उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की प्रगति का मार्ग: कृंतक और हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल पर एक परिप्रेक्ष्य भाग 4

पीडी के हाईपीएससी-व्युत्पन्न इन विट्रो मॉडल भी रोगी-व्युत्पन्न हाईपीएससी डीए न्यूरोनलमॉडल में पारिवारिक पीडी उत्परिवर्तन से जुड़े पैथोफिजियोलॉजिकल प्रगति को स्पष्ट करने में अत्यधिक जानकारीपूर्ण रहे हैं।

पीडी एक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जिसका आमतौर पर रोगी की स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमता पर एक निश्चित प्रभाव पड़ता है। हालाँकि, आधुनिक चिकित्सा की निरंतर प्रगति के साथ, हम रोगियों को अच्छी याददाश्त बनाए रखने में मदद करने के लिए विभिन्न तरीके अपना सकते हैं।

सबसे पहले, नियमित व्यायाम से पीडी रोगियों की संज्ञानात्मक क्षमता और स्मृति में सुधार हो सकता है। व्यायाम मस्तिष्क में रक्त परिसंचरण और तंत्रिका कोशिकाओं के मस्तिष्क पोषण को बढ़ावा दे सकता है, जो मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों के बीच संबंध और समन्वय बनाए रखने में मदद करता है, जिससे समग्र संज्ञानात्मक स्तर में सुधार होता है।

दूसरे, पीडी रोगियों की याददाश्त में सुधार के लिए आहार भी महत्वपूर्ण है। उच्च फाइबर, कम वसा और कम कोलेस्ट्रॉल वाला आहार मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बनाए रखने की कुंजी है। यह आहार मस्तिष्क में रक्त परिसंचरण को बढ़ावा दे सकता है और स्वस्थ पोषक तत्व प्रदान कर सकता है, जो न्यूरॉन्स की रक्षा कर सकता है और पीडी की प्रगति को धीमा कर सकता है।

अंत में, सकारात्मक दृष्टिकोण और उचित आराम भी पीडी रोगियों की याददाश्त में सुधार की कुंजी है। यद्यपि पीडी शरीर और दिमाग पर एक निश्चित झटका लाएगा, यदि आप आशावादी रवैया बनाए रख सकते हैं और खुद को थोड़ा आराम दे सकते हैं, तो आप मानसिक और मनोवैज्ञानिक तनाव से राहत पा सकते हैं और अपनी याददाश्त को बेहतर बनाए रख सकते हैं।

संक्षेप में, हालाँकि पीडी का स्मृति पर प्रभाव पड़ेगा, इसका मतलब यह नहीं है कि हम परिवर्तन नहीं कर सकते। उचित व्यायाम, आहार और मनोवैज्ञानिक प्रबंधन के माध्यम से, पीडी रोगी संज्ञानात्मक क्षमता और स्मृति के एक निश्चित स्तर को बनाए रख सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसमें कई अद्वितीय प्रभाव होते हैं, जिनमें से एक मेमोरी में सुधार करना है। सिस्टैंच का प्रभाव इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आता है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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उदाहरण के लिए, LRRK2 GS2019S उत्परिवर्तन वाले एक रोगी के hiPSC-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स ने रोग-संबंधित सेलुलर फेनोटाइप प्रदर्शित किए, जिसमें ऑक्सीडेटिव तनाव 170 के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और न्यूराइट की लंबाई और संख्या में कमी 171 शामिल है।

अन्य उदाहरणों में PARK2 उत्परिवर्तन वाले रोगियों से प्राप्त HiPSC-व्युत्पन्न DA न्यूरॉन्स शामिल हैं जो माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव आकृति विज्ञान प्रदर्शित करते हैं172 और A53T उत्परिवर्तन के साथ hiPSC-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स और SNCA ट्रिप्लिकेशन जो हॉलमार्क ऊंचाई और ए-सिन समुच्चय के संचय को प्रदर्शित करते हैं।173

इसके अलावा, कई अध्ययनों ने उत्परिवर्तित जीन को सही करने के उद्देश्य से हस्तक्षेप करके इन रोग फेनोटाइप को सुधारा, जिसमें एलआरआरके 2,174 पिंक 1,175 एसएनसीए, 140,176 और जीबीए 1.177 शामिल हैं। ऐसे मॉडल नवीन दवा लक्ष्यों की पहचान और सत्यापन में एचआईपीएससी प्रौद्योगिकी की उपयोगिता प्रदर्शित करते हैं और अवधारणा का प्रमाण प्रदान करते हैं। जीन थेरेपी दृष्टिकोण के लिए.

विभिन्न एनडीडी के लिए हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल को तब से विभिन्न सह-संस्कृति 2डी और 3डी कॉन्फ़िगरेशन में विस्तारित किया गया है, जिससे मॉड्यूलरिटी और संभावित बुनियादी अनुसंधान और प्रीक्लिनिकल अनुप्रयोगों का विस्तार हुआ है।

हाईपीएससी-व्युत्पन्न एनडीडी मॉडल2डी सिंगल और सह-संस्कृति सेल मॉडल की वर्तमान कॉन्फ़िगरेशन

पिछले दशक के भीतर हाईपीएससी-व्युत्पन्न एकवचन सेल प्रकारों से युक्त 2डी संस्कृतियों का उपयोग करने वाला एक महत्वपूर्ण काम प्रकाशित किया गया है। ये एकल कोशिका-प्रकार के मॉडल एनडीडी में व्यक्तिगत कोशिका आबादी की भूमिका को उजागर करने में जानकारीपूर्ण रहे हैं, जैसे कि स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी, 178,179 ईस्वी, पीडी, और एमियोलेटरल स्केलेरोसिस (एएलएस) 180 (चित्र 1), और इसके अलावा, एक बेहतर परिणाम प्राप्त करने में सक्षम हुए हैं। यह समझना कि रोग-संबंधी जीन सेलुलर गड़बड़ी को प्रभावित करने के लिए जैविक स्तर पर कैसे कार्य करते हैं।

व्यक्तिगत कोशिका आबादी में आनुवंशिक बहुरूपता और उत्परिवर्तन की भूमिका को बेहतर ढंग से समझने के लिए एडी अनुसंधान में हायपीएससी सेलुलर मॉडल की भर्ती की गई है और ये कैसे रोग में योगदान या प्रभाव डाल सकते हैं। एक हायपीएससी-आधारित एडीमॉडल में, कोंडो एट अल.181

एपीपी ई693डी म्यूटेशन वाले एसएडी और एफएडी रोगियों से प्राप्त हाईपीएससी-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स और एस्ट्रोसाइट्स में बढ़े हुए एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव से जुड़े एब ऑलिगोमर संचय में वृद्धि देखी गई। हायपीएससी से प्राप्त 2डी व्यक्तिगत मॉडलों ने विभिन्न प्रकार के तंत्रिका कोशिका मॉडलों में एडी के सबसे बड़े और सबसे अधिक प्रतिकृति आनुवंशिक जोखिम कारक, एपीओईε4 के आनुवंशिक योगदान का अध्ययन करने में बहुत महत्व दिखाया है।182

लिन और सहकर्मियों183 ने 2डी संस्कृतियों का उपयोग यह उजागर करने के लिए किया कि आइसोजेनिक हायपीएससी व्युत्पन्न एपीओईε4 एस्ट्रोसाइट्स कोलेस्ट्रॉल संचय और एबी42 के आंतरिककरण से संबंधित जीन अभिव्यक्ति में बड़े पैमाने पर परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं, जो दोनों आइसोजेनिक एपीओईε3 कोशिकाओं के सापेक्ष एस्ट्रोसाइट्स के महत्वपूर्ण होमोस्टैटिक कार्य हैं। इसके अलावा, आइसोजेनिक ε4 एस्ट्रोसाइट्स ने एपीओई को व्यक्त और स्रावित करने की कम क्षमता दिखाई, जिसके परिणामस्वरूप लिपिडेशन कम हो गया।

न्यूरॉन्स में लंबाई और संख्या दोनों में बढ़ी हुई न्यूराइट वृद्धि, बढ़े हुए एब स्राव के अलावा, इनिसोजेनिक एपीओईε4 न्यूरॉन्स को भी इन मॉडलों में एक रोगजनक योगदान पाया गया।183

APOEε3 और APOEε4 एलील के लिए न्यूरोटाइपिकल व्यक्तियों से प्राप्त एस्ट्रोसाइट संस्कृतियों को उत्पन्न करने में, झाओ एट अल.161 ने पाया कि APOEε4 एस्ट्रोसाइट्स ने स्वस्थ APOEε3 नियंत्रणों की तुलना में कम APOE लिपिडेशन स्थिति प्रदर्शित की, जो ऐसे मॉडलों से प्राप्त अंतर्दृष्टि को और उजागर करता है।

2डी सह-संस्कृतियों के उपयोग ने व्यक्तिगत सेल आबादी और सेल-सेल इंटरैक्शन के संदर्भ में एपीओईε4 के अध्ययन को भी सक्षम किया है और ये एडी रोगजनन में कैसे योगदान दे सकते हैं।

उपरोक्त प्रयोग का विस्तार करते हुए, न्यूरॉन्स के साथ hiPSC-व्युत्पन्न APOEε4 एस्ट्रोसाइट्स को सह-संवर्धित करने पर, न्यूरॉन्स की रूपात्मक और कार्यात्मक अखंडता से समझौता किया गया और उनके आइसोजेनिक ε3 नियंत्रणों की तुलना में परिपक्वता के निषेध का प्रदर्शन किया गया।161

विभिन्न न्यूरोनल और ग्लियाल कोशिकाओं के बीच परस्पर क्रिया एडी और पीडी के विकास और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, इस प्रकार सेल-सेल इंटरैक्शन की नकल करने वाले इन विट्रो मॉडल स्थापित करने के लिए हाईपीएससी तकनीक का लाभ उठाया जाता है, और सेलुलर माइक्रोएन्वायरमेंट अत्यधिक जानकारीपूर्ण साबित हुआ है।

2डी एकवचन और सह-संस्कृति मॉडल का लाभ इसी तरह रोग-संबंधी सेलुलर फेनोटाइप में कई पीडी-कारक उत्परिवर्तनों के योगदान का अध्ययन करने में महसूस किया गया है, जैसे कि सेल व्यवहार्यता में कमी और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन।

यह पहली बार गुयेन एट अल.170 द्वारा अध्ययन में प्रदर्शित किया गया था, जिन्होंने दिखाया कि एलआरआरके2 जी2019एस उत्परिवर्तन के साथ पीडी रोगी-व्युत्पन्न एचआईपीएससीन्यूरोनल मॉडल में ए-सिन स्तर में वृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव प्रतिक्रिया में शामिल जीनों का अपग्रेडेशन, साथ ही एच2ओ के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि देखी गई। 6}} प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और कोशिका मृत्यु।

इसी तरह, सांचेज़-डेन्स एट अल.171 ने एलआरआरके2 जी2019एस उत्परिवर्तन की कमी के कारण पीडी रोगी एचआईपीएससी से प्राप्त डीए न्यूरॉन्स में ऑटोफैगी में परिवर्तन का मूल्यांकन किया और ऊंचा ए-साइन और ऑटोफैजिक डिसफंक्शन देखा।

हायपीएससी-व्युत्पन्न सह-संस्कृति मॉडल सिस्टम के साथ पैथोफिज़ियोलॉजी को कैसे रेखांकित किया गया है, इसकी एक बड़ी समझ हासिल की गई है। उदाहरण के लिए, हाईपीएससी व्युत्पन्न एस्ट्रोसाइट्स को माइटोकॉन्ड्रियल विषाक्त पदार्थों, रोटेनोन और पोटेशियम साइनाइड के संपर्क के बाद पीडी रोगियों से प्राप्त सह-संवर्धित तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं (एनपीसी) में सुरक्षात्मक लाभ प्रदान करने के लिए दिखाया गया था, जो विभेदन घाटे और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के बचाव द्वारा प्रदर्शित किया गया था।184

एक अन्य अध्ययन में न्यूरॉन-एस्ट्रोसाइट क्रॉसस्टॉक पर पीडी-कारक LRRK2G2019S उत्परिवर्तन के प्रभाव की जांच के लिए न्यूरॉन-एस्ट्रोसाइट सह-संस्कृतियों का उपयोग किया गया। लेखकों ने बताया कि G2019S उत्परिवर्तन वाले रोगी-व्युत्पन्न एस्ट्रोसाइट्स के साथ नियंत्रण hiPSC-व्युत्पन्न DA न्यूरॉन्स की सह-संस्कृति ने DA न्यूरॉन्स में न्यूरोडीजेनेरेशन और ए-सिन के संचय को प्रेरित किया।185

इस अध्ययन ने कोशिका-कोशिका अंतःक्रिया और रोग-संबंधित वेरिएंट के रोगजनक प्रभाव डालने वाले कोशिका प्रकार/प्रकारों को उजागर करने के लिए कोशिका प्रकार द्वारा जीन संस्करण/उत्परिवर्तन के विभिन्न संयोजनों की जांच में सह-संस्कृतियों की उपयोगिता का उदाहरण दिया।

हालाँकि, 2डी सह-संस्कृतियाँ विभिन्न मस्तिष्क कोशिका प्रकारों के बीच बातचीत के लिए एक सूक्ष्म वातावरण बनाती हैं और मस्तिष्क की जटिलता को त्रि-आयामी ऊतक के रूप में मॉडल करने की उनकी क्षमता में अभी भी स्वाभाविक रूप से सीमित हैं और इस तरह, अनुवाद प्रासंगिकता में अंतर्निहित बाधाएं हैं।

3डी हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल

उभरती प्रौद्योगिकियों ने शोधकर्ताओं को सह-संस्कृतियों और ऑर्गेनॉइड सहित एनडीडी के 3डी हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल तैयार करने और उनका आकलन करने में सक्षम बनाया है, जो जैव रासायनिक और शारीरिक रूप से मजबूत ऑर्गेनॉइड मॉडल हैं। 3डी मानव मस्तिष्क ऑर्गेनॉइड मॉडल का उद्देश्य इन विट्रो मॉडल में मानव मस्तिष्क के जटिल स्थानिक संगठन को यथासंभव करीब से पकड़ना है।

हाईपीएससी से प्राप्त, ये मस्तिष्क ऑर्गेनॉइड स्व-संगठित और स्व-पैटर्निंग 3डी हैं। उनके समग्र एपिजेनोमिक और ट्रांसक्रिप्शनल हस्ताक्षरों के अलावा, 186,187 3डी ऑर्गेनॉइड मॉडल के शारीरिक गुण, जैसे ग्लूटामेट के लिए न्यूरोनल प्रतिक्रियाशीलता, सहज सीए 2+ सिग्नलिंग, और सेलुलर परिपक्वता फेनोटाइप के विकास को भी मानव मस्तिष्क के ऊतकों को बारीकी से प्रतिबिंबित करते हुए दिखाया गया है। .188-190

हाल के अध्ययनों ने AD और PD 3D hiPSC-व्युत्पन्न मॉडल तैयार किए हैं और उनकी विशेषता बताई है, जो अत्यधिक प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य तरीके से रोग संबंधी विशेषताओं को प्रदर्शित करते हैं।

उदाहरण के लिए, गोंजालेज एट अल.191 ने एक एडीब्रेन ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित किया, जिसमें प्लाक जैसी संरचनाओं और अमाइलॉइडोजेनिक गुणों के साथ-साथ फॉस्फोराइलेटेड ताऊ और एनएफटी की उपस्थिति के साथ एब पेप्टाइड का प्रगतिशील संचय प्रदर्शित हुआ।

लिनेट अल.183 ने इन निष्कर्षों का विस्तार आइसोजेनिक एपीओईε 3- या एपीओईε 4- के माध्यम से किया, जो एडी-संबद्ध एपीपी दोहराव उत्परिवर्तन वाले एचआईपीएससी से विकसित पहले से स्थापित सेरेब्रल ऑर्गेनोइड में माइक्रोग्लिया जैसी कोशिकाओं को ले जाता है और एक महत्वपूर्ण लंबी प्रक्रिया के गठन का अवलोकन करता है। APOEε3 नियंत्रणों की तुलना में APOEε4 माइक्रोग्लिया-जैसी कोशिकाओं में, बाह्यकोशिकीय Ab के लिए संवेदी और प्रतिक्रियाशील क्षमताओं में सीमित क्षमता का सुझाव दिया गया है।

हाल ही में, झाओ एट अल.192 ने एडी रोगियों और विभिन्न एपीओई जीनोटाइप वाले स्वस्थ नियंत्रणों से प्राप्त एचआईपीएससी का उपयोग करके सेरेब्रल ऑर्गेनॉइड मॉडल तैयार किए। APOEε4 ऑर्गेनॉइड मॉडल ने एक अलग दाता से प्राप्त APOEε3 ऑर्गेनॉइड और APOEε4 लाइन के जीनोम संपादन द्वारा बनाए गए आइसोजेनिक APOEε3 ऑर्गेनॉइड मॉडल की तुलना में रोग संबंधी फेनोटाइप प्रदर्शित किए।

ऑर्गेनॉइड मॉडल में APOEε4 जीनोटाइप के प्रतिकूल प्रभाव ने कीएडी पैथोलॉजिकल विशेषताओं को दोहराया, जिसमें सिनैप्टिक अखंडता में कमी, एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु, एब और फॉस्फोराइलेटेड ताऊ संचय, और घुलनशील एपीओई स्तर में वृद्धि शामिल है, इस प्रकार गैर-एफएडी मॉडलिंग के लिए सिस्टम की उपयुक्तता का प्रदर्शन होता है।

इसके अलावा, ये परिणाम AD में APOEε4 की रोगजनक भूमिका और AD.192 के लिए दवा योग्य लक्ष्य के रूप में इसकी क्षमता के लिए और अधिक समर्थन प्रदान करते हैं। इसी तरह, स्मिटसेट al.193 ने LRRK GS2019 उत्परिवर्तन वाले PD रोगी ऊतक से प्राप्त PD का एक कार्यात्मक मिडब्रेन DA ऑर्गेनॉइड मॉडल तैयार किया।

इस ऑर्गेनॉइड मॉडल ने डीए का उत्पादन और स्राव किया और ऑर्गेनॉइड में संबंधित हॉलमार्क पैथोलॉजी को सफलतापूर्वक प्रदर्शित किया, जैसे कि मिडब्रेन डीए न्यूरॉन्स की कम मात्रा और जटिलता। हालांकि, एलआरआरके उत्परिवर्तन को सही करने वाला जीटी दृष्टिकोण इस मॉडल में रोग फेनोटाइप के सुधार के लिए अपर्याप्त था।

बोलोग्निनेट al.194 ने LRRK2 G2019S उत्परिवर्तन के साथ एक PD रोगी से प्राप्त एक 3D DA न्यूरोनल मॉडल भी स्थापित किया, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और परिवर्तित आकृति विज्ञान के लक्षण प्रदर्शित हुए, DA भेदभाव और शाखा जटिलता में कमी आई, और आइसोजेनिक नियंत्रण रेखाओं की तुलना में युवा न्यूरॉन्स में समय से पहले कोशिका मृत्यु में वृद्धि हुई; इनमें से कुछ गड़बड़ी को LRRK2 अवरोधक 2 (Inh2) के प्रशासन द्वारा बचाया गया था।

हालाँकि, 3डी ऑर्गेनॉइड मॉडल के उपयोग में बताई गई विभिन्न सीमाओं पर ध्यान देना महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से कोशिका वृद्धि और विभेदन के सहज और अनियंत्रित तरीके से संबंधित है जो अंतर-प्रयोगात्मक परिवर्तनशीलता में योगदान देता है।

ऑर्गेनॉइड मॉडल में स्वतःस्फूर्त स्व-असेंबली की निर्भरता से मॉडल-टू-मॉडल भिन्नता हो सकती है, जिसमें विषम कोशिका अनुपात, स्थानिक अभिविन्यास और रोगफेनोटाइप शामिल हैं, जिससे 3D सह-संस्कृति और ऑर्गेनॉइड मॉडल में प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता एक प्रमुख चिंता का विषय बन जाती है।195

हालाँकि, हालिया प्रगति 3डी ऑर्गेनॉइड मॉडल में पुनरुत्पादन क्षमता में सुधार दिखा रही है, टर्मिनल सेल पहचान में परिवर्तनशीलता बनी हुई है,195 और निरंतर प्रगति की उम्मीद है।

सह-संस्कृति प्रणाली. हाल की जैव प्रौद्योगिकी प्रगति ने परिष्कृत त्रि-आयामी मचान की पीढ़ी को सक्षम किया है जो हाईपीएससी-व्युत्पन्न कोशिकाओं को सह-संस्कृति-आधारित मॉडल में विकसित करने की अनुमति देता है, जो ऊपर चर्चा किए गए ऑर्गेनोइड की तुलना में अधिक नियंत्रित दृष्टिकोण की सुविधा प्रदान करता है, विशेष रूप से सेल प्रकार, परिपक्वता, संरचना और के संबंध में। कोशिकाओं का सजातीय प्रदर्शन.197

मौजूदा सह-संस्कृति-आधारित मॉडल में एएलएस रोगियों से प्राप्त मोटरन्यूरॉन्स और न्यूरोमस्कुलर जंक्शन के मॉडल शामिल हैं; ज्ञात उत्परिवर्तन वाले पीडी रोगियों से 180 डीए न्यूरॉन्स (उदाहरण के लिए, एलआरआरके2194); न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया के त्रि-सेलुलर मॉडल न्यूरोइन्फ्लेमेटरी एडी वातावरण का मॉडलिंग करते हैं; 198 और कंकाल की मांसपेशी ऊतक।199

ये मॉडल शोधकर्ताओं को स्थानिक ऊतक संगठन-सेल-सेल और सेल-मैट्रिक्स कनेक्शन की भूमिका की जांच करने के लिए बेहतर उपकरण प्रदान करते हैं, जो एनडीडी रोगजनन में प्रमुख भूमिका निभाते हैं। ब्लैंचर्ड एट अल.200 द्वारा हाल ही में किए गए एक अध्ययन में उच्च निष्ठा के साथ एडी संवहनी-संबंधी विकृति का मॉडल तैयार करने के लिए मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं, एस्ट्रोसाइट्स और पेरिसाइट्स से युक्त बीबीबी का एक हाईपीएससी-व्युत्पन्न 3डी सह-संस्कृति मॉडल तैयार किया गया।

इस 3D मॉडल ने APOEε4-व्युत्पन्न कोशिकाओं में पेरिसाइट्स की एक महत्वपूर्ण भूमिका का खुलासा किया, जिसने एनएफएटी-कैल्सीन्यूरिन पेरीसाइट सिग्नलिंग में वृद्धि के परिणामस्वरूप एब पेप्टाइड्स और फाइब्रिल अमाइलॉइड के ऊंचे बीबीबी संचय को प्रदर्शित किया।

200 पार्क एट अल.198 ने एक हाईपीएससी 3डी ट्राई-कल्चरएडी मॉडल भी विकसित किया है, जिसमें माइक्रोफ्लुइडिक प्लेटफॉर्म में न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया शामिल हैं, जो हॉलमार्क एडी विशेषताओं को सफलतापूर्वक दोहराता है, जिसमें एब समुच्चय के फॉस्फोराइलेटेड ताऊ के संचय के साथ-साथ न्यूरोइन्फ्लेमेटरी विशेषताएं भी शामिल हैं। माइक्रोग्लियल भर्ती, नाइट्रिक ऑक्साइड रिलीज, और बाद में ऑक्सीडेटिव तनाव।

हालाँकि 3डी सह-संस्कृति प्रणालियों का लक्ष्य ऑर्गेनॉइड मॉडल में देखी गई उपरोक्त सीमाओं को पार करना है, लेकिन उनमें अंतर्निहित असफलताएँ भी हैं। वर्तमान हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल न्यूरोनल नेटवर्क उत्पन्न करते हैं जिनमें मस्तिष्क के ऊतकों की महत्वपूर्ण विशेषताओं का अभाव होता है जिनका वे प्रतिनिधित्व करना चाहते हैं, जिसमें पोषक तत्वों के संवहनीकरण और अपेक्षित परिसंचरण की कमी और चयापचय अपशिष्ट को हटाना, 201 और न्यूरोनल और ग्लियाल सेल के जैविक रूप से प्रतिनिधि अनुपात उत्पन्न करने में परिवर्तनशीलता शामिल है। आबादी, विशेषताएँ जो 3डी ऑर्गेनॉइड संस्कृतियों का उपयोग करने में तर्कसंगत ताकत हैं।

इसके अलावा, 3डी सह-संस्कृति मॉडल को कृत्रिम मचान और कोशिकाओं के अनुक्रमिक बीजारोपण की आवश्यकता होती है, जबकि ऑर्गेनॉइड मॉडल अधिक "स्वाभाविक रूप से" विकसित होते हैं। बहरहाल, हायपीएससी-व्युत्पन्न सह-संस्कृतियों का उपयोग न केवल शोधकर्ताओं को एडी और पीडी रोग विशेषताओं की पीढ़ी में प्रत्येक कोशिका प्रकार की सक्रिय भूमिका की जांच करने की अनुमति देता है, बल्कि विभिन्न जीनोटाइप से प्राप्त कोशिकाओं की बातचीत की भी जांच करता है, जो क्रांतिकारी टूलकिट पर प्रकाश डालता है जो हायपीएससी का प्रतिनिधित्व करता है। एनडीडी का आणविक अध्ययन।

एचआईपीएससी-आधारित इन विट्रो मॉडल के फायदे और सीमाओं का निम्नलिखित अनुभाग में अधिक विस्तार से पता लगाया गया है।

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