मिथाइलक्सैन्थिन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग: एक अद्यतन भाग 1

अमूर्त:

मिथाइलक्सैन्थिन (एमटीएक्स) प्यूरीन-व्युत्पन्न ज़ेन्थाइन डेरिवेटिव हैं। जबकि प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले कैफीन, थियोफिलाइन या थियोब्रोमाइन जैसे मिथाइलक्सैन्थिन का भोजन में व्यापक रूप से सेवन किया जाता है, कई सिंथेटिक लेकिन गैर-सिंथेटिक मिथाइलक्सैन्थिन का उपयोग फार्मास्यूटिकल्स के रूप में किया जाता है, विशेष रूप से वायुमार्ग की रुकावटों के उपचार में। अच्छी तरह से स्थापित ब्रोंकोप्रोटेक्टिव प्रभावों के अलावा, मिथाइलक्सैन्थिन को एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-ऑक्सीडेटिव गुणों, लिपिडहोमियोस्टेसिस में मध्यस्थ परिवर्तन और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव के लिए भी जाना जाता है।

जैसे-जैसे उम्रदराज़ आबादी बढ़ती जा रही है, अधिक से अधिक लोग इस बात पर ध्यान देने लगे हैं कि अपने स्वास्थ्य की रक्षा कैसे करें। उनमें से, एंटीऑक्सिडेंट लोगों की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करने और याददाश्त में सुधार करने में मदद करने का एक प्रभावी तरीका साबित हुआ है।

एंटीऑक्सिडेंट उन पदार्थों को संदर्भित करते हैं जो शरीर में मुक्त कण ऑक्सीकरण का विरोध कर सकते हैं। मुक्त कण अत्यधिक सक्रिय रासायनिक अणु होते हैं जो शरीर में चयापचय या बाहरी पर्यावरणीय कारकों द्वारा निर्मित होते हैं। जब मुक्त कण एक निश्चित सीमा तक जमा हो जाते हैं, तो वे शरीर की कोशिकाओं पर हमला करेंगे और शरीर की सुरक्षा को नुकसान पहुंचाएंगे, जो मानव उम्र बढ़ने के मुख्य कारणों में से एक है। एंटीऑक्सिडेंट मुक्त कणों को बेअसर और हटा सकते हैं, जिससे कोशिका क्षति की डिग्री धीमी हो जाती है।

कुछ अध्ययनों से पता चला है कि एंटीऑक्सीडेंट लोगों की याददाश्त में भी सुधार कर सकते हैं। मेमोरी मस्तिष्क की जानकारी को संसाधित करने और संग्रहीत करने की क्षमता है। उम्र और शारीरिक स्थिति में बदलाव के साथ याददाश्त धीरे-धीरे कम होने लगेगी। हालाँकि, विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट जैसे कि विटामिन सी, विटामिन ई, फ्लेवोनोइड्स आदि मस्तिष्क की कार्यप्रणाली की रक्षा और सुधार करते हैं। ये पदार्थ मस्तिष्क कोशिकाओं की वृद्धि और विकास को बढ़ावा दे सकते हैं, मस्तिष्क कोशिकाओं को होने वाले नुकसान की मात्रा को कम कर सकते हैं और मस्तिष्क कोशिकाओं के बीच संबंध को मजबूत कर सकते हैं। इसके अलावा, एंटीऑक्सिडेंट न्यूरोनल कोशिका झिल्ली की अखंडता को बनाए रखने में मदद कर सकते हैं, जिससे सोच और संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार होता है।

संक्षेप में, एंटीऑक्सीडेंट मानव स्वास्थ्य और स्मृति को लाभ पहुंचाने का एक तरीका है। उचित आहार और जीवनशैली में बदलाव के माध्यम से, हम अधिक एंटीऑक्सीडेंट ले सकते हैं, जिससे शरीर की सुरक्षा मजबूत होती है और स्वास्थ्य और याददाश्त की उत्कृष्ट स्थिति बनी रहती है। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि इसमें एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीडेटिव और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे स्वास्थ्य की रक्षा हो सकती है। तंत्रिका तंत्र। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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ज्ञात आणविक तंत्रों में एडेनोसिनेरिसेप्टर प्रतिपक्षी, फॉस्फोडिएस्टरेज़ निषेध, कोलीनर्जिक प्रणाली पर प्रभाव, Wnt सिग्नलिंग, हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ सक्रियण और जीन विनियमन शामिल हैं।

विभिन्न प्लियोट्रोपिक तंत्रों के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जुड़े कई मार्गों को प्रभावित करके और इसके मध्यम दुष्प्रभावों के कारण, मिथाइलक्सैन्थिन के सेवन को न्यूरोडीजनरेशन से निपटने के लिए एक दिलचस्प दृष्टिकोण होने का सुझाव दिया गया है। विशेष रूप से पिछले वर्षों में, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में मिथाइलक्सैन्थिन के प्रभाव का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है और कई नए पहलुओं को स्पष्ट किया गया है।

इस समीक्षा में हम 2017 से अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और मल्टीपल स्केलेरोसिस से जुड़े मिथाइलक्सैन्थिन के निष्कर्षों का सारांश प्रस्तुत करते हैं, महामारी विज्ञान और नैदानिक ​​​​अध्ययनों पर ध्यान केंद्रित करते हैं और इनमें मिथाइलक्सैन्थिन की न्यूरोप्रोटेक्टिव क्षमता का आकलन करने के लिए सेल संस्कृति प्रयोगों और पशु अध्ययनों में अंतर्निहित आणविक तंत्र को संबोधित करते हैं। रोग।

कीवर्ड: मिथाइलक्सैन्थिन; कैफीन; थियोब्रोमाइन; थियोफिलाइन; पेंटोक्सिफाइलाइन; प्रोपेंटोफ़िलाइन;इस्ट्राडेफ़िलाइन; अल्जाइमर रोग; पार्किंसंस रोग; मल्टीपल स्क्लेरोसिस।

1 परिचय

यह समीक्षा मिथाइलक्सैन्थिन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, विशेष रूप से अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) के बीच संबंधों पर नवीनतम निष्कर्षों का सारांश प्रस्तुत करती है।

ये बहुक्रियात्मक विकार कई सामान्य हिस्टोपैथोलॉजिकल हॉलमार्क और तंत्र साझा करते हैं जैसे न्यूरोनल कोशिका हानि से जुड़े टॉग्लिओसिस, प्रोटीन का मिसफॉल्डिंग और संचय, ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोइन्फ्लेमेशन।

एडी के मामले में, रोग की प्रगति ए पेप्टाइड पीढ़ी और एकत्रीकरण के साथ दृढ़ता से जुड़ी हुई है, जो पैथोलॉजिकल बाह्यकोशिकीय और इंट्रासेल्युलर फिलामेंटस जमा, हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और सिनैप्टिक हानि से जुड़ी है।

पीडीआई की विशेषता डोपामिनर्जिक न्यूरोडीजेनेरेशन और लेवी निकायों में -सिन्यूक्लिन का संचय है। एमएस के संबंध में, न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रक्रियाएं जो न्यूरॉन्स के विघटन की ओर ले जाती हैं, रोग का फोकस हैं।

इस सवाल का समाधान करने के लिए कई अध्ययन किए गए हैं कि क्या कैफीन और थियोब्रोमाइन जैसे ज़ैंथिनडेरिवेटिव में उपर्युक्त बीमारियों और संज्ञानात्मक गिरावट में होने वाले विशिष्ट हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तनों के संबंध में लाभकारी गुण हैं।

यद्यपि नैदानिक ​​​​अध्ययनों के परिणाम, विशेष रूप से एडी के लिए, विषम [1], कुछ तंत्रों की पहचान की गई, जो दिखाते हैं कि मिथाइलेटेड ज़ैंथिनेडेरिवेटिव्स न्यूरोनल क्षति से कैसे बचा सकते हैं।

सामान्य तौर पर, शारीरिक सांद्रता में, उदाहरण के लिए कॉफी के सेवन से या मिथाइलक्सैन्थिन युक्त पेय पदार्थों के सेवन से, मिथाइलक्सैन्थिन एडेनोसिन रिसेप्टर (एआर), हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ एक्टिवेटर, या एंटीऑक्सिडेंट के विरोधी के रूप में कार्य करते हैं।

इन मार्गों को प्रभावित करते हुए, ज़ेन्थाइन डेरिवेटिव न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जुड़े आणविक तंत्र को नियंत्रित कर सकते हैं जैसे मिसफोल्डेड प्रोटीन का संचय, ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोइन्फ्लेमेशन। दिलचस्प बात यह है कि, विशेष रूप से, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में एडेनोसिनेरिसेप्टर प्रतिपक्षी की लाभकारी भूमिका पिछले वर्षों में अधिक से अधिक स्पष्ट हो गई है [2-5]।

सुपरफिजियोलॉजिकल सांद्रता में, जिसे उदाहरण के लिए फार्मास्यूटिकल्स के रूप में मिथाइलक्सैन्थिन के सेवन से प्राप्त किया जा सकता है, फॉस्फोडिएस्टरेज़ और उच्च-आत्मीयता एटीपी-निर्भर चक्रीय न्यूक्लियोटाइड ट्रांसपोर्टरों के निषेध जैसे अतिरिक्त तंत्र भी बताए गए हैं, जो मिथाइलक्सैन्थिन के न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों में भी योगदान करते हैं [6]।

ज़ेन्थाइन डेरिवेटिव के उपर्युक्त गुणों के अलावा, पिछले वर्षों में अन्य तंत्रों का सुझाव दिया गया था या उन्हें बाहर रखा गया था और इन मुद्दों को संबोधित करने वाले नए नैदानिक ​​​​परीक्षणों के साथ नीचे विस्तार से संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है (आंकड़े और तालिकाएँ भी देखें)।

2. अल्जाइमर रोग

2.1. महामारी विज्ञान और नैदानिक ​​अध्ययन

पिछले चार वर्षों में, AD से संबंधित संज्ञानात्मक प्रदर्शन पर कैफीन या अन्य मिथाइलक्सैन्थिन के प्रभाव की जांच करते हुए कई नए नैदानिक ​​​​और महामारी विज्ञान अध्ययन प्रकाशित किए गए थे, तालिका 1 देखें।

जी वूक किम और सहकर्मियों ने पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी), चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग स्कैन और नैदानिक ​​​​मूल्यांकन जैसी न्यूरोइमेजिंग तकनीकों का उपयोग करके मानव मस्तिष्क में आजीवन कॉफी सेवन और एडी बायोमार्कर के बीच संबंधों का विश्लेषण किया। अध्ययन में पहले से ही हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) से पीड़ित लेकिन मनोभ्रंश के निदान के बिना रोगियों के लिए समावेशन मानदंड वाले 411 प्रतिभागियों को शामिल किया गया था।

अध्ययन प्रतिभागियों को उच्च और निम्न/बिना कॉफी उपभोक्ताओं में विभाजित किया गया था: 269 प्रतिभागी, नोकॉफ़ी का सेवन करते थे या<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

कम अमाइलॉइड जमाव के साथ कॉफी के सेवन के संबंध के अलावा, कॉफी के सेवन और एडी-संबंधित ग्लूकोज हाइपोमेटाबोलिज्म, शोष या कॉर्टिकल मोटाई और मस्तिष्क सफेद पदार्थ की हाइपरइंटेंसिटी के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया। [7]। यह अध्ययन ट्रांसजेनिक द्वारा प्राप्त पुराने परिणामों के अनुरूप है। माउस मॉडल या जानवर कम A सांद्रता प्रकट कर रहे हैं [8,9]।

दिलचस्प बात यह है कि इस अध्ययन से यह भी पता चला है कि लंबे समय तक कॉफी पीने वालों में यह प्रभाव अधिक स्पष्ट था, जिससे पता चलता है कि ए पैथोलॉजी के खिलाफ उच्च कॉफी के सेवन के सकारात्मक प्रभावों में अधिक दीर्घकालिक प्रभाव शामिल होते हैं जो कैफीन के अल्पकालिक प्रभाव के बजाय नियमित दीर्घकालिक जोखिम से जुड़े होते हैं। ये नतीजे यह समझाने में मदद कर सकते हैं कि कम कैफीन एक्सपोजर वाले प्रतिभागियों सहित कुछ पिछले अध्ययनों में संज्ञानात्मक गिरावट या अमाइलॉइड बोझ के साथ कैफीन का कमजोर या कोई संबंध नहीं दिखाया गया है, इस बात पर जोर दिया गया है कि न केवल कैफीन एकाग्रता बल्कि एक्सपोजर की अवधि भी लाभकारी प्रभावों के लिए महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। ईस्वी में मिथाइलक्सैन्थिन।

इस संदर्भ में, लार्सन और ओरसिनी के आठ अवलोकन संबंधी संभावित अध्ययनों के एक नए मेटा-विश्लेषण पर ध्यान दिया जाना चाहिए। लेखकों द्वारा कॉफी की खपत और मनोभ्रंश के जोखिम के बीच कोई सांख्यिकीय महत्वपूर्ण संबंध नहीं पाया गया। प्रति दिन एक कप कॉफ़ी के लिए मनोभ्रंश का 95% आत्मविश्वास अंतराल था 0.92, दो कप/दिन 0.9{6}}, तीन कप/दिन0.93, चार कप/दिन 1.01, और पांच कप/दिन 1.11.

लेखकों के अनुसार, यह उल्लेख करना होगा कि विशेष रूप से लंबे समय में, कॉफी की खपत भिन्न हो सकती है और इसका सटीक अनुमान लगाना कठिन है। इसके अलावा, एडी जोखिम पर कॉफी की खपत के प्रभाव दिखाने वाले तीन अध्ययनों को शामिल नहीं किया गया क्योंकि उन्होंने कॉफी की खपत की विभिन्न मात्रात्मक श्रेणियों का उपयोग किया था [10-13]।

ईरानपुर और उनके सहयोगियों के हालिया अध्ययन से एक और दिलचस्प पहलू सामने आया है, जिसमें राष्ट्रीय स्वास्थ्य और पोषण परीक्षा सर्वेक्षण (एनएचएएनईएस) के डेटा का विश्लेषण किया गया है, जिसमें 60 साल से अधिक उम्र के 1440 प्रतिभागियों को शामिल किया गया है [14]।

विभिन्न संज्ञानात्मक परीक्षणों को लागू करके, लेखकों ने संज्ञानात्मक कार्य के साथ उच्च कैफीन के सेवन के बीच एक कमजोर सकारात्मक संबंध की सूचना दी। महत्वपूर्ण बात यह है कि महिलाओं की तुलना में पुरुषों के बीच सहसंबंध अधिक मजबूत था, जो बड़े लेकिन शायद और भी अधिक विषम समूहों को प्राप्त करने के लिए मेटा-विश्लेषण में अध्ययनों के संयोजन के अलावा उपसमूह-विश्लेषण की संभावित आवश्यकता पर जोर देता था।

सारांश, खुराक पर निर्भरता के संबंध में, कॉफी की खपत और एडी जोखिम के बीच संबंध अभी भी विवादास्पद है और वर्तमान में आगे के अध्ययन के अभाव में अनिश्चितता के बिना इसका उत्तर नहीं दिया जा सकता है।

2.1.1. क्या कॉफ़ी में कैफीन या अन्य यौगिकों के कारण सकारात्मक प्रभाव होते हैं?

कैफीन के अलावा, कॉफ़ी में कई जैविक यौगिक होते हैं जिन्हें जैविक रूप से सक्रिय माना जाता है - जैसे कि फ़ेनिलिंडेन या कॉफ़ीबीन को भूनने के दौरान उत्पन्न होने वाले अणु [15,16]।

इसलिए, इस सवाल का जवाब देना मुश्किल है कि संभावित सकारात्मक प्रभाव कैफीन या अन्य पदार्थों के कारण हैं या नहीं। वास्तव में इस महत्वपूर्ण प्रश्न को संबोधित करते हुए, ज़ू डोंग और उनके सहयोगियों ने अपने अध्ययन में कॉफ़ी, कैफीनयुक्त कॉफ़ी, डिकैफ़िनेटेड कॉफ़ी और संज्ञानात्मक प्रदर्शन के साथ कॉफ़ी से कैफीन के सेवन के संबंध का विश्लेषण किया।

सीईआरएडी (अल्जाइमर रोग के लिए एक रजिस्ट्री स्थापित करने के लिए कंसोर्टियम) परीक्षण और डीएसएसटी (अंक प्रतीक प्रतिस्थापन परीक्षण) एडी के किसी भी निदान के बिना 60 वर्ष या उससे अधिक उम्र के एनएचएएनईएस के 2500 से अधिक प्रतिभागियों के साथ किया गया था।

कॉफ़ी, कैफीन युक्त कॉफ़ी और कॉफ़ी से कैफीन के लिए संज्ञानात्मक प्रदर्शन के साथ महत्वपूर्ण संबंध बताए गए थे, लेकिन डिकैफ़िनेटेड कॉफ़ी के लिए नहीं [17], जो कॉफ़ी में मिथाइलक्सैन्थिन कैफीन की महत्वपूर्ण भूमिका को रेखांकित करता है।

हालाँकि, चूंकि पुराने अध्ययन कॉफी में कैफीन के अलावा अन्य यौगिकों के लाभकारी प्रभाव भी दिखा सकते हैं, इसलिए इस परिणाम में कैफीन के प्रभाव पर जोर दिया जाना चाहिए, लेकिन इस बात से इंकार नहीं किया जा सकता है कि अन्य पदार्थ, विशेष रूप से कैफीन के साथ संयोजन में, एक सुरक्षात्मक प्रभाव भी डाल सकते हैं [18, 19].

2.1.2. अल्जाइमर रोग पर अन्य मिथाइलक्सैन्थिन का प्रभाव

कैफीन के अलावा, कई अन्य मिथाइलक्सैन्थिन ज्ञात हैं जिनके आणविक तंत्र के संबंध में संभावित सुरक्षात्मक प्रभाव होते हैं। हालाँकि, नैदानिक ​​​​अध्ययनों या मानव नमूनों से प्राप्त आंकड़ों में एडी के संबंध में उनके संभावित सुरक्षात्मक कार्य के बारे में बहुत कम जानकारी है।

डी लीउव ने संज्ञानात्मक गिरावट वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रगति के साथ विभिन्न पोषण संबंधी बायोमार्कर के संबंध की जांच की। थियोब्रोमाइन को कम ए 42 स्तर वाले रोगियों के एक उपसमूह में बढ़ा हुआ पाया गया, लेकिन उच्च कुल और फॉस्फोराइलेटेड ताऊ स्तर भी। इसके अलावा, उच्च थियोब्रोमाइन का स्तर हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) रोगियों में संज्ञानात्मक गिरावट से जुड़ा हुआ पाया गया [20]।

पहली नज़र में, ये परिणाम रोग की प्रगति में मिथाइलक्सैन्थिन के नकारात्मक प्रभाव की ओर इशारा कर सकते हैं। हालाँकि, यह ध्यान में रखना होगा कि कैफीन का चयापचय यकृत में थियोब्रोमाइन में होता है।

कैफीन की तेज़ या परिवर्तित चयापचय दर से थियोब्रोमाइन बढ़ सकता है लेकिन कैफीन का स्तर कम हो सकता है। कैफीन की तुलना में थियोब्रोमाइन में एंटी-एमिलॉयडोजेनिक क्षमता कम देखी गई है [21]।

इसलिए, संज्ञानात्मक गिरावट के साथ बढ़ी हुई थियोब्रोमाइन का संबंध कैफीन के तेजी से गिरावट से प्रभावित हो सकता है जिसके परिणामस्वरूप कैफीन का स्तर कम हो सकता है।

हालाँकि, चूँकि इस पेपर में कैफीन का अध्ययन नहीं किया गया है, इसलिए यह संभावित स्पष्टीकरण काल्पनिक है। फिर भी, इस तर्क के अनुरूप, मुलिंस और सहकर्मियों के एक हालिया लेख में चर्चा की गई कि क्या जीनोम-वाइड एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) डेटा आहार संबंधी हस्तक्षेपों के प्रति व्यक्तिगत प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने में मदद कर सकता है।

CYP1A2 जीन एन्कोडिंग साइटोक्रोम P450 1A2 लगभग 95% कैफीन चयापचय के लिए जिम्मेदार है, और तेरह SNPs इस जीन से जुड़े हैं। इनमें से एक एसएनपी (आरएस762551) कैफीन की संवेदनशीलता को प्रभावित करता है और यह कितनी तेजी से चयापचय होता है [22]।

दुर्भाग्यवश, यह अज्ञात है कि क्या यह एसएनपी एडी से जुड़ा हुआ है, लेकिन निस्संदेह- सीवाईपी 1 ए 2 जीन में यह एसएनपी कैफीन सेवन पर प्रभाव डालता है जो नैदानिक ​​​​अध्ययनों के विषम परिणामों की व्याख्या कर सकता है और इसे आगे के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए ध्यान में रखा जाना चाहिए, क्योंकि एसएनपी डेटा आजकल जल्दी से और सस्ते में हासिल किया गया।

इसलिए, नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, CYP1A2 वेरिएंट को मिथाइलक्सैन्थिन के फार्माकोकाइनेटिक्स को अत्यधिक प्रभावित करने वाले एक अतिरिक्त महत्वपूर्ण कारक के रूप में माना जाना चाहिए।

महत्वपूर्ण बात यह है कि मिथाइलक्सैन्थिन के फार्माकोकाइनेटिक्स को जीवनशैली या आहार संबंधी आदतों से और अधिक प्रभावित किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, धूम्रपान बंद करने के साथ कैफीन का सेवन कैफीन प्लाज्मा स्तर में दो गुना से अधिक वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ बताया गया है जो कैफीन विषाक्तता के लक्षणों को भी प्रेरित कर सकता है [23]।

संक्षेप में, मिथाइलक्सैन्थिन प्लाज्मा स्तर या जीवनशैली की आदतों के ज्ञान की कमी जो मिथाइलक्सैन्थिन के फार्माकोकाइनेटिक्स में हस्तक्षेप करती है, और CYP1A2 वेरिएंट के अतिरिक्त विश्लेषण से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का इलाज करने या रोकने में मिथाइलक्सैन्थिन की क्षमता का अनुमान लगाना कठिन हो जाता है और इसे माना जाना चाहिए। पिछले अध्ययनों की व्याख्या में चेतावनी।

इसके अलावा, सिंथेटिक मिथाइलक्सैन्थिन एक दिलचस्प पदार्थ वर्ग है जो फॉस्फोडिएस्टरेज़ इनहिबिटर के रूप में कार्य करने की क्षमता के कारण एडी के इलाज या रोकथाम के लिए उपयुक्त हो सकता है।

नैदानिक ​​​​परीक्षणों, महामारी विज्ञान और मेटा-विश्लेषणों की एक हालिया व्यवस्थित समीक्षा में प्रोपेंटोफिलाइन को एकमात्र फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधक के रूप में बताया गया है, जिसने हल्के से मध्यम एडी रोगियों में अनुभूति और मनोभ्रंश की गंभीरता में सुधार दिखाते हुए प्रभावकारिता परीक्षण नैदानिक ​​​​परीक्षण पूरा कर लिया है।

कई फॉस्फोडिएस्टरेज़ आइसोफॉर्म, विशेष रूप से फॉस्फोडिएस्टरेज़ 2 और 4 को रोककर प्रोपेंटोफ़िलाइन को फॉस्फोडिएस्टरेज़-अवरोधक ज़ेन्थाइन डेरिवेटिव का सबसे प्रभावी अवरोधक पाया गया।

इसलिए लेखक एडी [6] की रोकथाम या उपचार के लिए फॉस्फोडिएस्टरेज़ 5 अवरोधक सिल्डेनाफिल के साथ प्रोपेंटोफिलाइन के सह-उपचार का सुझाव देते हैं। इन आंकड़ों के आधार पर एडी के लक्षणों और गंभीरता पर इस सिंथेटिक मिथाइलेटेड ज़ैंथिन के प्रभाव का विश्लेषण करने वाले आगे के नैदानिक ​​​​परीक्षण किए जा सकते हैं।

इस पर विचार किया जाना चाहिए कि नैदानिक ​​​​अध्ययनों में गैर-प्रतिनिधि नमूना आबादी, भ्रम के निहितार्थ, या प्रतिभागियों की अपनी कॉफी खपत की स्वयं-रिपोर्टिंग के लिए व्यक्तिगत प्रेरणा जैसी सीमाएं हो सकती हैं। अन्य दिलचस्प बिंदु व्यक्तिगत कैफीन संवेदनशीलता और मिथाइलक्सैन्थिन के उपर्युक्त फार्माकोकाइनेटिक हैं।

2.2. पशु अध्ययन/आणविक मार्ग

कैफीन के सेवन के संबंध में, लिआंग जिन और सहकर्मियों द्वारा किए गए एक पशु अध्ययन से पता चलता है कि पारिवारिक एडी के एमोउस मॉडल में आंतों की पारगम्यता और कैफीन का मौखिक अवशोषण प्रभावित नहीं हुआ था। उन्होंने बताया कि मौखिक प्रशासन के बाद वाइल्डटाइप और एपीपी/पीएस1 चूहों के बीच प्लाज्मा कैफीन सांद्रता के साथ-साथ कुल मस्तिष्क एक्सपोजर में कोई अंतर नहीं था।

एपीपी/पीएस1 चूहों में स्वीडिश उत्परिवर्तन वाले एपीपी और एल166पी उत्परिवर्तन वाले पीएसईएन1 दोनों के लिए मानव ट्रांसजेन होते हैं, इसलिए यह एक ट्रांसजेनिकमाउस मॉडल का प्रतिनिधित्व करता है जो ए का अधिक उत्पादन करता है और जिसका उपयोग अक्सर एडी के न्यूरोपैथोलॉजिक तंत्र के साथ-साथ एडी पर दवाओं के चिकित्सीय प्रभावों का अध्ययन करने के लिए किया जाता है। 26]।

इसके अनुरूप, लेखकों ने पिछले अध्ययन में प्रदर्शित किया था, कि जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एपीपी/पीएस1 चूहों में आंतों और हेपेटिक सीवाईपी1ए2 की प्रचुरता अलग नहीं थी [27]। इन आंकड़ों से पता चलता है कि कैफीन एडी के लिए एक संभावित उपचार है क्योंकि इसका अवशोषण होता है। इस न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग से पीड़ित रोगी विकलांग नहीं हैं।

ज़ैपेटिनी और सहकर्मियों द्वारा किए गए एक अन्य पशु अध्ययन में गर्भावस्था के दौरान प्रारंभिक जीवन में कैफीन के संपर्क के दीर्घकालिक परिणामों की जांच के लिए एडी-जैसे ताऊ पैथोलॉजी (THY-Tau22 ट्रांसजेनिक चूहों) के एक माउस मॉडल का उपयोग किया गया था।

उनके निष्कर्षों से पता चलता है कि कैफीन के संपर्क में आने वाले चूहों की संतानों में ताउ पैथोलॉजी से संबंधित रोग संबंधी लक्षण पहले दिखाई देते हैं और इसलिए गर्भावस्था के दौरान कैफीन के संपर्क में आने से एडी-जैसी विकृति के लिए जोखिम कारक के रूप में सुझाव दिया जाता है [28]।

कैफीन के अलावा, जानवरों के अध्ययन में इसके मेटाबोलाइट थियोब्रोमाइन के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों का भी विश्लेषण किया गया। योनेडा और सहकर्मियों ने बताया कि मौखिक रूप से प्रशासित थियोब्रोमाइन (30 दिनों के लिए 05%) जंगली चूहों में प्लाज्मा और सेरेब्रल कॉर्टेक्स में पता लगाया जा सकता है। (यहां प्रयुक्त माउस स्ट्रेन C57BL/6NCR चूहे थे, इन चूहों का नामकरण पूरी तरह से उनकी उत्पत्ति के कारण है, क्योंकि जैक्सन प्रयोगशाला में सबस्ट्रेन C57BL/6 की स्थापना के बाद सबलाइन C57BL/6N और C57BL/6J अलग हो गए थे और Cr का मतलब चार्ल्स नदी है। क्योंकि इस कंपनी ने 1974 में उनकी प्रजनन कॉलोनियों का अधिग्रहण कर लिया था [29])।

यह मस्तिष्क में फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधक के रूप में कार्य कर सकता है और सीएमपी/सीआरईबी/बीडीएनएफ मार्गों को एक तरह से बढ़ाता है जो कोशिका अस्तित्व और न्यूरोनल कार्यों का समर्थन करता है। इसके अलावा, थियोब्रोमाइन-फेडमाइस ने तीन-लीवर मोटर सीखने के कार्य [30] पर बेहतर प्रदर्शन दिखाया। ये निष्कर्ष सीखने और स्मृति पर कोको उत्पादों के लाभकारी प्रभाव का सुझाव देते हैं।

एडेनोसिन ए2 रिसेप्टर (ए2एआर) प्रतिपक्षी आईस्ट्रैडेफिलाइन के मामले में, एक फार्मास्युटिकल जिसे जापान में पीडी के लिए अनुमोदित किया गया है (विस्तृत जानकारी के लिए बाद में देखें), ऑर और सहकर्मियों द्वारा किए गए एक पशु अध्ययन ने उम्र बढ़ने वाले चूहों में संज्ञानात्मक कार्यों को बढ़ाने के लिए इस अभिकर्मक की क्षमता की जांच की। एडी-जैसे अमाइलॉइड प्लाक पैथोलॉजी के साथ।

लेखकों ने एपीपी ट्रांसजेनिक चूहों में आईस्ट्रैडेफिलाइन की कम खुराक (10 मिलीग्राम/किलोग्राम/दिन से कम या उसके बराबर) के साथ इलाज किए जाने पर स्थानिक स्मृति और आदत में वृद्धि की सूचना दी और एडी या अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में इस एडेनोसिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के आगे की जांच के महत्व को रेखांकित किया। पीडी [31] के अलावा।

इस संदर्भ में, फ्रेंको और सहकर्मियों के हालिया इन विट्रो अध्ययन से पता चलता है कि A2AR के विरोधी एन-मिथाइल डी-एस्पार्टेट आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स (NMDAR) के कार्य को प्रभावित करते हैं क्योंकि A2AR सक्रियण से न्यूरॉन्स में उच्च NMDAR कार्यक्षमता होती है [32]।

पिछले वर्षों में, एडी में कैफीन जैसे मिथाइलक्सैन्थिन के देखे गए लाभकारी प्रभावों को रेखांकित करने वाले आणविक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए कई प्रयोगात्मक अध्ययन किए गए थे।

गैस्टाल्डो और सहकर्मियों ने अपने अध्ययन में जांच की कि क्या खाद्य सामग्री (अन्य कैफीन के बीच) अप्रत्यक्ष, झिल्ली-मध्यस्थ मार्ग के माध्यम से एडी में पेप्टाइड एकत्रीकरण को प्रभावित कर सकती है क्योंकि झिल्ली को पेप्टाइड एकत्रीकरण के शुरुआती चरणों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है।

लेखकों ने झिल्ली सक्रिय टुकड़े ए 25-35 की क्रॉस-शीट से युक्त समुच्चय के आकार और मात्रा अंश पर कैफीन के प्रभाव का विश्लेषण करने के लिए सिंथेटिक मस्तिष्क झिल्ली का उपयोग किया।

आणविक गतिशीलता सिमुलेशन के पहले 150 एनएस में कैफीन को झिल्लियों में अनायास विभाजित होने की सूचना मिली थी और यह मुख्य रूप से झिल्लियों के हेड-टेल इंटरफ़ेस में स्थित पाया गया था - और कुछ अस्थायी रूप से हाइड्रोफोबिक कोर के अंदर भी पाया गया था। ए 25-35 पेप्टाइड्स कैफीन की उपस्थिति में झिल्ली के शीर्ष पर स्थित माइक्रोस्कोपीटो फॉर्म स्पष्ट अमाइलॉइड फाइब्रिल के माध्यम से पाए गए थे।

इसके अलावा, एक्स-रे विवर्तन का उपयोग करके उन्होंने पाया कि कैफीन से झिल्ली मोटी हो जाती है और झिल्ली की तरलता में कमी आ जाती है, और ए 25-35 पेप्टाइडसन की उपस्थिति स्थानीय झिल्ली वक्रता में वृद्धि करती है, जो संभवतः बाह्य कोशिकीय ए समुच्चय के गठन से प्रेरित होती है और तंतु। इसके अतिरिक्त, उन्होंने थियोफ्लेविन टी का उपयोग करते हुए अपने यूवी-विज़िबल स्पेक्ट्रोस्कोपी अध्ययन में पाया, कैफीन के शामिल होने के बाद 420 एनएम पर -शीट्स के फ्लोरोसेंट सिग्नल में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है [33]।

झिल्लियों पर कैफीन के प्रभाव के संबंध में इसी तरह के परिणाम लेखकों के पहले के अध्ययनों में से एक में प्राप्त किए गए थे [34]। कैफीन और ए पेप्टाइड्स के संबंध में, गुप्ता और सहकर्मियों ने अपने आणविक गतिशीलता सिमुलेशन के परिणामस्वरूप ए {{2) के क्रॉस-संरचनाओं के अव्यवस्था की सूचना दी। }} कैफ़ीन की उपस्थिति में फ़ाइब्रिल्सिन। यह अस्थिरता प्रभाव समुच्चय के निर्माण को और बाधित कर सकता है [35]।

ए होमोस्टैसिस के संबंध में, जेनित्स्के और उनके सहयोगियों ने मानव न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं में मिथाइलक्सैन्थिन कैफीन, थियोब्रोमाइन, थियोफिलाइन, पेंटोक्सिफाइलाइन और प्रोपेंटोफिलाइन के प्रभावों की जांच की।

उन्होंने निष्कर्ष निकाला कि विश्लेषण किए गए ज़ैंथिनडेरिवेटिव प्रोटीन स्थिरता और जीन अभिव्यक्तियों को प्रभावित करने के साथ-साथ शामिल स्रावों को सीधे प्रभावित करके अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन के प्रसंस्करण को अमाइलॉइडोजेनिक से गैर-एमिलॉयडोजेनिक मार्ग में स्थानांतरित करके प्लियोट्रोपिक तंत्र के माध्यम से ए के स्तर को कम करते हैं।

इसके अलावा, ये मिथाइलक्सैन्थिन ऑक्सीडेटिव तनाव, कोलेस्ट्रॉल के स्तर और SH-SY5Y न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं में A 1-42 के एकत्रीकरण को कम करते हैं [21]। एक अन्य मार्ग, जिसके द्वारा कैफीन अपनी औषधीय गतिविधि में मध्यस्थता कर सकता है, कोलीनर्जिक प्रणाली है।

इस संदर्भ में, फैबियानी और उनके सहयोगियों ने निकोटिनिकैसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर (एसीएचआर) पर कैफीन के प्रभाव की जांच करने के लिए एकल-चैनल रिकॉर्डिंग और फ्लोरोसेंट माप का उपयोग किया।

उनके नतीजे बताते हैं कि कैफीन विभिन्न सांद्रता में न्यूरोनल 7 और मांसपेशी निकोटिनिक रिसेप्टर्स (एसीएचआर) पर आंशिक एगोनिस्ट और आयन चैनल अवरोधक के रूप में कार्य करता है और एडी [36] के इलाज के लिए इस मिथाइलक्सैन्थिन को मल्टीटार्गेट-निर्देशित दवा के रूप में सुझाता है।

दिलचस्प बात यह है कि कुमार और उनके सहयोगियों ने एसिटाइलकोलाइन चयापचय को नियंत्रित करने की क्षमता के लिए प्राकृतिक मूल के 600 से अधिक अणुओं की जांच की। उन्होंने पाया कि कैफीन में हल्के से मध्यम मनोभ्रंश के इलाज के लिए आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली दवा डेडपेज़िल की तुलना में एसीएचई निरोधात्मक क्षमता है।

इसके अलावा, कैफीन प्राथमिक (ई18) हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में कोई न्यूरोटॉक्सिसिटी नहीं दिखाता है, लेकिन न्यूरोनल अस्तित्व में काफी सुधार करता है और न्यूरोडीजेनेरेशन से बचाता है [37]।

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