उम्र बढ़ने की प्रक्रिया और उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर एक्सोजेनस केटोजेनिक सप्लीमेंट्स के लाभकारी प्रभाव भाग 5

3.2. ईकेएस-उत्प्रेरित कीटोसिस (एचबी) के जीवनकाल, बुढ़ापे, आयु-संबंधी बीमारियों, साथ ही सीखने और स्मृति संबंधी विकारों पर लाभकारी प्रभाव

एचबी के प्रशासन ने सी. एलिगेंस [22,60] में एंटी-एजिंग और जीवन-विस्तार प्रभाव उत्पन्न किया।

यह परिणाम बताता है कि एचबी द्वारा जीवनकाल विस्तार भी सी. एलिगेंस [60,294] के समान सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से स्तनधारियों में मध्यस्थता की जा सकती है, संभवतः एएमपीके/एसआईआरटी1/एमटीओआर/फॉक्सो/एनआरएफ2 मार्गों के सक्रियण, एचडीएसी अवरोध (और फॉक्सो गतिविधि में संबंधित वृद्धि) या इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग गतिविधि में कमी (आंकड़े 1 और 2)। वास्तव में, उदाहरण के लिए, यह प्रदर्शित किया गया था कि आईआईएस मार्गों का अवरोध, जिसके परिणामस्वरूप फॉक्सो का सक्रियण जीवनकाल विस्तार के लिए महत्वपूर्ण प्रक्रियाएं हैं [295] और फॉक्सो3ए जीन मानव दीर्घायु के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ है [296]।

मानव दीर्घायु और स्मृति के बीच संबंध ने हमेशा बहुत ध्यान आकर्षित किया है। आधुनिक चिकित्सा और स्वास्थ्य प्रबंधन के विकास के साथ, लोगों की जीवन अवधि लंबी होती जा रही है। साथ ही, हम अपने जीवन और काम के लिए स्मृति के महत्व के बारे में तेजी से जागरूक हो रहे हैं।

दीर्घायु और स्मृति के बीच का संबंध सरल है। मनुष्य लंबे समय तक जीवित रहते हैं, जिसका अर्थ है कि हमें लंबे समय तक अच्छा शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य बनाए रखने की आवश्यकता है। स्वस्थ आहार, उचित व्यायाम और जीवन के प्रति सकारात्मक दृष्टिकोण के माध्यम से लोग लंबे समय तक जीवित रहते हैं। ये उपाय न केवल शरीर की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करने में मदद करते हैं बल्कि हमारी याददाश्त को बेहतर बनाने में भी मदद कर सकते हैं।

स्मृति से तात्पर्य सूचना प्राप्त करने, संग्रहीत करने और पुनः उपयोग करने की मानवीय क्षमता से है। यह हमारे अध्ययन और कार्य का आधार है। हमारी स्मृति को अल्पकालिक स्मृति और दीर्घकालिक स्मृति में विभाजित किया जा सकता है। अल्पकालिक स्मृति कुछ मिनटों तक रहती है, जबकि दीर्घकालिक स्मृति लंबे समय तक या जीवन भर तक रहती है।

उम्र बढ़ने के साथ-साथ हमारी याददाश्त कम होती जाती है। हालाँकि, उचित प्रशिक्षण और जीवनशैली की आदतों से हम अच्छी याददाश्त बनाए रख सकते हैं। उदाहरण के लिए, सीखने की दक्षता में सुधार के लिए नियमित रूप से अपने मस्तिष्क का व्यायाम करें। कुछ सरल तरीकों में एक नई भाषा बोलना सीखना, एक नया कौशल सीखना या दिमागी खेल खेलना शामिल है। इसके अलावा, अच्छी नींद और स्वस्थ जीवनशैली भी याददाश्त को बनाए रखने में मदद कर सकती है।

कुल मिलाकर, दीर्घायु और स्मृति का आपस में गहरा संबंध है। हम स्वस्थ जीवनशैली और उचित प्रशिक्षण के माध्यम से अच्छी याददाश्त बनाए रख सकते हैं, और अपने जीवनकाल के बढ़ने के साथ-साथ जीवन और काम का बेहतर आनंद ले सकते हैं। आइए भविष्य का सामना सकारात्मकता के साथ करें और अपने स्वास्थ्य और स्मृति के लिए कड़ी मेहनत करें! यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांच डेजर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांच डेजर्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टांच डेजर्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, इस प्रकार तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य को बढ़ाता है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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कैलोरी (या आहार) प्रतिबंध द्वारा ऑटोफैगी में वृद्धि न केवल सी. एलिगेंस में बल्कि स्तनधारियों में भी समान मार्गों के माध्यम से जीवनकाल बढ़ा सकती है, जिसे ईकेएस जैसे केईएस और केएस के प्रशासन द्वारा भी सक्रिय किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, स्तनधारियों में, यह प्रभाव एमटीओआर गतिविधि के एचबी-उत्पन्न अवरोध, फॉक्सओ के सक्रियण (एसआईआरटी1 के सक्रियण और एक्ट के प्रत्यक्ष अवरोध दोनों के माध्यम से) और कीटोन बॉडी मेटाबोलिज्म-उत्पन्न रक्त ग्लूकोज और इंसुलिन के स्तर में कमी के माध्यम से मध्यस्थ हो सकता है, जो आईआईएस मार्गों की गतिविधि को भी कम करता है [52,77,180,297,298]।

इसके अलावा, लंबे समय तक जीवित रहने वाले जानवरों में माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन में कमी देखी गई [299], जो दीर्घायु और माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन (और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति) के बीच विपरीत सहसंबंध का सुझाव देता है [52,299] और एचबी-प्रेरित दीर्घायु (जीवनकाल) में वृद्धि (आंकड़े 1 और 2)।

यह भी सुझाव दिया गया था कि कीटोजेनिक आहार (संभवतः कीटोजेनिक आहार द्वारा उत्पन्न कीटोसिस/उच्च रक्त एचबी के माध्यम से, कम से कम आंशिक रूप से) मध्य जीवन मृत्यु दर को कम कर सकता है [300], वयस्क चूहों में दीर्घायु और स्वास्थ्य अवधि को बढ़ा सकता है [51], केसीएनए शून्य चूहों में जीवनकाल बढ़ा सकता है [301] और कम होने वाला जीर्णता आंशिक रूप से -हाइड्रॉक्सीब्यूटिरीलेशन-प्रेरित पी53 गतिविधि में कमी के माध्यम से हो सकता है (इसके अलावा, -हाइड्रॉक्सीब्यूटिरीलेशन भी पी53 के एसिटिलीकरण को कम कर सकता है, क्योंकि -हाइड्रॉक्सीब्यूटिरीलेशन एसिटिलीकरण में हस्तक्षेप करता है) [302]।

ये परिणाम बताते हैं कि एचबी द्वारा उत्पन्न विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों की सक्रियता उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं के मॉड्यूलेशन में भूमिका निभा सकती है, जिससे जीवनकाल और स्वास्थ्य अवधि दोनों में वृद्धि हो सकती है। वास्तव में, यह प्रदर्शित किया गया कि एचबी पुरुष चूहों में बढ़ी हुई ऑटोफैगी और कम प्लाज्मा इंसुलिन स्तर और सूजन प्रक्रियाओं के माध्यम से सेलुलर सेनेसेंस को कम कर सकता है [303], संभवतः एएमपीके/एसआईआरटी1 मार्गों के माध्यम से (चित्र 1)।

यह भी प्रदर्शित किया गया है कि रक्त एचबी का बढ़ा हुआ स्तर उम्र से संबंधित प्रक्रियाओं में देरी कर सकता है, उदाहरण के लिए, एसएएसपी के निषेध के द्वारा, जिससे वृद्धावस्था, संभवतः एचबी/एचएनआरएनपी ए1-बाइंडिंग के माध्यम से एचएनआरएनपी ए1 और ऑक्ट4 (भ्रूण स्टेम सेल नियामक ऑक्टामेर-बाइंडिंग ट्रांसक्रिप्शनल फैक्टर4) के बंधन में वृद्धि होती है, जिससे ऑक्ट4 एमआरएनए (ऑक्ट4 एमआरएनए के साथ जटिल गठन और ऑक्ट4 अभिव्यक्ति का अपरेगुलेशन) और एसआईआरटी1 एमआरएनए का स्थिरीकरण होता है [59,304]।

ऑक्ट4 का एचबी-उत्प्रेरित सक्रियण न केवल कोशिकाओं की निष्क्रिय अवस्था को ट्रिगर करता है (बनाए रखता है) (उदाहरण के लिए, एएमपीके सक्रियण और एमटीओआर अवरोध), बल्कि कोशिकाओं की जीर्ण अवस्था के प्रेरण को भी कम करता है (उदाहरण के लिए, प्रो-सेनेसेंस मार्कर आईएल-1 और एसएएसपी अभिव्यक्ति के रक्त स्तर में कमी) जिससे कोशिकाओं को जीर्णता से सुरक्षा मिलती है, और संभवतः, ऑटोफैगी का प्रेरण होता है [59]।

उपरोक्त परिणाम यह सुझाते हैं कि, वास्तव में, ईकेएस (एचबी)-प्रेरित कीटोसिस, कम से कम सैद्धांतिक रूप से, एचबी-प्रेरित एएमपीके/एसआईआरटी1 या एसआईआरटी3 डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों (उदाहरण के लिए, एचबी/एचसीएआर2/एएमपीके/एसआईआरटी1/एनएफ-κबी मार्ग) के सक्रियण, एमटीओआर-(उदाहरण के लिए, एचबी/एचसीएआर2/एएमपीके/एमटीओआर मार्ग) और एनएलआरपी3/आईएलआर-जनित प्रभावों के अवरोध, एचडीएसी अवरोध, -हाइड्रॉक्सीब्यूटिरिलेशन और एचएनआरएनपी एबाइंडिंग (आंकड़े 1 और 2) के माध्यम से उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं (उम्र बढ़ने के लक्षणों) को कम कर सकता है, जिससे स्वास्थ्य अवधि में सुधार होता है, उम्र बढ़ने में देरी होती है, जिससे जीवनकाल बढ़ता है।

बहुत सारे साक्ष्य बताते हैं कि उम्र के साथ उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की प्रगति न केवल उम्र बढ़ने के लक्षणों के उद्भव को जन्म देती है, बल्कि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास और सीखने और स्मृति कार्यों के बिगड़ने के जोखिम को भी बढ़ाती है, उदाहरण के लिए, माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता, एपिजेनेटिक परिवर्तन और बढ़ी हुई सूजन, जो प्रक्रियाओं को ईकेएस-जनित किटोसिस (एचबी) (आंकड़े 1 और 2) द्वारा कम किया जा सकता है।

उदाहरण के लिए, विभिन्न सीएनएस रोगों में बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल कार्य, बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोनल चोट प्रदर्शित की गई, जैसे अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस [305–308]।

इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कारण आरओएस के स्तर में वृद्धि सूजन प्रक्रियाओं को बढ़ा सकती है [309,310], जिससे संज्ञानात्मक कार्यों में कमी आ सकती है, उदाहरण के लिए न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (जैसे, अल्जाइमर रोग) वाले रोगियों में [311–313]। यह सुझाव दिया गया है कि कीटोजेनिक आहार और ईकेएस से प्रेरित कीटोसिस बिगड़े हुए संज्ञानात्मक कार्यों, सीखने और स्मृति को सुधार सकता है या रोक सकता है, उदाहरण के लिए, बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और एंटीऑक्सीडेंट तंत्र के माध्यम से [49,314–317]।

वास्तव में, न केवल कीटोजेनिक आहार (और संबंधित किटोसिस) और एचबी बल्कि केई, केएस और एमसीटी अनुपूरण ने संज्ञानात्मक कार्यों, सीखने और स्मृति में सुधार किया, साथ ही अल्जाइमर रोग के पशु मॉडल और अल्जाइमर रोग या हल्के संज्ञानात्मक हानि वाले रोगियों [32,43,47,50,317-320] (तालिका 1) में उनकी उम्र से संबंधित गिरावट, एंजेलमैन सिंड्रोम के एक मॉडल में [41] और पुराने जानवरों और बुजुर्ग मनुष्यों [321,322]।

ईकेएस इन लाभकारी प्रभावों को कीटोन बॉडी के बढ़े हुए स्तर के माध्यम से लागू कर सकता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों में सुधार कर सकता है। उदाहरण के लिए, एचबी का बढ़ा हुआ स्तर मनुष्यों में ऊर्जा स्रोतों में ग्लूकोज हाइपोमेटाबोलिज्म-जनित कमी की भरपाई कर सकता है और एटीपी संश्लेषण को बहाल कर सकता है [16,289,318,319,323]। ग्लूकोज हाइपोमेटाबोलिज्म, उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग के विकास में योगदान दे सकता है [324,325]।

यह भी प्रदर्शित किया गया है कि संज्ञानात्मक कार्यों में एमसीटी पूरकता-प्रेरित सुधार हल्के से मध्यम अल्जाइमर रोग या एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) ε4 एलील के बिना हल्के संज्ञानात्मक हानि वाले रोगियों में देखा गया था [326,327], लेकिन एमसीटी/कीटोसिस-जनित राहत प्रभावों पर एपीओई-ε4 स्थिति की कार्रवाई के तंत्र की पहचान नहीं की गई थी।

इसके अलावा, कीटोन निकायों द्वारा प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और इंट्रासेल्युलर ए 42 संचय में कमी और अल्जाइमर रोग के मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स I गतिविधि में वृद्धि के बारे में बेहतर सीखने और स्मृति का भी प्रदर्शन किया गया [50,328,329] (तालिका 1)।

यह प्रदर्शित किया गया कि एचबी न केवल अल्जाइमर रोग बल्कि पार्किंसंस रोग [328,330] के मॉडल में न्यूरॉन्स की रक्षा कर सकता है और लक्षणों को कम कर सकता है, संभवतः माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के सुधार (उदाहरण के लिए, एटीपी संश्लेषण में वृद्धि के द्वारा) और अन्य न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्रों के सक्रियण के माध्यम से, जिससे न्यूरोडीजेनेरेशन, मोटरफ़ंक्शंस (उदाहरण के लिए, कंपन) और बिगड़ा हुआ संज्ञान में सुधार (या सुरक्षा) होता है [258,259,328,331]।

इसके अलावा, वास्तव में, एचबी प्रशासन -सिन्यूक्लिन के एकत्रीकरण को कम कर सकता है और ए [60] की विषाक्तता में देरी कर सकता है। कीटोजेनिक आहार- और ईकेएस-जनित कीटोसिस, एचबी या डीनना प्रोटोकॉल, जिसमें (अन्य के अलावा) एमसीटी शामिल हैं, प्रीक्लिनिकल कृंतक मॉडल में (i) मोटर न्यूरॉन्स और मोटर प्रदर्शन पर भी राहत देने वाले प्रभाव उत्पन्न कर सकते हैं, जैसे कि एमियोट्रोफिक लेटरलस्क्लेरोसिस के पशु मॉडल [48,332-336] और (ii) पार्किंसंस रोग के पशु मॉडल में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स और मोटर प्रदर्शन [55,258] संभवतः बेहतर माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और एटीपी संश्लेषण (तालिका 1) के माध्यम से।

विभिन्न न्यूरोट्रांसमीटर प्रणालियों के डिस्रेग्यूलेशन की न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के पैथोफिज़ियोलॉजी में भूमिका हो सकती है, उदाहरण के लिए, पशु मॉडल और बिगड़ा हुआ मोटर फ़ंक्शन वाले रोगियों में (उदाहरण के लिए, डोपामिनर्जिक डिसफंक्शन; GABA और ग्लूटामेट असंतुलन) [337–340], पार्किंसंस रोग (उदाहरण के लिए, सेरोटोनिन स्तर में कमी और ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन में वृद्धि), अल्जाइमर रोग (कोलीनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन में कमी) और अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग दोनों (इंडोपामिनर्जिक सिग्नलिंग की कमी) [337,339,341–343]।

इसके अलावा, न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम (जैसे, GABAergic, glutamatergic, और cholinergic) में शिथिलता सीखने और याददाश्त में कमी ला सकती है [340,342,344]। यह भी प्रदर्शित किया गया है कि एसिटिलेशन और डीएसिटिलेशन के असंतुलन से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग (जैसे अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस) और सीखने और याददाश्त में कमी हो सकती है [345-348]।

इसके अलावा, एचडीएसी अवरोधक लक्षणों में सुधार कर सकते हैं या पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के विकास को बाधित कर सकते हैं और सीखने और स्मृति कार्यों को बहाल कर सकते हैं [347,349–352]।

अल्जाइमर रोग वाले रोगियों में कम बीडीएनएफ स्तर प्रदर्शित किए गए, जिसमें बीडीएनएफ स्तर में कमी संज्ञानात्मक कार्यों की हानि के साथ सहसंबंधित है [353,354], यह सुझाव देते हुए कि किटोसिस (उच्च रक्त एचबी स्तर) एचडीएसी/बीडीएनएफ प्रणाली के माध्यम से अल्जाइमर रोग और संज्ञानात्मक कार्यों पर इसके लाभकारी प्रभाव डाल सकता है, जिससे बीडीएनएफ प्रभावों को कम करने में वृद्धि होती है (उदाहरण के लिए, हिप्पोकैम्पल न्यूरोजेनेसिस की उत्तेजना द्वारा) [355]।

इस प्रकार, ईकेएस (केटोसिस/एचबी के माध्यम से) न केवल माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों और सूजन प्रक्रियाओं के मॉड्यूलेशन के माध्यम से बल्कि न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम और एपिजेनेटिक संशोधन (चित्रा 2) के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, सीखने और स्मृति कार्यों पर कम करने वाले प्रभाव डाल सकते हैं। वास्तव में, उदाहरण के लिए, यह सुझाव दिया गया था कि ईकेएस एचडीएसी अवरोध के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और सीखने और स्मृति, दूसरों के बीच को रोकने या सुधारने में सक्षम हो सकता है [30]।

एचसीएआर2 लिगैंड्स पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग, बिगड़ा हुआ सीखने, स्मृति और मोटर कार्यों, साथ ही साथ एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस पर विरोधी भड़काऊ प्रभावों के माध्यम से राहत देने वाले प्रभाव उत्पन्न कर सकते हैं [43,50,57,258], यह सुझाव देते हुए कि ईकेएस-उत्प्रेरित किटोसिस (एचबी) एचबी / एचसीएआर प्रेरित डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग (चित्रा 2) के माध्यम से सीखने, स्मृति, साथ ही उम्र और उम्र से संबंधित बीमारियों पर अपने राहत प्रभाव डालता है।

वास्तव में, पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि किटोसिस (एचबी) अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के उपचार में चिकित्सीय प्रभाव पैदा कर सकता है और एचसीएआर2 [50,55,57,58,275,279] द्वारा प्रेरित एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभावों के माध्यम से सीखने और याददाश्त को बढ़ा सकता है। यह भी प्रदर्शित किया गया कि प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और ऑक्सीडेटिव तनाव की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति अल्जाइमर रोग [276,356,357], पार्किंसंस रोग [55,276,356,357], एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस [356-358], बिगड़े हुए मोटर फ़ंक्शन [337,359] और सीखने और याददाश्त की दुर्बलता [309,310,360] के विकास में भूमिका निभाती है।

इस प्रकार, किटोसिस एचसीएआर2 [50,275,361] (चित्रा 2) के माध्यम से एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रभावों के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और मोटर, सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता के लक्षणों में भी सुधार कर सकता है।

यह प्रदर्शित किया गया है कि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, जैसे कि अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग में SIRT1 के स्तर में कमी आई है [97,362] जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में SIRT1 सक्रियण-संशोधित मार्ग(ओं) के प्रभाव को कम करने का सुझाव देता है [363]। यह भी सुझाव दिया गया कि SIRT1-आश्रित मार्गों की सक्रियता सीखने और स्मृति को संशोधित कर सकती है जिसके द्वारा कीटोनबॉडी सीखने और स्मृति दोनों कार्यों में सुधार करने में सक्षम हो सकती है [327]।

वास्तव में, SIRT1 की अधिक अभिव्यक्ति अल्जाइमर रोग के पशु मॉडल में सीखने और स्मृति हानि के खिलाफ सुरक्षात्मक थी [364,365] और बढ़ी हुई SIRT1 गतिविधि स्मृति प्रक्रियाओं को बढ़ावा दे सकती है, जबकि SIRT1 नॉकआउट जानवरों ने बिगड़ी हुई संज्ञानात्मक क्षमताएँ दिखाईं [366,367]।

इसके अलावा, SIRT1 की सक्रियता ने एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के माउस मॉडल में सुरक्षात्मक प्रभाव उत्पन्न किए (उदाहरण के लिए, माइटोकॉन्ड्रिया का बढ़ा हुआ बायोजेनेसिस और मोटर न्यूरॉन्स की गिरावट को दबा दिया) [94,368,369], पार्किंसंस रोग के माउस मॉडल में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स को संरक्षित किया [370] और अल्जाइमर रोग के माउस मॉडल में ए प्लेक गठन के खिलाफ सुरक्षा पैदा की [94,371], उदाहरण के लिए, SIRT1 / PGC1- / MnSOD मार्ग [173,372] के माध्यम से।

यह प्रदर्शित किया गया है कि पी.जी.सी.1- - की कमी न्यूरोडीजेनेरेटिव घावों [373] के संबंध में हो सकती है, और पी.जी.सी.1- अभिव्यक्ति में कमी पार्किंसंस रोग [374,375] और अल्जाइमर रोग [174,376] दोनों के विकास में सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक हो सकती है।

इसके अलावा, PPAR एगोनिस्ट पियोग्लिटाज़ोन (एक मधुमेह विरोधी एजेंट) और PGC1- की अधिक अभिव्यक्ति माउस मॉडल में एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लक्षणों में सुधार करने में सक्षम थी [377,378] और अन्य PPAR एगोनिस्ट न केवल न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (जैसे, पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस) के लक्षणों में सुधार कर सकते हैं, बल्कि बिगड़े हुए संज्ञानात्मक कार्यों, सीखने और स्मृति में भी सुधार कर सकते हैं [379,380]।

चूंकि ऑक्सीडेटिव तनाव की न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, जैसे कि पार्किंसंस रोग, के पैथोफिज़ियोलॉजी में भूमिका होती है, इसलिए Nrf2, उदाहरण के लिए, AMPK/SIRT1/Nrf2 मार्ग इन रोगों के उपचार में एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है [381,382]। इसके अलावा, यह भी सुझाव दिया गया कि SIRT3/PGC1- /MnSOD मार्गों की सक्रियता पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस पर भी राहत देने वाले प्रभाव उत्पन्न कर सकती है [383–385]।
परिणामस्वरूप, वास्तव में, ईकेएस-जनित किटोसिस (एचबी) न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को कम या विलंबित कर सकता है, और विभिन्न एचबी / एचसीएआर 2 / एएमपीके-मॉड्यूलेटेड डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों (चित्रा 2) के माध्यम से सीखने और स्मृति संबंधी शिथिलता में सुधार कर सकता है।

4 निर्णय

बहुत सारे सबूत बताते हैं कि EKS द्वारा उत्पन्न कीटोसिस स्वास्थ्य अवधि में सुधार कर सकता है और इसलिए उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों की शुरुआत में देरी कर सकता है, साथ ही न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों के माध्यम से सीखने और स्मृति संबंधी विकारों को भी रोक सकता है। आशाजनक यांत्रिक निष्कर्षों की भारी मात्रा के बावजूद, केवल सीमित संख्या में अध्ययनों ने जीवनकाल, उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं, उम्र से संबंधित बीमारियों और बिगड़े हुए सीखने और स्मृति कार्यों पर EKS द्वारा उत्पन्न कीटोसिस के लाभकारी प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया और उन्हें प्रदर्शित किया।

हालांकि, स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल पर उनके लाभकारी प्रभाव - संभवतः माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों में सुधार, एंटी-ऑक्सीडेंट प्रभाव, सूजन-रोधी प्रभाव, और हिस्टोन और गैर-हिस्टोन एसिटिलेशन के मॉड्यूलेशन के साथ-साथ न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम के माध्यम से - की परिकल्पना की जा सकती है। वास्तव में, यह सुझाव दिया गया है कि ईकेएस-उत्प्रेरित कीटोसिस विभिन्न डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों (जैसे, एएमपीके-, एसआईआरटी- और एमटीओआर-मॉड्यूलेटेड मार्ग) और मॉड्यूलेटरी प्रभावों की गतिविधि को बदल सकता है, जिसके माध्यम से न केवल कीमोथेरेप्यूटिक दवाएं, बल्कि कीटोसिस (एचबी) भी लक्षणों में सुधार कर सकता है और उम्र से संबंधित हॉलमार्क, उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों और सीखने और स्मृति संबंधी विकारों के विकास में देरी कर सकता है, और जीवनकाल बढ़ा सकता है।

परिणामस्वरूप, ईकेएस का प्रशासन विभिन्न चिकित्सीय दवाओं (जैसे मेटफॉर्मिन और रैपामाइसिन) के साथ संयोजन में सहायक चिकित्सा के रूप में एक संभावित चिकित्सीय उपकरण हो सकता है, जो उम्र बढ़ने के लक्षणों को फिर से जीवंत करने वाली दवाओं की प्रभावशीलता को बढ़ाता है, उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के जोखिम को कम करता है और उम्र बढ़ने वाली मानव आबादी के स्वास्थ्य की अवधि को बढ़ाता है।

हालांकि, ई.के.एस. के प्रशासन द्वारा उम्र बढ़ने की प्रक्रिया और संबंधित रोगों को नियंत्रित करने पर सावधानीपूर्वक ध्यान देने की आवश्यकता है, क्योंकि इस विशिष्ट अनुप्रयोग के संबंध में इसके सकारात्मक प्रभावों, प्रभावकारिता और सुरक्षा पर वर्तमान में अपर्याप्त नैदानिक ​​डेटा उपलब्ध है।

इस प्रकार, ई.के.एस. द्वारा प्रेरित कीटोसिस द्वारा उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं, आयु-संबंधित बीमारियों, सीखने और स्मृति कार्यों, स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल को नियंत्रित करने वाली क्रियाविधि की सटीक जांच करने के लिए दीर्घकालिक अध्ययनों की आवश्यकता है। इसके अलावा, विभिन्न आयु-संबंधित बीमारियों वाले रोगियों के लिए प्रभावी उपचार विकसित करने के लिए ई.के.एस. की सबसे प्रभावी खुराक, प्रशासन मार्ग, उपचार अवधि और विभिन्न योगों की पहचान करने के लिए अधिक अध्ययनों की आवश्यकता है।

लेखकीय योगदान: लेखन-मूल प्रारूप, ZK, और BB; लेखन-समीक्षा और संपादन, CAसभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

वित्तपोषण: इस कार्य को ELTE BDPK उत्कृष्टता कार्यक्रम 12/2020 (ज़ोल्ट कोवाक्स को) और कीटोन टेक्नोलॉजीज LLC द्वारा समर्थित किया गया था। वित्तपोषण निकाय ने पांडुलिपि के लेखन को प्रभावित नहीं किया।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का कथन: लागू नहीं।

सूचित सहमति कथन: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं.

हितों का टकराव: पेटेंट: #10980764, यूनिवर्सिटी ऑफ साउथ फ्लोरिडा, CA, DPD "चिंता-संबंधी व्यवहार को कम करने के लिए बहिर्जात कीटोन पूरक"; गैर-अनंतिम पेटेंट: एरी, सी., अर्नोल्ड पी., डी'अगोस्टिनो, DP प्रौद्योगिकी शीर्षक: "कीटोजेनिक आहार या बहिर्जात कीटोन पूरक द्वारा रक्त कीटोन के स्तर में वृद्धि से एनेस्थेटिक प्रेरण की विलंबता बढ़ जाती है" USF संदर्भ संख्या 16A018PR;एरी, सी., अर्नोल्ड पी., डी'अगोस्टिनो, DP प्रौद्योगिकी शीर्षक: "स्प्रेग-डॉली चूहों में बहिर्जात कीटोन पूरकता से मोटर कार्य में सुधार हुआ।" USF संदर्भ संख्या: 16A019; एरी, सी., अर्नोल्ड पी., डी'अगोस्टिनो, डीपी टेक्नोलॉजी शीर्षक: "एक्सोजेनस कीटोन्स और कीटोन फ़ॉर्मूले के प्रशासन के बाद व्यायाम करने वाले और व्यायाम न करने वाले चूहों में रक्त शर्करा को कम करना।" यूएसएफ़ संदर्भ संख्या: 16A049; एरी, सी., अर्नोल्ड पी., डी'अगोस्टिनो, डीपी टेक्नोलॉजी शीर्षक: "कीटोन द्वारा न्यूरोरीजनरेशन में सुधार।" यूएसएफ़ संदर्भ संख्या: 16B128 (अनंतिम पेटेंट); एरी, सी., डी'अगोस्टिनो, डीपी डीन, जेबी टेक्नोलॉजी शीर्षक: "कीटोन सप्लीमेंट्स के संयोजन द्वारा जब्ती में विलंब करना।" यूएसएफ़ संदर्भ संख्या: 16B138PR. सी. एरी कीटोन टेक्नोलॉजीज एलएलसी के सह-स्वामी और फ़ोर्टिस वर्ल्ड एलएलसी के स्वामी हैं। इन हितों की समीक्षा की गई है और विश्वविद्यालय द्वारा इसकी संस्थागत और व्यक्तिगत हितों के टकराव की नीतियों द्वारा प्रबंधित किया गया है। सभी लेखक घोषणा करते हैं कि कोई अतिरिक्त हितों का टकराव नहीं है।

लघुरूप

ए: एमिलॉयड-; एसीसी, एसिटाइल-सीओए कार्बोक्सिलेस; एक्ट, एक्ट किनेसे/प्रोटीन किनेसे बी; एएमपीके, एएमपी-सक्रिय सेरिन-थ्रेओनीन प्रोटीन किनेसे; बीडीएनएफ, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक; एचबी, बीटा-हाइड्रॉक्सीब्यूटिरेट; सीएनएस, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र; ईकेएस, एक्सोजेनस किटोजेनिक पूरक; ईआर, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम; ईटीसी, इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन; फॉक्सओ, फोर्कहेड बॉक्स ओएस; एचएटीएस, हिस्टोनएसिटाइलट्रांसफेरेज़; एचसीएआर 2, हाइड्रोक्सीकार्बोक्सिलिक एसिड रिसेप्टर 2; एचडीएसी, हिस्टोन डीएसेटाइलेस; एचएनआरएनपीए 1, विषम परमाणु रिबोन्यूक्लियोप्रोटीन ए 1; आईजीएफ 1 आईएल-1, इंटरल्यूकिन-1; आईएल-1आर, आईएल-1 रिसेप्टर; केई, कीटोन एस्टर; केएस, कीटोन नमक; एमसीटी, मध्यम श्रृंखला ट्राइग्लिसराइड; एमआरएनए, माइक्रोआरएनए; एमएनएसओडी, मैंगनीज सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस; एमपीटी छिद्र, माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र; एमटीओआर, रैपामाइसिन का यांत्रिक लक्ष्य; एनएडी+, निकोटिनामाइड एडेनिन डायन्यूक्लियोटाइड; एनएफ-κबी, सक्रिय बी कोशिकाओं का परमाणु कारककप्पा-प्रकाश-श्रृंखला-वर्धक; एनएलआरपी3, एनओडी जैसा रिसेप्टर पाइरिन डोमेन 3; एनआरएफ2, परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2; ऑक्ट4, भ्रूण स्टेम सेल नियामक ऑक्टामर-बाइंडिंग ट्रांसक्रिप्शनल फैक्टर 4; पी53, ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ट्यूमर सप्रेसर प्रोटीन 53; PARP-1, पॉली (ADP-राइबोस)-पॉलीमरेज़-1; PGC-1, पेरॉक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर गामा (PPAR) कोएक्टिवेटर-1; ROS, रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजातियाँ; SASP, सेनेसेंस से संबंधित स्रावी फेनोटाइप; SIRT, सिरटुइन; SOD, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस; SREBP1, स्टेरोल विनियामक तत्व-बाइंडिंग प्रोटीन 1; TNF-, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-; UCP, अनकप्लिंग प्रोटीन; ULK1, अनकोऑर्डिनेटेड/अनक-51-लाइक किनेस 1.

संदर्भ

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