स्ट्रोक न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित एन्डोसाइटोसिस भाग 2

ट्रकेबी-एफएल एन्डोसाइटोसिस की रोकथाम स्ट्रोक न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए प्रासंगिक है: चूंकि एन्डोसाइटोसिस नेक्रोसिस के लिए एक आवश्यकता है, एन्डोसाइटिक प्रक्रिया के विभिन्न चरणों में मध्यस्थता करने वाले प्रमुख प्रोटीनों को कम करने या समाप्त करने के लिए सामान्य रणनीति तैयार की गई है और न्यूरोडीजनरेशन में हस्तक्षेप करने के लिए दिखाया गया है (ट्रौलिनाकी और टेवर्नाराकिस, 2012)।

हाल के वर्षों में, स्ट्रोक एक आम समस्या बन गई है, और क्योंकि स्ट्रोक के कारण होने वाली तंत्रिका संबंधी क्षति सीधे हमारे दैनिक जीवन को प्रभावित करेगी, स्ट्रोक के बाद स्मृति हानि अपेक्षाकृत आम है। इसलिए, स्ट्रोक के बाद न्यूरोप्रोटेक्शन और स्मृति के बीच संबंध भी एक गर्म विषय बन गया है।

सबसे पहले, हमें यह समझने की ज़रूरत है कि स्ट्रोक के बाद, मस्तिष्क में तंत्रिकाएँ एक निश्चित सीमा तक क्षतिग्रस्त हो जाएँगी, जिसका सीधा असर हमारी याददाश्त पर पड़ेगा। हालाँकि, अगर हम समय पर उपचार और निवारक उपाय करते हैं, तो हम अभी भी प्रभावी रूप से अपनी नसों की रक्षा कर सकते हैं और अपनी याददाश्त में सुधार कर सकते हैं।

न्यूरोप्रोटेक्शन कैसे करें? सबसे पहले, हमें उचित व्यायाम करने की आवश्यकता है। इससे न केवल हमारी शारीरिक स्थिति में सुधार होता है, बल्कि यह तंत्रिका विकास और रिकवरी को भी बढ़ावा देता है। दूसरे, अच्छी जीवनशैली की आदतें विकसित करना, जैसे कि पर्याप्त नींद लेना और ठीक से खाना, हमारे न्यूरोप्रोटेक्शन में भी बहुत मददगार होगा। अंत में, उपचार अवधि के दौरान, हमें अपने न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन को प्रभावी ढंग से बहाल करने के लिए डॉक्टर के उपचार में सक्रिय रूप से सहयोग करने और तुरंत पुनर्वास प्रशिक्षण प्राप्त करने की आवश्यकता है।

इसके अलावा, हम कुछ तरीकों से अपनी याददाश्त भी बेहतर बना सकते हैं। उदाहरण के लिए, हम पढ़ने, संगीत सुनने और बौद्धिक खेल खेलने जैसी अच्छी आदतें विकसित कर सकते हैं, जो हमारे मस्तिष्क को उत्तेजित कर सकते हैं और यादों के निर्माण और रखरखाव को बढ़ावा दे सकते हैं। साथ ही, हम कुछ मेमोरी ट्रेनिंग भी आज़मा सकते हैं, जैसे कि शब्दों, संख्याओं, भौगोलिक स्थानों आदि को सुनाना। ये तरीके हमारी याददाश्त क्षमता को प्रभावी ढंग से बेहतर बना सकते हैं।

हालाँकि स्ट्रोक हमारे जीवन में बहुत सी असुविधाएँ लाएगा, जब तक हम उपचार और पुनर्वास प्रशिक्षण में सक्रिय रूप से सहयोग करते हैं, और अच्छी जीवनशैली और अध्ययन की आदतें विकसित करते हैं, तब तक हम अभी भी एक सक्रिय और स्वस्थ जीवन जी सकते हैं और अपनी नसों और याददाश्त की रक्षा कर सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, इस प्रकार तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य को बढ़ाता है। ये प्रभाव याददाश्त, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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इसलिए, सिस्म के प्रति सामान्य संवेदनशीलता को एक चिकित्सीय रणनीति माना जाता है जिसमें तीव्र मस्तिष्क आघात के कारण कोशिका मृत्यु को कम करने की क्षमता होती है। हालांकि, इस दृष्टिकोण के लिए संभावित चेतावनियाँ बहुल प्रतिकूल प्रभाव हैं जो यह देखते हुए हो सकते हैं कि आवश्यक शारीरिक कोशिका प्रक्रियाएँ भी बाधित होंगी। एक विकल्प के रूप में, हम विशिष्ट न्यूरोनल सर्वाइवल प्रोटीन के पैथोलॉजिकल एंडोसाइटोसिस में हस्तक्षेप करने में सक्षम अणुओं के उपयोग का प्रस्ताव करते हैं।
विचार करने के लिए एक उम्मीदवार एनएमडीएआर है, जो इसके अतिउत्तेजना द्वारा आंतरिक होता है। ग्लूएन2बी-युक्त एनएमडीएआर के एंडोसाइटोसिस को अभी भी अज्ञात तंत्रों द्वारा उत्तेजक विषाक्तता में मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया है (वू एट अल., 2017)।
सेल-पेनेट्रेटिंग पेप्टाइड (CPP) का उपयोग करके इस क्लैथ्रिन-आश्रित एंडोसाइटिक प्रक्रिया की नाकाबंदी सुसंस्कृत कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में एक्साइटोटॉक्सिसिटी को रोकने में सक्षम थी। इस CPP (Tat-YEKL) में ह्यूमन इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस टाइप 1 Tat प्रोटीन का 11 aa डोमेन होता है, जो संलग्न कार्गो को रक्त-मस्तिष्क अवरोध और प्लाज्मा झिल्ली को पार करने की अनुमति देता है, इसके बाद AP-2 बाइंडिंग मोटिफ के अनुरूप GluN2B C-टर्मिनस का 12 aa होता है।

स्ट्रोक थेरेपी के लिए न्यूरोप्रोटेक्टिव टूल के रूप में सीपीपी का चयन विशेष रूप से उपयुक्त लगता हैन्यूरल रीजनरेशन रिसर्च｜वॉल्यूम 16｜सं.2｜फरवरी 2021｜301चित्र 1｜न्यूरोप्रोटेक्टिव पेप्टाइड टीएफएल457 की क्रिया का तंत्र। सीपीपी में एक ट्रकेबी-एफएल जक्सटामेम्ब्रेन अनुक्रम (गहरा हरा आयत) होता है जो संभवतः एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित एंडोसाइटोसिस के लिए महत्वपूर्ण ट्रकेबी-इंटरैक्टिंग प्रोटीन (नारंगी) के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, इस प्रकार द्वितीयक रिसेप्टर प्रसंस्करण और न्यूरोनल मृत्यु को रोकता है।

इस अज्ञात प्रोटीन के साथ ट्रकेबी की अंतःक्रिया नियंत्रण पेप्टाइड टीमाइक (बैंगनी वृत्त) की उपस्थिति में बनी रहती है तथा तंत्रिका मृत्यु उत्तेजक विषैले आघात द्वारा प्रेरित होती है। सीपीपी: कोशिका-भेदक पेप्टाइड; टीएफएल457 तथा टीमाइक: टैट-व्युत्पन्न सीपीपी; ट्रकेबी: ट्रोपोमायोसिन-संबंधित काइनेज बी; ट्रकेबी-एफएल: उत्प्रेरक रूप से सक्रिय पूर्ण-लंबाई रिसेप्टर।

चूंकि इस्केमिक क्षेत्र के अत्यधिक एंडोसाइटिक न्यूरॉन्स टाट-व्युत्पन्न पेप्टाइड्स (वासलिन एट अल., 2009) का एक बढ़ा हुआ अपटेक प्रस्तुत करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त न्यूरॉन्स के लिए संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव सीपीपी का चयनात्मक लक्ष्यीकरण होता है। भविष्य में, यह स्थापित करना दिलचस्प होगा कि क्या इस सीपीपी में विवो में उपयोग किए जाने पर समान न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होते हैं और क्या यह विशेष रूप से एनएमडीएआर अति सक्रियण के मृत्यु-पूर्व प्रभावों को रोक सकता है जबकि अन्य रिसेप्टर कार्यों को संरक्षित कर सकता है।

न्यूरोप्रोटेक्टिव लक्ष्य के रूप में खोजे जाने वाले एक अन्य संभावित उम्मीदवार 220 kDa (किडिन्स220) का काइनेज डी-इंटरैक्टिंग सब्सट्रेट है, जो न्यूरोट्रॉफिन रिसेप्टर्स और न्यूरोनल व्यवहार्यता के लिए आवश्यक NMDARs का डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक है। हमने प्रदर्शित किया है कि एक्साइटोटॉक्सिसिटी में कैलपैन द्वारा किडिन्स220 प्रसंस्करण इस प्रोटीन के गॉल्गी तंत्र में ट्रैफ़िक और रैप1-GTPase (लोपेज़मेनडेज़ एट अल., 2019) के शुरुआती सक्रियण के लिए माध्यमिक है।

एक्साइटोटॉक्सिक प्रक्रिया के बाद के चरणों में, किडिन्स220 डाउनरेगुलेशन रैप1 निष्क्रियता को नियंत्रित करता है जो ERK गतिविधि में कमी के साथ जुड़ा हुआ है जो न्यूरोनल अस्तित्व से समझौता करता है। इसलिए, एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित किडिन्स220 एंडोसाइटोसिस की रोकथाम को रैप1 सक्रियण परिसरों के कैलपैन प्रसंस्करण को बाधित करने के तरीके के रूप में जांचा जा सकता है और इस प्रकार, किडिन्स220/रैप1/ERK प्रोसर्वाइवल कैस्केड के शट-ऑफ में हस्तक्षेप किया जा सकता है।

अंत में, हम पहले ही प्रदर्शित कर चुके हैं कि ट्रकबी-एफएल एंडोसाइटोसिस का हस्तक्षेप इन विट्रो और इन विवो दोनों में एक प्रासंगिक न्यूरोप्रोटेक्टिव रणनीति है। हमने पाया है कि एक्साइटोटॉक्सिसिटी इस रिसेप्टर के सतही स्तरों को कम करती है और क्रमिक रूप से, कई प्रोटीज़ द्वारा इसके इंट्रासेल्युलर प्रसंस्करण को बढ़ावा देती है (तेजेडा एट अल., 2019)। ट्रकबी-एफएल डाउनरेगुलेशन का प्रमुख तंत्र कैलपैन द्वारा इसके इंट्रासेल्युलर जुक्सटामेम्ब्रेन क्षेत्र का विभाजन है (विदौरे एट अल., 2012; चित्र 1)।

ट्रकेबी-एफएल के लिए द्वितीयक तंत्र, लेकिन ट्रकेबी-टी1 विनियमन के लिए प्राथमिक, अनुक्रमिक मेटालोप्रोटीनेज/-सीक्रेटेज क्रिया द्वारा इंट्रामेम्ब्रेन प्रोटियोलिसिस को विनियमित करता है, जो समान रिसेप्टर एक्टोडोमेन के इन आइसोफॉर्मों द्वारा शेडिंग का उत्पादन करता है, जिसे हमने बीडीएनएफ स्कैवेंजर्स (तेजेडा एट अल., 2016) के रूप में कार्य करते हुए प्रदर्शित किया है।

कुल मिलाकर, ये तंत्र एक्साइटोटॉक्सिसिटी द्वारा बीडीएनएफ सिग्नलिंग में गहरा परिवर्तन करते हैं, जो न केवल स्ट्रोक में बल्कि अन्य न्यूरोलॉजिकल विकारों में भी देखा जाता है (तेजेडा और डियाज़-गुएरा, 2017)।

बीडीएनएफ-विनियमित उत्तरजीविता मार्गों को संरक्षित करने के लिए, हमने एक टाट-व्युत्पन्न सीपीपी (टीएफएल 457) तैयार किया है जिसमें एक छोटा ट्रकेबी-एफएलजक्सटामेम्ब्रेन अनुक्रम (एए 457-471) शामिल है, जिसके बारे में हमने परिकल्पना की है कि यह रिसेप्टर स्थिरता और एक्साइटोटॉक्सिसिटी में कार्य के नियंत्रण के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है।

चयनित अनुक्रम एक अंतरकोशिकीय क्षेत्र का हिस्सा है, जिसे Hrs सहित विभिन्न प्रोटीनों के एक समूह के साथ अंतःक्रिया के माध्यम से TrkB-FL स्थान और कार्य के नियमन के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है (हुआंग एट अल., 2009)।

हमने देखा कि पेप्टाइड TFL457 ने विशेष रूप से एक्साइटोटॉक्सिसिटी द्वारा सक्रिय किए गए शुरुआती TrkB-FL एंडोसाइटोसिस को रोका, जो कि गैर-संबंधित अनुक्रमों (TMyc) वाले नकारात्मक नियंत्रण CPP से अलग है। हमने अनुमान लगाया कि TFL457 TrkB-FL में अनुक्रम 457-471 द्वारा स्थापित कुछ प्रोटीन/इंटरैक्शन/इंटरैक्शन के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकता है, जो एक्साइटोटॉक्सिसिटी-प्रेरित एंडोसाइटोसिस को बढ़ावा देने के लिए आवश्यक होगा।

चूँकि यह पेप्टाइड केवल TrkB-FL द्वारा स्थापित अंतःक्रियाओं को ही प्रभावित करेगा, इसलिए अन्य सतह प्रोटीनों के एंडोसाइटोसिस पर कोई प्रभाव नहीं पड़ेगा। कोशिका की सतह में अप्रसंस्कृत रिसेप्टर को रखकर, TFL457 कैलपेन द्वारा TrkB-FL दरार में द्वितीयक रूप से हस्तक्षेप करता है और इंट्रामेम्ब्रेन प्रोटियोलिसिस को विनियमित करता है और इस प्रकार, रिसेप्टर Tyr816 फॉस्फोराइलेशन और BDNF/TrkB/PLC-संकेतन बनाए रखा जाता है।

परिणाम यह होता है कि इस कैस्केड के नीचे cAMP प्रतिक्रिया-तत्व बंधन प्रोटीन और मायोसाइट एन्हांसर फैक्टर 2 प्रमोटर गतिविधियों का संरक्षण होता है, जो न्यूरॉन्स में महत्वपूर्ण प्रोसर्वाइवल प्रोटीनों, जैसे कि BDNF या ट्रकेबी रिसेप्टर की अभिव्यक्ति में वृद्धि के पक्ष में एक प्रतिक्रिया तंत्र शुरू करता है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोनल व्यवहार्यता में वृद्धि होती है।

विकसित न्यूरोप्रोटेक्टिव पेप्टाइड स्ट्रोक थेरेपी के लिए अत्यधिक प्रासंगिक हो सकता है क्योंकि, स्थायी इस्केमिया के एक माउस मॉडल में, यह इंफार्क्ट में TrkB-FL डाउनरेगुलेशन का प्रतिकार करता है और लगभग 30% तक इंफार्क्ट के आकार को प्रभावी ढंग से कम करता है (तेजेडा एट अल., 2019)।

इसके अलावा, TFL457 तंत्रिका संबंधी परिणाम में सुधार करता है, जैसा कि संतुलन और मोटर समन्वय का मूल्यांकन करने वाले परीक्षण में फिसलन की औसत संख्या में 42% की कमी से पता चलता है।

इसलिए, ये परिणाम स्ट्रोक थेरेपी के लिए एक नए और अत्यधिक प्रासंगिक लक्ष्य के रूप में एक्साइटोटॉक्सिसिटी द्वारा प्रेरित ट्रकेबी-एफएल के एंडोसाइटोसिस को उजागर करते हैं और विशेष रूप से अन्य उत्तरजीविता प्रोटीनों के लिए निर्देशित नई दवाओं के विकास के लिए नए रास्ते खोलते हैं।

मार्गारीटा डिआज़-गुएरा*

इंस्टिट्यूट डी इंवेस्टिगेशियोनेस बायोमेडिकास "अल्बर्टोसोल्स", कॉन्सेजो सुपीरियर डी इंवेस्टिगेशियोनेस साइंटिफिकस-यूनिवर्सिडाड ऑटोनोमा डी मैड्रिड (सीएसआईसी-यूएएम), मैड्रिड, स्पेन

कॉपीराइट लाइसेंस समझौता: कॉपीराइट लाइसेंस समझौते पर प्रकाशन से पहले लेखक द्वारा हस्ताक्षर किए गए हैं।

साहित्यिक चोरी की जाँच: iThenticate द्वारा दो बार जाँच की गई। सहकर्मी समीक्षा: बाह्य सहकर्मी समीक्षा द्वारा।

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ओपन पीयर रिव्यूअर: रायुडू गोपालकृष्ण, यूनिवर्सिटी ऑफ साउथर्न कैलिफोर्निया, यूएसए.अतिरिक्त फाइल: ओपन पीयर रिव्यू रिपोर्ट 1.

संदर्भ

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