दवा-प्रेरित आंत्रशोथ में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को विनियमित करने में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स की भूमिका

अमूर्त

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ एक सूजन संबंधी बीमारी है जो दवा की क्षति के परिणामस्वरूप आंत की आकृति विज्ञान और कार्य को बदल देती है। हाल के वर्षों में नशीली दवाओं के दुरुपयोग में वृद्धि के साथ, नशीली दवाओं से संबंधित आंत्रशोथ की घटनाओं में वृद्धि हुई है और यह रोगियों के स्वास्थ्य और जीवन की गुणवत्ता को प्रभावित करने वाली एक महत्वपूर्ण बीमारी बन गई है। इसलिए, दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के रोगजनन को स्पष्ट करना और लागत प्रभावी निदान और चिकित्सीय उपकरण ढूंढना वर्तमान अनुसंधान फोकस बन गया है। आंत के माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं, जो आंत में होमियोस्टैसिस के रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि कई दवाएं आंतों के वनस्पति विकारों को प्रेरित कर सकती हैं, जो दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के विकास से निकटता से संबंधित हैं। इसलिए, यह पेपर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को विनियमित करने में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स की भूमिका का विश्लेषण करता है, और मौजूदा अनुप्रयोगों और दृष्टिकोणों को ध्यान में रखते हुए दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के लिए बुनियादी अनुसंधान दिशा और नैदानिक ​​​​संदर्भ रणनीतियां प्रदान करता है।

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कीवर्ड: दवा-प्रेरित आंत्रशोथ, आंत माइक्रोबायोटा, माइक्रोबायोटा मेटाबोलाइट्स, जन्मजात प्रतिरक्षा, अर्जित प्रतिरक्षा

परिचय

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ कुछ औषधीय यौगिक (हमदेह एट अल. 2021 बी) के संपर्क के बाद आंत का एक रूपात्मक और कार्यात्मक परिवर्तन है, नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों में दस्त, उल्टी, कब्ज, वजन में कमी, श्लैष्मिक रक्तस्राव या एनीमिया, और गंभीर मामलों में, सख्ती शामिल है। , वेध, सदमा, और यहां तक ​​कि मृत्यु (ब्रेचमैन एट अल. 2019)। अतीत में, जनसंख्या स्वास्थ्य के लिए दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के खतरे को अक्सर नजरअंदाज कर दिया गया था, लेकिन घटना बढ़ने के साथ-साथ यह धीरे-धीरे व्यापक ध्यान आकर्षित कर रहा है। एंटीबायोटिक से जुड़े डायरिया की व्यापकता बच्चों में 23% (गुओ एट अल. 2019) और वयस्कों में 25% (औवेहैंड एट अल. 2014) बताई गई है। पिटमैन एट अल. (2017) ने पहचाना कि 33% वृक्क प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं को दवा-प्रेरित आंत्रशोथ था, मुख्य रूप से माइकोफेनोलेट मोफेटिल (एमएमएफ) कोलाइटिस। लंबे समय तक नॉनस्टेरॉइडल एंटी-इंफ्लेमेटरी ड्रग्स (एनएसएआईडी) (हारा एट अल 2018) लेने वालों में छोटी आंत के म्यूकोसल फटने की घटना 51% तक अधिक थी। दवाओं के बढ़ते व्यापक उपयोग को देखते हुए, दवा-प्रेरित आंत्रशोथ अनुसंधान का एक आवश्यक क्षेत्र बन गया है। दवा से जुड़े एंटरोकोलाइटिस का सामना करते हुए, गैर-विशिष्ट नैदानिक ​​​​प्रस्तुति और प्रेरक दवा की पहचान निदान के लिए एक चुनौती पेश करती है। बंद परीक्षणों की सुविधा के बावजूद, जब लक्षण बने रहते हैं, तो चिकित्सक सूजन और पारगम्यता परीक्षण (ग्राटाग्लिआनो एट अल 2018) के मार्कर जैसे अलोकप्रिय और महंगे उपकरणों के साथ प्रयोग करने का प्रयास कर सकते हैं। थेरेपी के लिए, मौजूदा कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, बायोलॉजिक्स और सर्जिकल उपचारों में कमियां हैं (चेन एट अल. 2021)। दवा से जुड़े एंटरोकोलाइटिस के रोगजनक तंत्र पर गहन शोध से अधिक किफायती, सुरक्षित और प्रभावी निदान और चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करने में मदद मिलेगी, जिन्होंने हाल के वर्षों में काफी प्रगति की है। अध्ययनों ने साक्ष्य प्रदान किया है कि आंतों के वनस्पतियों और दवाओं के बीच परस्पर क्रिया दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। आंत माइक्रोबायोटा मेजबान की जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ गतिशील बातचीत के माध्यम से आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखता है। हालाँकि, दवाएं आंतों के वनस्पतियों की संरचना और कार्य में परिवर्तन करके प्रतिरक्षा विकृति को प्रेरित कर सकती हैं, जो बदले में आंतों में सूजन और ऊतक क्षति का कारण बनती हैं (ग्राटाग्लिआनो एट अल। 2018, मासेडा और रिकसिओटी 2020)। इसलिए, इस पेपर का उद्देश्य दवा-प्रेरित आंत्रशोथ में आंतों की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आंत माइक्रोबायोटा विनियमन के तंत्र और आगे के शोध के लिए सैद्धांतिक समर्थन प्रदान करने के लिए अनुसंधान प्रगति के संबंधित अनुप्रयोग पर चर्चा करना है।

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आंत माइक्रोबायोटा आंतों की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है

आंत माइक्रोबायोटा में बैक्टीरिया, वायरस, कवक और प्रोटोजोआ सहित लगभग 100 ट्रिलियन सूक्ष्मजीव होते हैं, जो मुख्य रूप से पोषक तत्व चयापचय, पदार्थ संश्लेषण और जैविक बाधाओं (डि टोमासो एट अल 2021) में कार्य करते हैं और अपने मेजबानों के साथ पारस्परिक रूप से लाभकारी सहजीवन में रहते हैं। प्रतिरक्षा, चयापचय, अंतःस्रावी और तंत्रिका संबंधी शब्दों में (रिकियो और रोसानो 2020)। आंतों की प्रतिरक्षा प्रणाली मुख्य रूप से आंत वनस्पति, विशेष उपकला कोशिकाओं, मेसेन्टेरिक लिम्फ नोड्स, जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं और संबंधित मेटाबोलाइट्स (वैंकमेलबेके और वर्मीयर 2017) से बनी होती है।

प्रचुर शोध साक्ष्य से पता चलता है कि आंत माइक्रोबायोटा आंतों की प्रतिरक्षा प्रणाली विनियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (नागाओ-कितामोटो एट अल। 2020)।

जन्मजात प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स

शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए)

एससीएफए आंतों के लुमेन में सबसे प्रचुर मात्रा में व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स हैं, जो आंत माइक्रोबायोटा के अवायवीय किण्वन द्वारा उत्पादित होते हैं, जिसमें एसीटेट, प्रोपियोनेट, ब्यूटायरेट, आदि शामिल हैं (यू एट अल। 2020)। जन्मजात प्रतिरक्षा में, एससीएफए जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स को सक्रिय करके मैक्रोफेज में इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस), ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- (टीएनएफ-), और इंटरल्यूकिन -6 (आईएल -6) की अभिव्यक्ति को रोकता है। (जीपीसीआर) (ली एट अल. 2018, हे एट अल. 2020ए)। दूसरी ओर, SCFAs मोनोसाइट्स से प्रोस्टाग्लैंडीन E2 और IL -10 की रिहाई को प्रेरित करते हैं और मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन -1 (MCP -1) अभिव्यक्ति को दबा देते हैं, जो एक साथ सूजन प्रतिक्रिया (पैराडा वेनेगास) का प्रतिकार करता है। और अन्य 2019)। झांग एट अल. (2016) में पाया गया कि ब्यूटायरेट ने हिस्टोन डीएसेटाइलिस (एचडीएसी) पर निरोधात्मक प्रभाव के माध्यम से आईएल -6 और टीएनएफ- प्रमोटर एसिटिलेशन को बढ़ाया, जिससे आरएनए पोलीमरेज़ II प्रमोटर के लिए बंधन को कम कर दिया, और मस्तूल कोशिकाओं में साइटोकिन संश्लेषण को रोक दिया। जीपीआर पर निर्भर तरीके से, एससीएफए रैपामाइसिन (एमटीओआर) और सिग्नल ट्रांसड्यूसर और एक्टिवेटर के यंत्रवत लक्ष्य के माध्यम से माउस आंतों के उपकला कोशिकाओं (आईईसी) में पुनर्जीवित आइलेट-व्युत्पन्न प्रोटीन III (रेग III) और -डिफेंसिन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। प्रतिलेखन 3 (STAT3) सिग्नलिंग मार्ग, जिससे बैक्टीरिया के आक्रमण को सीमित किया जा सके और म्यूकोसल होमोस्टैसिस को बनाए रखा जा सके (झाओ एट अल। 2018)। झेंग एट अल. (2017) ने प्रदर्शित किया कि ब्यूटायरेट एसटीएटी3 को आईएल -10 रिसेप्टर-निर्भर तरीके से सक्रिय करता है, जो बदले में टाइट जंक्शन प्रोटीन क्लॉडिन2 (सीएलडीएन2) की अभिव्यक्ति को कम कर देता है और उपकला पारगम्यता को कम कर देता है। प्रोलिल हाइड्रॉक्सीलेज़ domPh.D को सीधे रोककर। (पीएचडी), एससीएफए आंतों के अवरोधक कार्य को बढ़ाने के लिए सीएलडीएन1 और म्यूसिन 2 (एमयूसी2) जैसे जीन के नियमन के लिए स्थिर अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर -1 (एचआईएफ -1 आईईसी आईईसी को बढ़ावा देते हैं) वांग एट अल. 2021ए)। इसके अलावा, एससीएफए बलगम परत के उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए गॉब्लेट कोशिकाओं में म्यूसिन जीन के प्रतिलेखन को भी नियंत्रित करते हैं (रूक्स और गैरेट 2016)।

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ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स

एक आवश्यक अमीनो एसिड के रूप में, ट्रिप्टोफैन को आंतों के वनस्पतियों द्वारा ट्रिप्टामाइन और इंडोल जैसे मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित किया जा सकता है, जो बदले में शरीर के कार्यों के नियमन में भाग लेते हैं (गैसली एट अल 2021)। एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (एएचआर) को सक्रिय करके, ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स न केवल आईईसी में टीएनएफ- और आईएल -8 के एमआरएनए स्तर को कम करते हैं, और टाइट जंक्शन प्रोटीन (लियांग एट अल 2018) की प्रचुरता को बढ़ाते हैं, बल्कि ड्राइव भी करते हैं। समूह 3 जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाओं (ILC3s) द्वारा IL -22 का स्राव, जो एक साथ आंतों के होमियोस्टैसिस (शिंदे और मैकगाहा 2018) को बनाए रखते हैं। अलेक्सीव एट अल द्वारा अध्ययन। (2018) ने यह भी प्रदर्शित किया कि इंडोलप्रोपियोनिक एसिड (आईपीए) एएचआर-निर्भर तरीके से आंतों के एपिथील -10 एल - 10 सिग्नलिंग के माध्यम से विरोधी भड़काऊ प्रभाव डालता है। आईपीए प्रेगनेंसी एक्स रिसेप्टर (पीएक्सआर) को सक्रिय करके, आंतों के उपकला टीएनएफ-एक्सप्रेशन को डाउनरेगुलेट करके और तंग जंक्शनों को बढ़ाकर आंतों की बाधा अखंडता को भी बढ़ावा देता है (वेंकटेश एट अल। 2014)। माध्यमिक पित्त अम्ल (एसबीए) पित्त अम्ल (बीए) यकृत में कोलेस्ट्रॉल से उत्पन्न होते हैं और आंत माइक्रोबायोटा द्वारा संशोधित होकर एसबीए का उत्पादन करते हैं, जैसे डीऑक्सीकोलिक एसिड (डीसीए) और लिथोकोलिक एसिड (एलसीए), जो बदले में शारीरिक में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। विनियमन (किरियामा और नोची 2021)। SBA GPR131 को सक्रिय करके M1 से M2 प्रकार तक मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को बढ़ावा देता है और गामा इंटरफेरॉन (IFN-) और IL -1 (Biagioli et al. 2017) जैसे प्रिनफ्लेमेटरी जीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इसके अलावा, एसबीए फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर (एफएक्सआर)-निर्भर तरीके (किरियामा और नोची 2021) में मैक्रोफेज में आईएल -6 अभिव्यक्ति को कम कर सकता है। डीसीए और एलसीए आईईसी में रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए एफएक्सआर को सक्रिय करके उपकला बाधा अखंडता को बनाए रखते हैं (डिंग एट अल। 2015) (छवि 1)।

अर्जित प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स

एससीएफए

अर्जित प्रतिरक्षा में, ब्यूटायरेट फोर्कहेड बॉक्स पी3 (फॉक्सपी3) अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है और टी कोशिकाओं (सुगिहारा और कामदा 2021) में हिस्टोन एच3 एसिटिलेशन को बढ़ाकर नियामक टी (टीसेल भेदभाव) को बढ़ावा दे सकता है। एचडीएसी पर निरोधात्मक प्रभाव के माध्यम से, एससीएफए परिवर्तनकारी विकास कारक 1 को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है। (टीजीएफ 1) विशिष्ट प्रोटीन 1 (एसपी1) प्रतिलेखन कारक द्वारा आईईसी में जीपीआर पर निर्भर तरीके से अभिव्यक्ति, जिससे आंत में ट्रेग कोशिकाओं के संचय और विभेदन को बढ़ावा मिलता है (मार्टिन-गैलॉसियाक्स एट अल 2018, मार्टिन- गैलौसियाक्स एट अल. 2021)। एससीएफए ने जीपीआर109ए के माध्यम से आंतों के मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) में आईएल -10 और एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज 1 ए 1 (एल्ड 1 ए 1) की अभिव्यक्ति को भी प्रेरित किया, जिससे टी कोशिकाओं को ट्रेग कोशिकाओं में विभेदित करने और बाधित करने में मदद मिली। Th17 कोशिका विकास (सिंह एट अल. 2014)। इसके अलावा, Th17 कोशिकाओं के लिए, वैलेरिक एसिड न केवल ग्लाइकोलाइसिस की वृद्धि में मध्यस्थता करके बढ़े हुए IL स्राव को बढ़ावा देता है, बल्कि IL को कम करने के लिए HDAC निरोधात्मक गतिविधि भी करता है। एक अभिव्यक्ति, जो आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखने में मदद करती है (लू एट अल। 2019). ब्यूटायरेट PR43 द्वारा मध्यस्थ STAT3 और mTOR मार्गों को सक्रिय करता है और Th1 कोशिकाओं में B लिम्फोसाइट-प्रेरित परिपक्वता प्रोटीन 1 (ब्लिंप-1) अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जो बदले में IL-10 स्राव को बढ़ावा देता है और Th1 कोशिकाओं में सूजन ड्राइव को रोकता है ( सन एट अल. 2018)। किम एट अल. (2016) से पता चला है कि एससीएफए बी कोशिकाओं में एसिटाइल कोएंजाइम ए के स्तर और माइटोकॉन्ड्रियल द्रव्यमान को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा सकता है, फिर पामिटिक एसिड संश्लेषण को बढ़ावा दे सकता है और बी सेल सक्रियण और एंटीबॉडी उत्पादन का समर्थन करने के लिए सेलुलर चयापचय के स्तर को बढ़ा सकता है। यह आंशिक रूप से एमटीओआर मार्ग के माध्यम से किया जाता है। एससीएफए ने बी सेल भेदभाव (झांग एट अल 2019) को बढ़ावा देने के लिए Xbp1, Irf4 और Aicda जैसे जीन की अभिव्यक्ति को भी अपग्रेड किया। वू एट अल. (2017) ने प्रदर्शित किया कि डीसी में जीपीआर43 के साथ एसीटेट का बंधन बी कोशिकाओं में इम्युनोग्लोबुलिन ए (आईजीए) उत्पादन को चलाने के लिए महत्वपूर्ण है। लू एट अल. (2019) में पाया गया कि वैलेरेट ने न केवल नियामक बी (ब्रेग) कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया, बल्कि एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभाव डालने के लिए ब्रेग कोशिकाओं से आईएल -10 स्राव को प्रेरित किया, जिसके तंत्र को बढ़ाया से संबंधित माना जाता है ग्लाइकोलाइसिस और पी38 माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (पी38 एमएपीके) का सक्रियण।

ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स

Cervantes-Barragan एट अल। (2017) में पाया गया कि सहजीवी जीवाणु लैक्टोबैसिलस CD{2}} T कोशिकाओं में AhR को सक्रिय करने के लिए ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स का उपयोग करता है, जो बदले में प्रतिलेखन कारक ThPOK को डाउनरेगुलेट करता है, CD{3}}CD8 + डबलपॉजिटिव इंट्रापीथेलियल T को प्रेरित करता है। आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए कोशिकाएं। ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स म्यूकोसल अखंडता को बनाए रखते हुए, एएचआर की सक्रियता के माध्यम से टी कोशिकाओं में आईएल -22 प्रतिलेखन को भी बढ़ावा देते हैं (गैसली एट अल। 2021)। इसके अलावा, आईपीए टाइप 1 नियामक टी (सेल-सेल भेदभाव) को बढ़ावा दे सकता है, जो बदले में आईएल के उच्च स्तर को स्रावित करता है। AhR-सक्रिय तरीके से प्रिनफ्लेमेटरी Th17 कोशिकाओं के ध्रुवीकरण को रोककर (विल्के एट अल. 2017)। AhR से बाइंडिंग के समान, kynurenine CD{16}}FoxP3+ T कोशिकाओं में T सेल विभेदन को बढ़ावा देता है (मेज़रिच) एट अल. 2010)। इसके अलावा, ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स जीपीआर निर्भर तरीके से बी-सेल भेदभाव को प्रेरित कर सकते हैं, जिससे एंटीबॉडी स्राव को बढ़ावा मिलता है (वांग एट अल. 2019ए)।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

एसबीए

रुको और अन्य. (2019) और पाइक एट अल। दर्शाया गया है कि 3- ऑक्सोएलसीए और आइसोएलसीए ने रेटिनोइड-संबंधित अनाथ रिसेप्टर-टी (आरओआर टी) से जुड़कर प्रिनफ्लेमेटरी Th17 कोशिकाओं के विभेदन को रोक दिया है, जो बदले में आईएल {{5}ए उत्पादन को कम करता है, आंतों की सूजन को कम करता है ( पाइक एट अल. 2022)। डीसी में आइसोडीसीए को एफएक्सआर से बांधने से न केवल डीसी के इम्युनोस्टिम्यूलेटरी गुण कम हो जाते हैं बल्कि सेल-सेल उत्पादन बढ़ जाता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया संतुलित हो जाती है (कैंपबेल एट अल। 2020)। आइसोएलोएलसीए माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (हैंग एट अल 2019) को उत्पन्न करके ट्रेग सेल भेदभाव को भी बढ़ाता है। इसके विपरीत, आनुवंशिक रूप से दोषपूर्ण चूहों का अध्ययन करके, सोंग एट अल। (2020) में पाया गया कि एसबीए विटामिन डी रिसेप्टर अक्ष आंत में आरओआर + ट्रेग्स के होमियोस्टैसिस को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन फॉक्सपी 3+ ट्रेग्स के विनियमन से जुड़ा नहीं है। इसके अलावा, DCA GPR131 द्वारा DCs में NF-κB सक्रियण को रोकता है, जो बदले में IL -1, IL -6, और TNF- (Hu et al. 2021) सहित प्रिनफ्लेमेटरी जीन की अभिव्यक्ति को रोकता है।

चित्र 1. जन्मजात प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स। आंतों के वनस्पतियों और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच क्रॉसस्टॉक को वनस्पतियों के मेटाबोलाइट्स के साथ-साथ आईईसी और प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है। एससीएफए आईईसी और प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा -डिफेंसिन, और टीएनएफ सहित सूजन-विरोधी पदार्थों के स्राव को नियंत्रित करने के लिए जीपीसीआर से जुड़ सकते हैं। इसके अलावा, एससीएफए बलगम परत उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए कई सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से आईईसी को मॉड्यूलेट करते हैं। एसबीए जीपीआर131 और एफएक्सआर से जुड़कर मैक्रोफेज और आईईसी द्वारा रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स जैसे प्रतिरक्षा पदार्थों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स पीएक्सआर और एएचआर से जुड़कर आईईसी और आईएलसी3एस द्वारा आईएल-22 जैसे प्रतिरक्षा पदार्थों के स्राव को नियंत्रित करते हैं। आईईसी: आंत्र उपकला कोशिकाएं; एससीएफए: शॉर्ट-चेन फैटी एसिड; जीपीसीआर: जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स; आईएल: इंटरल्यूकिन; टीएनएफ- : ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- ; एसबीए: माध्यमिक पित्त अम्ल; एफएक्सआर: फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर; ILC3s: 3 जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं; पीएक्सआर: प्रेग्नेंसी एक्स रिसेप्टर; एएचआर: एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर।

वनस्पतियों के घटक

मेटाबोलाइट्स के अलावा, वनस्पतियों के घटक भी आंतों की प्रतिरक्षा के नियमन में शामिल होते हैं। बैक्टीरियल फ्लैगेलिन टोल-लाइक रिसेप्टर 5 (टीएलआर5) को सक्रिय कर सकता है, जो रोगज़नक़ गतिविधि को बेअसर करने और संक्रमण को रोकने के लिए आईजीए का उत्पादन करने के लिए बी लिम्फोसाइटों के विभेदन की ओर जाता है (यू एट अल। 2020)। बैक्टेरॉइड्स वल्गेटस से लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) सूजन-रोधी गतिविधि के लिए मैक्रोफेज द्वारा आईएल -10 स्राव को उत्तेजित करता है (डि लोरेंजो एट अल। 2020)। इसके अलावा, बैक्टेरॉइड्स फ्रैगिलिस का पॉलीसेकेराइड ए (पीएसए) मानव टी कोशिकाओं को टीआर 1 कोशिकाओं में विभेदित कर सकता है, जो बदले में आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए आईएल -10 अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है (अर्नोल्ड्स एट अल। 2022)। बैसिलस सबटिलिस से एक्सोपॉलीसेकेराइड (ईपीएस) बड़े पैमाने पर टी सेल सक्रियण को रोकता है और इस प्रकार टी सेल-मध्यस्थता वाली सूजन प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है (जेनब एट अल। 2020)। क्लोस्ट्रीडियम ब्यूटिरिकम कोशिका दीवार घटक पेप्टिडोग्लाइकन (पीजीएन) टीएलआर 2-मध्यस्थ ईआरके मार्ग के माध्यम से डीसी में टीजीएफ 1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, आंत में ट्रेग कोशिकाओं के उत्पादन को बढ़ावा देता है, और ऑटोक्राइन टीजीएफ -स्मैड3 सिग्नलिंग टीजीएफ अभिव्यक्ति को और बढ़ावा देता है (काशीवागी एट अल)। 2015) (चित्र 2)।

चित्र 2. अर्जित प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स। आंतों के वनस्पतियों और अर्जित प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच क्रॉसस्टॉक को वनस्पतियों और उसके चयापचयों, साथ ही प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है। वनस्पतियों के घटक, जैसे फ़्लैगेलिन, टीएलआर से जुड़कर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को नियंत्रित कर सकते हैं और एंटीबॉडी, आईएल -10 इत्यादि के स्राव को बढ़ावा दे सकते हैं। वनस्पतियों के मेटाबोलाइट्स, जैसे एससीएफए, विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करने के लिए जीपीसीआर से जुड़ सकते हैं जो आईएल जैसे प्रतिरक्षा पदार्थों के स्राव को बढ़ावा देते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं। ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स जीपीआर35 और एएचआर से जुड़कर बी कोशिकाओं और टी कोशिकाओं जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को नियंत्रित करते हैं, जिससे सूजन-रोधी मध्यस्थों और आईएल जैसे एंटीबॉडी के स्राव को बढ़ावा मिलता है। एसबीए एफएक्सआर जैसे रिसेप्टर्स से जुड़कर, ट्रेग सेल पीढ़ी को बढ़ावा देकर और Th17 कोशिकाओं को दबाकर सूजन मध्यस्थों जैसे आईएल -6 के स्राव को रोकता है। टीएलआर: टोल जैसा रिसेप्टर; आईएल: इंटरल्यूकिन; एससीएफए: शॉर्ट-चेन फैटी एसिड; जीपीसीआर: जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स; एसबीए: माध्यमिक पित्त अम्ल; एफएक्सआर: फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर; एएचआर: एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर।

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ की पैथोफिज़ियोलॉजी जटिल और बहुक्रियात्मक है, उदाहरण के लिए, प्रत्यक्ष साइटोटॉक्सिसिटी, प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण में परिवर्तन, और आंतों की प्रतिरक्षा सक्रियण (हमदेह एट अल। 2021ए)। यह स्पष्ट करने के साथ कि आंतों की प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस के रखरखाव के लिए आंत वनस्पतियों की स्थिरता आवश्यक है, दवाओं द्वारा आंतों के वनस्पतियों के विकारों को शामिल करने में विशेष रुचि बढ़ी है। आंत माइक्रोबायोटा विकार आंत माइक्रोबायोटा की संरचना और कार्य में परिवर्तन हैं जो आंत माइक्रोबायोटा की गुणवत्ता और मात्रा, इसकी चयापचय गतिविधि और स्थानीय वितरण (यू एट अल 2020) में परिवर्तन के माध्यम से मेजबान स्वास्थ्य पर हानिकारक प्रभाव डालते हैं। आंत और दूरस्थ अंगों की विभिन्न प्रतिरक्षा, सूजन और एलर्जी संबंधी बीमारियों के प्रति मेजबान की संवेदनशीलता में वृद्धि के रूप में (वांग एट अल। 2019बी)। यह रोगजनक बैक्टीरिया के प्रसार, सहजीवन की हानि और विविधता की हानि (लेवी एट अल। 2017) की विशेषता है। माना जाता है कि आंत माइक्रोबायोटा में गड़बड़ी और इसके परिणामस्वरूप आंतों की प्रतिरक्षा में गड़बड़ी दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। इसके बाद, रोगजनक तंत्र जिसके द्वारा दवा-प्रेरित आंत्रशोथ की सामान्य प्रेरक दवाएं आंत के माइक्रोबायोटा में व्यवधान पैदा करती हैं, जिससे आंतों की प्रतिरक्षा प्रणाली का विनियमन होता है और परिणामस्वरूप आंत को नुकसान होता है, उस पर अलग से चर्चा की जाएगी।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

एंटीबायोटिक दवाओं

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के सबसे आम प्रेरक एजेंटों में से एक के रूप में, एंटीबायोटिक-प्रतिरोध जीन का अपग्रेडेशन और एंटीबायोटिक दवाओं के कारण बैक्टीरिया के प्रतिरोधी उपभेदों का उद्भव शोधकर्ताओं के लिए एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य चिंता का विषय है (ग्राटाग्लिआनो एट अल। 2018)। विशेष रूप से, व्यापक-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक दवाओं के उपचार में प्रतिरोध जीन का क्षैतिज स्थानांतरण अधिक आम है, जो उच्च घनत्व वाले दवा-प्रतिरोधी रोगजनक बैक्टीरिया को उपनिवेश बनाने और आंत में बढ़ने के लिए प्रेरित करता है (एंड्रेमोंट एट अल। 2021), जिससे प्रतिरक्षा विकृति होती है और बढ़ावा मिलता है। आंतों की सूजन. एंटीबायोटिक से जुड़े आंत्रशोथ (फ़्रिएरी एट अल. 2017) में आम प्रतिरोधी रोगजनकों में से एक के रूप में, क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल टीसीडीए और टीसीडीबी जैसे विषाक्त पदार्थों का उत्पादन कर सकता है, तंग जंक्शनों को बाधित कर सकता है और आईईसी में एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है, और टीएनएफ जैसे सूजन मध्यस्थों की रिहाई को बढ़ावा दे सकता है। - , IL-1 , IL-6, और IL-8 मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स से, और न्यूट्रोफिल घुसपैठ को प्रेरित करते हैं (चंद्रशेखरन और लैसी 2017, यू एट अल। 2020), जिससे विकास का मार्ग प्रशस्त होता है। दस्त, स्यूडोमेम्ब्रानस कोलाइटिस, विषाक्त मेगाकोलोन और यहां तक ​​कि मृत्यु जैसी जटिलताएं (श्रीसज्जाकुल एट अल. 2022)।

उपरोक्त सभी के अलावा, एंटीबायोटिक्स सामान्य वनस्पति विविधता और डिस्बिओसिस के नुकसान के कारण आंत में सूजन पैदा कर सकते हैं। किम एट अल. (2021) से पता चला कि वैनकोमाइसिन ने बैक्टीरियाइडेट्स और फर्मिक्यूट्स की सापेक्ष बहुतायत को कम कर दिया, और प्रोटीओबैक्टीरिया और फ्यूसोबैक्टीरिया की सापेक्ष बहुतायत में वृद्धि की। इससे एससीएफए में कमी आएगी, विशेष रूप से प्रोपियोनेट, जो बदले में एचडीएसी पर निरोधात्मक प्रभाव को कम करता है, δ टी कोशिकाओं द्वारा आईएल -17 स्राव को बढ़ावा देता है, और सूजन प्रक्रिया को चलाता है (डुप्राज़ एट अल। 2021)। एबट एट अल. (2016) में पाया गया कि एम्पीसिलीन माइक्रोबायोटा को बाधित करके माउस आईएलसी में आईएल -22 स्राव के स्तर को कम कर देता है, और फिर रेग III अभिव्यक्ति और बिगड़ा हुआ आंत्र बाधा कार्य को कम कर देता है। एक अन्य अध्ययन में वयस्कों के आंत माइक्रोबायोटा का मूल्यांकन {{5}सप्ताह के एमोक्सिसिलिन-क्लैवुलैनीक एसिड हस्तक्षेप के साथ किया गया और पोर्फिरोमोनाडेसी (मैकफर्सन एट अल. 2018) की प्रचुरता में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई, जिसने एलपीएस और ब्यूटायरेट के ऊंचे स्तर को बढ़ावा दिया, जिससे वृद्धि हुई। आईएल -6 और आईएल -1 स्राव और आईईसी क्षति (ओकुमुरा एट अल. 2021, सी एट अल. 2021), जिससे दस्त जैसी शौच की घटनाएं होती हैं (मैकफर्सन एट अल. 2018)। स्ट्रैटी एट अल. (2021) ने प्रदर्शित किया कि इन विट्रो में वैनकोमाइसिन-प्रीट्रीटेड स्टेराइल फेकल वॉटर (एफडब्ल्यू) के साथ सूजन आंत्र रोग के रोगियों से मानव आंतों की लैमिना प्रोप्रिया मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और आईएनकेटी सेल क्लोनों की सह-संस्कृति शामिल थी, जिससे सीडी में Th1/Th17 तिरछा होने का पता चला। टी-सेल आबादी; दूसरी ओर, मेट्रोनिडाजोल ने IL10 के उत्पादन की ओर iNKT कोशिकाओं के ध्रुवीकरण का कारण बना। उन्होंने अंततः निष्कर्ष निकाला कि विविध एंटीबायोटिक उपचार माइक्रोबियल समुदाय और माइक्रोबायोटा मेटाबोलाइट्स की संरचना में परिवर्तन करके आंतों की सूजन को नियंत्रित करने के लिए आंत माइक्रोबायोटा की क्षमता को प्रभावित कर सकते हैं। मेट्रोनिडाजोल बैक्टेरॉइडेटेस में कमी का कारण बनता है और एसीटेट और ब्यूटायरेट स्तर को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप म्यूक 2, आंतों के ट्रेफिल फैक्टर 3 (टीएफएफ 3), और गॉब्लेट कोशिकाओं में प्रतिरोधी जैसे अणु (रिलम) की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, जिससे आंतरिक बलगम परत पतली हो जाती है। और आंतों के अवरोधक कार्य को बाधित करना (व्ह्लोडारस्का एट अल. 2011)। स्ट्रेप्टोमाइसिन फर्मिक्यूट्स की बहुतायत को कम करके और पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर- (पीपीएआर-) सिग्नलिंग (बाइंडलॉस एट अल 2017) को बाधित करने, उपकला हाइपोक्सिया को बाधित करने और ट्रेग को कम करने के लिए किण्वन उत्पाद उत्पादन को कम करके म्यूकोसल सूजन तनाव (लिटवाक एट अल। 2018) को बढ़ा सकता है। कोशिकाओं की संख्या. इसके अलावा, बढ़ा हुआ उपकला ऑक्सीजन प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों या नाइट्रेट्स जैसे प्रतिरक्षा अणुओं के स्राव को बढ़ावा देता है, जो वनस्पतियों पर ऑक्सीडेटिव तनाव डालते हैं और यहां तक ​​​​कि विशिष्ट रोगजनकों द्वारा उपनिवेश बनाने के लिए भी उपयोग किया जाता है (रीज़ एट अल। 2018) और दवा-प्रेरित विकास को तेज करते हैं। आंत्रशोथ.

एनएसएआईडी

क्लिनिकल में सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं में से एक के रूप में, एनएसएआईडी रक्तस्राव, अल्सरेशन और वेध (चाओ एट अल. 2020, चो एट अल. 2021) सहित गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल प्रभावों की एक श्रृंखला का कारण बन सकता है। हाल के वर्षों में, कई अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की वनस्पतियां इस प्रक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं (मासेडा और रिकसिओटी 2020)। कोलुची एट अल. (2018) से पता चला है कि डाइक्लोफेनाक ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया को मॉड्यूलेट करके पीजीएन और लिपोटेकोइक एसिड को टीएलआर के साथ बाइंडिंग को बढ़ावा देकर सूजन को बढ़ा देता है, जो MyD{6}निर्भर NF-κB सिग्नलिंग को सक्रिय करता है और TNF- और IL जारी करता है। 9}}. इसके अलावा, डाइक्लोफेनाक लैक्टोबैसिलस को काफी कम कर देता है और ऑक्लूडिन की अभिव्यक्ति को कम कर देता है, जिससे आंतों की बाधा का सुरक्षात्मक प्रभाव ख़राब हो जाता है (लियू एट अल. 2014, कोलुची एट अल. 2018)। इंडोमिथैसिन ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया की अत्यधिक वृद्धि को प्रेरित करके दवा-प्रेरित एंटरोकोलाइटिस को प्रेरित करता है, नोड-जैसे रिसेप्टर प्रोटीन 3 (एनएलआरपी 3) को सक्रिय करने के लिए टीएलआर 4 के लिए एलपीएस बाइंडिंग को बढ़ावा देता है, जिससे टीएनएफ- और आईएल जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की रिहाई होती है। }, और न्यूट्रोफिल घुसपैठ को प्रेरित करना (टेरान-वेंचुरा एट अल. 2014, हिगाशिमोरी एट अल. 2016)। मसेदा एट अल. (2019) में पाया गया कि इंडोमिथैसिन बैक्टेरॉइड्स, अक्करमेंसिया और पैरासुटेरेला में वृद्धि और ट्यूरिसबैक्टर और पोर्फिरोमोनैडेसी में कमी का कारण बन सकता है, जिसने सी. डिफिसाइल जैसे रोगजनक बैक्टीरिया के उपनिवेशण प्रतिरोध को कमजोर कर दिया, जिससे आंतों के होमियोस्टैसिस में असंतुलन बढ़ गया। क्लोस्ट्रीडियल्स में कमी को प्रेरित करके, इंडोमिथैसिन ब्यूटिरिक एसिड, फेकल म्यूसिन और आईजीए स्तर के कम स्राव का कारण बन सकता है, जो बदले में आंतों के अवरोध कार्य को ख़राब कर देता है (कावाशिमा एट अल। 2020)। एसिटिक एसिड और ब्यूटिरिक एसिड जैसे ये एससीएफए संभवतः क्लोस्ट्रीडियल्स क्रम की प्रक्रिया में आंत में अच्छे बैक्टीरिया के रूप में पाचन-प्रतिरोधी सैकराइड्स को तोड़ने के रूप में उत्पादित किए गए थे। इसके अलावा, इंडोमिथैसिन एंटरोकोकी के अत्यधिक प्रसार का कारण बन सकता है, जो - ग्लुकुरोनिडेज़ (जीयूएस) का स्राव करता है और इस प्रकार हेपेटिक रूप से संशोधित इंडोमिथैसिन मेटाबोलाइट्स की प्रक्रिया को बढ़ावा देता है, आंतों के म्यूकोसा में दवा के संपर्क को बढ़ाता है, और सूजन संबंधी क्षति को बढ़ाता है (मेयो एट अल. 2016, वांग एट) अल. 2021बी).

mmf,

एक प्रतिरक्षादमनकारी दवा के रूप में, एमएमएफ का व्यापक रूप से अस्थि मज्जा और ठोस अंग प्रत्यारोपण, और विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों (फारूकी एट अल। 2020) में उपयोग किया जाता है। डेटा से पता चलता है कि एमएमएफ पर मरीज़ कब्ज (38%), दस्त (45%), और कोलाइटिस (9%) (फ़ारूकी एट अल 2020) प्रदर्शित कर सकते हैं। हालांकि अंतर्निहित तंत्र को स्पष्ट नहीं किया गया है, अध्ययनों से पता चला है कि एमएमएफ की एंटरोटॉक्सिसिटी को शुरू करने और बनाए रखने के लिए आंत माइक्रोबायोटा की आवश्यकता होती है (फ्लैनिगन एट अल। 2018)। एमएमएफ बैक्टीरियाएडिटेस और फर्मिक्यूट्स (जार्डौ एट अल. 2021) की प्रचुरता में कमी का कारण बनता है, जो बदले में एससीएफए के उत्पादन को कम करता है, एचडीएसी पर निरोधात्मक प्रभाव को कम करता है, आईएल -6 और आईएल {{8) की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। }} स्थानीय मैक्रोफेज और डीसी में, सूजन प्रक्रियाओं और ऊतक क्षति को बढ़ावा देता है, जिससे वजन घटाने, दस्त और कोलाइटिस जैसी जटिलताएं होती हैं (फ्लैनिगन एट अल. 2018, होसेनखानी एट अल. 2021)। इसके अलावा, एमएमएफ एलपीएस जैवसंश्लेषण के लिए जीन संवर्धन में शामिल हो सकता है (फ्लैनिगन एट अल. 2018)। बढ़ा हुआ आंत्र एलपीएस स्तर न केवल एनएफ-κबी सिग्नलिंग पाथवे सक्रियण को बढ़ाने और टीएनएफ- और आईएल -1 (ओ'महोनी एट अल 2022) के स्राव को बढ़ावा देने के लिए टीएलआर4 को सक्रिय करता है, बल्कि तंग जंक्शनों को भी बाधित करता है या आंतों के उपकला पारगम्यता को बढ़ाता है। , म्यूकोसल बैरियर फ़ंक्शन से समझौता करना (जस्टिनो एट अल. 2020)। टेलर एट अल. (2019) में पाया गया कि एमएमएफ ने माउस आंत में जीयूएस जीन-व्यक्त करने वाले बैक्टीरिया के संवर्धन को चुनिंदा रूप से बढ़ावा दिया (झांग एट अल 2021)। इसके विपरीत, जीयूएस एमएमएफ मेटाबोलाइट माइकोफेनोलिक एसिड ग्लुकुरोनाइड (एमपीएजी) को साफ करके माइकोफेनोलिक एसिड (एमपीए) को पुनर्जीवित करता है, जिससे एमपीए का आधा जीवन बढ़ जाता है और एमपीए का आंतों का जोखिम बढ़ जाता है (जिया एट अल. 2018, बघाई अरासी एट अल. 2020) ). एमपीए आंतों के द्रव अवशोषण को बाधित कर सकता है, उपकला कोशिका प्रतिकृति को बाधित कर सकता है, और टाइट जंक्शन फ़ंक्शन को बाधित करके और बड़े पैमाने पर सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करके समग्र आंतों के बाधा कार्य को भी ख़राब कर सकता है, जिससे आंतों में सूजन हो सकती है (बेंटाटा 2020)।

प्रोटॉन पंप अवरोधक (पीपीआई)

पीपीआई की सुरक्षा, जो आमतौर पर गैस्ट्रिक एसिड से संबंधित विकारों के इलाज के लिए उपयोग की जाती है, पर हाल ही में सवाल उठाया गया है। एनएसएआईडी के कारण होने वाले गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल दुष्प्रभावों को कम करने के लिए उपयोग किए जाने के बावजूद, पीपीआई को एनएसएआईडी-प्रेरित आंतों की क्षति को बढ़ाते हुए पाया गया है (ग्राटाग्लिआनो एट अल। 2018)। यह अनुमान लगाया गया है कि यह पीपीआई के कारण लैक्टोबैसिलस जॉन्सोनी की कम प्रचुरता के कारण इंडोल मेटाबोलाइट्स के उत्पादन में कमी से संबंधित है, जिससे आईएल -22 और रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का स्राव कम हो जाता है (नादतानी एट अल। 2019, होसेनखानी) और अन्य. 2021). इसके अलावा, युजी एट अल द्वारा एक अध्ययन। स्थापित किया गया है कि पीपीआई का दीर्घकालिक उपयोग छोटी आंत में जीवाणु अतिवृद्धि (एसआईबीओ) को बढ़ावा दे सकता है (नाइतो एट अल। 2018)। गैस्ट्रिक एसिड स्राव पर पीपीआई के निरोधात्मक प्रभाव से गैस्ट्रिक एसिड रक्षा बाधा का नुकसान होता है, जिससे स्ट्रेप्टोकोकस, एस्चेरिचिया कोली और क्लेबसिएला सहित अन्य की अत्यधिक वृद्धि होती है। यह बदले में पीजीएन, फ्लैगेलिन और अमोनिया (ब्रूनो एट अल 2019) जैसे बैक्टीरिया घटकों और मेटाबोलाइट्स के ऊंचे स्तर को बढ़ावा देता है। पीजीएन एनएफ-κबी, एमएपीके, और कैस्पेज़ -1 पथों को सक्रिय करने के लिए न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) का उपयोग करता है, आईएल -1, टीएनएफ-, आईएल -6, आईएल की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। -12पी40, और आईएल-8, और डीसी, न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट्स जैसी कोशिकाओं की प्रतिरक्षा भर्ती को बढ़ावा देते हैं, और सूजन प्रक्रिया को चलाते हैं (पोट्रीकस एट अल 2021)। बढ़ा हुआ फ्लैगेलिन टीएलआर5 को अति-सक्रिय करता है और एमसीपी -1 और ग्रैनुलोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जी-सीएसएफ) जैसे प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो बदले में सूजन संबंधी क्षति का कारण बनता है (हजाम एट अल. 2017, पोट्रीकस एट अल। 2021). उपरोक्त प्रभाव मिलकर वजन घटाने, दस्त, और कुअवशोषण (रिज़ाट्टी एट अल 2017) जैसे लक्षणों के विकास को जन्म देते हैं।

अध्ययन में यह भी पाया गया कि लंबे समय तक पीपीआई का उपयोग करने वाले रोगियों में सी. डिफिसाइल और डायरियाल ई. कोली (ब्रूनो एट अल. 2019) जैसे रोगजनक बैक्टीरिया से संक्रमण का खतरा बढ़ गया था, जिसमें आंत माइक्रोबायोटा एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (इम्हान्न) और अन्य. 2016). यह अनुमान लगाया गया है कि यह पीपीआई द्वारा प्रेरित प्रोटीनोबैक्टीरिया के विस्तार के कारण एससीएफए में कमी और एलपीएस में वृद्धि से जुड़ा है, जो बदले में टीएनएफ- और आईएल जैसे साइटोकिन्स के स्राव का कारण बनता है, जिससे गठन होता है। और एक भड़काऊ वातावरण का रखरखाव (रिज़ाट्टी एट अल। 2017)। इसके अलावा, एरोटोलरेंट एनारोब का प्रसार एपिथेलियल हाइपोक्सिया को बाधित करता है और टीएनएफ- और आईएल -1 के साथ मिलकर एचआईएफ सिग्नलिंग में हस्तक्षेप करता है, जिससे बलगम उत्पादन और बाधा शिथिलता कम हो जाती है, और आंतों के होमियोस्टैसिस में बाधा आती है (यूं और यून 2018, मैल्कोव एट अल) .2021). इसके अलावा, वॉटर्स एट अल द्वारा एक अध्ययन। (2021) में दीर्घकालिक पीपीआई उपचार के कारण स्ट्रेप्टोकोकस में वृद्धि और ग्रहणी में ईोसिनोफिल घुसपैठ के बीच एक संबंध पाया गया, जो आगे चलकर अपच और अन्य प्रतिकूल प्रभावों का कारण बना।

अन्य औषधियाँ

ऊपर कवर की गई दवाओं के अलावा, कई अन्य दवाएं दवा-प्रेरित आंत्रशोथ का कारण बन सकती हैं। साइक्लोफॉस्फ़ामाइड आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन को नियंत्रित कर सकता है, एससीएफए के स्तर को काफी कम कर सकता है, उपकला कोशिकाओं (यांग एट अल। 2016) द्वारा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बड़े पैमाने पर उत्पादन को बढ़ावा दे सकता है, और सीएलडीएन 1 और ज़ोनुला ऑक्लुडेंस के एमआरएनए स्तर को कम कर सकता है -1 (जेडओ { {4}}) (कोंग एट अल. 2020), जो आंतों के अवरोधक कार्य को ख़राब कर सकता है। इरिनोटेकन-प्रेरित आंत माइक्रोबायोटा विकारों के कारण बीए और एससीएफए (यू एट अल. 2021) का उत्पादन बाधित हुआ, जिससे सीएलडीएन1 अभिव्यक्ति कम हो गई (वांग एट अल. 2019सी), आंतों की स्टेम कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन को रोक दिया (ली एट अल. 2018), और एच2एस उत्पादन के कारण उपकला अवरोध ख़राब हो गया (लैम एट अल. 2015)। मेनेज़ेस-गार्सिया एट अल। (2020) ने प्रदर्शित किया कि फ्लोराउरासिल एंटरोबैक्टीरियासी के विस्तार और उपनिवेशण को बढ़ावा देकर आंतों के म्यूकोसल सूजन को ट्रिगर करता है, जो टीएलआर4 को सक्रिय करने के लिए एलपीएस स्तर को बढ़ाता है, टीएनएफ एमआरएनए अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और ल्यूकोसाइट भर्ती को प्रेरित करता है (झाओ एट अल 2022)। इसके अलावा, एंटरोबैक्टीरियासी सूजन संबंधी उत्तेजनाओं के प्रति मेजबान की प्रतिक्रिया को तेज करने के लिए बेसल कॉर्टिकोस्टेरोन के स्तर को प्रसारित कर सकता है (मेनेजेस-गार्सिया एट अल। 2020)। आम तौर पर इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं के कारण प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के आंत माइक्रोबायोटा विनियमन में परिवर्तन को निम्नानुसार संक्षेपित किया गया है (तालिका 1)।

आंतों की प्रतिरक्षा पर आंत माइक्रोबायोटा मॉड्यूलेशन दवा-प्रेरित आंत्रशोथ पर लागू होता है

दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के विकास में आंत माइक्रोबायोटा और आंतों की प्रतिरक्षा की भूमिका निर्विवाद है और दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के लिए नैदानिक ​​​​उपकरण और चिकित्सीय दृष्टिकोण के लिए नए विचार प्रदान करती है, जिनकी अभी भी कमी है।

नैदानिक ​​क्षमता

एक उभरते बायोमार्कर के रूप में, बैक्टीरियल एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल्स (बीईवी) में पीजीएन और एलपीएस (स्टॉट एट अल. 2021) जैसे रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न होते हैं, जो मेजबान प्रतिरक्षा सिग्नलिंग (यांग एट अल) को प्रभावित करके कई बीमारियों के विकास में शामिल हो सकते हैं। . 2022). मेटागेनोमिक और मेटाबॉलिक विश्लेषणों के आधार पर, शोधकर्ताओं ने पाया है कि आंत माइक्रोबायोटा की स्थिति और संबंधित मेटाबोलाइट स्राव के स्तर का आकलन बीईवी द्वारा किया जा सकता है, और इस प्रकार अप्रत्यक्ष रूप से जीव के प्रतिरक्षा कार्य का मूल्यांकन किया जा सकता है (किम एट अल। 2020)। तुलकेन्स एट अल द्वारा एक अध्ययन। (2020) में पाया गया कि स्वस्थ विषयों की तुलना में आंत्रशोथ के रोगियों में प्लाज्मा बीईवी घनत्व अधिक था, जो मजबूत एलपीएस गतिविधि को दर्शाता है, और आईएल {{5 }}, आईएल {{6 }}, और जैसे प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों की अपग्रेडित अभिव्यक्ति से जुड़ा था। एमसीपी-1. इस प्रकार, बीईवी में दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के निदान और मूल्यांकन उपकरण के रूप में क्षमता है।

चिकित्सीय दृष्टिकोण

माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण का उपयोग स्वस्थ दाताओं से आंतों के माइक्रोबायोटा को स्थानांतरित करके, रोगी के आंत माइक्रोबायोटा के होमोस्टैसिस को बहाल करके कॉलोनियों की संरचना और कार्य को अनुकूलित करने के लिए किया जा सकता है, और इस तरह प्रतिरक्षा विकृति को कम किया जा सकता है और लक्षणों में सुधार किया जा सकता है (निशिदा एट अल. 2018, वॉन एट अल. 2019) . फेकल माइक्रोबायोटा ट्रांसप्लांटेशन (एफएमटी) फ्लोरोरासिल और ऑक्सिप्लिप्टिन के टीएलआर/माईडी88/एनएफ-κबी सिग्नलिंग मार्ग से प्रेरित आईएल{2}} और टीएनएफ-एक्सप्रेशन के अपग्रेडेशन को कम कर सकता है और डायरिया (चांग एट) जैसे लक्षणों को कम कर सकता है। अल. 2020). एफएमटी एससीएफए के स्तर को बहाल करके और तंग जंक्शनों की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देकर उपकला बाधा की अखंडता को भी बढ़ा सकता है (गीर्नर्ट एट अल। 2017)। झी एट अल. (2021) से पता चला कि छोटी आंत के माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण से लैक्टोबैसिलस एसपीपी में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। अनुपचारित चूहों की तुलना में, IFN- , TNF- , और IL-1 में कमी आई और IL-4 में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। इसलिए, दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के प्रभावी इलाज के लिए माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण सुरक्षित विकल्पों में से एक होने की उम्मीद है, जब तक कि अधिक विश्वसनीय सबूत उत्पन्न न हो जाएं। प्रोबायोटिक्स जीवित सूक्ष्मजीव हैं जो आंतों के वनस्पतियों को संशोधित करके और आंत माइक्रोबायोटा विकारों को कम करके मेजबान पर लाभकारी प्रभाव डालते हैं (निशिदा एट अल। 2018)। चांग एट अल. (2018) से पता चला कि लैक्टोबैसिलस केसी वैरायटी रम्नोसस ने न केवल आंत माइक्रोबायोटा विकारों को उलट दिया, बल्कि एनएफ-κबी गतिविधि को भी रोक दिया, जिससे टीएनएफ- और आईएल -6 का दवा-प्रेरित अपग्रेडेशन कम हो गया। लैक्टोबैसिलस केसी और लैक्टोबैसिलस पैराकेसी मैक्रोफेज द्वारा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के अत्यधिक उत्पादन को रोकते हैं, आंतों की रोगाणुरोधी गतिविधि को बढ़ाते हैं, और आंतों के उपकला अवरोध को बढ़ाते हैं (मोंटेरोस एट अल। 2021)। बिफीडोबैक्टीरियम लोंगम और लैक्टोफेरिन के संयोजन ने टीएलआर/एनएफ-κबी मार्ग (फोर्नाई एट अल. 2020ए, फोर्नाई एट अल. 2020बी) को संशोधित करके आंतों की सूजन को रोक दिया। संक्षेप में, दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के उपचार में प्रोबायोटिक्स भी एक गर्म स्थान होगा।

जैसे-जैसे अन्वेषण आगे बढ़ा, शोधकर्ताओं ने पाया कि जड़ी-बूटियों के अर्क भी आंतों के वनस्पतियों को संशोधित करके दवा-प्रेरित आंत्रशोथ में भूमिका निभा सकते हैं। क्व एट अल. (2021) में पाया गया कि किण्वित जिनसेंग ने एंटीबायोटिक से जुड़े दस्त वाले चूहों में कोलाइटिस के लक्षणों को कम करने के लिए आंतों के वनस्पति प्रचुरता को बहाल करके टीएलआर4 और एनएफ-κबी के अभिव्यक्ति स्तर को कम कर दिया। शिसांद्रा चिनेंसिस पॉलीसेकेराइड्स ब्लौटिया और लैचनोस्पाइरेसी में वृद्धि और एरीसिपेलेटोक्लोस्ट्रिडियम और रुमिनोकोकस में कमी को प्रेरित करते हैं, जिससे एससीएफए के स्राव को बढ़ावा मिलता है, जो बदले में एनएफ-κबी मार्ग-मध्यस्थता वाले आईएल और टीएनएफ- के स्राव को रोकता है और कम करता है। एंटीबायोटिक-प्रेरित आंत्रशोथ के लक्षण (क्यूई एट अल. 2019)। ग्लाइसीराइजा यूरालेंसिस के कुल फ्लेवोनोइड्स ने आंतों के वनस्पतियों को संशोधित करके और टीएनएफ-, आईएल -1, और आईएल -6 (यू एट अल 2021) के अभिव्यक्ति स्तर को कम करके इरिनोटेकन-प्रेरित वजन घटाने और कोलोनिक शॉर्टिंग को कम किया। . इसलिए, हर्बल औषधि का प्रयोग दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के उपचार की भविष्य की दिशा होने की उम्मीद है। हालाँकि दवाओं द्वारा आंतों की सूजन को प्रेरित करने का वर्णन करने में बहुत अधिक स्थान खर्च किया गया है, लेकिन यह निर्विवाद है कि कुछ दवाएं उपचार रणनीति का हिस्सा हो सकती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया है कि स्टैकियोस लैक्टोबैसिलस और अक्करमेन्सिया के प्रसार को बढ़ावा देता है, जो बदले में आईएल {{18 }}, आईएल {{19 }}, आईएल {{20 }}ए, और टीएनएफ- में कमी का कारण बनता है, जिससे आंतों की सूजन में सुधार होता है ( वह एट अल. 2020बी). विटामिन डी को कोलोनिक विटामिन डी रिसेप्टर्स से बांधने से लाभकारी बैक्टीरिया की प्रचुरता बढ़ जाती है और बैक्टीरिया-उत्तेजित एनएफ-κबी गतिविधि को रोकता है, जिससे आंतों की सूजन कम हो जाती है (बैटीस्टिनी एट अल। 2020)।

आंतों की सूजन को नियंत्रित करने के लिए आहार आंत वनस्पति को भी नियंत्रित कर सकता है। भूमध्यसागरीय आहार फ़ेकैलिबैक्टेरियम प्रौसनिट्ज़ी और यूबैक्टीरियम की प्रचुरता को बढ़ाकर एससीएफए और एसबीए जैसे मेटाबोलाइट्स के उत्पादन को नियंत्रित करता है, फिर एंटी-इंफ्लेमेटरी कारक आईएल के स्तर में वृद्धि को बढ़ावा देता है और सी-रिएक्टिव जैसे प्रिनफ्लेमेटरी कारकों के स्तर को बढ़ावा देता है। प्रोटीन, आईएल-2, और आईएल-17 में कमी (घोष एट अल. 2020)। निष्कर्ष में, शोधकर्ताओं को नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग के लिए नई रणनीतियाँ प्रदान करने के लिए और अधिक अन्वेषण और सामान्यीकरण की आवश्यकता है (तालिका 2)।

तालिका 1. आंत माइक्रोबायोटा में गड़बड़ी और आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं के कारण प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में परिवर्तन।

तालिका 1. जारी

तालिका 2. आंतों के माइक्रोबायोटा को विनियमित करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करके दवा-प्रेरित आंत्रशोथ के लिए चिकित्सीय दृष्टिकोण

निष्कर्ष और दृष्टिकोण

दवाएं आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स में गड़बड़ी उत्पन्न करके आंत्रशोथ के विकास में योगदान करती हैं, जिससे प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों का स्राव, सूजन कोशिका घुसपैठ और आंतों की बाधा को नुकसान होता है। अनुसंधान बीमारी के बारे में हमारी समझ को बेहतर बनाने के लिए जारी है, और नई नैदानिक ​​और चिकित्सीय रणनीतियाँ प्रदान करता है। फिर भी, प्रचुर मात्रा में अत्यधिक प्रासंगिक लेकिन अनसुलझे प्रश्न बने हुए हैं: दवा-प्रेरित आंतों के वनस्पतियों और मेटाबोलाइट्स विकार के कारण होने वाली प्रतिरक्षा विकृति की प्रक्रिया में कई तंत्रों को स्पष्ट किया जाना बाकी है। प्रतिरक्षा प्रणाली में अंतर को देखते हुए, सीमित बुनियादी अनुसंधान के साथ पशु मॉडल को बदलने के लिए मानवकृत मॉडल विकसित करना इस क्षेत्र में प्रगति में योगदान देगा (यू एट अल 2020)। आंत वनस्पतियों के वैयक्तिकृत विशिष्टता-आधारित बायोमार्कर जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान करने में मदद कर सकते हैं और इस प्रकार नैदानिक ​​​​दवा के उपयोग का मार्गदर्शन कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, दवाओं के प्रकार और खुराक का निर्धारण रोगी की दवा के प्रति सहनशीलता के आधार पर किया जा सकता है, न कि नैदानिक ​​​​दिशानिर्देशों और आबादी में औसत सीमा के अनुपालन के आधार पर। इसके अलावा, प्रोबायोटिक संवेदनशीलता का आकलन व्यक्तिगत उपचार नियमों को तैयार करने और प्रत्यारोपण प्रभावशीलता में सुधार करने में भी मदद कर सकता है। निष्कर्ष में, आंतों की प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा और मेटाबोलाइट्स पर शोध दवा-प्रेरित आंत्रशोथ में काफी संभावनाएं रखता है। हालाँकि, मौजूदा अध्ययन अभी भी नैदानिक ​​आवश्यकताओं को पूरा नहीं करते हैं और आगे की खोज की अभी भी आवश्यकता है।

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