को कम करके हाइपोक्सिक-इस्किमीसेन्सेफालोपैथी के लिए एक संभावित चिकित्सा प्रदान करता है [53]।

अध्ययन के परिणामों के संयोजन से इसकी न्यूरोप्रोटेक्टिव क्षमता और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट (टीबीआई), स्ट्रोक, मिर्गी और पेरीवेन्ट्रीक्युलर ल्यूकोमालेसिया मॉडल में ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स को संरक्षित करने की क्षमता का प्रदर्शन किया गया है, जिसमें चिकित्सीय हाइपोथर्मिया के साथ मिलकर उपयोग किए जाने पर बेहतर दीर्घकालिक अनुभूति, स्मृति और क्षीण डब्ल्यूएमआई की रिपोर्ट के साथ टोपिरामेट को नैदानिक ​​परीक्षण चरण [54–57] में पहुंचा दिया गया है।

फ़िलिपी एट अल. ने हाल ही में हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफैलोपैथी (HIE) वाले नवजात शिशुओं में टोपिरामेट का मूल्यांकन करने वाले चरण 2 मल्टी-सेंटर रैंडमाइज्ड कंट्रोल ट्रायल के परिणामों की रिपोर्ट की [58]। अपने अध्ययन में, उन्होंने नियंत्रण की तुलना में टोपिरामेट-उपचारित समूह में मिर्गी के विकास की दरों में एक गैर-महत्वपूर्ण गिरावट देखी, लेकिन मृत्यु दर और गंभीर न्यूरोडेवलपमेंटल विकलांगता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा।

हालाँकि, यह अध्ययन मूल समूह में इसकी छोटी संख्या और गलत यादृच्छिकीकरण के कारण नमूना आकार में एक तिहाई कमी के कारण सीमित था।

2017 में पूरा किया गया एक अलग अध्ययन, हृदय की सर्जरी से गुजर रहे सी.एच.डी. से पीड़ित शिशुओं में टोपिरामेट प्रोफिलैक्सिस के प्रभावों का अध्ययन करता है, जो विशेष रूप से सी.एच.डी. में टोपिरामेट की प्रयोज्यता के साथ-साथ इस हस्तक्षेप की भविष्य की दिशा के बारे में अधिक जानकारी प्रदान करेगा (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01426542, 3 नवंबर 2021 को एक्सेस किया गया)।

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