सेप्सिस-एकेआई (एस-एके) के लिए COVID-19 तीव्र गुर्दे की चोट (AKl) के बीच अंतर

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भाग Ⅱ: गंभीर COVID में गुर्दे की गंभीर चोट-19 में सेप्सिस-संबद्ध गुर्दे की चोट के समान समानताएं हैं: एक बहु-ओमिक्स अध्ययन

मरियम पी अलेक्जेंडर, एमडी; किरण के. मंगलापर्थी, पीएचडी और एट अल।

सार

उद्देश्य: कोरोनावायरस रोग 2019 की तुलना करना(COVID-19) गुर्दे की गंभीर चोट (AKl)प्रतिपूति-अकी(एस-एकेआई)। ऑटोप्सी किडनी की आकृति विज्ञान और ट्रांसक्रिपटामिक और प्रोटिओमिक विशेषताओं का विश्लेषण किया गया था। मरीज और तरीके: 18 वर्ष और उससे अधिक उम्र के व्यक्ति जिनकी मृत्यु COVID-19 से हुई थी और जिनका अप्रैल 2020 से अक्टूबर 2020 के बीच मेयो क्लिनिक में शव परीक्षण किया गया था, उन्हें शामिल किया गया था। COVID-19 वाले 17 व्यक्तियों के गुर्दे का रूपात्मक मूल्यांकन किया गया। सात COVID-19 मामलों के सबसेट में पोस्टमॉर्टम अंतराल 20 घंटे से कम या उसके बराबर है। अवसंरचनात्मक और आणविक विशेषताओं (ट्यूबुलोइंटरस्टिटियम के लक्षित प्रतिलेख और प्रोटिओमिक्स विश्लेषण) का मूल्यांकन किया गया था। आणविक विशेषताओं की तुलना S-AKI . के संग्रहीत मामलों से की गई(पूति-अकी)और एकेआई के गैर-सेप्सिस कारण (तीक्ष्ण गुर्दे की चोट) परिणाम: COVID-19 वृक्क विकृति के स्पेक्ट्रम में मैक्रोफेज-प्रमुख माइक्रोवैस्कुलर सूजन (ग्लोमेरुलिटिस और पेरिटुबुलर कैपिलाराइटिस), संवहनी शिथिलता (पेरीट्यूबुलर केशिका भीड़ और एंडोथेलियल चोट), और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के अल्ट्रास्ट्रक्चरल सबूत के साथ ट्यूबलर चोट शामिल हैं। एक उपन्यास इमेजिंग मास साइटोमेट्री का उपयोग करते हुए स्थानिक वास्तुकला की जांच ने एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं, और मैक्रोफेज-समृद्ध ग्लोमेरुलर और इंटरस्टीशियल घुसपैठ के करीब सीडी 3 एफ सीडी 4 टी कोशिकाओं के संवर्धन का खुलासा किया, जो एक सहज और अनुकूली प्रतिरक्षा ऊतक प्रतिक्रिया का सुझाव देता है। कोरोनावायरस रोग 2019 AKI(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)और एस-अकी(पूति-अकी), नॉनसेप्टिक AKI की तुलना में, सूजन (एपोप्टोसिस, ऑटोफैगी, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I और ll, और टाइप आईटी हेल्पर सेल भेदभाव) में शामिल ट्रांसक्रिप्शनल पाथवे का संवर्धन था। प्रोटीन मार्ग विश्लेषण से पता चला कि COVID-19 AKI(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)और कुछ हद तक S-AKI(पूति-अकी)परिगलन और सिर्टुइन-सिग्नलिंग मार्ग में समृद्ध थे, दोनों सूजन के लिए नियामक प्रतिक्रिया में शामिल थे। सेरामाइड-सिग्नलिंग पाथवे का अपग्रेडेशन और COVID-19 AKI . में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन का डाउनरेगुलेशन(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)नोट किया गया।

निष्कर्ष: यह डेटा एस-एकेआई के बीच समानता पर प्रकाश डालता है (पूति-अकी) और COVID-19 AKI(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)और सुझाव देता है कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन COVID-19 AKI . में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट), यह डेटा उपन्यास नैदानिक ​​और चिकित्सीय लक्ष्यों के विकास की अनुमति दे सकता है।

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बहस

हमारे अध्ययन ने COVID से मरने वाले रोगियों के शव परीक्षण के दौरान प्राप्त गुर्दे की आकारिकी और आणविक विशेषताओं की जांच की-19। गंभीर COVID-19 गुर्दे की चोट की रूपात्मक और आणविक प्रोफ़ाइल S-AKI से मिलती जुलती है(पूति-अकी). इसमें सूजन के साथ माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन शामिल है, जो कि एक मैक्रोफेज-प्रमुख सेलुलर फेनोटाइप और स्थानिक वास्तु विश्लेषण पर नोट किए गए एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं के करीब ट्यूबलोइंटरस्टिटियम में एक प्रमुख टी सेल प्रतिक्रिया है। COVID-19 AKI में नोट किए गए माइटोकॉन्ड्रियल चोट के अल्ट्रा-स्ट्रक्चरल सबूत के साथ सेरामाइड-सिग्नलिंग पथों के घटे हुए ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण और अपग्रेडेशन(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)S-AKI . में वर्णित ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं के मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग को इंगित करता है(पूति-अकी).

चित्रा 3. हाइपरियन इमेजिंग मास साइटोमेट्री उनके स्थानिक संबंध की खोज के साथ भड़काऊ कोशिकाओं और गुर्दे के संरचनात्मक घटकों के एक साथ इम्यूनोफेनोटाइपिंग दिखा रहा है।(ए) बी कोशिकाओं (बाएं, नीचे) की विशिष्ट अनुपस्थिति के साथ ट्यूबलोइंटरस्टिशियल डिब्बे में टी कोशिकाओं (बाएं, ऊपर) और मैक्रोफेज (दाएं) की उपस्थिति। मैक्रोफेज (तीर) के हाशिए के साथ दाहिने पैनल में ग्लोमेरुलिटिस की सराहना की जाती है। ब्याज की सभी कोशिकाओं को लाल टैग किया गया है। (बी) कम्प्यूटेशनल छवि पड़ोस विश्लेषण नलिकाओं (पैंक और ई-कैडरिन), इंटरट्यूबुलर स्ट्रोमा (कोलेजन और अल्फा-चिकनी मांसपेशी एक्टिन), और ग्लोमेरुली (विमेंटिन) (बाएं) को लेबल करने के बाद किया गया था। एक पर्यवेक्षित दृष्टिकोण (CD4þ T कोशिकाओं, CD 4- T कोशिकाओं, और गैर-T कोशिकाओं) का उपयोग करके कोशिकाओं को वर्गीकृत किए जाने के बाद, HLA-DRþ कोशिकाओं से प्रत्येक अन्य कोशिकाओं में निकटतम दूरी को मापने वाला एक दूरी मानचित्र उत्पन्न किया गया था। (मध्य, एचएलए-डीआर पीले रंग में, एचएलए-डीआर से दूरी नीले रंग की बढ़ती तीव्रता में दिखाई गई)। प्रत्येक निर्धारित दूरी बिन के भीतर कोशिकाओं का प्रतिशत प्रदर्शित होता है (दाएं)।

COVID-19-एसोसिएटेड इंफ्लेमेटरी रिस्पांस

कुल मिलाकर, COVID-19 किडनी में NS-AKI की तुलना में काफी अधिक सूजन थी(पूति-अकी)नियंत्रण। COVID-19 किडनी में देखे गए सूजन और प्रतिरक्षा सक्रियण के आणविक संकेत एक वैश्विक एंटीवायरल प्रतिक्रिया का सुझाव देते हैं जो एक मैक्रोफेज और टी-सेल-समृद्ध सूजन, और टाइप II इंटरफेरॉन उत्पादन की विशेषता है, जैसा कि रक्त-आधारित assays द्वारा व्यापक रूप से सुझाया गया है।20.21 CD4 प्लस-प्रमुख टी-सेल प्रतिक्रिया, जैसा कि हमने COVID-19 किडनी में देखा, खराब नैदानिक ​​​​परिणामों के साथ जुड़ा हुआ है। 22 गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2-विशिष्ट CD4 प्लस टी कोशिकाएं स्पाइक को निर्देशित करती हैं सतही ग्लाइकोप्रोटीन गंभीर COVID-19 के रोगियों में पाया गया है और गुर्दे के ट्यूबलोइंटरस्टीशियल डिब्बे में पाए जाने वाले सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं के लिए जिम्मेदार हो सकता है। जीनोमिक और प्रोटिओमिक दोनों स्तरों पर जांच की गई आणविक मार्गों ने पुष्टि की कि सूजन गुर्दे की चोट का प्रमुख कारण है, जो कि S-AKI के समान COVID-19 में देखी गई है।(पूति-अकी)दोनों समूहों में, हमने सामान्य रूप से प्रतिरक्षा सक्रियण में देखे जाने वाले प्रति-नियामक तंत्रों से जुड़े जीन सेटों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को पाया, जिसमें Treg विभेदन और सिर्टुइन सिग्नलिंग शामिल हैं। गंभीर COVID-19 मामलों में, परिसंचारी Treg आवृत्ति में वृद्धि बदतर परिणामों से जुड़ी होती है, जिसे एंटीवायरल टी-सेल प्रतिक्रियाओं के दमन के लिए माध्यमिक माना जाता है।

COVID-19-COVID में संबद्ध सिग्नलिंग मार्ग-19 गुर्दे, साथ ही S-AKI में(पूति-अकी), हमें बढ़े हुए एपोप्टोसिस के प्रमाण मिले। हालांकि एपोप्टोसिस की संभावित रूप से बाह्य मार्गों के माध्यम से मध्यस्थता की जाती है, हमारे COVID-19 AKI में उल्लिखित अपग्रेडेड सेरामाइड मार्ग(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)कम ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण संकेतों के साथ युग्मित कॉहोर्ट का सुझाव है कि माइटोकॉन्ड्रियल व्यवधान के माध्यम से सेरामाइड-प्रेरित एपोप्टोसिस ट्यूबलर कोशिका मृत्यु में भूमिका निभा सकता है। COVID के समीपस्थ ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया -19 गुर्दे ने क्राइस्ट के चिह्नित टीकाकरण और विकृति को दिखाया जैसा कि पहले वर्णित किया गया है। 2 COVID में अपग्रेडेड सेरामाइड मार्ग -19 AKI लिपिड डिसरेगुलेशन की भूमिका को रेखांकित करता है गंभीर COVID-19 जैसा कि दूसरों ने सुझाया है। नेक्रोप्टोसिस, एक इम्युनोजेनिक सेल डेथ पाथवे जो वायरस से संक्रमित कोशिकाओं को खत्म कर सकता है और वायरस प्रतिकृति को प्रतिबंधित करने के लिए जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया दोनों को जुटा सकता है, एनएस-एकेआई की तुलना में सीओवीआईडी ​​​​-19 किडनी में भी अधिक गहरा था।(पूति-अकी). संक्रमण के बाद फेफड़ों की चोट SARS-COV2 में नेक्रोप्टोसिस एक प्रमुख भूमिका निभाता है। 26,30,31

चित्र 4. ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण।बॉक्स प्लॉट कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) तीव्र गुर्दे की चोट (AKI), सेप्सिस-संबंधित AKI (S-AKI) और नॉनसेप्सिस-संबंधित AKI (NS-AKI) के बीच चुनिंदा कार्यात्मक एनोटेशन जीन सेट की सापेक्ष अभिव्यक्ति दिखाते हैं। . ENDAT, एंडोथेलियल सेल से जुड़े टेप; एमएचसी, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स; Th1, टाइप 1 T हेल्पर सेल; Treg, नियामक टी सेल।

COVID-19 AKI सेप्सिस से जुड़े AKI जैसा दिखता है

Kellum et al6 और अन्य ने सुझाव दिया है कि COVID-19 AKI बहुत हद तक S-AKI के समान है(पूति-अकी). COVID-19 AKI में माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन, सूजन, और मेटाबोलिक रिप्रोग्राम-मिंग (ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण और बढ़ी हुई सेरामाइड सिग्नलिंग में कमी) के हमारे अवलोकन(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)एस-एकेआई . में वर्णित मौलिक पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र के समान हैं(पूति-अकी).1933,3 हम अपने अध्ययन में प्रमुख निष्कर्षों को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं और COVID-AKI . में प्रकाशित साहित्य की तुलना करते हैं(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)और एस-अकी(पूति-अकी)तालिका 4.19,26,29,31 में,3-38 ये विकृतियाँ COVID के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य दर्शाती हैं-19।

अध्ययन सीमाएं

वर्तमान अध्ययन की मुख्य सीमा यह है कि यद्यपि हमारे पास COVID-19-संबंधित विकृति विज्ञान की आणविक विशेषताओं की तुलना S-AKI से करने की क्षमता थी(पूति-अकी)शव परीक्षण, हम उन रोगियों की शव परीक्षा से तुलना करने में सक्षम नहीं थे जो अन्य वायरल-मध्यस्थता AKI से मर गए। इसके लिए ओमिक्स अध्ययन के लिए ऑटोप्सी ऊतक के इष्टतम संरक्षण को प्राप्त करने के लिए योजना और संभावित अध्ययन की आवश्यकता है। पूर्व रोगियों से संग्रहीत फॉर्मेलिन-फिक्स्ड गैर-सीओवीआईडी ​​-19 ऑटोप्सी ऊतक के अल्ट्रास्ट्रक्चरल अध्ययनों पर नोट किए गए संरक्षण कलाकृतियों ने तुलना की अनुमति नहीं दी। इसके अतिरिक्त, सांख्यिकीय विश्लेषण कई परीक्षणों के लिए समायोजित नहीं हुआ और बड़ा नमूना आकार अधिक मजबूत जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण प्रदान कर सकता था। हमारे अध्ययन की ताकत यह है कि हम गंभीर COVID-19 गुर्दे की चोट का अध्ययन करने के लिए एक विस्तृत रूपात्मक विश्लेषण और बहु-ओमिक प्लेटफॉर्म दृष्टिकोण का प्रदर्शन करने में सक्षम थे और सेप्सिस से जुड़ी चोट के समानांतर थे।

चित्र 5. प्रोटीन विश्लेषण।(ए) हीट मैप तीन तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) कोहोर्ट्स में प्रत्येक व्यक्तिगत जीन के लिए प्रोटीन के स्तर की अंतर अभिव्यक्ति का वैश्विक अवलोकन देता है। प्रोटीन जो P . पर काफी अधिक (लाल) या कम-व्यक्त (नीला) थे<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">

निष्कर्ष

यह श्रृंखला उन रोगियों में गुर्दे के हिस्टोपैथोलॉजिक, अल्ट्रास्ट्रक्चरल और आणविक निष्कर्षों के लिए समर्पित है, जिन्हें SARS-CoV -2 संक्रमण था, जो एक सहज और प्रमुख टी सेल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए सबूत प्रदान करता है। COVID की रूपात्मक और आणविक विशेषताएँ-19 AKI(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)S-AKI . के समान(पूति-अकी). माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन COVID में एक केंद्रीय भूमिका निभा सकता है-19 AKI(कोविड-19 तीक्ष्ण गुर्दे की चोट).

तालिका 4. COVID की रूपात्मक और आणविक तुलना-19 AKI से सेप्सिस AKI

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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