स्पाइनल मस्कुलर अट्रोफी के लिए थेरेपी का विकास: मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए परिप्रेक्ष्य भाग 2

एसएमएन का कोशिकीय और आणविक कार्य

एसएमएन प्रोटीन सर्वत्र व्यक्त होता है और न केवल तंत्रिका तंत्र में पाया जाता है, विशेष रूप से मोटोन्यूरॉन्स में। एसएमएन एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स में कार्य करता है जो स्प्लिसोसोमल एसएनआरएनपी असेंबली की मध्यस्थता करता है [91, 176, 194, 233]।

तंत्रिका तंत्र एक जटिल जैविक प्रणाली है जो मानव शरीर की विभिन्न गतिविधियों को नियंत्रित करती है, जिसमें सोच, क्रिया और स्मृति शामिल है। बेहतर याददाश्त के लिए तंत्रिका तंत्र का स्वस्थ होना बहुत ज़रूरी है।

तंत्रिका तंत्र और स्मृति के बीच संबंध मस्तिष्क में न्यूरॉन्स द्वारा दर्शाया जाता है, जो सूचना संचारित करने और मस्तिष्क में कनेक्शन बनाने के लिए जिम्मेदार होते हैं। जब हम कुछ सीखते या अनुभव करते हैं, तो मस्तिष्क में न्यूरॉन्स नए कनेक्शन बनाते हैं, जिससे हमें अधिक जानकारी याद रखने में मदद मिलती है।

साथ ही, तंत्रिका तंत्र हमारी स्मृति प्रक्रिया में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। दिमाग में स्मृति बड़ी संख्या में न्यूरॉन्स के कनेक्शन और समन्वित गतिविधियों से बनी होती है। तंत्रिका तंत्र हमें इन यादों को मजबूत और समेकित करने में मदद करता है, जिससे वे अधिक मजबूत और लंबे समय तक चलने वाली बन जाती हैं।

हालाँकि, कुछ न्यूरोलॉजिकल विकार भी हमारी याददाश्त को प्रभावित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, पुराना तनाव या नींद की कमी तंत्रिका तंत्र के सामान्य कामकाज में बाधा डाल सकती है और हमारी याददाश्त में गिरावट का कारण बन सकती है। इसलिए, हमें अपने तंत्रिका तंत्र को स्वस्थ रखने के लिए कुछ सक्रिय कदम उठाने की आवश्यकता है।

कुछ स्वस्थ जीवनशैली की आदतें, जैसे पर्याप्त नींद, उचित व्यायाम और संतुलित आहार, तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य के लिए बहुत फायदेमंद हैं। इसके अलावा, अधिक पढ़ना, अधिक नया ज्ञान सीखना और खुद को अधिक चुनौती देना भी तंत्रिका तंत्र की गतिविधि को उत्तेजित कर सकता है और हमारी याददाश्त को बेहतर बनाने में हमारी मदद कर सकता है।

संक्षेप में, तंत्रिका तंत्र और स्मृति के बीच संबंध बहुत करीबी है, और तंत्रिका तंत्र को स्वस्थ रखना हमारी स्मृति के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। जब तक हम उचित उपाय करते हैं और सक्रिय रूप से स्वस्थ और पूर्ण जीवन जीते हैं, तब तक हमारी याददाश्त निश्चित रूप से बेहतर होगी। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांच डेजर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टांच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टांच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों के माध्यम से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

याददाश्त बढ़ाने के 10 तरीके जानने के लिए क्लिक करें

चूहों में शास्त्रीय एसएमएन जीन नॉकआउट प्रारंभिक भ्रूण-मृत्यु का कारण बनता है [264], जो प्री-एमआरएनए प्रसंस्करण के लिए आवश्यक सेलुलर प्रोटीन के रूप में सभी प्रकार की कोशिकाओं में एसएमएन की मौलिक भूमिका के अनुरूप है।

मानव SMN2 की 2 अतिरिक्त ट्रांसजेनिक प्रतियों के साथ अंतर्जात Smn के होमोज़ीगस जीन नॉकआउट वाले चूहों में गंभीर एसएमए विकसित होता है, इस प्रकार मनुष्यों में एसएमए प्रकार 1 की नकल करता है [208]।

हालाँकि, मस्तिष्क सहित इन चूहों के अधिकांश अंगों में mRNA का स्तर सामान्य दिखाई देता है, और परिभाषित प्रतिलेखों का स्प्लिसिंग अप्रभावित रहता है [140]। यह दर्शाता है कि सामान्य रूप से स्प्लिसिंग सहित प्री-mRNA का प्रसंस्करण SMA में प्रभावित नहीं होता है।

हालांकि, इस बात से इंकार नहीं किया जा सकता है कि कुछ प्रतिलेखों को SMN प्रोटीन और SMN कॉम्प्लेक्स के उच्च स्तर की आवश्यकता होती है, इसलिए SMN2 की चार प्रतियों से उत्पादित SMN का स्तर ऐसी कोशिकाओं में पर्याप्त नहीं होता है।

ड्रोसोफिला में अध्ययनों ने इस बात के प्रमाण प्रदान किए हैं कि U11/12 माइनर स्प्लिस कॉम्प्लेक्स की आवश्यकता वाले विशिष्ट ट्रांसक्रिप्ट, U1, 2, 4, 5, 6-आश्रित मेजर स्प्लिसोसोम कॉम्प्लेक्स के माध्यम से संसाधित किए जाने वाले अधिकांश ट्रांसक्रिप्ट की तुलना में Smn कमी [132, 177,181] के प्रति अधिक संवेदनशील प्रतीत होते हैं। हालाँकि, इन निष्कर्षों को इस अवलोकन द्वारा चुनौती दी गई है कि Smn-कमी वाले फ्राइज़ का विकास, सामान्य रूप से, विलंबित होता है और सामान्य विकास के दौरान U11/12-आश्रित प्री-mRNA स्प्लिसिंग केवल बाद के लार्वा चरणों में होता है [98]।

इस प्रकार, U11/12 माइनर स्प्लिस कॉम्प्लेक्स-निर्भर mRNA संशोधनों के निचले स्तर Smn-कमी वाली मक्खियों में लार्वा विकास में देरी को दर्शा सकते हैं। हालाँकि U11/12, साथ ही U2-निर्भर इंट्रॉन प्रतिधारण, Smn-कमी वाली मक्खियों और चूहों में प्रतिलेखों में देखा गया है, केवल कुछ ही पुनरुत्पादनीय रूप से पुष्टि की गई थी, जैसे कि TMEM41B/स्टैसिमन और Mdm2/4[66, 181, 275, 300]।

इस अवलोकन के बावजूद कि Mdm2/4 अभिव्यक्ति की बहाली ने कुछ हद तक मोटर कार्यों में सुधार किया, Mdm2/4 की इस बहाली ने SMA चूहों के अस्तित्व को लाभकारी रूप से प्रभावित नहीं किया [300]।

शास्त्रीय एसएमएन कॉम्प्लेक्स के घटकों के अलावा, अतिरिक्त एसएमएन इंटरैक्शन भागीदारों की पहचान की गई है; उनमें से एचएनआरएनपी आर [256], टीडीपी-43 [296], एफयूएस [323], और एचयूडी [82], जो कई न्यूरोनल कार्यों में शामिल हैं जिनमें ट्रांसक्रिप्शन विनियमन, परमाणु प्री-एमआरएनए प्रसंस्करण, परमाणु निर्यात और कई एमआरएनए का उप-सेलुलर परिवहन शामिल है [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326]।

विशेष रूप से, -एक्टिनएमआरएनए का अक्षतंतु स्थानांतरण एसएमएन- [255], एचएनआरएनपी आर- [102], और टीडीपी-43- [33] की कमी वाले न्यूरॉन्स में गंभीर रूप से परेशान है। एसएमएन के एक इंटरैक्शन पार्टनर के रूप में एचएनआरएनपी आर न्यूक्लियस और साइटोसोल में पाया जाता है, जिसमें मोटोन्यूरॉन्स के अक्षतंतु शामिल हैं [68,256]। यह अक्षतंतु में mRNAs और अन्य प्रकार के आरएनए के उपकोशिकीय परिवहन में शामिल है [32, 34, 261]।

विकास के दौरान SMN अभिव्यक्ति का विनियमन

चूहों और मनुष्यों में SMN की विकासात्मक अभिव्यक्ति अद्वितीय गतिशील विशेषताओं को दर्शाती है। SMN प्रोटीन का स्तर जन्मपूर्व विकास के दौरान उच्च होता है और प्रारंभिक प्रसवकालीन चरणों के दौरान कम हो जाता है [20, 38, 97, 140, 144, 240,241]।

रक्त में, वयस्कों की तुलना में छोटे बच्चों में SMN अभिव्यक्ति का उच्च स्तर पाया जाता है [309, 330]। 3 महीने से कम उम्र के प्रारंभिक प्रसवोत्तर बच्चों की तुलना में जन्मपूर्व स्वस्थ व्यक्तियों में औसत SMN प्रोटीन का स्तर 2.3- गुना अधिक था।

विकास के दौरान यह अंतर बढ़ता है। 3 महीने से 14 साल की उम्र के व्यक्तियों में मानव शव परीक्षा ऊतक के नमूनों (काठ या वक्षीय रीढ़ की हड्डी) में SMN प्रोटीन का स्तर भ्रूण अवस्था के नमूनों की तुलना में लगभग 6.5- गुना कम होता है [240, 241]। स्वस्थ विषयों की तुलना में प्रसवोत्तर अवस्था (3 महीने की उम्र तक) में SMA रोगियों से मानव रीढ़ की हड्डी के नमूनों में SMN का स्तर चार गुना कम होता है।

प्रारंभिक प्रसवोत्तर चरणों में उच्च जन्मपूर्व एसएमएन प्रोटीन के स्तर में गिरावट भी ललाट प्रांतस्था, डायाफ्राम और कंकाल की मांसपेशियों में देखी गई [240, 241]। एसएमएन प्रोटीन का स्तर जन्मपूर्व ऊतक नमूनों में कुल एसएमएन1 और एसएमएन2 एमआरएनए प्रतिलेख स्तरों के साथ केवल मामूली रूप से सहसंबंधित होता है।

स्वस्थ नियंत्रणों से ऊतकों में प्रसव के बाद के शुरुआती चरणों में औसत SMN1 पूर्ण-लंबाई या SMN2 mRNA स्तर में गिरावट प्रोटीन स्तर [240, 241] की तुलना में मामूली है। यह दर्शाता है कि SMN प्रोटीन का स्तर प्रसव के बाद के शुरुआती चरणों में SMN प्रमोटर गतिविधि [71, 206, 207, 257] से स्वतंत्र रूप से पोस्टट्रांसक्रिप्शनल तंत्र [53, 149] के माध्यम से कम हो जाता है। चूहों में, भ्रूण के दिन (ई) 14 और 19 के बीच रीढ़ की हड्डी में एसएमएन प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है।

इस अवधि के बाद प्रसवोत्तर दिनों (पी) 5 और 15 [140] के बीच और गिरावट आती है। फिलहाल, पोस्टट्रांसक्रिप्शनल और पोस्टट्रांसलेशनल स्तरों पर एसएमएन अभिव्यक्ति को विनियमित करने वाले तंत्र पूरी तरह से हल नहीं हुए हैं। अनुवाद नियंत्रण और एसएमएन प्रोटीन गिरावट का विनियमन दोनों ही भूमिका निभा सकते हैं।

SMNΔ7 प्रोटीन की अस्थिरता को डीग्रॉन (SMNΔ7-DEG) नामक गिरावट संकेत द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जो SMN2 जीन से काटे गए प्रोटीन में नए C-टर्मिनस द्वारा बनाया जाता है [45]। एक बिंदु उत्परिवर्तन द्वारा SMNΔ7-DEG को निष्क्रिय करने से SMNΔ7 स्थिर हो जाता है, जो बदले में सेल लाइनों में SMN हानि की भरपाई कर सकता है।

एसएमए: मोटोन्यूरॉन और न्यूरोमस्क्युलर पैथोलॉजी

जैसा कि पहले बताया गया है, मनुष्यों और चूहों में जन्मपूर्व अवस्थाओं में सापेक्ष SMN प्रोटीन का स्तर सबसे अधिक होता है (जन्म से 1 सप्ताह पहले) [140, 240, 241] जो सेलुलर भेदभाव में SMN की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है। मोटोन्यूरॉन्स में, उच्च SMN प्रोटीन के स्तर की यह अवधि विकासात्मक अवस्था के साथ मेल खाती है जब ये न्यूरॉन्स एक्सोन से बाहर निकलते हैं और न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स स्थापित करने के लिए कंकाल/धारीदार मांसपेशी फाइबर के साथ सिनैप्टिक संपर्क बनाते हैं।

इन निष्कर्षों से पता चलता है कि न्यूरोमस्कुलर सिस्टम के समुचित विकास के लिए SMN प्रोटीन की उच्च मात्रा आवश्यक है [38,140, ​​141]। प्रारंभिक जन्मपूर्व विकास के दौरान, रीढ़ की हड्डी में मूल रूप से उत्पन्न होने वाले पोस्टमाइटोटिक मोटोन्यूरॉन्स में से लगभग आधे शारीरिक कोशिका मृत्यु से गुजरते हैं। विकासात्मक कोशिका मृत्यु को न्यूरोट्रोफिक कारकों द्वारा नियंत्रित किया जाता है [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268]।

मनुष्यों के साथ-साथ चूहों में भी, SMN की कमी इस महत्वपूर्ण विकासात्मक अवधि के दौरान मोटोन्यूरॉन की कमी को नहीं बढ़ाती है। शारीरिक मोटोन्यूरॉन की मृत्यु की इस विकासात्मक अवधि के बाद जब अतिरिक्त सिनैप्स को समाप्त कर दिया जाता है तो सिनैप्स समाप्त हो जाते हैं [173] ताकि एक मांसपेशी फाइबर को केवल एक मोटोन्यूरॉन से सिनैप्टिक इनपुट प्राप्त हो।

पॉलीसिनेप्टिक उन्मूलन की यह समय खिड़की कम से कम SMA प्रकार 1 और 2 के माउस मॉडल में मोटर फ़ंक्शन और मोटोन्यूरॉन अध:पतन की गिरावट के साथ मेल खाती है [103, 126, 166]। इस चरण के दौरान, स्वस्थ साथियों की तुलना में SMA प्रकार 1 माउस मॉडल में लगभग 17-29% मोटोन्यूरॉन खो जाते हैं [208]। मोटोन्यूरॉन की हानि इन प्रारंभिक प्रसवोत्तर चरणों के बाद भी जारी रहती है। विषमयुग्मी Smn चूहों में, जिसमें Smn का केवल एक एलील हटा दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप Smn प्रोटीन के स्तर में 50% की कमी होती है, 12 महीने के चरण में लगभग 50% मोटोन्यूरॉन खो जाते हैं [140, 274]।

इसी तरह एसएमए टाइप 1 वाले बच्चों में, बीमारी के अंतिम चरण में गंभीर मोटोन्यूरॉन लॉस देखा गया है। 5-22 महीने की उम्र में, टाइप 1 एसएमए वाले रोगियों में मोटोन्यूरॉन लॉस 70% से अधिक हो जाता है [272]। जब मोटोन्यूरॉन को भ्रूणीय एसएमएन-/-; एसएमएन2 चूहों से अलग किया जाता है और 7 दिनों तक की अवधि के लिए संवर्धित किया जाता है, तो कोशिका मृत्यु में वृद्धि नहीं होती है, लेकिन अक्षतंतु विस्तार में उल्लेखनीय परिवर्तन होता है।

यह अक्षतंतु दोष [139, 156, 255] एक प्रमुख विशेषता के रूप में प्रकट होता है और इसे अन्य एसएमएन-कमी वाले पशु मॉडल जैसे कि ज़ेब्राफ़िश [192, 317] में भी देखा जाता है। दोषपूर्ण अक्षतंतु वृद्धि कम एक्टिन गतिशीलता [211, 255] और वोल्टेज-गेटेड Ca2+ चैनलों [139] के माध्यम से परिवर्तित उत्तेजना से संबंधित है।

कैल्शियम चैनल मॉड्यूलेटर आर-रोस्कोविटाइन के साथ एसएमए और नियंत्रण चूहों के उपचार के परिणामस्वरूप संरक्षित और यहां तक ​​कि पुनर्जीवित न्यूरोमस्कुलर जंक्शन (एनएमजे) की संख्या में वृद्धि हुई है [291]। इस प्रकार, दोषपूर्ण प्रीसिनेप्टिक गतिविधि और कम ट्रांसमीटर रिलीज एसएमए में न्यूरोमस्कुलर जंक्शन और अक्षतंतु की विकृति और अध: पतन में योगदान करते हैं।

एसएमए की एक आम और विशिष्ट रोगात्मक विशेषता यह है कि समीपस्थ मांसपेशी समूह दूरस्थ मांसपेशियों की तुलना में अधिक कमजोर दिखाई देते हैं। उदाहरण के लिए, उंगली की हरकतों के लिए मांसपेशी समूह ट्रैपेज़ियस, डेल्टोइड, क्वाड्रिसेप्स या गैस्ट्रोक्नेमिअस मांसपेशियों की तुलना में कम प्रभावित दिखाई देते हैं [69]। यह पहली नज़र में विरोधाभासी लगता है क्योंकि लंबे अक्षतंतु वाले मोटोन्यूरॉन्स को आम तौर पर छोटे अक्षतंतु वाले लोगों की तुलना में अधिक कमजोर माना जाता है। हालाँकि, स्थिति नियंत्रण के लिए मांसपेशी समूहों को सक्रिय करने वाले मोटोन्यूरॉन्स आमतौर पर कई हज़ार टर्मिनलों तक अत्यधिक शाखित मोटर अक्षतंतु के साथ बड़ी मोटर इकाइयाँ उत्पन्न करते हैं।

इसके विपरीत, उंगलियों या मुद्रा की बारीक हरकतों के लिए मोटर इकाइयाँ आमतौर पर छोटी होती हैं। उदाहरण के लिए, पहली लम्बरिकल मांसपेशी जैसी उंगली की मांसपेशियों में मोटर इकाई 100 की सीमा में होती है [84, 115]। इसके विपरीत, गैस्ट्रोक्नेमिअस मांसपेशी में प्रति मोटोन्यूरॉन 1000-2000 मांसपेशी फाइबर का इंनेर्वेशन अनुपात होता है [84]। इस प्रकार, एसएमए में मोटोन्यूरॉन की भेद्यता मोटर इकाइयों के आकार के साथ सहसंबंधित प्रतीत होती है। मोटोन्यूरॉन के अक्षतंतुओं में mRNA के अपेक्षाकृत उच्च स्तर होते हैं जिन्हें इन डिस्टलन्यूरॉनल डिब्बों में ले जाया जाता है, जहाँ उन्हें स्थानीय रूप से अनुवादित किया जाता है [34, 220, 261]।

एक्टिन, माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन या प्रीसिनेप्टिक एक्टिवज़ोन के घटकों को एन्कोड करने वाले ट्रांसक्रिप्ट मोटर एक्सॉन में अत्यधिक समृद्ध होते हैं। इन ट्रांसक्रिप्ट का परिवहन स्मनडेफ़िएंट मोटोन्यूरॉन्स में अत्यधिक परेशान लगता है [34, 211, 261]।

कुछ हद तक, इन प्रोटीनों के लिए प्रतिलेखों के दोषपूर्ण स्थानांतरण की भरपाई, अक्षतंतु शाखाओं की कम संख्या और इन शाखाओं द्वारा सेवा प्रदान किए जाने वाले न्यूरोमस्क्युलर जंक्शनों की कम संख्या वाले मोटर न्यूरॉन्स में हो जाती है।

हालांकि, बड़ी मोटर इकाइयों के मोटोन्यूरॉन्स में ऐसी प्रतिपूरक प्रक्रियाएं सीमित हो सकती हैं, और फिर संभवतः प्रीसिनेप्टिक डिब्बों के अध:पतन और अक्षतंतुओं के प्रतिगामी अध:पतन की ओर अग्रसर हो सकती हैं।

For more information:1950477648nn@gmail.com