स्पाइनल मस्कुलर अट्रोफी के लिए थेरेपी का विकास: मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए परिप्रेक्ष्य भाग 4

एंटीसेन्स ऑलिगोन्युक्लियोटाइड रणनीतियाँनुसिनर्सन/स्पिनराज़ा™: एक ASO‑दृष्टिकोण

एएसओ सिंथेटिक न्यूक्लिक एसिड के छोटे स्ट्रैंड हैं जो आरएनए स्थिरता, संरचना और कार्य को नियंत्रित करने के लिए पूरक आधार युग्मन द्वारा लक्ष्य-आरएनए को बांधते हैं [247]। न्यूसिनर्सन एक 18-मर एएसओ है जिसे तेजी से गिरावट से बचाने के लिए 2'-ओ-2-मेथॉक्सीएथिल फॉस्फोरोथियोएट द्वारा संशोधित किया गया है।

मानव जीवन स्तर में निरंतर सुधार के साथ, अधिक से अधिक लोग अपनी स्वास्थ्य समस्याओं पर ध्यान देने लगे हैं। एक महत्वपूर्ण पहलू स्मृति है। कई लोगों को लगता है कि उनकी याददाश्त धीरे-धीरे कम हो रही है, और उनकी याददाश्त में सुधार कैसे किया जाए यह एक बहुत ही महत्वपूर्ण बात बन गई है।

हाल के वर्षों में, अध्ययनों से पता चला है कि न्यूक्लिक एसिड की छोटी श्रृंखलाओं और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है। न्यूक्लिक एसिड की छोटी श्रृंखला एक जैविक रूप से सक्रिय अणु है जो तंत्रिका तंत्र और प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित करता है। और स्मृति हमारे मस्तिष्क के सबसे महत्वपूर्ण कार्यों में से एक है।

न्यूक्लिक एसिड की छोटी श्रृंखलाएं तंत्रिका तंत्र की मरम्मत और विनियमन को बढ़ावा देकर तंत्रिका तंत्र की जीवन शक्ति को बढ़ा सकती हैं, मस्तिष्क को अधिक चुस्त बना सकती हैं और याददाश्त में सुधार कर सकती हैं। इसके अलावा, न्यूक्लिक एसिड की छोटी श्रृंखलाएं रक्त लिपिड और रक्तचाप को भी कम कर सकती हैं, और हृदय स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकती हैं, जिससे शरीर की चयापचय क्षमता में सुधार होता है और शरीर स्वस्थ होता है।

यद्यपि मस्तिष्क की कार्यक्षमता में गिरावट एक प्राकृतिक घटना है, हम कुछ तरीकों से अपनी याददाश्त को बनाए रख सकते हैं, जैसे कि न्यूक्लिक एसिड से भरपूर शॉर्ट-चेन खाद्य पदार्थ जैसे समुद्री शैवाल, केल्प, टोफू आदि का अधिक सेवन करना। साथ ही, नियमित शारीरिक व्यायाम और अच्छी जीवनशैली की आदतें बनाए रखना भी हमारी याददाश्त को बेहतर बनाने में मदद कर सकता है।

आधुनिक समाज में, याददाश्त हर किसी के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। हमें न्यूक्लिक एसिड और याददाश्त की छोटी श्रृंखलाओं के बीच संबंधों पर ध्यान देना चाहिए, और अपनी याददाश्त को बेहतर बनाने और अपने जीवन को अधिक ऊर्जावान और जीवंत बनाने के लिए विभिन्न तरीकों का उपयोग करना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव याददाश्त, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

याददाश्त बढ़ाने के लिए सप्लीमेंट्स के बारे में जानें

इसे SMN2 जीन के इंट्रॉन 7 में इंट्रॉनिक स्प्लिसिंग साइलेंसर N1-(ISS-N1) मोटिफ से hnRNPA1 के बंधन को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया था। इस डोमेन से hnRNP A1 बंधन को ब्लॉक करने से बदले में स्प्लिस अवरोधक साइट बाधित होती है और इस प्रकार SMN2 जीन से प्राप्त प्री-एमआरएनए में एक्सॉन 7 समावेशन को बढ़ावा मिलता है [128]।

अपने आकार के कारण, ASOs रक्त-मस्तिष्क अवरोध (BBB) ​​को पार नहीं कर सकते हैं और उन्हें अंतः मस्तिष्कीय प्रशासन द्वारा लागू किया जाना चाहिए, ताकि उन्हें मस्तिष्कमेरु द्रव (CSF) से मोटर न्यूरॉन्स द्वारा लिया जा सके।

नुसिनर्सन पहली दवा थी जिसे दिसंबर 2016 में FDA और जून 2017 में EMA द्वारा SMA के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था। वर्तमान में, https://clinicaltrials.gov द्वारा 31 नैदानिक ​​परीक्षणों की रिपोर्ट की गई है। यहाँ हम पहले से ही प्रकट किए गए डेटा के साथ खुराक निष्कर्षों पर ध्यान केंद्रित करने वाले अध्ययनों का चयन रिपोर्ट करते हैं। नुसिनर्सन (CS1, NCT01494701 और CS10, NCT01780246) के साथ पहला चरण 1 नैदानिक ​​परीक्षण SMA टाइप 2 और टाइप 3 वाले 28 रोगियों (2 से 14 वर्ष की आयु) के साथ आयोजित किया गया था।

इस अध्ययन ने इस बात के प्रमाण प्रदान किए कि नुसिनेर्सन (1 मिलीग्राम, 3 मिलीग्राम, 6 मिलीग्राम, या 9 मिलीग्राम) की एक खुराक की इंट्राथेकल डिलीवरी सुरक्षित है और अच्छी तरह से सहन की जाती है। नुसिनेर्सन ने 6 मिलीग्राम और 9 मिलीग्राम उपचार समूहों में सीएसएफ में एसएमएन प्रोटीन के स्तर को दोगुना से अधिक बढ़ा दिया।

इसके साथ ही मोटर फ़ंक्शन में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई, जिसे 9 मिलीग्राम समूह में हैमरस्मिथ फ़ंक्शनल मोटर स्केल एक्सपेंडेड (HFMSE) स्कोर द्वारा दर्शाया गया [44]। इसके बाद चरण 2, ओपन-लेबल अध्ययन (CS3A; NCT01839656) SMA टाइप 1 रोगियों के साथ 2-3 SMN2 प्रतियों (3 सप्ताह से 6 महीने की आयु) के साथ नुसिनर्सन की कई खुराकों के साथ आयोजित किया गया था। चार रोगियों को 6 से 12 मिलीग्राम की बढ़ती खुराक और 16 रोगियों को 12 मिलीग्राम इंट्राथेकल इंजेक्शन दिया गया।

12 मिलीग्राम समूह के रोगियों ने हैमरस्मिथ शिशु न्यूरोलॉजिकल परीक्षा-2 (HINE-2) स्कोर पर विकासात्मक मोटर मील के पत्थरों में वृद्धिशील उपलब्धियों का प्रदर्शन किया (आधार रेखा से अंतिम यात्रा तक)<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

स्थायी रूप से वेंटिलेशन-मुक्त जीवित रहने की संभावना भी काफी बढ़ गई।

पोस्ट-मॉर्टम ऊतक की जांच से पता चला कि मोटोन्यूरॉन्स और मस्तिष्क सहित रीढ़ की हड्डी में नुसिनर्सन का एक समान वितरण है जो SMN2 में एक उन्नत एक्सॉन 7 समावेशन और SMN प्रोटीन की वृद्धि के साथ मेल खाता है [88]। SMAटाइप 2 और टाइप 3 (उम्र 2-5 वर्ष) वाले 28 रोगियों में नुसिनर्सन उपचार के साथ लगभग 3 वर्षों तक किए गए बाद के अध्ययनों ने दीर्घकालिक लाभ दिखाया (CS2; NCT01703988 और CS12; NCT02052791)।

रोगियों ने बढ़ती खुराक (253 दिनों में 3, 6, 9, 12 मिलीग्राम) के साथ शुरुआत की, इसके बाद दो साल से अधिक समय तक हर 6 महीने में 12 मिलीग्राम के साथ उपचार की अवधि (सीएस12) [54]। इसके बाद नुसिनर्सन के दीर्घकालिक नैदानिक ​​प्रभावों का आकलन करने के लिए 12 मिलीग्राम नुसिनर्सन अनुप्रयोगों को जारी रखने के माध्यम से SHINE अध्ययन (NCT02594124) किया गया।

पहले तीन वर्षों के दौरान उपचार के परिणामस्वरूप मोटर फ़ंक्शन में सुधार और रोग गतिविधि स्थिरीकरण हुआ जो प्राकृतिक रोग इतिहास से काफी भिन्न था। CS2/CS12/SHINE में बाद में शुरू होने वाले SMA वाले प्रतिभागियों ने चलने की दूरी में वृद्धि दिखाई जो प्राकृतिक इतिहास समूहों में नहीं देखी गई थी [210] थकान में स्थिरता और नुसिनर्सन उपचार (~ 5.5 वर्ष) के दौरान चलने की कार्यक्षमता में सुधार के साथ [209]।

चरण 1/2 के परिणामों ने नुसिनर्सन के साथ दो बड़े, बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, शम-नियंत्रित, चरण 3 अध्ययनों के डिजाइन को प्रोत्साहित किया: SMA प्रकार 1 रोगियों में ENDEAR (NCT02193074) और SMA प्रकार 2 रोगियों में CHERISH (NCT02292537)। ENDEAR अध्ययन (NCT02193074) में 7 महीने या उससे कम उम्र के 122 SMA प्रकार 1 रोगी शामिल थे। उन्हें 2 से 1 के अनुपात में नुसिनर्सन की कई इंट्राथेकल खुराक या एक शम प्रक्रिया प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था [89]। CHERISH अध्ययन (NCT02292537) में 126 बच्चों को यादृच्छिक रूप से, 2:1 अनुपात में, 12 मिलीग्राम नुसिनर्सन की कई खुराक या एक शम प्रक्रिया प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था।

अध्ययन की शुरुआत में औसत आयु नुसिनर्सन समूह में 4 वर्ष (2-9 वर्ष) और नियंत्रण समूह में 3 वर्ष (2-7 वर्ष) थी [196]। दोनों अध्ययनों में, उपचारित बच्चों ने नियंत्रण समूहों की तुलना में मोटर फ़ंक्शन में महत्वपूर्ण सुधार दिखाया। ENDEAR अध्ययन में, नियंत्रण समूह की तुलना में नुसिनर्सन-उपचारित समूह में समग्र उत्तरजीविता अधिक थी।

एक बहुत ही चौंकाने वाला अवलोकन किया गया, क्योंकि अध्ययन की शुरुआत में कम बीमारी अवधि वाले शिशुओं को नुसिनर्सन से लाभ होने की अधिक संभावना थी, उन शिशुओं की तुलना में जिनकी बीमारी अवधि लंबी थी। अधिकतम चिकित्सीय लाभ के लिए नुसिनर्सन उपचार की शुरुआत का महत्वपूर्ण समय वर्तमान में प्री-सिम्प्टोमैटिक रोगियों के चरण 2 अध्ययन (NURTURE, NCT02386553) में जांच के अधीन है।

शामिल किए गए 25 मरीज अभी भी जीवित हैं और उन्हें स्थायी वेंटिलेशन की आवश्यकता नहीं है। सभी मरीज बिना सहारे के बैठ सकते हैं और बिना किसी सहारे के या बिना सहारे के चल सकते हैं और फिर भी वेंटिलेशन सपोर्ट के बिना [59]। दिसंबर 2016 में नुसिनर्सन/स्पिनराज़ा™ सभी मरीजों के लिए प्रति उपचार 12 मिलीग्राम की अनुशंसित खुराक पर उपलब्ध हो गया। वर्तमान में, उच्च खुराक की सुरक्षा और प्रभावकारिता DEVOTE अध्ययन (NCT04089566) का केंद्र बिंदु है। DEVOTE को भाग A, B और C में विभाजित किया गया है।

भाग ए एक ओपन-लेबल अध्ययन है जो नुसिनेर्सन (3×28 मिलीग्राम लोडिंग खुराक और 2×28 मिलीग्राम रखरखाव खुराक) की सुरक्षा और सहनशीलता पर केंद्रित है। भाग बी को यह प्रदर्शित करना चाहिए कि उच्च खुराक प्रतिभागियों के परिणामों में सुधार करती है जिसे CHOP INTEND और मोटर कौशल क्षमता द्वारा मापा जाता है।

यह भाग शिशुओं और बाद में शुरू होने वाले एसएमए रोगियों के साथ एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, सक्रिय-नियंत्रित अध्ययन के रूप में डिज़ाइन किया गया है। रोगियों को 4×12 मिलीग्राम लोडिंग खुराक दी जाएगी, उसके बाद 2×12 मिलीग्राम रखरखाव खुराक या 2×50 मिलीग्राम लोडिंग खुराक और 2×28 मिलीग्राम रखरखाव खुराक दी जाएगी।

एफडीए द्वारा अनुमोदित 12 मिलीग्राम नुसिनर्सन प्राप्त करने वाले प्रतिभागी नियंत्रण के रूप में काम करेंगे। ओपन-लेबल भाग सी उन संक्रमण रोगियों की सुरक्षा और सहनशीलता का मूल्यांकन करेगा, जो पहले से ही कम से कम एक वर्ष के लिए नुसिनर्सन के साथ इलाज कर रहे हैं।

उन्हें उपचार शुरू होने के चार और आठ महीने बाद एक बार 20 मिलीग्राम की खुराक दी जाएगी, उसके बाद 28 मिलीग्राम की दो रखरखाव खुराक दी जाएगी। इसके बाद DEVOTE परीक्षण के बाद दीर्घकालिक विस्तार के रूप में ओपन-लेबल एक्सटेंशन अध्ययन ONWARD (NCT04729907) किया जाएगा।

मोटर फ़ंक्शन सुधारों के साथ चिकित्सीय लाभों को सत्यापित करने के लिए कई देशों में नुसिनर्सन के लिए विस्तारित पहुँच कार्यक्रम (ईएपी) शुरू किए गए हैं [10, 83,100, 199, 232]। वयस्क शुरुआत (औसत आयु 16-65 और 18-72) वाले एसएमए रोगियों पर दो अध्ययनों की रिपोर्ट हाल ही में हेगनैकर एट अल. और मैगी एट अल. [111, 184] द्वारा की गई है। दोनों अध्ययनों में प्राथमिक परिणाम एचएफएमएसई स्कोर में वृद्धि थी।

मैगी एट अल. ने अतिरिक्त रूप से बताया कि सिटर्स में आरयूएलएम (संशोधित अपर लिम्ब मॉड्यूल) स्कोर में उल्लेखनीय सुधार हुआ [184]। दोनों अध्ययन एसएमए टाइप 2 और टाइप 3 रोगियों में नुसिनर्सन की सुरक्षा और प्रभावकारिता का प्रमाण प्रदान करते हैं।

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