अल्जाइमर रोग में आंत माइक्रोबायोम: हम क्या जानते हैं और क्या खोजा जाना बाकी है

सारसीटी

अल्जाइमर रोग (एडी), मनोभ्रंश का सबसे आम कारण है, जिसके परिणामस्वरूप अनुभूति में निरंतर गिरावट आती है। एडी के लिए वर्तमान में कुछ प्रभावी रोग-संशोधक उपचार मौजूद हैं, लेकिन रोग की शुरुआत और प्रगति में मध्यस्थता करने वाले तंत्रों में अंतर्दृष्टि नई, प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों को जन्म दे सकती है। अमाइलॉइड बीटा ऑलिगोमर्स और प्लाक, ताऊ समुच्चय और न्यूरोइन्फ्लेमेशन न्यूरोडीजेनेरेशन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और नैदानिक ​​​​एडी प्रगति को प्रभावित करते हैं। इन पैथोलॉजिकल विशेषताओं के अपस्ट्रीम मॉड्यूलेटर को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है, लेकिन हाल के साक्ष्य से संकेत मिलता है कि आंत माइक्रोबायोम (जीएमबी) इन विशेषताओं पर प्रभाव डाल सकता है और इसलिए मानव रोगियों में एडी प्रगति को प्रभावित कर सकता है। इस समीक्षा में, हम उन अध्ययनों का सारांश प्रस्तुत करते हैं जिन्होंने जीएमबी में परिवर्तनों की पहचान की है जो एडी रोगियों और एडी माउस मॉडल में पैथोफिज़ियोलॉजी से संबंधित हैं। इसके अतिरिक्त, हम एडी मॉडल में जीएमबी हेरफेर और एडी के लिए संभावित जीएमबी-लक्षित चिकित्सा विज्ञान के निष्कर्षों पर चर्चा करते हैं। अंत में, हम जीएमबी और एडी के बीच संबंधों के संभावित संशोधक के रूप में आहार, नींद और व्यायाम पर चर्चा करते हैं और इस विषय पर आगे के अध्ययन के लिए भविष्य के निर्देशों और सिफारिशों के साथ निष्कर्ष निकालते हैं।

रेगिस्तान में रहने वाले सिस्टैंच-एंटी अल्जाइमर रोग

कीवर्ड

आंत माइक्रोबायोम, अमाइलॉइड, ताऊ, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, परिधीय प्रतिरक्षा, मानव, माउस, चिकित्सीय, आहार, नींद, व्यायाम

पृष्ठभूमि

अल्जाइमर रोग (एडी) एक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो मनोभ्रंश का सबसे आम कारण है और वर्तमान में रोग-निवारण के लिए कुछ चिकित्सीय रूप से प्रभावी उपचार उपलब्ध नहीं हैं [1]। रोग-संशोधक उपचार विकसित करने के लिए, रोग की शुरुआत और प्रगति के तंत्र को बेहतर ढंग से समझना जरूरी है। एडी के पैथोलॉजिकल हॉलमार्क में अमाइलॉइड बीटा (ए) पेप्टाइड्स से बने सेनील प्लाक, माइक्रोट्यूब्यूल से जुड़े ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेटेड रूपों से बने न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स और न्यूरोइन्फ्लेमेशन शामिल हैं जो न्यूरोडीजेनेरेशन की ओर ले जाते हैं [1]। न्यूरोइन्फ्लेमेशन को इन रोग विकृति के विकास और प्रगति से जोड़ा गया है। आंत माइक्रोबायोम (जीएमबी) खरबों बैक्टीरिया, आर्किया, प्रोटोजोआ, वायरस और कवक से बना है और मल्टीपल स्केलेरोसिस [2], पार्किंसंस रोग [3, 4] सहित विभिन्न न्यूरोलॉजिकल स्थितियों में न्यूरोइन्फ्लेमेशन को संभावित रूप से नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है। , और एडी [5-8]।

न्यूरोइन्फ्लेमेशन का जीएमबी-मध्यस्थता विनियमन प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष तंत्र के माध्यम से हो सकता है (चित्र 1)। जीएमबी में परिवर्तन माइक्रोबियल-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स और परिधीय प्रतिरक्षा को बदल सकता है, जो तब न्यूरोलॉजिकल रोग के संदर्भ में सीएनएस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संभावित रूप से बदल सकता है (चित्र 1) [9]। जबकि हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एडी रोगियों में एडी रहित रोगियों की तुलना में जीएमबी में बदलाव होता है [10, 11], और एडी के माउस मॉडल में जीएमबी में हेरफेर पैथोलॉजी और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को बदल सकता है [5-8, 12-14], सटीक तंत्र GMB AD को किस प्रकार प्रभावित करता है, यह स्पष्ट होना बाकी है। इस समीक्षा में, हम एडी रोगियों और ए अमाइलॉइडोसिस के माउस मॉडल में अध्ययन का सारांश देते हैं जो एडी रोगजनन में जीएमबी को शामिल करते हैं (चित्र 1)। इसके अलावा, हम जीएमबी और एडी के बीच संबंधों के संभावित मध्यस्थों पर प्रकाश डालते हैं जिनके लिए और अध्ययन की आवश्यकता है। हम AD के लिए माइक्रोबायोम-मध्यस्थता वाली चिकित्सीय रणनीतियों पर भी चर्चा करते हैं जो रोग की प्रगति को संशोधित कर सकती हैं। अंत में, हम AD क्षेत्र में GMB अनुसंधान के भविष्य और AD में GMB की भूमिकाओं को स्पष्ट करने के लक्ष्य की दिशा में प्रगति करने के लिए आवश्यक महत्वपूर्ण उपकरणों पर चर्चा करते हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे-अल्जाइमर रोग विरोधी

AD में GMB परिवर्तनों के मानवीय साक्ष्य

2017 में दो प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि एमिलॉइड-पॉजिटिव व्यक्तियों/एडी रोगियों में एमाइलॉयड/एडी रहित व्यक्तियों की तुलना में जीएमबी संरचना बदल गई है। कट्टानेओ और सहकर्मियों (एन {{2%) कुल, संज्ञानात्मक हानि के साथ 40 अमाइलॉइड सकारात्मक, संज्ञानात्मक हानि के साथ 33 अमाइलॉइड नकारात्मक, संज्ञानात्मक हानि के बिना 10 अमाइलॉइड नकारात्मक) चयनित साइटोकिन्स को एन्कोडिंग करने वाले आरएनए के प्लाज्मा स्तर और विशेष जीएमबी टैक्सा (एस्चेरिचिया) के मल बहुतायत को मापा। /शिगेला, स्यूडोमोनस एरुगिनोसा, यूबैक्टीरियम रेक्टेल, यूबैक्टीरियम हल्ली, फ़ेकैलिबैक्टेरियम प्रौसनिट्ज़ी, बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस) क्यूपीसीआर दृष्टिकोण का उपयोग कर (तालिका 1) [10]। इन जांचों से पता चला कि अमाइलॉइड-नकारात्मक व्यक्तियों की तुलना में अमाइलॉइड-पॉजिटिव रोगियों में एमआरएनए एन्कोडिंग प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स IL6, CXCL2, NLRP3 और IL1 में वृद्धि हुई है और mRNA एन्कोडिंग एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन IL -10 में कमी आई है। प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और एस्चेरिचिया/शिगेला (जो पहले एक प्रो-इंफ्लेमेटरी टैक्सोन के साथ जुड़ा हुआ था) और यूबैक्टीरियम रेक्टेल (जो पहले एक एंटी-इंफ्लेमेटरी टैक्सोन के साथ जुड़ा हुआ था) के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध देखा गया था। इसके अलावा, वोग्ट और सहकर्मियों (एन {{20%) कुल, 25 ईस्वी, 25 स्वस्थ नियंत्रण), ने मनोभ्रंश और स्वस्थ आयु और लिंग-मिलान नियंत्रण विषयों वाले एडी रोगियों से मल पदार्थ से पृथक डीएनए पर निष्पक्ष 16 एस राइबोसोमल आरएनए एम्प्लिकॉन अनुक्रमण किया। (एचसी) (तालिका 1) [11]। यहां, एडी रोगियों में जीएमबी बैक्टीरिया विविधता में कमी देखी गई, साथ ही फर्मिक्यूट्स और बिफीडोबैक्टीरियम में कमी और एचसी की तुलना में बैक्टीरिया के स्तर में वृद्धि देखी गई। इन प्रारंभिक अध्ययनों के बाद से, चीन में समूहों के दो अन्य अध्ययनों में भी एडी रोगियों और एचसी [15, 16] के बीच जीएमबी संरचना में परिवर्तन पाया गया। ज़ुआंग एट अल. (एन{{29%), 43 ईस्वी, 43 स्वस्थ नियंत्रण) में एचसी (तालिका 1) [15] की तुलना में एडी रोगियों में बैक्टीरिया में कमी और एक्टिनोबैक्टीरिया में वृद्धि पाई गई। लियू एट अल. (एन{{34%) कुल, 33 एडी, 32 एमसीआई, 32 स्वस्थ नियंत्रण) नियंत्रण की तुलना में एडी रोगियों में फर्मिक्यूट्स में कमी और प्रोटीओबैक्टीरिया में वृद्धि पाई गई (तालिका 1) [16]। कुल मिलाकर, इन अध्ययनों के नतीजे बताते हैं कि एडी रोगियों में जीएमबी संरचना बदल जाती है और जीएमबी परिवर्तन एडी की प्रगति पर प्रभाव डाल सकते हैं। हालाँकि, ये अध्ययन पूरी तरह से सहसंबंधी हैं और मानव एडी माइक्रोबायोम-मध्यस्थता वाले चिकित्सीय नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों की यह आकलन करने के लिए आवश्यकता होगी कि क्या जीएमबी में परिवर्तन सीधे एडी रोगजनन को प्रभावित करते हैं। इसके अतिरिक्त, इन अध्ययनों में एडी रोगियों में परिवर्तित होने वाले विशेष जीवाणु फ़ाइला के बीच बहुत कम सहमति प्रतीत होती है। इसके अलावा, प्रकाशित अध्ययनों में मरीज़ और नियंत्रण काफी छोटे हैं (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

एडी माउस मॉडल में जीएमबी परिवर्तन के साक्ष्य और पैथोलॉजी पर जीएमबी हेरफेर के प्रभाव

AD माउस GMB में परिवर्तन

AD रोगियों में देखे गए GMB संरचना में परिवर्तन के अनुरूप, GMB में अंतर AD माउस मॉडल में भी देखा गया है, जिसमें 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23], और APPSwe/PSEN1L166P शामिल हैं। (एपीपीपीएस1-21) [14] जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में मॉडल (तालिका 2)। ब्रांड्सचीड एट अल. (2017) ने जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में 5एक्सएफएडी चूहों में 9 सप्ताह में फर्मिक्यूट्स में वृद्धि और बैक्टेरोइडेट्स फ़ाइला में कमी की सूचना दी (तालिका 2) [18]। इसके विपरीत, चेन एट अल। (2020) ने जंगली प्रकार के चूहों (तालिका 2) की तुलना में 5एक्सएफएडी चूहों में 3 महीने में फर्मिक्यूट्स में कमी और बैक्टेरोइडेट्स फ़ाइला में वृद्धि की सूचना दी। 6 महीनों में, बैक्टीरिया, प्रोटीनोबैक्टीरिया और डेफेरिबैक्टेरिस में उल्लेखनीय वृद्धि हुई [19]। इसके अतिरिक्त, अल्फा विविधता में कमी देखी गई [19]। शेन एट अल. (2017) 3, 6, और 8- महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों में जीएमबी की प्रोफाइलिंग करता है। जीएमबी में आयु-निर्भर परिवर्तन जो मोटे तौर पर अमाइलॉइड पैथोलॉजी से संबंधित थे, देखे गए: ओडोरिबैक्टर और हेलिकोबैक्टर जेनेरा में वृद्धि और प्रीवोटेला प्रजातियों में कमी (तालिका 2)। इसके अलावा, जीएमबी विविधता में उम्र-निर्भर कमी भी देखी गई [20]। चेन एट अल. (2020) ने 1, 2, 3, 6, और {{42%) महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों (तालिका 2) में जीएमबी प्रोफाइल का आकलन किया। एपीपी/पीएस1 चूहों में जीएमबी परिवर्तन 1 महीने की शुरुआत में ही देखे गए और समय के साथ बढ़ते गए। यहां, समय के साथ एपीपी/पीएस1 चूहों में एस्चेरिचिया-शिगेला, डेसल्फोविब्रियो, अक्करमेन्सिया और ब्लौटिया में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई [21]। झांग एट अल में। (2017), वेरुकोमाइक्रोबिया और प्रोटीनोबैक्टीरिया 8 से {{53%) महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों (तालिका 2) में बढ़े हुए पाए गए। हालाँकि, जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में 8-58 महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों में रुमिनोकोकस और ब्यूटिरिकोकस में काफी कमी आई थी। दिलचस्प बात यह है कि जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एपीपी/पीएस1 चूहों के मल और मस्तिष्क में कई शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) कम हो गए थे [22]। क्यूवेरो-ज़नाटा एट अल। (2021) ने जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एपीपी/पीएस1 चूहों में लिंग-विशिष्ट परिवर्तनों की सूचना दी। आश्चर्यजनक रूप से, मादा एपीपी/पीएस1 चूहों के जीएमबी प्रोफाइल में मादाओं की तुलना में बड़े बदलाव थे [23]। हराच एट अल. (2017) ने जंगली प्रकार के चूहों [14] की तुलना में एपीपीपीएस 1-21 चूहों में 8 महीनों में बैक्टेरोइडेट्स और टेनेरिक्यूट्स में उल्लेखनीय वृद्धि और फर्मिक्यूट्स, वेरुकोमाइक्रोबिया और प्रोटीनोबैक्टीरिया में कमी की सूचना दी। कुल मिलाकर, इन अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ए अमाइलॉइडोसिस के माउस मॉडल और उनके जंगली-प्रकार के समकक्षों के बीच जीएमबी संरचना और विविधता में उम्र और लिंग-निर्भर परिवर्तन होने की संभावना है। दिलचस्प बात यह है कि विशिष्ट जीवाणु प्रजातियों के महत्व और संरचना में बदलाव का पता लगाने की कोशिश में एक अंतर्निहित चेतावनी है क्योंकि पशु मॉडल और जंगली प्रकार के समकक्ष जो अलग-अलग माउस सुविधाओं में रखे जाते हैं, उन्हें अलग-अलग आहार दिए जाते हैं, और अलग-अलग आनुवंशिक पृष्ठभूमि रखते हैं। निश्चित रूप से संबंधित माउस कॉलोनियों में अलग-अलग जीबीएम होते हैं।

चित्र 1 (पिछले पृष्ठ पर किंवदंती देखें।)

तालिका 1 नियंत्रण की तुलना में मानव एडी रोगियों में बैक्टीरिया में परिवर्तन हुआ

तालिका 2 बैक्टीरिया नियंत्रण की तुलना में एडी माउस मॉडल में बदल गए

अमाइलॉइडोसिस

एडी माउस मॉडल और जंगली प्रकार के चूहों के बीच जीएमबी संरचना के आकलन के अलावा, कई अध्ययनों ने एडी माउस मॉडल में जीएमबी को बदल दिया है, मुख्य रूप से एंटीबायोटिक दवाओं (एबीएक्स) का उपयोग करके या रोगाणु मुक्त वातावरण में चूहों को आवास देकर जहां चूहे रोगाणुओं से रहित होते हैं और इस प्रकार GMB विकसित न करें। एबीएक्स को जीएमबी संरचना को बदलने के लिए कई एडी माउस मॉडल में दिखाया गया है, जिसमें एपीपी/पीएस1 [5, 6], एपीपीपीएस1-21 [7, 8, 24], 5एक्सएफएडी [12, 25, 26], और एपीपीएनएल शामिल हैं। −G−F [27] मॉडल। उदाहरण के लिए, मिन्टर एट अल। (2016) [5] व्यापक स्पेक्ट्रम एबीएक्स कॉकटेल की उच्च खुराक के साथ पी 21 के बीच चूहों को उजागर किया गया और वाहन-उपचार की तुलना में 6 महीने की उम्र में अक्करमेन्सिया और लैचनोस्पिरेसिया में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ जीबीएम संरचना में बदलाव देखा गया। नियंत्रण. महत्वपूर्ण रूप से, GMB संरचना में Abx-मध्यस्थता परिवर्तन के लिए abx कॉकटेल की आवश्यकता होती है, क्योंकि व्यक्तिगत abx GMB संरचना या अमाइलॉइडोसिस [24] को बदलने में प्रभावी नहीं होते हैं। इसके अलावा, कॉकटेल में प्रयुक्त एबीएक्स रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार नहीं करता है, इस प्रकार यह संकेत मिलता है कि ए अमाइलॉइडोसिस पर प्रभाव मस्तिष्क में सीधे प्रभाव के बजाय जीएमबी द्वारा मध्यस्थ होता है [5-8, 12, 19, 24]। इसके अतिरिक्त, तीन अध्ययनों ने एपीपीपीएस 1-21 [13, 14] और 5एक्सएफएडी चूहों [12] को रोगाणु-मुक्त सेटिंग्स में प्राप्त किया है, जहां चूहे जीएमबी से रहित हैं, और उनकी तुलना पारंपरिक रूप से पाले गए जानवरों से की गई है जिनके पास बरकरार जीएमबी है। एडी मॉडल में जीएमबी गड़बड़ी अध्ययन में पाया गया है कि एबीएक्स के साथ जीएमबी के हेरफेर से मॉडल की परवाह किए बिना ए जमाव में कमी आती है [5-8, 12, 19, 24, 25, 27]। ए जमाव (और अघुलनशील ए स्तर) में इस कमी को मात्रात्मक इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री, वेस्टर्न ब्लॉटिंग, एंजाइम-लिंक्ड इम्युनोसॉरबेंट परख (एलिसा), और मेसो स्केल डिस्कवरी (एमएसडी) परख का उपयोग करके मान्य किया गया है। महत्वपूर्ण बात यह है कि अमाइलॉइड जमाव में यह कमी लिंग-विशिष्ट है और केवल एपीपीपीएस 1- 21 और एपीपी/पीएस1 माउस मॉडल [7, 8] में पुरुषों में होती है। इन लिंग-विशिष्ट परिणामों के कई संभावित कारण हैं जिनकी आगे जांच की आवश्यकता है। उदाहरण के लिए, जीएमबी-हार्मोन इंटरैक्शन में अंतर [28, 29] और साथ ही लिंगों के बीच प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में अंतर [30] जिम्मेदार हो सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, यह बताया गया है कि गैर-एबीएक्स उपचारित अमाइलॉइड मॉडल चूहों से उपचारित अमाइलॉइड मॉडल चूहों में फेकल मैटर ट्रांसप्लांट (एफएमटी) का प्रशासन उनके जीएमबी और ए पैथोलॉजी को पुनर्स्थापित करता है, जिससे पता चलता है कि जीएमबी गड़बड़ी वास्तव में गैर-एबीएक्स के विपरीत अमाइलॉइडोसिस में परिवर्तन का कारण बन रही है। अमाइलॉइडोसिस पर विशिष्ट एबीएक्स प्रभाव [7, 8]। अमाइलॉइड में छह-मध्यस्थता वाली कमी रोगाणु-मुक्त चूहों [12-14] में देखे गए परिवर्तनों के अनुरूप है। रोगाणु-मुक्त चूहों में भी अमाइलॉइड बीटा पैथोलॉजी में भारी कमी आई है, लेकिन आश्चर्यजनक रूप से, यह प्रभाव लिंग-विशिष्ट नहीं है [12-14]। वह तंत्र जिसके द्वारा एबीएक्स उपचार पुरुषों में ए पैथोलॉजी को कम करता है, लेकिन महिलाओं में नहीं, जीएफ चूहों में अमाइलॉइड की समान कमी के विपरीत, ज्ञात नहीं है। हालाँकि, हाल के साक्ष्य इंगित करते हैं कि जीएफ चूहों में प्रतिरक्षा प्रणाली और माइक्रोग्लिया बहुत अपरिपक्व अवस्था में हैं और एसपीएफ बनाम जीएफ स्थितियों में पले-बढ़े पुरुषों और महिलाओं में माइक्रोग्लिया के जीव विज्ञान में अंतर बहुत भिन्न होगा। इस संबंध में, टियोन एट अल। (2018) [31] ने बताया है कि माइक्रोबायोटा लिंग-विशिष्ट तरीके से प्रसवपूर्व और वयस्क माइक्रोग्लिया को प्रभावित करता है। इन निष्कर्षों का समर्थन करते हुए, गुनेकाया एट अल। (2018) [32] ने बताया कि नर और मादा जानवरों के मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया में ट्रांसक्रिप्शनल और ट्रांसलेशनल अंतर होते हैं। उपचारित जानवरों बनाम जीएफ जानवरों का एक महत्वपूर्ण पहलू यह है कि जीएफ जानवरों के विपरीत, जिनमें जीबीएम की कमी होती है, एबीएक्स आवश्यक रूप से जीबीएम की कमी का कारण नहीं बनता है, बल्कि बैक्टीरिया की संरचना और विविधता में बदलाव होता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि जब जीएफ चूहों को माइक्रोबायोटा के साथ पुनः स्थापित किया जाता है, तो अमाइलॉइड पैथोलॉजी बहाल हो जाती है [13, 14]। वह तंत्र जिससे जीएमबी अमाइलॉइडोसिस को प्रभावित करता है, अमाइलॉइड बीटा प्रसंस्करण मशीनरी में परिवर्तन से स्वतंत्र प्रतीत होता है, क्योंकि छह-उपचारित चूहों या जीएफ के बीच अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) या बीटा-सेक्रेटेज 1 (बीएसीई 1) में पूरे मस्तिष्क में न्यूनतम परिवर्तन होते हैं। चूहे और पारंपरिक रूप से पाले गए गैर-उपचारित चूहे [5, 6, 14]। विशेष रूप से, हराच एट अल। (2017) ने बताया कि परंपरागत रूप से रखे गए एपीपीपीएस चूहों [14] की तुलना में जीएफ एपीपीपीएस चूहों में नेप्रिल्सिन और इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों जैसे ए डिग्रेडिंग एंजाइमों का स्तर बढ़ गया है, और इसलिए, यह यह प्रशंसनीय है कि ए डिग्रेडिंग एंजाइमों में वृद्धि अमाइलॉइड पैथोलॉजी में जीएफ और एबीएक्स की मध्यस्थता वाली कमी के लिए जिम्मेदार हो सकती है।

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न्यूरोइन्फ्लेमेशन

यह लगातार देखा गया है कि अमाइलॉइडोसिस मॉडल में क्रमशः एबीएक्स या जीएफ-मध्यस्थता वाले जीएमबी की कमी या अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप माइक्रोग्लियल सूजन की स्थिति में परिवर्तन होता है [5-7, 12-14, 24]। कई अध्ययनों से पता चला है कि हत्या के समय, माइक्रोग्लिया कम प्रो-इंफ्लेमेटरी और अधिक फागोसाइटिक बन जाती है, जैसा कि जीएमबी [6, 7, 24] में एबीएक्स-मध्यस्थता वाले संरचनात्मक परिवर्तनों के संदर्भ में आरएनएसेक और माइक्रोग्लियल रूपात्मक विश्लेषण द्वारा निर्धारित किया गया है। विशेष रूप से, एबीएक्स के साथ इलाज किए गए एपीपी/पीएस1 चूहों ने प्लाक से जुड़े माइक्रोग्लिया को कम कर दिया है और माइक्रोग्लिया आकारिकी को बदल दिया है जिसमें माइक्रोग्लिया ने प्रक्रिया की लंबाई और संख्या में वृद्धि की है, जो अधिक होमियोस्टैटिक स्थिति के अनुरूप है [6, 7, 24]। एंटीबायोटिक दवाओं से इलाज किए गए एपीपीपीएस 1-21 चूहों में एबीएक्स-उपचारित एपीपी/पीएस1 चूहों के समान माइक्रोग्लियल फेनोटाइप होता है, और बल्क आरएनएसेक ने यह भी खुलासा किया कि इन माइक्रोग्लिया में जीन ऑन्टोलॉजी विश्लेषण द्वारा माइक्रोग्लियल सेल सक्रियण में कमी आई है [7, 8]। महत्वपूर्ण बात यह है कि जब एबीएक्स-उपचारित चूहों को गैर-उपचारित चूहों से एफएमटी दिया जाता है तो माइक्रोग्लियल परिवर्तन बहाल हो जाते हैं [7, 8]। एक साथ लेने पर, इन परिणामों से पता चलता है कि एबीएक्स के संदर्भ में माइक्रोग्लिया हानिकारक प्रो-इंफ्लेमेटरी फ़ंक्शन खो सकता है, फागोसाइटोसिस में अधिक कुशल हो सकता है, और उस तंत्र का हिस्सा हो सकता है जिससे एबीएक्स अमाइलॉइड में कमी की ओर जाता है। इस परिकल्पना का समर्थन करने वाला एक और सबूत यह है कि जब कॉलोनी-उत्तेजक कारक 1 रिसेप्टर (CSF1R) प्रतिपक्षी को माइक्रोग्लिया को ख़त्म करने के लिए abx- उपचारित चूहों को दिया जाता है, तो amyloid पैथोलॉजी में abx-मध्यस्थता में कमी नहीं होती है [8]। इससे पता चलता है कि माइक्रोग्लिया अमाइलॉइड पैथोलॉजी में एबीएक्स-मध्यस्थता में कमी के लिए महत्वपूर्ण है। पारंपरिक रूप से रखे गए एडी चूहों की तुलना में रोगाणु-मुक्त एडी चूहों में माइक्रोग्लिया भी दृढ़ता से प्रभावित होती है। हराच और उनके सहयोगियों [14] ने दिखाया कि पारंपरिक रूप से रखे गए चूहों [14] की तुलना में 3.5 और 8 महीनों में जीएफ एपीपीपीएस 1-21 चूहों के मस्तिष्क में आयनित कैल्शियम-बाइंडिंग एडॉप्टर 1 (आईबीए1)+माइक्रोग्लिया कम हो गया था। इसके विपरीत, मेज़ो और उनके सहकर्मियों [12] ने पारंपरिक रूप से रखे गए 38 महीने के चूहों की तुलना में 4 महीने की उम्र में हिप्पोकैम्पस में जीएफ 5एक्सएफएडी चूहों में आईबीए {45}} माइक्रोग्लिया में वृद्धि देखी। माइक्रोग्लिअल बल्क RNAseq ने GF 5XFAD चूहों में एक सक्रिय माइक्रोग्लिअल हस्ताक्षर का खुलासा किया, जो Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax, और Clec7a के अपग्रेडेशन और P2ry12 के डाउनरेगुलेशन की विशेषता है। अंततः, GF 5XFAD चूहों में पारंपरिक रूप से पाले गए चूहों की तुलना में A का अधिक कुशल माइक्रोग्लियल फागोसाइटोसिस था [12]। कोलंबो और उनके सहयोगियों ने यह दिखाने के लिए जीएफ एपीपीपीएस 1-21 चूहों का उपयोग किया कि जीएमबी-व्युत्पन्न एससीएफए माइक्रोग्लियल ट्रांसक्रिप्टोमिक स्थिति को नियंत्रित करते हैं [13]। जबकि GF APPPS1-21 में SCFAs, प्लाक-संबंधित माइक्रोग्लिया और A प्लाक में कमी आई है, GF APPPS1-21 चूहों में SCFAs के प्रशासन के परिणामस्वरूप प्लाक-संबंधित माइक्रोग्लिया और A प्लाक में वृद्धि हुई है। नैनोस्ट्रिंग ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण से एक सक्रिय माइक्रोग्लियल अवस्था का पता चला, जो एससीएफए-उपचारित जीएफ एपीपीपीएस 1-21 चूहों में एपीओई-टीआरईएम2 मार्ग में कई जीनों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति की विशेषता है। इन परिणामों से पता चलता है कि आंत-व्युत्पन्न एससीएफए माइक्रोग्लिअल स्थितियों में मध्यस्थता करते हैं जो मस्तिष्क में ए प्लाक को नियंत्रित कर सकते हैं [13]। जबकि रोगाणु-मुक्त चूहे बीमारी में जीएमबी के योगदान का अध्ययन करने के लिए उपयोगी मॉडल हैं, उनमें एक चेतावनी है कि उनमें कई विकासात्मक दोष हैं जो रोग फेनोटाइप को प्रभावित कर सकते हैं और अनुवादिक रूप से प्रासंगिक नहीं हो सकते हैं [33-35]। परिधीय [36] और केंद्रीय प्रतिरक्षा विकास [34], न्यूरोट्रांसमिशन [37], और न्यूरोजेनेसिस [38] को जीएफ स्थितियों द्वारा बदला जा सकता है और इन मॉडलों का उपयोग करके अध्ययन को भ्रमित किया जा सकता है। रोग मॉडल के निष्कर्षों के महत्व को मान्य करने के लिए जीएफ-आधारित जीएमबी हेरफेर को अन्य कम गंभीर जीएमबी जोड़तोड़ के साथ जोड़ना उपयोगी है। माइक्रोग्लिया के अलावा, एस्ट्रोसाइट्स मस्तिष्क में अन्य मुख्य कोशिका प्रकार हैं जो जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में शामिल होते हैं। एडी में प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट मॉड्यूलेशन पर जीएमबी हेरफेर के प्रभाव का बड़े पैमाने पर पता नहीं लगाया गया है। हमारे समूह के हालिया साक्ष्यों से पता चलता है कि एपीपीपीएस में एबीएक्स और रोगाणु-मुक्त वातावरण के माध्यम से जीएमबी गड़बड़ी 1-21 अमाइलॉइडोसिस का माउस मॉडल जीएफएपी + प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइटोसिस को कम करता है, एस्ट्रोसाइट सी3 अभिव्यक्ति को पूरक करता है, अमाइलॉइड प्लाक में एस्ट्रोसाइट भर्ती करता है, और एस्ट्रोसाइट आकृति विज्ञान को बदल देता है। नर चूहे. अनुपचारित एपीपीपीएस 1-21 चूहों से एफएमटी एबीएक्स-उपचारित एपीपीपीएस 1- 21 चूहों में एस्ट्रोसाइटिक परिवर्तनों को पुनर्स्थापित करता है जो बताता है कि जीएमबी वास्तव में अमाइलॉइड प्लेक के लिए जीएफएपी + एस्ट्रोसाइट प्रतिक्रियाशीलता को विनियमित कर रहा है [39]। मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) के संदर्भ में, यह दिखाया गया है कि आंत-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स, जैसे कि ट्रिप्टोफैन (इंडोल, इंडोक्सिल -3-सल्फेट, इंडोल -3-प्रोपियोनिक-एसिड, इंडोल {{92) के डेरिवेटिव }}एल्डिहाइड) एस्ट्रोसाइट प्रतिक्रियाशीलता को सीधे नियंत्रित कर सकता है [40]। रोथहैमर एट अल. (2016) से पता चला है कि आंत-व्युत्पन्न ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (एएचआर) सिग्नलिंग को बढ़ा सकते हैं, जो एमएस [40] के ईएई मॉडल में एस्ट्रोसाइटिक सूजन को दबा सकते हैं। इसके अतिरिक्त एमएस में, आंत-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स अन्य सीएनएस कोशिकाओं, जैसे माइक्रोग्लिया [41] या मेनिन्जियल नेचुरल किलर (एनके) कोशिकाओं [42] में जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकते हैं, जो बदले में, एस्ट्रोसाइट प्रतिक्रियाशीलता को नियंत्रित कर सकते हैं। रोथहैमर एट अल द्वारा एक और अध्ययन। (2018) से पता चला कि आंत-व्युत्पन्न ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स एएचआर के माध्यम से माइक्रोग्लिया में टीजीएफɑ और वीईजीएफ-बी सिग्नलिंग को मॉड्यूलेट कर सकते हैं। ये सिग्नलिंग रास्ते एस्ट्रोसाइटिक सूजन की स्थिति को नियंत्रित करते हैं। सनामार्को एट अल. (2021) में पाया गया कि जीएमबी एनके कोशिकाओं में आईएफएन- की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। एनके-व्युत्पन्न IFN- LAMP1+ TRAIL+ एस्ट्रोसाइट्स के प्रेरण को नियंत्रित करता है, जो प्रो-इंफ्लेमेटरी टी-सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। इसके अलावा, इन विट्रो में एससीएफए एस्ट्रोसाइटिक जीन अभिव्यक्ति को लिंग-निर्भर तरीके से नियंत्रित कर सकता है [43]। अध्ययनों का यह संग्रह इंगित करता है कि जीएमबी एस्ट्रोसाइट फेनोटाइप को प्रभावित करने में सक्षम है।

क्योंकि एस्ट्रोसाइट्स फागोसाइटिक कोशिकाएं हैं, उनमें प्रतिरक्षा कार्य होता है, और न्यूरोडीजेनेरेशन [44], अमाइलॉइड [45-48], और ताऊ जमाव और प्रसार [49, 50] में योगदान कर सकते हैं, यह संभावना है कि जीएमबी-नियंत्रित एस्ट्रोसाइट्स एडी में महत्वपूर्ण हैं। इसलिए, एडी में एस्ट्रोसाइटोसिस के जीएमबी-मध्यस्थता नियंत्रण के महत्व को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है और क्या जीएमबी-एस्ट्रोसाइट अक्ष को चिकित्सीय रूप से लक्षित किया जा सकता है।

जीएमबी और रक्त-मस्तिष्क बाधा/परिधीय प्रतिरक्षा

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग में बीबीबी का टूटना संभवतः जीएमबी और रोग की प्रगति में परिधीय भागीदारी के लिए महत्वपूर्ण है। बीबीबी टूटने के बाद, परिधीय प्रतिरक्षा कोशिकाएं, साइटोकिन्स और मेटाबोलाइट्स अधिक आसानी से मस्तिष्क में प्रवेश कर सकते हैं और मस्तिष्क निवासी कोशिकाओं और न्यूरोपैथोलॉजिकल प्रगति पर प्रभाव डाल सकते हैं [51]। जबकि जीएमबी, रक्त-मस्तिष्क बाधा और एडी के बीच संबंध अच्छी तरह से स्थापित नहीं हुआ है, ऐसे अध्ययन हैं जो दिखाते हैं कि जीएमबी जीएमबी-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स के माध्यम से बीबीबी पारगम्यता को नियंत्रित कर सकता है [52, 53]। एक अध्ययन से पता चला है कि भ्रूण के जीवन के दौरान टाइट जंक्शन प्रोटीन की अभिव्यक्ति कम होने के कारण रोगाणु-मुक्त चूहों में बीबीबी पारगम्यता बढ़ गई है, जो वयस्कता तक बनी रहती है। पारंपरिक माउस मंचों के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों के पुनः उपनिवेशीकरण ने इन प्रभावों को उलट दिया। इसके अतिरिक्त, एससीएफए टाइट जंक्शन प्रोटीन की अभिव्यक्ति को भी संशोधित करने में सक्षम थे, यह सुझाव देते हुए कि एससीएफए उत्पादन में जीएमबी परिवर्तन वह तंत्र है जिससे बीबीबी पारगम्यता बदल जाती है [52]। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एक अलग जीएमबी-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट, मिथाइलमाइन ट्राइमेथिलैमाइन एन-ऑक्साइड (टीएमएओ), एक टाइट जंक्शन प्रोटीन एनेक्सिन ए1 की अभिव्यक्ति को बदलकर बीबीबी अखंडता को बढ़ाने में सक्षम था। टीएमएओ माइक्रोग्लियल और एस्ट्रोसाइट-मध्यस्थ न्यूरोइन्फ्लेमेशन [53] को सीमित करके एलपीएस-मध्यस्थता स्मृति हानि को सीमित करने में भी सक्षम था। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि जीएमबी, मेटाबोलाइट्स के माध्यम से, बीबीबी अखंडता को प्रभावित कर सकता है। एडी में बीबीबी ब्रेकडाउन को अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है, इसलिए यह संभव है कि जीएमबी डिस्बिओसिस इस प्रक्रिया को नियंत्रित कर सकता है और अधिक गंभीर बीबीबी ब्रेकडाउन का कारण बन सकता है। हालाँकि, GMB, BBB और AD के बीच संबंध को पूरी तरह से समझने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है।

जीएमबी गड़बड़ी एडी मॉडल में परिधीय प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे बदल देती है, इसके संदर्भ में, मिन्टर एट अल। नियंत्रण [6] की तुलना में छह के साथ इलाज किए गए एपीपी/पीएस1 चूहों में प्लाज्मा सीसीएल11, आईएल1, आईएल2, आईएल3 और स्टेम सेल फैक्टर (एससीएफ) में वृद्धि और आईएल6 में कमी की सूचना दी गई। इसके अलावा, छह-उपचारित चूहों में नियंत्रण [6] की तुलना में रक्त और मस्तिष्क में नियामक टी कोशिकाओं (टी-रेज) में वृद्धि देखी गई। हालाँकि, CD4 या CD8 T-कोशिकाओं में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था [6]। टी-रेग्स को सूजन को कम करने के लिए जाना जाता है [54], जो कम न्यूरोइन्फ्लेमेशन के अनुरूप होगा जो एबीएक्स या जीएफ चूहों [5-8, 12-14] के संदर्भ में एडी मॉडल में देखा गया है। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि छह-उपचारित एपीपीपीएस 1-21 चूहों के रक्त में साइटोकिन अंतर लिंग-विशिष्ट हैं [7]। एबीएक्स-उपचारित पुरुष एपीपीपीएस 1-21 चूहों में प्लाज्मा एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स में वृद्धि हुई थी, जैसे इंसुलिन-जैसे विकास कारक बाइंडिंग प्रोटीन 3, आईएल 6, और आईएल 10, और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, जैसे ईओटैक्सिन 1, आईएल में कमी आई थी। }} , IL2, IL3, IL17a, और CCL5 नियंत्रणों की तुलना में। ये परिधीय परिवर्तन विशेष रूप से मस्तिष्क में नर चूहों में ए प्लाक जमाव और माइक्रोग्लियल सक्रियण में कमी के साथ सहसंबद्ध थे [7]। हालाँकि, एबएक्स-उपचारित मादा चूहों में IL1, IL5, IL9 और IL17a सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स में वृद्धि हुई थी। इसके अतिरिक्त, एक अन्य अध्ययन में 5XFAD चूहों में एबीएक्स उपचार के बाद मस्तिष्क में टी 1+ कोशिकाओं में कमी देखी गई। यह माइक्रोग्लियल सक्रियण में कमी से भी जुड़ा था। इसके अलावा, हिप्पोकैम्पस ए इंजेक्शन के साथ 5XFAD चूहों से WT चूहों में एफएमटी ने मस्तिष्क में टी {{48} कोशिकाओं को बढ़ा दिया, जबकि टी 2+ कोशिकाओं को कम कर दिया [55]। एक अन्य अध्ययन में पारंपरिक रूप से रखे गए चूहों [14] की तुलना में GF APPPS 1-21 चूहों के रक्त में IFN-, IL2, IL1 और IL5 में कमी देखी गई। अन्य शोधकर्ताओं ने दिखाया कि एफएमटी ने बुनियादी फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक (बीएफजीएफ) और ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) [8] में एबीएक्स-मध्यस्थता में कमी को बहाल किया। कुल मिलाकर, इन अध्ययनों से पता चलता है कि अमाइलॉइडोसिस मॉडल में जीएमबी परेशान अवस्था में प्लाज्मा साइटोकिन और परिधीय प्रतिरक्षा कोशिका परिवर्तन होते हैं। हालाँकि, अध्ययनों के बीच भिन्नता है कि कौन से विशिष्ट साइटोकिन्स में परिवर्तन किया गया है। अध्ययनों के बीच मतभेदों को हल करने के लिए अधिक संवेदनशील और निष्पक्ष दृष्टिकोण की आवश्यकता होने की संभावना है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ऊपर चर्चा किए गए कई साइटोकिन अध्ययन झिल्ली-आधारित साइटोकिन सरणियों पर आधारित हैं, जो केवल अर्ध-मात्रात्मक [5-8] हैं, और भविष्य में फ्रैक्शनेड प्लाज्मा के लेबल-मुक्त प्रोटिओमिक/मास स्पेक्ट्रोमेट्री दृष्टिकोण आवश्यक होंगे। जीएमबी द्वारा संशोधित घुलनशील कारकों के संपूर्ण प्रदर्शन का आकलन करें।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के लाभ-अल्जाइमर रोग रोधी

वेगस तंत्रिका-आंत और मस्तिष्क के बीच मध्यस्थ संबंध

जबकि स्रावी उत्पाद, जैसे आंत-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स, आंत-मस्तिष्क कनेक्शन में मध्यस्थता कर सकते हैं, वेगस तंत्रिका के माध्यम से भी सीधा संबंध होता है [56]। वेगस तंत्रिका शरीर की सबसे लंबी कपाल तंत्रिका है और बड़ी आंत से मस्तिष्क तक फैली हुई है। यह पाचन, हृदय गति, श्वसन और अन्य महत्वपूर्ण कार्यों के अनैच्छिक पैरासिम्पेथेटिक नियंत्रण में महत्वपूर्ण है। वेगस तंत्रिका आंत और मस्तिष्क के बीच द्विदिश संचार की अनुमति देती है और इसमें 80% अभिवाही और 20% अपवाही फाइबर होते हैं। इसलिए, माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न अणु वेगस तंत्रिका फायरिंग को प्रभावित कर सकते हैं और इनमें से कुछ अणु वेगस तंत्रिका के माध्यम से मस्तिष्क तक जा सकते हैं [56]। बैक्टीरिया के कई टैक्सोनोमिक समूह जो APPNL−G−F को संश्लेषित कर सकते हैं, उन्हें VSL#3 दिया गया, A, ग्लियाल फाइब्रिलरी एसिडिक प्रोटीन (GFAP), Iba1, या प्रोलिफ़ेरेटिव मार्कर, Ki-67 में कोई बदलाव नहीं हुआ। यह परिणाम इसलिए हो सकता है क्योंकि एपीपीएनएल−जी−एफ मॉडल में प्रोबायोटिक उपचार शुरू करने में 6 महीने बहुत देर हो सकती है, जिसमें उस उम्र में विकृति विज्ञान पहले से ही काफी गंभीर है [85, 86]। इसके विपरीत, अब्देलहामिद एट अल। (2022) से पता चला है कि 4 महीने तक बिफीडोबैक्टीरियम ब्रेव के साथ इलाज किए गए 3- महीने पुराने एपीपीएनएल−जी−एफ चूहों में ए, आईबीए1, और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स कम हो गए थे, साथ ही एडीएएम10 और सिनैप्टिक प्रोटीन भी बढ़ गए थे [87]। उपचार की प्रारंभिक आयु कौर एट अल की तुलना में परिणामों में अंतर को समझा सकती है। [85, 87]। इसी समूह की एक पूर्व रिपोर्ट में वाहन नियंत्रण की तुलना में ए के इंजेक्शन वाले बिफीडोबैक्टीरियम ब्रेव-उपचारित चूहों में थोक आरएनएसेक द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में कमी देखी गई थी [88]। एक अन्य अध्ययन में, असल एट अल। (2019) ए-इंजेक्टेड चूहों का प्रोबायोटिक्स (लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, बिफडोबैक्टीरियम बिफडम और बिफडोबैक्टीरियम लोंगम) या वाहन [89] से इलाज किया गया। इन जांचकर्ताओं ने बताया कि प्रोबायोटिक-उपचारित चूहों ने वाहन-इंजेक्शन वाले चूहों की तुलना में मॉरिस वॉटर भूलभुलैया परीक्षण में बेहतर प्रदर्शन किया। इसके अलावा, वाहन-उपचारित चूहों ने एलटीपी को दबा दिया था जिसे प्रोबायोटिक्स के साथ बहाल किया गया था [89]। बोनफ्ली एट अल से कागजात की एक जोड़ी। सप्ताह पुराने 3xTg चूहों पर SLAB51 (स्ट्रेप्टोकोकस थर्मोफिलस, बिफडोबैक्टीरिया लोंगम, बिफडोबैक्टीरिया ब्रेव, बिफडोबैक्टीरिया इन्फेंटिस, लैक्टोबैसिली एसिडोफिलस, लैक्टोबैसिली प्लांटारम, लैक्टोबैसिली पैराकेसी, लैक्टोबैसिली डेलब्रुइकी सबस्प. बुल्गारिकस, लैक्टोबैसिली ब्रेविस) उपचार के लाभकारी प्रभाव दिखाए गए। 4 महीने [90-92]। SLAB51 उपचार ने नवीन वस्तु पहचान परीक्षण पर प्रदर्शन में सुधार किया, मस्तिष्क क्षति को कम किया, A प्लाक को कम किया, SCFA को बढ़ाया, और प्लाज्मा साइटोकिन के स्तर को कम किया [90]। इसी समूह द्वारा किए गए एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि SLAB51 एक प्रोटीन डीएसेटाइलेज़, सिर्टुइन -1 को बढ़ाकर अपना सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकता है, जो कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाने में सक्षम है [91]। प्रोबायोटिक्स व्यायाम जैसे अन्य प्रभावशाली उपचारों के साथ संयोजन में भी प्रभावी हो सकते हैं। अब्राहम एट अल. (2019) से पता चला कि एक प्रोबायोटिक फॉर्मूलेशन (बिफीडोबैक्टीरियम लॉन्गस, लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, विटामिन ए, विटामिन डी, कॉड लिवर ऑयल में ओमेगा 3 फैटी एसिड, और विटामिन बी1, बी3, बी6, बी9, बी12) को व्यायाम के साथ मिलाकर ए को कम किया गया और संज्ञानात्मक में वृद्धि हुई। मॉरिस वॉटर भूलभुलैया में एपीपी/पीएस1 चूहों का प्रदर्शन [93]। काओ एट अल. (2021) से पता चला कि 45 दिनों के लिए बिफीडोबैक्टीरियम लैक्टिक प्रोबियो-एम8 के साथ इलाज किए गए 4- महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों में कम ए प्लेक प्रदर्शित हुए, उनकी जीएमबी संरचना में परिवर्तन हुआ, और वाई-भूलभुलैया परीक्षण में संज्ञानात्मक प्रदर्शन में वृद्धि हुई। [94]. प्रोबायोटिक्स के अलावा, प्रीबायोटिक्स को भी AD के अमाइलॉइड मॉडल में प्रभावी दिखाया गया है। लियू एट अल. (2021) ने 5एक्सएफएडी चूहों का जन्म से 8 सप्ताह तक प्रीबायोटिक मैनन ओलिगोसेकेराइड से इलाज किया और पाया कि इससे संज्ञानात्मक घाटे, ए प्लेक, ऑक्सीडेटिव तनाव और माइक्रोग्लियल सक्रियण में कमी आई और जीएमबी में बदलाव आया। उन्होंने पाया कि मस्तिष्क में जीएमबी-प्रेरित परिवर्तनों की मध्यस्थता एससीएफए द्वारा की गई थी क्योंकि एससीएफए के साथ पूरक ने समान प्रभाव उत्पन्न किया था [95]। चेन एट अल. (2020) ने प्रीबायोटिक आर13 के साथ 5एक्सएफएडी चूहों का इलाज किया जो एक ट्रोपोमायोसिन रिसेप्टर काइनेज बी (टीआरकेबी) एगोनिस्ट है और पाया गया कि यौगिक आंत में प्रिनफ्लेमेटरी सी/ईबीपीबी/एईपी मार्ग को अवरुद्ध करता है और आंत में अमाइलॉइड-पॉजिटिव संकेतों को भी कम करता है। [19].

चित्र: 2 AD के लिए माइक्रोबायोम-संबंधित चिकित्सीय रणनीतियाँ। माउस और मानव अध्ययन के प्रारंभिक साक्ष्य से पता चलता है कि प्रोबायोटिक्स/प्रीबायोटिक्स, स्वस्थ दाताओं से एडी रोगियों में फेकल पदार्थ प्रत्यारोपण, माइक्रोबायोम संशोधित दवाएं, और आंत माइक्रोबायोम-नियंत्रित न्यूरोइन्फ्लेमेटरी मार्गों का प्रत्यक्ष लक्ष्य संभावित रूप से रोग-संशोधित चिकित्सीय रणनीतियां हो सकती हैं और अमाइलॉइड को कम कर सकती हैं। ताऊ, और न्यूरोडीजेनेरेशन

एडी मॉडल चूहों में प्रोबायोटिक्स का परीक्षण करने के अध्ययन के अलावा, मानव एडी रोगियों में प्रोबायोटिक्स का परीक्षण करने वाले छोटे परीक्षण भी हुए हैं। अकबरी एट अल. (2016) (एन=60) ने प्रोबायोटिक दूध (लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, लैक्टोबैसिलस केसी, बिफीडोबैक्टीरियम बिफ्डम, और लैक्टोबैसिलस फेरमेंटम) या नियंत्रण दूध (200 मिली/दिन) प्राप्त करने वाले एडी रोगियों के परिणामों की तुलना करते हुए एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड क्लिनिकल परीक्षण किया। ) 12 सप्ताह के लिए। उन्होंने पाया कि प्रोबायोटिक-उपचारित रोगियों के मिनी-मेंटल स्टेट एग्जामिनेशन (एमएमएसई) कॉग्निशन स्कोर में उल्लेखनीय सुधार हुआ और ऑक्सीडेटिव तनाव के एक मार्कर प्लाज्मा मैलोनडायलडिहाइड में कमी आई और प्लाज्मा सी-रिएक्टिव प्रोटीन में कमी आई, जो कि सामान्य मार्कर है। सूजन [96]। हालाँकि, गंभीर एडी वाले रोगियों में उसी समूह (एन =60) के एक अन्य परीक्षण से पता चला कि 12 सप्ताह का प्रोबायोटिक उपचार (लैक्टोबैसिलस फेरमेंटम, लैक्टोबैसिलस प्लांटरम, बिफडोबैक्टीरियम लैक्टिस, लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, बिफडोबैक्टीरियम बिफडम, और बिफडोबैक्टीरियम लॉन्ग) अपर्याप्त था। नियंत्रण की तुलना में टेस्ट योर मेमोरी टेस्ट पर संज्ञानात्मक स्कोर को बदलने के लिए। इसके अतिरिक्त, प्रोबायोटिक्स ने प्लाज्मा में सूजन संबंधी साइटोकिन्स या ऑक्सीडेटिव तनाव के मार्करों के स्तर में कोई बदलाव नहीं किया [97]। ये अलग-अलग परिणाम इस्तेमाल किए गए प्रोबायोटिक्स के अलग-अलग फ़ॉर्मूले या शामिल रोगियों में एडी की गंभीरता के कारण हो सकते हैं। यह संभवतः इंगित करता है कि प्रोबायोटिक्स बीमारी के शुरुआती दौर में अधिक चिकित्सकीय रूप से फायदेमंद हो सकते हैं जब विकृति उतनी गंभीर नहीं होती है। इस अटकल के अनुरूप, जिओ एट अल। (2020) (एन=80) ने यह जांचने के लिए एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड परीक्षण किया कि क्या प्रोबायोटिक्स एमसीआई रोगियों में चिकित्सकीय रूप से फायदेमंद होंगे। इन जांचकर्ताओं ने बताया कि बिफीडोबैक्टीरियम ब्रेव ए1 के साथ 16 सप्ताह के उपचार के परिणामस्वरूप प्लेसबो [98] की तुलना में एमसीआई रोगियों में न्यूरोसाइकोलॉजिकल स्टेटस (आरबीएएनएस) और जेएमसीआईएस परीक्षणों के आकलन के लिए रिपीटेबल बैटरी में सुधार हुआ। प्रोबायोटिक्स अन्य उपचारों के साथ संयोजन में भी फायदेमंद हो सकते हैं। तमताजी एट अल. (2019) (एन=79) से पता चला कि प्रोबायोटिक्स (लैक्टोबैसिलस एसिडोफिलस, बिफीडोबैक्टीरियम बिफडम, और बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम) को एडी रोगियों में सेलेनियम अनुपूरण के साथ मिलाने से एमएमएसई स्कोर में सहक्रियात्मक सुधार हुआ, सीआरपी में कमी आई, कुल एंटीऑक्सीडेंट क्षमता में कमी आई, कम इंसुलिन स्तर, कम एलडीएल स्तर, और कम सीरम ट्राइग्लिसराइड्स [99]। एडी के लिए प्रोबायोटिक्स चिकित्सीय रूप से फायदेमंद होंगे या नहीं, इस पर उपलब्ध डेटा का परीक्षण करने वाला एक मेटा-विश्लेषण डेन एट अल द्वारा आयोजित किया गया था। (2020)। 297 रोगियों के साथ 5 अध्ययनों के माध्यम से, उन्होंने पाया कि समग्र प्रोबायोटिक्स के परिणामस्वरूप अनुभूति में सुधार हुआ, प्लाज्मा मैलोनडायल्डिहाइड में कमी आई, और नियंत्रण की तुलना में प्लाज्मा सीआरपी स्तर में कमी आई [100]। कुल मिलाकर, ये परिणाम बताते हैं कि प्रोबायोटिक्स संभावित रूप से एडी के लिए चिकित्सकीय रूप से उपयोगी हो सकते हैं। हालाँकि, AD के लिए उनकी उपयोगिता की पुष्टि करने के लिए अधिक दीर्घकालिक, बड़े परीक्षणों की आवश्यकता है क्योंकि ऊपर वर्णित परीक्षण कम नमूना आकार के साथ अल्पकालिक हैं। इसके अतिरिक्त, एडी [101] के लिए प्रभावी रक्त-आधारित बायोमार्कर के आगमन के साथ, नैदानिक ​​​​लक्षणों की शुरुआत से पहले प्रोबायोटिक्स का परीक्षण रोग की प्रगति को संशोधित करने के लिए सबसे प्रभावी रणनीति हो सकती है। इसके अलावा, हालांकि चर्चा किए गए किसी भी अध्ययन में प्रोबायोटिक उपचार के बाद रोगियों में जीएमबी परिवर्तनों का आकलन नहीं किया गया है, नैदानिक ​​​​प्रगति को बदलने में प्रोबायोटिक प्रशासन की प्रभावकारिता से पता चलता है कि जीएमबी में बदलाव एडी-संबंधित न्यूरोपैथोलॉजी और रोग की प्रगति को संशोधित करने के लिए प्रभावी हो सकता है।

मल पदार्थ प्रत्यारोपण

जीएमबी में हेरफेर से जुड़ी एक अन्य चिकित्सीय रणनीति फेकल मैटर ट्रांसप्लांट (एफएमटी) है (चित्र 2)। एफएमटी का उपयोग वर्तमान में क्लॉस्ट्रिडियम डिफ्साइल संक्रमण की पुनरावृत्ति के लिए किया जाता है [102], लेकिन संभावित रूप से विभिन्न स्थितियों के लिए चिकित्सीय हो सकता है जहां जीएमबी को रोग संबंधी प्रगति से जोड़ा गया है [103, 104]। एडी में, एडी माउस मॉडल [105, 106] में विकृति को कम करने में एफएमटी की प्रभावशीलता को प्रदर्शित करने वाले अध्ययनों की एक जोड़ी हाल ही में प्रकाशित हुई थी। सन एट अल. (2019) से पता चला कि 4 सप्ताह के लिए डब्ल्यूटी चूहों से 6-माह एपीपी/पीएस1 चूहों में एफएमटी का प्रबंध करने से ए, ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन में कमी आई, सिनैप्टिक प्रोटीन के स्तर में वृद्धि हुई, और साइक्लोऑक्सीजिनेज में कमी आई (कॉक्स) -2) और सीडी11बी+माइक्रोग्लिया [105]। किम एट अल. (2019) ने AD के ADLPAPT माउस मॉडल में इन निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए दिखाया कि 2 महीने की उम्र से लेकर 6 महीने की उम्र तक ADLPAPT चूहों का WT FMT के साथ इलाज करने से A, ताऊ फॉस्फोराइलेशन, Iba 1+ माइक्रोग्लिया, में कमी आई। GFAP+एस्ट्रोसाइट्स, Ly6Chigh मोनोसाइट्स, और प्रासंगिक भय कंडीशनिंग और Y भूलभुलैया में बेहतर प्रदर्शन [106]। इसके विपरीत, डोडिया एट अल। (2022) में पाया गया कि प्रसवोत्तर दिन 25 से लेकर 9 सप्ताह की आयु तक छह-उपचारित एपीपीपीएस 1-21 चूहों में डब्ल्यूटी चूहों से एफएमटी के परिणामस्वरूप अमाइलॉइड और माइक्रोग्लियल सक्रियण में वृद्धि हुई [8]। जबकि स्पष्ट रूप से किम एट अल के अध्ययनों के विपरीत है। और सन एट अल., डोडिया एट अल द्वारा एफएमटी अध्ययन। एबीएक्स-उपचारित जानवरों में एक परेशान जीएमबी के साथ प्रदर्शन किया गया, जिसमें ए अमाइलॉइडोसिस और माइक्रोग्लियल सक्रियण में कमी देखी गई और इसलिए एफएमटी ने बिना किसी जीबीएम गड़बड़ी के एपीपीपीएस चूहों में देखे गए इन मापदंडों को आसानी से बहाल कर दिया। इसे ध्यान में रखते हुए, यह निर्धारित करने के लिए कि क्या एफएमटी एडी के लिए एक व्यवहार्य चिकित्सीय रणनीति हो सकती है, कई अमाइलॉइड और ताऊ मॉडल और टाइमपॉइंट पर अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

जीएमबी से जुड़े अन्य प्रकार के चिकित्सीय मॉड्यूलेशन

ऐसी दवाएं जो जीएमबी को संशोधित करने में सक्षम हैं, संभावित रूप से एडी के लिए उपयोगी हो सकती हैं (चित्र 2)। ग्रीनवैली फार्मास्यूटिकल्स द्वारा निर्मित सोडियम ऑलिगोमैनेट (जीवी-971) की रिपोर्ट वांग एट अल द्वारा की गई थी। (2019) जीएमबी संशोधन से जुड़े एक तंत्र के माध्यम से 5xFAD माउस मॉडल में एडी पैथोलॉजी को कम करने के लिए [55, 107]। वैज्ञानिकों ने बताया कि जीवी-971 चिकित्सीय रूप से जीएमबी डिस्बिओसिस को दबाता है, और परिधीय सूजन और उसके बाद न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम करता है। इसके अलावा, एक {{7}सप्ताह में, चीन में बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक चरण 3 नैदानिक ​​​​परीक्षण (एन =818), जीवी -971 ने अपने प्राथमिक समापन बिंदु [108] को पूरा किया। हालाँकि, अध्ययन अपने द्वितीयक समापन बिंदुओं को पूरा करने में विफल रहा, लेकिन यौगिक को अभी भी चीनी एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था। उत्तरी अमेरिका और यूरोप की साइटों के साथ वैश्विक नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू कर दिए गए हैं, लेकिन वर्तमान में COVID-19 महामारी से संबंधित वित्तीय मुद्दों के कारण इसे रोक दिया गया है। इस यौगिक और अन्य जीएमबी-संशोधित दवाओं पर आगे के अध्ययन यह निर्धारित करने में बहुत रुचि रखते हैं कि क्या जीएमबी संशोधन एडी को लक्षित करने के लिए एक उपयोगी चिकित्सीय तंत्र हो सकता है (चित्र 2)।

जीएमबी को लक्षित करने की क्षमता वाले चिकित्सीय का एक आगामी वर्ग इंजीनियर्ड प्रोबायोटिक्स [109-111] है। इंजीनियर प्रोबायोटिक्स एक विशेष उत्तेजना के जवाब में लाभकारी मेटाबोलाइट्स/यौगिकों का उत्पादन करने के लिए आनुवंशिक रूप से जीवाणु प्रजातियों में हेरफेर करते हैं [109-111] और अब तक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों के मॉडल में परीक्षण किया गया है, जैसे कि सूजन आंत्र रोग [112] और क्लॉस्ट्रिडियम डिफाइल संक्रमण [113] . इसके अतिरिक्त, बैक्टीरिया को कैंसर-रोधी उपचार जारी करने के लिए इंजीनियर किया गया है [114-116]। चिकित्सीय विज्ञान का यह वर्ग संभवतः उन मस्तिष्क रोगों में भी फायदेमंद होगा जिनमें जीएमबी शामिल है, जैसे एडी, पीडी और एमएस।

सिस्टैंच अनुभव-याददाश्त में सुधार

जीएमबी से संबंधित एक अन्य महत्वपूर्ण चिकित्सीय रणनीति मस्तिष्क-व्यापी और सेल-प्रकार के विशिष्ट मार्गों की पहचान करने के लिए बल्क और सिंगल-सेल आरएनएसेक का उपयोग करना है जो जीएमबी द्वारा विनियमित होते हैं और उन मार्गों/सेल प्रकारों को लक्षित करते हैं (चित्र 2)। चिकित्सीय रणनीति के रूप में जीएमबी हेरफेर को निर्देशित करने के लिए यह एक अधिक प्रभावी तरीका हो सकता है क्योंकि विशेष जीएमबी हेरफेर व्यक्तियों को कैसे प्रभावित करते हैं, इसमें काफी भिन्नताएं हैं। हालाँकि, GMB द्वारा विनियमित रास्ते अधिक सर्वव्यापी हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, सैनमार्को एट अल। (2021) ने हाल ही में एक GMB-विनियमित एंटी-इंफ्लेमेटरी TRAIL+/LAMP1+एस्ट्रोसाइट उपप्रकार [42] की पहचान की है। इस एस्ट्रोसाइट उपप्रकार का समावेश कई न्यूरोलॉजिकल रोगों के लिए चिकित्सीय हो सकता है। इसी तरह की चिकित्सीय रणनीतियों को जीएमबी-विनियमित माइक्रोग्लिअल, न्यूरोनल और ऑलिगोडेंड्रोसाइट उपप्रकारों/सब्सट्रेट्स पर लागू किया जा सकता है। इसके अतिरिक्त, जीएमबी-विनियमित परिधीय सूजन उपप्रकार/सब्सट्रेट का हेरफेर भी फायदेमंद हो सकता है। इस प्रकार की रणनीति सेल-प्रकार के विशिष्ट प्रमोटर के साथ एडेनो-संबद्ध वेक्टर वायरस थेरेपी [117] का उपयोग करके या लिगैंड-संयुग्मित एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स [118] का उपयोग करके की जा सकती है। महत्वपूर्ण बात यह है कि इस रणनीति के कार्यान्वयन के लिए, कोशिका-प्रकार के विशिष्ट चिकित्सीय मॉड्यूलेशन के बेहतर साधन होने की संभावना है। इसके अलावा, थोक RNAseq में पहचाने गए मार्गों का मॉड्यूलेशन चिकित्सीय रूप से भी महत्वपूर्ण हो सकता है। चेन एट अल. (2020) ने पहचाना कि मस्तिष्क में सी/ईबीपी/एईपी सूजन मार्ग जीएमबी द्वारा नियंत्रित होता है और अमाइलॉइड पैथोलॉजी को प्रभावित कर सकता है [19]। इस मार्ग को लक्षित करना संभवतः AD के लिए फायदेमंद हो सकता है।

GMB और AD के बीच संभावित संबंध जिनकी आगे जांच की आवश्यकता है

AD में GMB की भूमिका को समझने का प्रयास अपेक्षाकृत नया है, मनुष्यों में पहले अध्ययनों से पता चलता है कि स्वस्थ नियंत्रण और माउस अध्ययनों की तुलना में AD रोगियों में GMB बदल जाता है, जिससे पता चलता है कि GMB हेरफेर 2016 और 2017 में प्रकाशित AD विकृति विज्ञान को बदल देता है। जीएमबी और एडी पैथोलॉजी के बीच संबंधों के कई संभावित मध्यस्थ हैं जिनका अभी तक पता नहीं लगाया गया है। इस खंड में, हम जीएमबी और आहार, नींद और व्यायाम और एडी के विकास और प्रगति के बीच मौजूद संभावित कनेक्शन का वर्णन करते हैं।

आहार

आहार और एडी के बीच संबंध अच्छी तरह से स्थापित है। महामारी विज्ञान के साक्ष्य इंगित करते हैं कि उच्च वसा वाले आहार और मोटापा एडी और मनोभ्रंश के विकास के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं [119-123]। इसके अलावा, एडी की घटना उन देशों में अधिक है जो आमतौर पर कम वसा वाले आहार के विपरीत उच्च वसा वाले आहार का सेवन करते हैं। कई माउस अध्ययनों से पता चला है कि एडी मॉडल चूहे जो उच्च वसा वाले आहार का सेवन करते हैं उनमें न्यूरोपैथोलॉजी तेज हो जाती है। उच्च वसा वाले आहार के सेवन के बाद मस्तिष्क में ए प्लाक में वृद्धि एपीपी/पीएस1 [124, 125], 5एक्सएफएडी [126], एपीपी23 [127], और एपीपीएनएल−एफ [128] मॉडल में अमाइलॉइडोसिस में देखी गई है। इसके अतिरिक्त, कई अध्ययनों से पता चला है कि उच्च वसा वाले आहार के परिणामस्वरूप न्यूरोइन्फ्लेमेशन में वृद्धि हो सकती है [124, 125, 127, 128] और एडी-संबंधित व्यवहार परीक्षणों पर प्रदर्शन में कमी हो सकती है [125, 127-132]। हालाँकि, कुछ अध्ययन ऐसे भी हुए हैं जिनमें एडी-संबंधित न्यूरोपैथोलॉजी [129, 132, 133] पर उच्च वसा वाले आहार का प्रभाव नहीं देखा गया है। माउस मॉडल में परिणामों में अंतर मॉडल, लिंग और उपचार के अंतर के कारण हो सकता है। हालाँकि, मानव डेटा सामान्य तौर पर सुझाव देता है कि उच्च वसा वाले आहार और मोटापा AD के लिए जोखिम कारक हैं। इसके विपरीत, ऐसे सबूत हैं जो बताते हैं कि भूमध्यसागरीय आहार, जो पौधे-आधारित खाद्य पदार्थों और स्वस्थ वसा से भरा होता है, एडी [134-140] से रक्षा कर सकता है। बल्लारीनी एट अल. (2021) ने हाल ही में देखा कि उच्च भूमध्यसागरीय आहार के पालन से ग्रे मैटर की मात्रा अधिक, बेहतर याददाश्त, कम ए और कम फॉस्फोराइलेटेड ताऊ [141] हुआ। इसके अतिरिक्त, केटोजेनिक आहार, जिसमें उच्च वसा और कम कार्बोहाइड्रेट की खपत शामिल है, को भी AD [142-145] में संभावित रूप से लाभ दिखाया गया है। एडी के माउस मॉडल के अध्ययन से पता चला है कि केटोजेनिक आहार स्मृति में सुधार कर सकता है, अमाइलॉइड प्लाक को कम कर सकता है, और न्यूरोडीजेनेरेशन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम कर सकता है [146-148]। इसके अतिरिक्त, केटोजेनिक आहार को जीएमबी संरचना और न्यूरोवास्कुलर फ़ंक्शन को बदलने के लिए दिखाया गया है, जो एडी [149] के लिए फायदेमंद हो सकता है। दिलचस्प बात यह है कि नागपाल और अन्य। (2019) में पाया गया कि एक संशोधित भूमध्यसागरीय केटोजेनिक आहार मानव एमसीआई में जीएमबी और एससीएफए उत्पादन को बदल सकता है जो मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में मापा जाने वाले अमाइलॉइड से संबंधित है [150]। कुल मिलाकर, सबूत स्पष्ट प्रतीत होते हैं कि आहार एडी जोखिम और प्रगति को प्रभावित कर सकता है।

आहार सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक है जो जीएमबी संरचना को प्रभावित करता है। उदाहरण के लिए, भूमध्यसागरीय, केटोजेनिक, शाकाहारी और ग्लूटेन-मुक्त आहार मनुष्यों में जीएमबी संरचना को बदल देते हैं [151-157]। इसके अलावा, जीएमबी मोटापे और चयापचय सिंड्रोम के विकास और प्रगति में एक बड़ी भूमिका निभाता है [158, 159]। मोटे व्यक्तियों और चूहों में जीएमबी संरचना बदल जाती है [160, 161]। इसके अलावा, जीएफ चूहों ने पारंपरिक रूप से पाले गए चूहों की तुलना में शरीर में वसा कम कर दी है, भले ही उन्हें पारंपरिक रूप से पाले गए जानवरों के समान वजन बनाए रखने के लिए बहुत अधिक ऊर्जा की आवश्यकता होती है [162]। इसके अतिरिक्त, उच्च वसा, उच्च कार्बोहाइड्रेट आहार लेने वाले जीएफ चूहों का वजन पारंपरिक रूप से पाले गए चूहों की तुलना में कम हुआ [163]। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि दुबले या मोटे दाताओं से सेकल सामग्री के साथ जीएफ चूहों के उपनिवेशण के परिणामस्वरूप मोटे प्राप्तकर्ता चूहों में दुबले दाताओं से सेकल सामग्री के साथ उपनिवेशित चूहों की तुलना में शरीर में वसा का प्रतिशत बहुत अधिक था [164]। कुल मिलाकर, इन अध्ययनों से संकेत मिलता है कि जीएमबी मोटापे और ऊर्जा होमियोस्टैसिस के विकास और प्रगति में भारी रूप से शामिल है। जीएमबी परिधीय सूजन को नियंत्रित कर सकता है, जो मोटापे के विकास और प्रगति को नियंत्रित करता है [165-168]।

आहार, जीएमबी और एडी [169, 170] के बीच संबंध के पुख्ता सबूत हैं। आहार और एडी, आहार और जीएमबी, और जीएमबी और एडी के बीच संबंधों का अध्ययन किया गया है। हालाँकि, ऐसे प्रकाशित प्रयोगों की कमी है जहाँ सभी 3 कारकों का एक साथ अध्ययन किया जाता है। नागपाल एट अल. (2019) ने 17 रोगियों (11 एमसीआई के साथ, 6 संज्ञानात्मक रूप से सामान्य) का उपयोग करके एक अध्ययन किया, जहां रोगियों ने 6 सप्ताह के लिए संशोधित भूमध्य-केटोजेनिक आहार का पालन किया और इसके बाद 6 सप्ताह तक अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन द्वारा अनुशंसित आहार का पालन किया। आहार से पहले और बाद में जीएमबी, प्लाज्मा एससीएफए और प्लाज्मा एडी मार्करों को मापा गया। इन जांचों से पता चला कि प्रत्येक आहार ने जीएमबी और एससीएफए उत्पादन को अलग-अलग तरीकों से संशोधित किया और इनमें से कुछ परिवर्तन सीएसएफ ए -42 [150] से संबंधित थे। यह निर्धारित करने के लिए भविष्य के अनुदैर्ध्य अध्ययन आयोजित करने की आवश्यकता है कि क्या आहार हस्तक्षेप जीएमबी के माध्यम से एडी फेनोटाइप को संशोधित कर सकता है। इसके अतिरिक्त, यह निर्धारित करने के लिए अधिक पशु मॉडल प्रयोग की आवश्यकता है कि क्या एडी फेनोटाइप को संशोधित करने के लिए आहार हस्तक्षेप के लिए जीएमबी परिवर्तन आवश्यक हैं। इन घटकों के बीच एक संभावित संबंध है कि आहार जीएमबी को संशोधित करता है, जो परिधीय और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को नियंत्रित करता है, जो बदले में, एडी पैथोलॉजी की प्रगति को प्रभावित कर सकता है।

नींद

नींद की गड़बड़ी और सर्कैडियन लय की शिथिलता ईस्वी सन् [171] में भारी रूप से शामिल है। एडी के रोगियों में अक्सर नींद-जागने का चक्र बाधित हो जाता है और अक्सर रात में जागते हैं और दिन में नींद आती है [172]। वे धीमी तरंगों [173, 174] और तीव्र नेत्र गति (आरईएम) नींद [175, 176] में भी कम समय बिताते हैं, ये दोनों स्मृति समेकन और अनुभूति के लिए महत्वपूर्ण हैं [177, 178]। इसके अलावा, खराब नींद और नींद का विखंडन AD और उसके बाद के मनोभ्रंश की भविष्यवाणी कर सकता है [179-181]। इसके अतिरिक्त, संज्ञानात्मक रूप से सामान्य वयस्क जो नींद की समस्याओं के बारे में स्वयं रिपोर्ट करते हैं, पीईटी स्कैन में उनके मस्तिष्क में अमाइलॉइड विकृति होने की अधिक संभावना होती है [182]। यह दिखाया गया है कि ए का स्तर नींद-जागने के चक्र द्वारा नियंत्रित होता है। जब माइक्रोडायलिसिस का उपयोग करके चूहों में मस्तिष्क अंतरालीय द्रव (आईएसएफ) का नमूना लिया जाता है, तो चूहों के जागने पर ए का स्तर बढ़ जाता है और जब चूहे सो रहे होते हैं तो कम हो जाता है [183]। मानव एडी रोगियों में भी इस खोज की पुष्टि की गई थी [184]। मस्तिष्क ISF में A स्तर में ये दैनिक दोलन समाप्त हो जाते हैं और अमाइलॉइडोसिस के APP/PS1 माउस मॉडल में A प्लाक बनने के बाद नींद-जागने का चक्र बाधित हो जाता है। हालाँकि, ए इम्यूनोथेरेपी के साथ ए प्लाक पैथोलॉजी में सुधार ने चूहों में ए स्तर में सामान्य नींद-जागने के चक्र और दैनिक दोलनों को बहाल कर दिया [185]। यह अध्ययन सीधे तौर पर नींद-जागने के चक्र और दैनिक ए दोलनों में ए प्लाक पैथोलॉजी को दर्शाता है। दैनिक ए दोलनों को नींद और जागने के बीच न्यूरोनल गतिविधि में अंतर का परिणाम भी माना जाता है। नींद के दौरान न्यूरोनल गतिविधि कम हो जाती है और जागने के दौरान यह बढ़ जाती है। नींद के दौरान न्यूरॉनल गतिविधि कम होने से ए उत्पादन कम होने की संभावना होती है [186-188]। नींद की कमी एडी विकृति को बढ़ाती है [183, 189, 190], जो स्पष्ट रूप से खराब नींद की गुणवत्ता को एडी की प्रगति से जोड़ती है। इसके अतिरिक्त, सर्कैडियन लय की शिथिलता AD [191] में निहित है। AD के माउस मॉडल समय के साथ सर्कैडियन डिसफंक्शन दिखाते हैं [191]। ट्रानाह एट अल. (2011) में पाया गया कि सर्कैडियन डिसफंक्शन AD [192] के भविष्य के विकास की भविष्यवाणी कर सकता है। इसके अलावा, क्लॉक जीन में एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता AD [193-195] से जुड़े हुए हैं।

ऐसे कई साक्ष्य हैं जो बताते हैं कि जीएमबी नींद की गुणवत्ता को प्रभावित कर सकता है और नींद की गुणवत्ता जीएमबी संरचना को प्रभावित कर सकती है। जीएमबी की एंटीबायोटिक-मध्यस्थता गड़बड़ी के परिणामस्वरूप खंडित एनआरईएम नींद हो सकती है [196]। दूसरी ओर, नींद में खलल से जीएमबी संरचना में बदलाव हो सकता है। वोइगट एट अल. (2016) में पाया गया कि नींद में खलल डालने वाले उत्परिवर्ती क्लॉक चूहों में नियंत्रणों की तुलना में जीएमबी संरचना और कम टैक्सोनोमिक विविधता में काफी बदलाव आया है [197]। यह प्रभाव शराब के सेवन से और बढ़ गया था, जिससे पता चलता है कि अन्य कारकों के साथ मिलकर खराब नींद अकेले खराब नींद की तुलना में जीएमबी को और भी अधिक बदल सकती है। यह एक दो-हिट परिकल्पना का सुझाव दे सकता है जिसके तहत खराब नींद जीएमबी पर बड़ा प्रभाव डाल सकती है और इसे विभिन्न रोग संबंधी स्थितियों के लिए प्रेरित कर सकती है। पोरॉयको एट अल. (2016) जंगली प्रकार के चूहों में नींद के विखंडन के प्रेरित होने के बाद जीएमबी संरचना में बदलाव देखा गया। परिणामस्वरूप, इन चूहों में वसा ऊतक में सूजन हो गई और इंसुलिन संवेदनशीलता कम हो गई। इसके अलावा, नींद-खंडित चूहों से रोगाणु-मुक्त जानवरों में उपनिवेशण ने इन समान फेनोटाइप का कारण बना, जिसका अर्थ है कि जीएमबी इन प्रभावों की मध्यस्थता कर रहा था [198]। इसी तरह, एक दिन के चूहों में लंबे समय तक नींद की कमी के कारण जीएमबी संरचना में बदलाव आया [199]। वह तंत्र जिससे जीएमबी नींद को प्रभावित कर सकता है वह माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स के माध्यम से हो सकता है। चूहों और चूहों में एनआरईएम नींद को बढ़ावा देने के लिए ब्यूटायरेट का प्रशासन दिखाया गया है [200]। इसके अतिरिक्त, कुल एससीएफए संरचना के संबंध में प्रोपियोनेट का उच्च प्रतिशत लंबे समय तक निर्बाध मानव शिशु नींद से जुड़ा था [201]। नींद भी सूजन को प्रभावित कर सकती है। आम तौर पर, नींद की कमी से सूजन संबंधी प्रतिक्रियाएं बढ़ जाती हैं। नींद और सूजन के बीच संबंध को जीएमबी [202] द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है। जीएमबी परिवर्तनों के साथ बाधित शारीरिक नींद के संबंध के अलावा, पैथोलॉजिकल नींद की स्थिति भी जीएमबी परिवर्तनों के साथ जुड़ी हुई है। ऑब्सट्रक्टिव स्लीप एपनिया (ओएसए) से जुड़ा आंतरायिक हाइपोक्सिया जीएमबी संरचना और विविधता परिवर्तन [203, 204] से जुड़ा है। इसके अलावा, ओएसए रोगियों ने एचसी [205] की तुलना में जीएमबी संरचना को बदल दिया है। इसी तरह, अनिद्रा और नार्कोलेप्टिक रोगियों दोनों ने एचसी [206, 207] की तुलना में जीएमबी संरचना को बदल दिया है। स्वस्थ दाताओं से एफएमटी ने चिड़चिड़ा आंत्र सिंड्रोम के रोगियों में नींद में सुधार किया [208]। अंत में, कई प्रोबायोटिक/प्रीबायोटिक फॉर्मूलेशन नींद में सुधार करते हैं [209-213], जिसका अर्थ है कि जीएमबी में लाभकारी बैक्टीरिया बढ़ने से नींद के परिणाम प्रभावित हो सकते हैं।

सबूत बताते हैं कि जीएमबी, नींद और एडी [214] के बीच संबंध होने की संभावना है। हालाँकि GMB और नींद तथा नींद और AD के बीच संबंधों का अध्ययन किया गया है, लेकिन GMB, नींद और AD के बीच संबंध का बड़े पैमाने पर अध्ययन नहीं किया गया है। यह रिश्ता संभवतः जटिल और द्विदिशात्मक है। बाधित नींद से आंत डिस्बिओसिस हो सकता है, जो एडी पैथोलॉजी को नियंत्रित कर सकता है। यह भी संभव है कि आंत डिस्बिओसिस के कारण नींद में खलल पड़ सकता है, जो बाद में एडी पैथोलॉजी को नियंत्रित कर सकता है। इन दोनों परिदृश्यों का एक सहक्रियात्मक प्रभाव होने की संभावना है, जो एडी रोगजनन में योगदान देता है। यह जरूरी है कि एडी प्रगति के तंत्र को बेहतर ढंग से समझने और एडी के लिए नींद-जीएमबी कनेक्शन के चिकित्सीय लक्ष्यीकरण के लिए इस कनेक्शन का अध्ययन किया जाए।

व्यायाम

मानव अध्ययनों से पता चला है कि व्यायाम उम्र-प्रेरित संज्ञानात्मक गिरावट और एडी-संबंधित मनोभ्रंश जोखिम [215-219] के खिलाफ सुरक्षात्मक है। यह प्रभाव संभवतः उन्नत वयस्क हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक सिग्नलिंग, और सिनैप्टिक फ़ंक्शन के साथ-साथ कम न्यूरोइन्फ्लेमेशन [220-222] द्वारा मध्यस्थ है। यह प्रशंसनीय है कि जीएमबी अनुभूति पर व्यायाम के लाभकारी प्रभावों में मध्यस्थता कर सकता है। व्यायाम मनुष्यों और चूहों में जीएमबी की संरचना और विविधता को संशोधित करता है [223-226]। मासूमोतो एट अल. (2008) [223] रिपोर्ट करने वाले पहले व्यक्ति थे कि चूहों में 5 सप्ताह के व्यायाम प्रशिक्षण के परिणामस्वरूप जीएमबी संरचना में परिवर्तन हुआ और सेकल ब्यूटायरेट में वृद्धि हुई, जिसे बाद में अन्य समूहों द्वारा दोहराया गया। एलन एट अल. (2017) [226] एक अनुदैर्ध्य अध्ययन में मनुष्यों में इस खोज की पुष्टि की गई, जहां गतिहीन दुबली और मोटापे से ग्रस्त महिला विषयों ने 6 सप्ताह के पर्यवेक्षित सहनशक्ति-आधारित एरोबिक व्यायाम प्रशिक्षण में 3 बार/सप्ताह में भाग लिया और फिर 6 सप्ताह के लिए अपनी गतिहीन जीवन शैली में वापस चली गईं। . एलन एट अल. (2017) [226] से पता चला कि जीएमबी संरचना में व्यायाम-प्रेरित बदलाव, और ये परिवर्तन मोटापे की स्थिति पर निर्भर थे। व्यायाम से दुबले लेकिन मोटे प्रतिभागियों में फेकल एससीएफए सांद्रता में वृद्धि हुई। व्यायाम प्रशिक्षण को 6 सप्ताह तक बंद करने के बाद ये प्रभाव उलट गए, यह सुझाव देते हुए कि दीर्घकालिक व्यायाम-प्रेरित जीएमबी परिवर्तनों के लिए व्यायाम को बनाए रखना आवश्यक है। क्योंकि व्यायाम AD में सुरक्षात्मक है और व्यायाम GMB संरचना को बदल देता है, यह संभव है कि AD प्रगति पर व्यायाम का सुरक्षात्मक प्रभाव GMB द्वारा मध्यस्थ होता है। इसके अलावा, जीएमबी न्यूरोजेनेसिस और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को नियंत्रित कर सकता है, जो अनुभूति के लिए व्यायाम-प्रेरित लाभों के प्रमुख तंत्र हैं [35, 227]। व्यायाम, जीएमबी और एडी के बीच संबंध को स्पष्ट करने के लिए, भविष्य के अध्ययन की आवश्यकता होगी जिसमें जीएमबी गड़बड़ी वाले एडी मॉडल चूहों को व्यायाम प्रशिक्षण दिया जाता है, और जीएमबी गड़बड़ी के बिना व्यायाम किए गए एडी चूहों की तुलना में एडी-संबंधित पैथोफिजियोलॉजी का मूल्यांकन किया जाता है। यदि GMB को AD के लिए व्यायाम-प्रेरित लाभों का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ पाया जाता है, तो व्यायाम-प्रेरित GMB स्थिति को पुनः प्राप्त करने वाली चिकित्सीय रणनीतियाँ AD के लिए उपयोगी हो सकती हैं।

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निष्कर्ष

जीएमबी शरीर में सूजन का एक मुख्य नियामक है और इसलिए परिधीय और केंद्रीय सूजन से जुड़े रोगों के विकास और प्रगति के लिए बहुत महत्वपूर्ण है [228]। उन तंत्रों को समझना जिससे जीएमबी एडी प्रगति को प्रभावित कर सकता है, एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य प्रकट कर सकता है जो कई रोगजनक तंत्रों को नियंत्रित कर सकता है। चूंकि प्रारंभिक अध्ययनों से एडी-संबंधित विकृति विज्ञान [5, 6, 14] में जीएमबी परिवर्तन के गहरे प्रभाव का पता चला है और स्वस्थ नियंत्रण [10, 11] की तुलना में एडी रोगियों में जीएमबी संरचना में काफी बदलाव आया है, इसमें रुचि का विस्फोट हुआ है। AD का यह उपक्षेत्र. आज तक के अध्ययनों के आधार पर, अब हमारे पास एक उचित परिकल्पना है कि जीएमबी माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स (चित्र 1) के माध्यम से परिधीय सूजन और केंद्रीय सूजन को नियंत्रित करता है, जो मस्तिष्क में एडी पैथोलॉजी पर प्रभाव डालता है (चित्र 1)। अमाइलॉइडोसिस के माउस मॉडल में एबीएक्स [5-8, 24] या रोगाणु-मुक्त स्थिति [12-14] के प्रशासन के परिणामस्वरूप अमाइलॉइडोसिस और माइक्रोग्लियल सक्रियण कम हो जाता है। एबीएक्स रक्त और मस्तिष्क में सूजन-रोधी नियामक टी-कोशिकाओं की मात्रा भी बढ़ाता है [6]। परिधीय प्रतिरक्षा परिवर्तन संभवतः माइक्रोग्लिया और अन्य मस्तिष्क कोशिकाओं में केंद्रीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं, जो अमाइलॉइडोसिस और न्यूरोडीजेनेरेशन (छवि 1) को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, जीएमबी में बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित एससीएफए अमाइलॉइडोसिस को नियंत्रित कर सकते हैं [13]। हालाँकि कई अध्ययनों के योगदान ने एक सामान्य परिकल्पना को जन्म दिया है कि जीएमबी एडी-संबंधित विकृति को कैसे नियंत्रित कर सकता है, कुछ विशिष्ट लक्ष्यीकरण मार्गों की पहचान की गई है। जीनोमिक प्रौद्योगिकियों और जैव सूचनात्मक उपकरणों के बढ़ने से मस्तिष्क-व्यापी और कोशिका-प्रकार के विशिष्ट मार्गों को खोजने के प्रयास में मदद मिलेगी जो जीएमबी से प्रभावित होते हैं और एडी पैथोलॉजी के मॉड्यूलेशन की ओर ले जाते हैं। इसके अतिरिक्त, माउस मॉडल प्रयोग मानव रोग से कैसे संबंधित हैं, इसे बेहतर ढंग से समझने के लिए मानव-प्रासंगिक जीएमबी हेरफेर के बेहतर मॉडल की आवश्यकता है। एडी/एमसीआई रोगियों से मल पदार्थ का संग्रह और स्वस्थ नियंत्रण माउस मॉडलिंग के लिए बेहद मूल्यवान होगा। एडी/एमसीआई रोगी फेकल माइक्रोबायोम के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों का उपनिवेशण शोधकर्ताओं को एडी में मानव जीएमबी परिवर्तनों को बेहतर मॉडल बनाने में मदद कर सकता है। इसके अतिरिक्त, इसके संयोजन में मस्तिष्क स्कैन/रक्त-आधारित बायोमार्कर डेटा जैसी अतिरिक्त जानकारी से भी जीएमबी/एडी अध्ययनों को लाभ होगा। हम अनुशंसा करते हैं कि सभी एडी नैदानिक ​​परीक्षण जीएमबी अध्ययन में उपयोग के लिए परीक्षण प्रतिभागियों से मल के नमूने एकत्र करें और संग्रहीत करें। इसके अतिरिक्त, यह समझना दिलचस्प होगा कि आहार, भूगोल, लिंग, उम्र बढ़ने, व्यायाम और नींद जैसे जीएमबी के संशोधक, जीएमबी को चिकित्सीय रूप से लक्षित करने के प्रयासों में कैसे बाधा डाल सकते हैं। अनुवाद के लिए उत्तर देने योग्य एक महत्वपूर्ण प्रश्न यह है कि क्या एडी के लिए जीएमबी-आधारित उपचारों को सामान्यीकृत किया जा सकता है या क्या उन्हें रोगी के लिए वैयक्तिकृत करने की आवश्यकता है। इस प्रश्न का पर्याप्त उत्तर देने के लिए जीएमबी-आधारित चिकित्सीय दृष्टिकोणों का उपयोग करके दीर्घकालिक मानव रोकथाम और उपचार परीक्षणों की आवश्यकता है। संक्षेप में, हालांकि जीएमबी और एडी के बीच संबंध को स्पष्ट करने वाला शोध बहुत कम समय में सामने आया है, नए उपकरणों और दृष्टिकोणों का उपयोग करने से अंततः इस संबंध को पूरी तरह से समझने और चिकित्सीय रूप से लक्षित करने के लिए अध्ययन में तेजी आएगी।

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