उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की प्रगति का मार्ग: कृंतक और हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल पर एक परिप्रेक्ष्य भाग 6
Jul 10, 2024
मॉडलिंग एजिंग "एक डिश में"
आयु-संबंधित रूपात्मक और कार्यात्मक सेलुलर हस्ताक्षरों को प्रेरित करना। जबकि हाईपीएससी के साथ न्यूरो-विकास संबंधी विकारों (उदाहरण के लिए, स्पाइनलमस्कुलर एट्रोफी, प्राइमरी हर्पीज सिम्प्लेक्स एन्सेफलाइटिस) का मॉडलिंग सफल रहा है, उम्र से संबंधित एनडीडी, जैसे एडी और पीडी के रोग फेनोटाइप को सटीक रूप से पुन: उपयोग करना अधिक कठिन है।
एन्सेफलाइटिस एक आम बीमारी है जो मानव मस्तिष्क को प्रभावित करती है और गंभीर मामलों में मृत्यु भी हो सकती है। एन्सेफलाइटिस मानव शरीर की कई प्रणालियों, जैसे तंत्रिका और श्वसन प्रणाली, पर बेहद नकारात्मक प्रभाव डाल सकता है। हालाँकि, स्मृति पर प्रभाव द्विदिशात्मक होता है।
एन्सेफलाइटिस मानव शरीर की याददाश्त को प्रभावित कर सकता है। स्थिति गंभीर होने पर कुछ मरीज़ों की याददाश्त बहुत कम हो जाती है। ऐसा इसलिए है क्योंकि एन्सेफलाइटिस मानव मस्तिष्क को नुकसान पहुंचाता है, जिसके परिणामस्वरूप संकेतों के संचरण और स्वागत में समस्याएं होती हैं। इससे अल्पकालिक और दीर्घकालिक स्मृति समस्याएं हो सकती हैं, जो मस्तिष्क क्षति की सीमा पर निर्भर करती हैं।
हालाँकि, एन्सेफलाइटिस के उपचार के दौरान, मानव शरीर की याददाश्त धीरे-धीरे ठीक हो जाएगी। ऐसा इसलिए है, क्योंकि उपचार प्रक्रिया के दौरान, डॉक्टर तंत्रिका कोशिकाओं के स्वास्थ्य को धीरे-धीरे बहाल करने के लिए रोगियों को कुछ विशेष दवाएं प्रदान करेंगे, जिससे मानव शरीर की याददाश्त बढ़ेगी।
यह एक अनुस्मारक भी है कि कुछ लोग जो एन्सेफलाइटिस से ग्रस्त हैं, उनके लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को आराम देना और मजबूत करना भी बहुत महत्वपूर्ण है, जो उन्हें एन्सेफलाइटिस के खतरे से दूर रहने में मदद कर सकता है। उदाहरण के लिए, अधिक स्वस्थ गतिविधियों में भाग लें, देर तक जागने से बचें और अधिक पौष्टिक भोजन करें।
संक्षेप में, यद्यपि एन्सेफलाइटिस मानव शरीर की स्मृति को प्रभावित करेगा, उपचार बढ़ने पर यह प्रभाव कम हो जाएगा। बीमारी का सही ढंग से सामना करना, स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखना और सक्रिय रूप से इसका इलाज करना हमें अधिक सकारात्मक जीवन जीने में मदद कर सकता है, हम जीवन को और अधिक संजो सकते हैं, और हर दिन खुशी से बिता सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि यह न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।
याददाश्त बढ़ाने के लिए सप्लीमेंट्स जानें पर क्लिक करें
हाईपीएससी उत्पन्न करने के लिए दैहिक कोशिकाओं की पुन: प्रोग्रामिंग दाता कोशिकाओं के आणविक-आयु के हस्ताक्षरों को मिटा देती है और उन्हें भ्रूण के विकासात्मक चरणों में वापस कर देती है। 2,219,220 इस प्रकार, इस क्षेत्र ने सेलुलर उम्र बढ़ने और/या परिपक्वता पर काबू पाने के साधन के रूप में तेजी लाने के लिए कई तरह की आविष्कारी रणनीतियां तैयार की हैं। यह सीमा, जिसमें प्रोजेरिन जैसे उम्र बढ़ने से संबंधित प्रोटीन की एक्टोपिक अतिअभिव्यक्ति शामिल है, 221 प्रेरित कृत्रिम रूप से टेलोमेरेस को छोटा करना, 222 और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव पैदा करने वाले विभिन्न विषाक्त पदार्थों के संपर्क में आना। 223,224 उम्र बढ़ने को प्रेरित करने की एक अन्य रणनीति चिबाफालेक लैब 144 द्वारा विकसित की गई है और कार्यरत है प्राकृतिक उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं का अनुकरण करने के लिए एनपीसी को बार-बार पास करना।
यह रणनीति ऊपर वर्णित पिछले तरीकों की तुलना में एक आकर्षक विकल्प का प्रतिनिधित्व करती है, क्योंकि यह संभावित कृत्रिम फेनोटाइप, विष जोखिम या एक्टोपिक अभिव्यक्ति का परिणाम कम करती है, और एनडीडी के सेलुलर मॉडल में उम्र बढ़ने को प्रेरित करने के लिए एक अधिक प्राकृतिक प्रक्रिया पर आधारित है। दैहिक कोशिकाओं से लेकर न्यूरोनल मॉडल तक।
वैकल्पिक रूप से, दाता की आयु बनाए रखने और "वृद्ध" आणविक हस्ताक्षरों को संरक्षित करने के लिए "वंश/प्रत्यक्ष रूपांतरण" या "ट्रांसडिफेनरेशन" के रूप में जानी जाने वाली विधियों को विकसित किया गया था।
यह दृष्टिकोण मानव दैहिक कोशिकाओं, जैसे कि फ़ाइब्रोब्लास्ट, को विभिन्न कोशिका वंश-विशिष्ट प्रतिलेखन कारकों के प्रावधान के माध्यम से हायपीएससी में एक मध्यवर्ती डी-विभेदन चरण के बिना न्यूरॉन्स में सीधे रीप्रोग्रामिंग पर आधारित है। 225-227 एक उदाहरण डीए-प्रेरित पीढ़ी है उम्र से संबंधित मानव न्यूरोडीजेनेरेशन का अध्ययन करने के लिए एक अधिक उपयुक्त मॉडल प्रणाली के निर्माण के साधन के रूप में सीधे माउस भ्रूणीय फाइब्रोब्लास्ट228 और मानव एस्ट्रोसाइट्स229 से न्यूरॉन्स (आईएन)।
दरअसल, ये विधियां जीनोम पर उम्र बढ़ने के प्रभावों को संरक्षित करने की अनुमति देती हैं। अंततः, हाईपीएससी कार्य से संबंधित जैविक और तकनीकी सीमाओं को संबोधित करने के लिए दिशानिर्देशों, विशेष रूप से हाईपीएससी दाताओं के बीच मतभेद, व्युत्पन्न संस्कृति शुद्धता का प्रमाणीकरण और आनुवंशिक स्थिरता पर विचार किया जाना चाहिए। हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल में परिवर्तनशीलता को नियंत्रित करने और मजबूत परिणाम और उच्च स्तर की प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता सुनिश्चित करने के लिए।
एनडीडीएस वैयक्तिकृत चिकित्सा और औषधि स्क्रीनिंग के संदर्भ में एचआईपीएससी अनुप्रयोगों में भविष्य की दिशाएँ
एडी और पीडी लक्षणों में उच्च परिवर्तनशीलता और विविधता प्रदर्शित करते हैं; इस प्रकार, ये विकृति प्रत्येक उपप्रकार की बीमारियों के एक समूह का प्रतिनिधित्व कर सकती है, 230,231 दवा-विकास पाइपलाइन के माध्यम से अनुमानित डीएमटी की प्रगति करते समय नैदानिक परीक्षण डिजाइन में एक महत्वपूर्ण विचार है।
कोंडो एट अल.232 ने दिखाया कि एफएडी और एसएडी रोगियों से प्राप्त एचआईपीएससी ने डोकोसाहेक्सैनोइक एसिड (डीएचए) के साथ इलाज के लिए अलग-अलग दवा प्रतिक्रिया प्रदर्शित की, एक दवा जो पहले नैदानिक एडी परीक्षणों में विफल रही थी।
ये डेटा एडी के विभिन्न उपप्रकारों के संकेतक हैं जिनमें उपचार के लिए अलग-अलग नैदानिक प्रतिक्रियाएं होती हैं। इस प्रकार, नैदानिक परीक्षणों में लाभ प्राप्त करने के लिए अध्ययन प्रतिभागियों को स्तरीकृत करने की आवश्यकता है, जिसका अर्थ है कि कई चिकित्सीय जो नैदानिक परीक्षणों में विफल रहे, उनमें अभी भी एडी के कुछ परिभाषित उपप्रकारों में प्रभावी होने की क्षमता हो सकती है।
वर्तमान प्रीक्लिनिकल मॉडल में सुधार से बेहतर परिणाम उपायों और/या उचित रोगी आबादी को परिभाषित करके मौजूदा और नई दवाओं के सटीक मूल्यांकन की सुविधा मिलेगी।
कोंडो एट अल.232 ने परिणामी उपायों के रूप में पहले से स्थापित रोग फेनोटाइप्स का उपयोग करके कल्पित चिकित्सीय यौगिकों के एक पैनल की उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग के लिए एचआईपीएससी-व्युत्पन्न एडीमॉडल की उपयोगिता का प्रदर्शन किया, अर्थात्, 13 से प्राप्त न्यूरॉन्स में एबी42:एबी40 अनुपात को कम करने की क्षमता। एडी रोगी एचआईपीएससी लाइनें।
छह सीसा यौगिक न्यूरोनल Ab42:Ab40 को महत्वपूर्ण रूप से कम करने में सक्षम थे; हालाँकि, क्रोमोलिन, टोपिरामेट और ब्रोमोक्रिप्टिन के "कॉकटेल" वाले यौगिकों में से एक ने केवल एफएडी रोगियों से प्राप्त एचआईपीएससी न्यूरॉन्स में इस बीमारी के फेनोटाइप को बचाया। 232 एचआईपीएससी-व्युत्पन्न पीडी मॉडल में विभिन्न पर्यावरणीय कारकों के लिए रोगी की आनुवंशिक संवेदनशीलता का भी पता लगाया गया है, जो था चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए व्यक्तिगत दृष्टिकोण के लिए अवधारणा सत्यापन प्रदान करने वाले जीटी, 174,233 के साथ उलट।
कुल मिलाकर, एचआईपीएससी तकनीक का आगे विकास अंततः शोधकर्ताओं को आनुवंशिक उप-आबादी की उपचार के प्रति अलग-अलग प्रतिक्रियाओं का आकलन करने के लिए जोखिम कारकों की विशिष्ट आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर रोगियों को स्तरीकृत करने की अनुमति दे सकता है।
न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए पुनर्योजी दृष्टिकोण
चोट की प्रतिक्रिया में मस्तिष्क के न्यूरॉन्स की पुनर्जीवित होने की क्षमता न्यूनतम है; वयस्क न्यूरोजेनेसिस कुछ चुनिंदा मस्तिष्क क्षेत्रों तक ही सीमित है और एडी और पीडी जैसे क्रोनिक न्यूरोडीजेनेरेशन की विशेषता वाली बीमारियों में, परिणामी संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी हानियां अपरिवर्तनीय हैं।
HiPSC प्रौद्योगिकी से उभरने वाले सबसे रोमांचक रास्ते ऊतक-इंजीनियरिंग रणनीतियाँ हैं जिनका उद्देश्य HiPSCs के प्रत्यारोपण के माध्यम से खोए हुए न्यूरोनल ऊतक को पुनर्जीवित करना है।
ये क्रांतिकारी चिकित्सीय रणनीतियाँ तंत्रिका और ग्लियाल कोशिकाओं के कई उपवर्गों में विभेदित होने के लिए hiPSCs की क्षमता का लाभ उठाती हैं। जबकि ऊतक पुनर्जनन को प्रोत्साहित करने के लिए hiPSCs के प्रत्यारोपण की अवधारणा अभी भी प्रारंभिक चरण में है, यह एक तेजी से विकसित होने वाला क्षेत्र है, और हाल के साक्ष्यों से पता चला है कि प्रत्यारोपण हाईपीएससी और ईएससी कई बीमारियों के लिए फायदेमंद हो सकते हैं, जिनमें उम्र से संबंधित मैक्यूलर डिजनरेशन234,235 और रीढ़ की हड्डी की चोट शामिल है।236
यहां अधिक प्रासंगिकता के साथ, सॉन्ग एट अल.237 द्वारा हाल ही में किए गए एक नैदानिक परीक्षण में, जिसमें पीडी रोगियों में ऑटोलॉगस हाईपीएससी-व्युत्पन्न डीए न्यूरॉन्स का प्रत्यारोपण शामिल था, ने पहली बार मोटर की कमी को प्रभावी ढंग से बहाल किया है। यह अभूतपूर्व अध्ययन इस अवधारणा का प्रमाण प्रदान करता है कि ऐसी एचआईपीएससी-आधारित प्रत्यारोपण तकनीक एनडीडी में सफल पुनर्योजी चिकित्सा के लिए आदर्श मंच प्रदान करती है।
फिर भी, यह स्वीकार करना महत्वपूर्ण है कि एचआईपीएससी प्रत्यारोपण विभिन्न चुनौतियों के साथ आता है, जिसमें रोगी द्वारा ट्यूमरजन्यता और ग्राफ्ट अस्वीकृति का जोखिम भी शामिल है।238,239 इस बाधा को कम करने के लिए, प्रतिरक्षा अस्वीकृति को दूर करने के लिए विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा-उत्थान रणनीतियां वर्तमान में विकसित की जा रही हैं।240,241
अपने स्व-पुनर्योजी गुणों के साथ, hiPSCs में वैयक्तिकृत पुनर्योजी चिकित्सा के लिए कई अत्यधिक वांछनीय विशेषताएं हैं और यह व्यक्ति को CNS विकारों में पुनर्जनन-आधारित उपचारों के लिए आदर्श उम्मीदवार बनाता है। 242-245 hiPSCs का प्रत्यारोपण न केवल खोए हुए ऊतकों की वसूली को संबोधित करने के लिए चिकित्सीय रणनीतियों को खोलता है। लेकिन आनुवंशिक रूप से संशोधित कोशिकाओं का उपयोग करके डीएमटी की भी आवश्यकता है।
रोगियों से प्राप्त, hiPSCs इन विट्रो में जीन-संशोधित उपचार से गुजर सकते हैं, उदाहरण के लिए, उत्परिवर्तित जीन के लक्षित सुधार के लिए CRISPR-Cas9 तकनीक का उपयोग करना।
इसके बाद, आनुवंशिक रूप से संशोधित कोशिकाओं को नैदानिक रोगी में प्रतिस्थापित किया जा सकता है। इस तरह के डीएनए-संशोधित निर्माण आदर्श रूप से एपिसोडिक बने रहेंगे और ऑफ-टार्गेट प्रभावों की संभावना को कम करने के लिए रोगी को ऊतक प्रत्यारोपित किए जाने तक स्व-निष्क्रिय हो जाएंगे।
पीडी और एडी के इलाज के लिए नए जांच उत्पाद (आईपी) प्रस्तुत करने के लिए एक रोडमैप
आईपी के लिए वर्तमान विकास पाइपलाइन का अवलोकन
नए पीडी और एडी चिकित्सीय के लिए प्रीक्लिनिकल अध्ययन आईपी के विकास पाइपलाइन में महत्वपूर्ण हैं। सेलुलर थेरेपी और जीटी आईपी (सीजीटीआईपी) के लिए एक व्यापक प्रीक्लिनिकल कार्यक्रम के उद्देश्यों में निम्नलिखित शामिल हैं: (1) जैविक संभाव्यता की स्थापना (लक्ष्य चयन); (2) जैविक रूप से सक्रिय खुराक स्तर (सीसा यौगिक विकास और अनुकूलन) की पहचान; (3) नैदानिक परीक्षणों के लिए संभावित प्रारंभिक खुराक स्तर, खुराक-वृद्धि अनुसूची और खुराक का चयन; और (4) प्रशासन के सीजीटी-आईपी-प्रस्तावित नैदानिक मार्ग (आरओए) की व्यवहार्यता और उचित सुरक्षा की स्थापना।
इन्वेस्टिगेशनल न्यू ड्रग (IND) एप्लिकेशन और बायोलॉजिक्स लाइसेंस एप्लिकेशन (BLA) सबमिशन के लिए उत्पादों की तैयारी में ये चरण महत्वपूर्ण हैं। (1) कम-लक्ष्य जुड़ाव और प्रभावकारिता और (4) असंतोषजनक सुरक्षा प्रोफ़ाइल पीडी और एडी चिकित्सीय (चित्रा 2) के लिए सीजीटी-आईपी की विफलताओं के सबसे आम कारणों में से हैं।
इसके अलावा, 2000 और 2012 के बीच एफडीए द्वारा नई चिकित्सा संस्थाओं के विलंबित या अस्वीकृत अनुमोदन की हालिया पूर्वव्यापी समीक्षा से संकेत मिलता है कि लक्ष्य प्रभावकारिता का अस्पष्ट सूत्रीकरण और दवा-सुरक्षा प्रोफ़ाइल का निर्धारण एनडीडी के लिए दवा-विकास कार्यक्रमों की विफलता के प्रमुख कारकों का प्रतिनिधित्व करता है। AD और PD.246 सहित
इस अध्ययन ने पशु-आधारित प्रीक्लिनिकल अध्ययन से मानव नैदानिक परीक्षणों में संक्रमण में काफी कम अनुवादशीलता की चिंता की भी जानकारी दी। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि एफडीए इन कमियों से अच्छी तरह वाकिफ है। एफडीए ने हाल ही में दिशानिर्देश बनाए हैं जो आईपी सत्यापन के लिए जानवरों के उपयोग को कम करने की सलाह देते हैं। उदाहरण के लिए, नैदानिक उत्पाद की कम प्रजाति-विशिष्ट अनुकूलता के संदर्भ में, एफडीए प्रदर्शित अनुरूप और उपयुक्त विशेषताओं के साथ वैकल्पिक सत्यापन प्रणालियों के परीक्षण की अनुमति देता है।
एडी और पीडी रोगी-व्युत्पन्न एचआईपीएससी और इस समीक्षा में उल्लिखित संबंधित प्लेटफार्मों का उद्भव अनुमानित सीजीटी-आईपी विकसित करने के लिए ऐसी वैकल्पिक प्रयोगात्मक प्रणाली प्रदान कर सकता है। इन सिफारिशों के अनुरूप, सुरक्षा निर्धारण, खुराक अनुकूलन, कार्यात्मक परख को कवर करने वाले इन विट्रो आधारित अध्ययनों का संचालन , इम्यूनोफेनोटाइपिंग, मॉर्फोलॉजिक मूल्यांकन, प्रारंभिक विष विज्ञान डेटा, फार्माकोकाइनेटिक्स, और आईपी के फार्माकोडायनामिक्स उत्पाद की जैविक प्रासंगिकता स्थापित करने के लिए एफडीए की आवश्यकता को पूरा कर सकते हैं।
इसके अलावा, इन विट्रो अध्ययनों के उपयोग के साथ, एचआईपीएससी मुख्य रूप से संभावित सुरक्षा मुद्दों और जांच सीजीटी-आईपी की कार्रवाई के तंत्र (एमओए) की पहचान के लिए फायदेमंद होगा। ये विचार एफडीए मार्गदर्शन के साथ अच्छी तरह से संरेखित हैं जो परीक्षण विधि प्रोटोकॉल को विकसित करने के लिए "3आर" के सिद्धांतों को शामिल करने की सिफारिश करते हैं जो पशु कल्याण अधिनियम संशोधन के लागू प्रावधानों के अनुवर्ती के रूप में जानवरों के उपयोग को कम करने, परिष्कृत करने और बदलने को प्रोत्साहित करते हैं। 1976 (7 यूएससी2131 आदि)।
पशु मोड को बदलने की अवधारणा इन विट्रो मॉडलिंग कार्यक्रमों में एडी और पीडी की उपयोगिता का समर्थन करती है। सीजीटी-आईपी उत्पाद की सुरक्षा और गतिविधि के संबंध में आवश्यक डेटा प्रदान करने के लिए प्रीक्लिनिकल परीक्षण कार्यक्रम की क्षमता पर "रीशिफ्टिंग प्रभाव" के आकलन के साथ इन प्रयासों की उपयुक्तता पर अधिक व्यापक रूप से विचार किया जा सकता है।
उपरोक्त चर्चा मुख्य रूप से इन विट्रो परीक्षण और सत्यापन का उपयोग करके, विशेष रूप से प्रीक्लिनिकल परीक्षण के संदर्भ में, साथ ही चरण 1 ए नैदानिक परीक्षण चेकपॉइंट (चित्र 2) का उपयोग करके आईएनडी उन्नति के लिए चिकित्सीय कार्यक्रम का प्रारंभिक पोर्टफोलियो तैयार करने की संभावना का सुझाव देती है। इसके अलावा, खुराक-सीमित सुरक्षा और विषाक्तता आकलन सहित उन्नत विश्लेषण, संभावित रूप से, कम से कम आंशिक रूप से, इन विट्रो माप पर भरोसा कर सकते हैं।
यह नया चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक सुरक्षा, फार्माकोकाइनेटिक, फार्माकोडायनामिक, सहनशीलता और बायोमार्कर डेटा नए आईपी के संबंध में बाद के नैदानिक निर्णयों को सूचित करेगा। इस प्रकार, किसी भी बकाया मुद्दे के समाधान के लिए आवश्यक पशु अध्ययन आयोजित करने पर केवल सीजीटी-आईपी उत्पाद के विकास के बाद के चरण के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की प्रगति के बाद ही विचार किया जाना चाहिए।
उदाहरण के लिए, यदि विनिर्माण/फॉर्मूलेशन में परिवर्तन होते हैं, जैसे कि प्रारंभिक चरण (इन विट्रो में परीक्षण) में उपयोग किए गए उत्पाद के साथ बाद के चरण के सीजीटी उत्पाद की तुलना अनिश्चित है, तो दो उत्पादों को पाटने के लिए अतिरिक्त विवोप्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है। इस तरह के ब्रिजिंग अध्ययन शुरुआती चरण के उत्पाद के साथ एकत्र किए गए डेटा को बाद के चरण के विकास या लाइसेंस का समर्थन करने की अनुमति देते हैं।
इस प्रकार, हमारा सुझाव है कि पशु सेटिंग्स में निश्चित प्रीक्लिनिकल अध्ययन शुरू करने से पहले, संभावित सुरक्षा मुद्दों और एक जांच सीजीटी-आईपी उत्पाद (चित्रा 2) के एमओए की पहचान के लिए इन विट्रो अध्ययन किया जाना चाहिए।
जैसा कि कहा गया है, हम विवो प्रशासन के बाद उत्पाद के शारीरिक और कार्यात्मक फेनोटाइप की बैटरी के आकलन के साथ इन विट्रो अध्ययनों को पूरक करने का सुझाव देते हैं। जैसा कि पहले दिखाया गया था, आकलन विशेष रूप से हाईपीएससी-आधारित रोग मॉडल में स्थापित मानक रोग फेनोटाइप के सुधार का परीक्षण करेगा।140,174,193,233
तदनुसार, प्रीक्लिनिकल परीक्षण कार्यक्रम में इच्छित एडी और पीडी रोगी आबादी में जांच सीजीटी उत्पाद के उपयोग की जैविक संभाव्यता की समझ प्राप्त करने के लिए चरणबद्ध, बहुक्रियात्मक दृष्टिकोण को शामिल किया जाना चाहिए। आईएनडी सबमिशन के लिए जीटी उत्पाद को प्रमाणित करने की प्रक्रिया का विश्लेषण करने के लिए, हम प्री-प्री-आईएनडी तंत्र के माध्यम से उत्पाद विकास के शुरुआती चरणों में एफडीए तक पहुंचने की सलाह देते हैं, जो फार्माकोलॉजी/टॉक्सिकोलॉजी के समीक्षकों के बीच एक गैर-बाध्यकारी, अनौपचारिक चर्चा है। संगठन की शाखा और अन्वेषक.
सेंटर फॉर बायोलॉजिक्स इवैल्यूएशन एंड रिसर्च (सीबीईआर)/ऑफिस ऑफ सेल्युलर, टिश्यू एंड जीन थेरेपीज (ओसीटीजीटी) द्वारा दी गई सलाह निश्चित प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के लिए अंतिम प्रोटोकॉल तैयार करते समय, साथ ही ब्रीफिंग दस्तावेज़ के विभिन्न अनुभागों को तैयार करते समय विचार करने के लिए बेहद मूल्यवान होगी। प्री-आईएनडी बैठक.
जैव सक्रियता और सुरक्षा के मूल्यांकन के लिए चुनी गई पशु प्रजातियों को नैदानिक परीक्षण डिजाइन का मार्गदर्शन करने के लिए डेटा उत्पन्न करने के लिए, मनुष्यों में अपेक्षित के समान, जांच सीजीटी उत्पाद के प्रति जैविक प्रतिक्रिया प्रदर्शित करनी चाहिए।
प्रासंगिक प्रजातियों के निर्धारण के लिए निम्नलिखित विचार शामिल हैं: (1) मनुष्यों के शरीर विज्ञान और शरीर रचना विज्ञान की तुलना; (2) जीटी के लिए वायरल वैक्टर या माइक्रोबियल वैक्टर द्वारा संक्रमण की अनुमति/संवेदनशीलता; (3) मानव सीजीटी उत्पाद या जीटी उत्पाद द्वारा व्यक्त मानव ट्रांसजीन के प्रति प्रतिरक्षा सहनशीलता; और (4) नियोजित नैदानिक वितरण प्रणाली/प्रक्रिया का उपयोग करने की व्यवहार्यता।
निर्णायक टिप्पणियाँ
उम्र से संबंधित एनडीडी, जैसे एडी और पीडी, के लिए चिकित्सकीय रूप से प्रभावी डीएमटी की खोज को 40 वर्षों से अधिक के शोध के बावजूद महत्वपूर्ण विफलता का सामना करना पड़ा है। एडी और पीडी डीएमटी की अनुपस्थिति के लिए कई कारक जिम्मेदार हैं, और अपर्याप्त प्रीक्लिनिकल रोग मॉडल एक प्रमुख सीमा का निर्माण करते हैं।
फिर भी, "संपूर्ण" एनडीडी मॉडल की प्रतीक्षा करते समय अनुमानित डीएमटी उम्मीदवारों के नैदानिक परीक्षणों को रोका नहीं जा सकता है। वर्तमान आईएनडी नियम अपर्याप्त पशु मॉडल से उत्पन्न डेटा पर अत्यधिक निर्भरता से एनडीडी उपचार पर वर्तमान और भविष्य के अनुसंधान में बाधा डाल सकते हैं, जिससे डीएमटी प्राप्त करने की दिशा में प्रगति धीमी हो सकती है।
रोगी-व्युत्पन्न एचआईपीएससी के उद्भव के साथ, क्षेत्र ने एनडीडी अनुसंधान में एक नए युग में प्रवेश किया, जिससे प्रत्येक रोगी की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के संदर्भ में प्रीक्लिनिकल जांच सक्षम हो गई, जो जटिल आनुवंशिक रोगों के लिए डीएमटी के विकास में महत्वपूर्ण है। नवीन जीन-संपादन और वितरण तकनीकों के साथ मिलकर, हाईपीएससी एक उभरते और आशाजनक प्रीक्लिनिकल टूलकिट का प्रतिनिधित्व करता है जो रोग मॉडलिंग और दवा की खोज की सुविधा प्रदान करता है।
निष्कर्ष, जबकि कृंतक मॉडल की उपयोगिता प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन के कई पहलुओं में मूल्यवान है, जैसे सुरक्षा प्रोफाइलिंग, प्रणालीगत बायोएक्टिविटी और कार्यात्मक परिणामों का मूल्यांकन, हमें (1) हाईपीएससी से उत्पन्न एनडीडी मॉडल के लाभों को स्वीकार करने और उनकी उपयोगिता को एक पूरक के रूप में मानने की आवश्यकता है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में चिकित्सीय प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए मंच, (2) वर्तमान पशु और कोशिका-आधारित मॉडल-और अनुकूलित मॉडल में सुधार पर काम करें जो सटीक चिकित्सा उपचारों के मूल्यांकन के लिए लागू होंगे, और (3) चिकित्सीय हस्तक्षेप के मापने योग्य उपचार परिणामों को परिभाषित करें और तदनुसार , सबसे उपयुक्त मॉडल सिस्टम का चयन करें।
पूरक जानकारी
पूरक जानकारी ऑनलाइन पाई जा सकती हैhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001।
प्रतिक्रिया दें संदर्भ
1. प्रिंस, एम., विमो, ए., गुएरचेट, एम., अली, जी.-सी., वू, वाई.-टी., और प्रिना, एम. (2015)। विश्व अल्जाइमर रिपोर्ट 2015 का वैश्विक प्रभाव डिमेंशिया व्यापकता, घटना, लागत और रुझान का विश्लेषण (अल्जाइमर रोग इंटरनेशनल)।
2. मरे, सीजेएल, वोस, टी., और लोपेज़, ए.; जीबीडी 2015 रोग और चोट की घटनाएं और व्यापकता सहयोगी (2016)। वैश्विक, क्षेत्रीय और राष्ट्रीय घटना, व्यापकता, और 310 बीमारियों और चोटों के लिए विकलांगता के साथ रहने वाले वर्ष, 1990-2015: ग्लोबल बर्डन ऑफ डिजीज स्टडी 2015 के लिए एक व्यवस्थित विश्लेषण। लैंसेट 388, 1545-1602।
3. किउ, सी., किविपेल्टो, एम., और वॉन स्ट्रॉस, ई. (2009)। अल्जाइमर रोग की महामारी विज्ञान: घटना, निर्धारक, और हस्तक्षेप की दिशा में रणनीतियाँ। संवाद क्लिन.न्यूरोस्की। 11, 111-128.
4. लेवी, जी. (2007). पार्किंसंस रोग का उम्र बढ़ने से संबंध. आर्क. न्यूरोल. 64,1242-1246।
5. हेबर्ट, एलई, वीउवे, जे., शेर्र, पीए, और इवांस, डीए (2013)। संयुक्त राज्य अमेरिका में अल्जाइमर रोग (2010-2050) का अनुमान 2010 की जनगणना का उपयोग करके लगाया गया था। न्यूरोलॉजी 80, 1778-1783।
6. अल्जाइमर एसोसिएशन (2020)। 2020 अल्जाइमर रोग तथ्य और आंकड़े। अल्जाइमर रोग। 16, 391-460।
7. विमो, ए., गुएरचेट, एम., अली, जीसी, वू, वाईटी, प्रिना, एएम, विनब्लैड, बी., जोंसन, एल., लियू, जेड., और प्रिंस, एम. (2017)। दुनिया भर में डिमेंशिया की लागत 2015 और 2010 से तुलना। अल्जाइमर डिमेंट। 13, 1-7.
8. कमिंग्स, जेएल, मोर्स्टोर्फ, टी., और झोंग, के. (2014)। अल्जाइमर रोग दवा विकास पाइपलाइन: कुछ उम्मीदवार, लगातार विफलताएँ। अल्जाइमर रेस. वहाँ. 6, 37.
9. डोंग, जे., कुई, वाई., ली, एस., और ले, डब्ल्यू. (2016)। पार्किंसंस रोग के वर्तमान फार्मास्युटिकल उपचार और वैकल्पिक उपचार। कर्र. न्यूरोफार्माकोल. 14, 339-355.
10. स्टोकर, टीबी (2018)। पार्किंसंस रोग: रोगजनन और नैदानिक पहलू।, जेसीग्रीनलैंड, एड। (कोडन प्रकाशन)। https://doi.org/10.15586/codonpublications. पार्किंसंस रोग.2018.
11. हंग, एसवाई, और फू, डब्ल्यूएम (2017)। अल्जाइमर रोग के लिए नैदानिक परीक्षणों में दवा उम्मीदवार। जे. बायोमेड. विज्ञान. 24, 47.
12. लैंग, एई, और एस्पे, एजे (2018)। पार्किंसंस रोग में रोग संशोधन: वर्तमान दृष्टिकोण, चुनौतियाँ, और भविष्य पर विचार। सोम. विकार. 33,660-677.
For more information:1950477648nn@gmail.com
